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4. THC: droga o medicamento. Determinacin analtica

M.a Luisa Gil del Castillo, J. Antonio Noguera Velasco,
Pedro Martnez Hernndez
Laboratorio de Toxicologa. Servicio de Anlisis Clnicos. Hospital
Universitario Virgen de la Arrixaca. Murcia

4.1. Cannabis sativa

La planta del camo Cannabis sativa, parece ser que se conoce desde hace unos 8.000
aos, ya que en documentos chinos de estas fechas se mencionan y desde muchsimo
tiempo se han utilizado sus fibras para fabricar cordel, ropas, calzado y papel, sus semillas
como alimento y su resina por su poder curativo.
En 1948 la Organizacin Mundial de la Salud, OMS, lleg a la conclusin de que el uso de
la cannabis era peligroso desde todo punto de vista, ya sea fsico, mental o social.
El camo es una planta herbcea, dioica (tiene flores masculinas y femeninas en pies
separados) de cosecha anual, perteneciente a la familia de las urticaceas originarias de Asia
central.
Es una planta muy resistente, puede medir de 1 a 7 metros, presenta tallos acanalados con
hojas palmeadas y partidas, de forma lanceolada con bordes serrados, nmero impar de
lbulos, que puede variar de 5 a 11, exudan una resina que las hace pegajosas al tacto.
Las flores son apetalares, con coloracin entre verde y amarillo, pudiendo ser masculinas o
femeninas. Los sexos de las plantas se diferencian por el examen de las flores; as en las
plantas masculinas las flores, que pueden apreciarse a simple vista, se agrupan en racimos.
Las flores femeninas, son casi invisibles y se agrupan en espigas. El fruto, caamones,
tiene forma globular, de unos cinco milmetros de dimetro de color marrn grisceo, se
emplea en alimentacin, especialmente de aves y para extraccin de aceite (1).
El principio activo de estas plantas es el tetrahidrocannabinol, THC, cuya concentracin
vara segn las partes de la planta y tambin de unas plantas a otras.
En estos productos del cannabis, su principio activo o riqueza en cannabinoles va a estar
directamente en proporcin con la parte de la planta que se utilice, ya que la cantidad de
cannabinoles se presenta en la en el siguiente orden: flores, hojas, tallos, races y
semillas (1).

4.2. Qumica y propiedades de los cannabinoides

Los cannabinoides son sustancias que suelen tener una estructura carbocclica con 21
carbonos y estn formados generalmente por tres anillos, ciclohexeno, tetrahidropirano y
benceno. Los principales cannabinoides son 9-tetrahidrocannabinol ( 9-THC o THC), 8tetrahidrocannabinol ( 8-THC), cannabidiol (CBD) y cannabinol (CBN). Otros cannabinoides
presentes en la planta son el cannabicromeno (CBC), cannabiciclol (CBL), cannabigerol

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(CBG), monometileter del cannabigerol (CBGM), cannabielsoina (CBE), cannabinodiol

(CBND), cannabitriol (CBT), dehidrocannabifurano y cannabicitrano, que aparecen en
cantidades diferentes segn la variedad de cannabis sativa valorada.
El cido cannabidilico, que tiene actividad antibitica, es un constituyente importante del
camo del tipo fibra (2).
El 9-THC es el cannabinoide con mayor potencia psicoactiva. Presenta propiedades
hidrofbicas, por lo que es muy soluble en lpidos. Esto hace que su distribucin en el
organismo y su eliminacin presenten diferencias con lo descrito para otras drogas de
abuso.
El 8-THC tiene un perfil farmacolgico muy parecido al del 9-THC, aunque sus efectos son
mas dbiles. Slo aparece en algunas variedades de la planta y su concentracin es muy
pequea en comparacin con la del 9-THC (3).
El cannabinol (CBN) tambin tiene propiedades psicoactivas, que son aproximadamente
una dcima parte de las descritas para el THC. Los cannabinoides son sustancias que
suelen tener una estructura carbocclica con 21 carbonos y estn formados generalmente
por tres anillos: ciclohexeno, tetrahidropirano y benceno. El cannabidiol (CBD) es un
compuesto bicclico, al estar el anillo de tetrahidropirano escindido.

