Arch P#dlatr (I 995) 2, 755-761

755

Elsevier. Paris

Fait clinique

Porphyrie ~rythropo'i6tique cong6nitale.

propos d'un cas fatal en p~riode n~onatale
dfi it une hEmolyse aigui~ avec insuffisance hdpatique*
H d e V e r n e u i l ~,2, F M o r c a u - G a u d r y ~, C G e d ~.2,
M B e n s i d h o u m ' , I H o m b r a d o s '. 2, j T r i c o i r e 3 , M R o i l a n d 3
I Laboratoire de biochimie m#dicale et biologie mol#culaire, univeritd de Bordeaux II. 146, rue l.~o-Saignat, 33076 Bordeaux Cedex ;
Zunit4 fonctiormelle de biologle mol#culaire hospuali~re. CHR Pellegrin, 33000 Bordeaux;
3service de rn~decine infantile B. Iv~pital P'.'rpan, 31000 Toulouae. France

(Re~u le 5 octobre 1994; accept6 le 10janvicr 1995)

R(~mU~
La porphyrie ~rythropo'i~tique congdnitale se transmet scion le mode autosomique
r~cessif et est caract6ris~e par un d6ficit en uroporphyrinog~ne 11I synth~tase.
L'l~tdrog~n6it~ de la maladie a ~t6 retrouv~c aussi bien d'un point de vue clinique qae
g6ndfique par la description d'un grand nombre de mutations.
Observation. - Un nouveau-n6 a pr6sent6 ~t la premiere heure de vie uu ict~'e et une
polypn6e en rapport avec une h~molyse aigu~. La phototh6rapie a entrain6 une
photosensibilisation cutan~e et un noircissement des urines faisant 6voquer le diagnostic
de porphyrie 6rythropot6tique cong~nitale. Le diagnostic a ('t6 c o n f n ' ~ par le dosage des
porphyrines. L'cnfant est d6c6d~ ~t l mois de vie dana un tableau d'h6molyse aigu~ avec
insuffisance h6patique. Le dosage de I'uroporphyrinog~le III synth6ta~ dam les cellules
de la moelle et les cellules d'une l i g n ~ iymphoblastolde dtablie ~, pa~ir du sang circulant
a rnis en 6vidence un ddficit tr~s important de I'activit6 enzymatique (acdvit~ r6sidneile
inf~rieure ~, 1%). L'~mde mol~.culaire a montr~ que le patient est homozygnte pour la
mutation Cys 73 .-, Art. Cette mutation, la plus fr~quente, est responsable d'un
ph6notype grave de la maladie.
C o n c l u s i o n . - La caract6tisation mol6culaire de la maladie permet une ~tude de la
correlation g~notypeJpl~notype et de mieux classcr des cas inhabituels de porphyrie.
porphyrle Erythrop6~tique ong~nitale I ~tude l~nCqique I ~

mol~cuWre

S u m m a r y - Fatal case of congenital erythropoletic porphyr!u in u neonate with

acute hemolysis and hepatic failure.
B a c k g r o u n ~ - Congenital erythropoietic porphyria, an autasomal recessive disease, is
characterized by deficiency o f uroporphyrinogen !11 synthase. Clinical variability o f the
disease is related to the different mutations found in the patients.
Case report. - A newborn suffered one hour after birth f r o m jaundice and polypnea with
a c u t e hemolysis. S e v e r e c u t a n e o u s p h o t o s e n s i t i v i t y o c c u r r e d a f t e r p h o t o t h e r a p y .

*Aides financPres: Association franfais contre les myopathies, Conseii r~gional d'Aquitain, minist~:re de la Recherche et de la
Technologic.

756

H de Vemeuilet al
Congenital erythropoietic porphyria was suspected because of reddish-colored urine and
confirmed by porphyrin analyses. The baby died one month later due to severe hemolytic
anemia with hepatic failure. Uroporphyrinogen I11 synthase activity was decreased by
99% in bone marrow cells and established iymphoblastold cells from the patient.
Molecular