Figura 1. Estructura qumica de los cannabinoides naturales ms importantes.

4.3. Metabolismo los cannabinoides

Cuando los preparados de la Cannabis sativa L. (hachs, marihuana) se consumen en forma
de cigarrillos son absorbidos por los pulmones, junto con los otros componentes del humo.
La entrada del THC en sangre y la posterior distribucin en tejidos son muy rpidas y
presentan una cintica similar a la obtenida tras su administracin intravenosa. La mxima
concentracin de THC en sangre se alcanza antes de que finalice el consumo del cigarro.
La ingestin de los cannabinoides por va oral da lugar a unos niveles plasmticos de THC
inicialmente ms bajos que cuando se toma por inhalacin. Por va oral su
biodisponibilidad se ve reducida por su sensibilidad a la acidez del jugo gstrico, por el
metabolismo heptico e intestinal, as como por su acceso a la circulacin enteroheptica
(4). Por tanto, hay que ingerir una cantidad mayor de THC por esta va para conseguir el
mismo efecto fisiolgico que por la respiratoria y adems conduce a unos niveles
plasmticos mucho mas errticos que los observados despus de fumar. Slo un 3% del
THC presente en sangre est en forma libre.

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Dada su elevada hidrofobicidad se une a diferentes componentes plasmticos. Un 9% est

unido a las clulas sanguneas. Otro 60% lo est a las lipoprotenas plasmticas y el resto a
albmina. Esta misma propiedad explica su rpida penetracin en los tejidos, sobre todo en
aquellos que estn altamente vascularizados: pulmn, hgado, rin, corazn, estmago,
bazo, tejido adiposo marrn, placenta, corteza adrenal, tiroides, pituitaria y glndula
mamaria. Posteriormente pasa al tejido adiposo, que junto con el bazo son sus principales
depsitos tres das despus de su ingesta.
La droga puede tardar varias semanas en ser totalmente eliminada tras el cese de su
administracin (5).
Su retencin en estos reservorios hidrofbicos amortigua la penetracin del THC en el
cerebro, donde su concentracin y la de sus metabolitos es ms baja (suele ser un 1% de la
concentracin plasmtica mxima) (4).
El THC y su metabolito, el 11-hidroxi-THC (11-OH-THC) son los que en mayor proporcin se
acumulan en los tejidos. Una parte del THC aparece conjugada con cidos grasos, sobre
todo en la fase final del almacenamiento. La paulatina liberacin del THC, desde estos
almacenes tisulares a la sangre, lentifica la cada de los niveles plasmticos de este
compuesto, tras el cese de su administracin. Esto prolonga su presencia en sangre y la
posterior entrada al cerebro, lo que podra explicar las dificultades para identificar un
sndrome de abstinencia a esta droga, tras la suspensin de su administracin (4).
La eliminacin del THC se produce principalmente mediante sus metabolitos en heces (un
68%) o en orina (12%), aunque tambin lo hace a travs del pelo, la saliva y el sudor. La
mayor parte del metabolismo ocurre en el hgado, aunque tambin puede producirse en
otros rganos como el pulmn y el intestino. En orina se detecta la presencia de 11-OHTHC y hay una elevada concentracin de cido THC-11 oico, ambos en forma libre o
conjugada. La concentracin de este cido no muestra una correlacin apreciable con la
cantidad presente en sangre, aunque los resultados son ms precisos cuando lo que se
comparan son los logaritmos de estas concentraciones (6). Los metabolitos de los
cannabinoides son eliminados en forma de cidos libres o conjugados con glucurnico.
Estos ltimos se almacenan en el cuerpo durante perodos relativamente prolongados de
tiempo y pueden llegar a ser detectados en la orina varias semanas despus del consumo
de los cannabinoides.

4.4. Efectos farmacolgicos de los cannabinoides

Aunque la mayor parte del conocimiento actual sobre los mecanismos de accin de los
cannabinoides se ha desarrollado en modelos animales, los efectos finales de estos
compuestos en el humano difieren de los efectos que pueden observarse en animales, en
especial los conductuales y psicolgicos.
Los cannabinoides presentes en el humo de la marihuana provocan un amplio rango de
efectos somticos en el humano, en el aparato cardiovascular (taquicardias
supraventriculares y alteraciones en el ECG), aparato respiratorio (efectos irritativos, a pesar
de las propiedades broncodilatadoras de los cannabinoides (7), y en el ojo (efectos
irritativos debidos al humo y disminucin de la presin intraocular).
La exposicin crnica produce, adems, alteraciones endocrinolgicas (estimulacin potente
de la liberacin de ACTH y secundariamente corticosteroides, reducen TRH, T3 y T4, GH y
PRL; disminuye la FSH, LH y prolactina) y metablicas.

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Los efectos conductuales de estas drogas en el humano varan en funcin del estado previo
del sujeto y de sus expectativas, y van desde la euforia y sensacin de bienestar hasta el
desarrollo de patologas psiquitricas, sndrome amotivacional (8); a dosis bajas son de tipo
depresor, pero se convierten en excitatorios tras estmulos mnimos, y que a dosis altas, los
efectos predominantes son claramente de tipo depresor, comprobndose que se origina
confusin y dificultad de la memorizacin de tareas sencillas (9).

Sistema biolgico

Efecto agudo

Base funcional

CEREBRO

cognicin
psicomotor > 24 horas

bilateral flujo sanguneo

(frontal, nsula, giro o cingular)

RESPIRATORIO

broncodilatacin
leve obstruccin

desconocida
desconocida

CARDIOVASCULAR

taquicardia
desmayo
infarto miocardio

vagal
velocidad sangre cerebral
desconocida

ENDOCRINO

LH, testosterona, progesterona,

prostaglandinas
conducta sexual
desconocidas
adrenalina y noradrenalina
corticosterona

4.5. Conducta adictiva de los cannabinoides

Los cannabinoides actan en el sistema nervioso a travs de receptores CB-1 especficos
de membrana. Estos receptores estn situados en neuronas de muchos circuitos
enceflicos, incluyendo el sistema de recompensa cerebral. Este sistema es clave para
entender la conducta adictiva, y de l forman parte las neuronas dopaminrgicas
mesotelenceflicas, as como algunas neuronas peptidrgicas, de entre las que destacan
las encefalinrgicas (10).
Los cannabinoides, al igual que el resto de las drogas de abuso, activan las neuronas
mesotelenceflicas y disminuyen el umbral de recompensa cerebral. Del mismo modo que
la cocana, los opiceos o el etanol, estos compuestos inducen conductas de
autoadministracin en animales de experimentacin y provocan condicionamiento de lugar
preferencial.
La administracin crnica de cannabinoides provoca tolerancia y dependencia, e induce
neuroadaptaciones en el circuito de la recompensa que son idnticas a las inducidas por la
principales drogas de abuso y que se pueden poner de manifiesto mediante el cese de la
administracin de estos compuestos (sndrome de abstinencia comportamental y bioqumico
especfico) (11).
Los cannabinoides actan sinrgicamente con el sistema opioide endgeno (12), en
especial con el sistema encefalinas-receptor-F-opioide, lo que les permite actuar como
factores de vulnerabilidad en el desarrollo de la conducta adictiva. La existencia de una

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interaccin opioide-cannabinoide permitir abrir nuevas puertas teraputicas para la

adiccin a herona y a etanol.

4.6. Uso teraputico de los cannabinoides

En nuestro pas no est permitido el uso teraputico del cannabis. Pese a esta importante
premisa, sabemos que hay un nmero importante de pacientes que estn consumiendo la
sustancia con esa finalidad. Ello tiene sus riesgos, ya que la carencia de control mdico y la
variabilidad en principios activos de la planta, como no est permitida, tampoco est
controlado y estandarizado el porcentaje de principios activos de la planta que se consume
en el mercado hacen muy difcil un control suficiente que permita una buena dosificacin y
un seguimiento de su uso.
En Holanda conocemos las dos variedades que se dispensan en las farmacias: Bedrocan y
SIMM18. procedentes de las inflorescencias secas de la planta femenina de Cannabis
sativa L.
En Espaa la composicin en principios activos es desconocida, ya que se consigue la
sustancia a partir de diferentes fuentes ilegales y sin control del producto. Lo que s
podemos evidenciar es que se desaconseja totalmente el consumo de la resina (en el argot:
hachs, chocolate), porque tiene una mayor concentracin en principios activos mayor
posibilidad de intoxicacin y tambin contiene productos que se mezclan con la sustancia
y pueden ser muy txicos.
Las indicaciones no registradas pueden ser:
Nuseas y vmitos asociados a la quimioterapia anticancerosa (13).
Espasticidad muscular (esclerosis mltiple, lesiones de la mdula espinal, trastornos del
moviento) (14).
Dolor (15).
Anorexia, en pacientes con sida o enfermedades relacionadas y con terapia antiviral
(16).
Epilepsia, en especial el cannabidiol (17).
Glaucoma (18).
Asma bronquial (19).
Hay que recordar que el cannabis no representa ningn papel en la curacin de estas
dolencias. Slo en algunos casos y ante el fracaso de los frmacos existentes para
abordarlas puede ayudar a aliviar sus sntomas.
Lo ms aconsejable es, pese a que no est autorizado en nuestro entorno, comentar con el
mdico la posibilidad de consumir el cannabis. Tambin se habla de otras indicaciones, pero
no hay suficientes estudios clnicos que las avalen.
Es muy difcil establecer una buena pauta de dosificacin, ya que estamos hablando de una
sustancia con una gran variabilidad. Esta variedad en la dosis depender de la calidad y las

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caractersticas de la planta de la que se disponga. Lo mejor es aumentar la dosis poco a

poco, esperando encontrar el efecto deseado.
Es recomendable obtener siempre la sustancia de un mismo origen, ya que las
posibilidades de que la cantidad de principios activos sean similares son ms altas. El
cannabis medicinal se puede utilizar de diferentes maneras: infusin, inhalacin o ingestin.
La inhalacin es la va ms rpida, porque los principios activos del cannabis van
directamente a los pulmones y su absorcin es ms rpida. Se hace utilizando vaporizadores,
que son unos aparatos que calientan el cannabis y hacen que los principios activos se
volatilicen y vayan a los pulmones una vez se han inhalado. La diferencia con la combustin
(fumar) se basa en que esta segunda opcin es ms nociva porque estn presentes algunos
agentes cancergenos e irritantes para las vas respiratorias. El efecto mximo en la inhalacin
se produce al cabo de 15 minutos, y la duracin es de 2-3 horas (20).

4.7. Pruebas de laboratorio para screening de drogas de abuso

Los mtodos ms utilizados para a el screening de drogas de abuso son los inmunoensayos
(EMIT, FPIA), cuali- o cuantitativos. Presentan la ventaja de ser pruebas rpidas y baratas
pero pueden dar lugar a falsos positivos. Sustancias de estructura parecida a la droga que
estamos analizando pueden reaccionar con el anticuerpo de medida dando lugar a
resultados errneos. Por este motivo y dadas las implicaciones legales que presentan este
tipo de anlisis, cuando una prueba de screening es positiva debe realizarse un segundo
anlisis por un mtodo definitivo (cuantitativo) para confirmar el resultado. El mtodo ms
utilizado para este propsito es la cromatografa de gases/espectrometra de masas (21).
Resultados falsos negativos pueden ser consecuencia de la adulteracin de la orina con
leja, sal de mesa, incluso la la dilucin de la orina con agua. En caso de sospecha debe
realizarse una determinacin de creatinina en orina (22).
Los test de screening en orina (inmunoensayos) pueden detectar metabolitos de THC en los
consumidores espordicos hasta dos-cinco das despus de fumar (en algunos casos
incluso hasta diez das). En los consumidores habituales el test puede ser positivo hasta
tres-cuatro semanas de abstinencia.
Debido a fluctuaciones en la excrecin de THC por el organismo, el test puede variar entre
valores positivos a negativos cuando se realizan medidas seriadas durante el perodo de
abstinencia. Esto puede provocar un error en la interpretacin y confundirse con una
reincidencia en el consumo.
En teora existe la posibilidad de obtener un resultado positivo por la inhalacin de cannabis
(personas que frecuentan ambientes de fumadores de marihuana). En la prctica esto es
muy poco probable, ya que las concentraciones de metabolitos del cannabis en orina en los
fumadores pasivos suelen estar muy por debajo del valor umbral establecido para la
positividad.

4.7.1. Procedimientos analticos

EMIT: Ejemplo Flex THC con reactivos Syva Emit II Plus en sistema Dimension Dade
Behring. Se basa en la competicin por los sitios de unin de un anticuerpo entre la droga de
la muestra y la droga munida a la enzima glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PGH) (23).

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Se utiliza el 9-tetrahidrocannabinol unido a la enzima glucos-6-fosfato deshidroganasa y un

anticuerpo monoclonal contra el 9-tetrahidrocannabinol. La secuencia de la reaccin es la
siguiente:
Ab + THC-G6PDH

Ab-THC + Ab-THC-G-6PDH

Glucosa-6-Fosfato + NAD+ THC-G6PDH 6-fosfoglucolactona +

NADH + H+ (absorbe a 340 nm)
La concentracin de la droga en la muestra determina la cantidad de conjugado de THCglucosa-6-fosfato deshidrogenasa (THC-G6PDH) que queda unido al anticuerpo. El
conjugado que queda libre cataliza la oxidacin de la glucosa-6-fosfato, con la reduccin
simultnea de NAD+ a NADH, ms rpidamente que lo hace el conjugado unido al
anticuerpo. La velocidad de aumento de la absorbancia a 340 nm debido a la formacin de
NADH est relacionada con la concentracin de la droga presente en la muestra mediante
una funcin matemtica.
THC cutoff de 50 ng/ml
FPIA: El ensayo emplea una curva de calibracin memorizada a seis puntos.
Los resultados se expresan en trminos semicuantitativos en concentraciones. Los
elementos en esta reaccin de enlace competitivo son: anticuerpo contenido en el
reactivo, el antgeno, que es la sustancia que se desea analizar en la muestra y
el antgeno marcado con fluorescena (complejo trazador-antgeno) contenido en el
reactivo. Llevando los valores de polarizacin generados por cada muestra en el ensayo a
la curva de calibrado se obtiene la concentracin de droga. Una determinacin simple de
cannabionoides requiere 75 ul de orina humana (24).
CCF: En la cromatografa en capa fina para cannabinoides hay que realizar un tratamiento
previo a la muestra y a los controles positivo-negativo. Se preparan concentraciones
crecientes del metabolito y se dispone de una referencia semicuantitativa para las
muestras, segn la intensidad del color de la mancha originada (24).
On Trak: Utiliza un mtodo de inhibicin de la aglutinacin de ltex. En unas placas
especiales del sistema, se adicionan con una micropipeta una gota de cada uno de los
reactivos, que tienen anticuerpo, buffer y ltex; se agitan de 8-10 segundos, se empuja la
mezcla hacia la puerta del canal de la placa y se esperan tres minutos. Si hay
aglutinacin, el resultado es negativo; si tiene apariencia lechosa, es positivo. En este
mtodo se realizan tambin controles negativos (25).

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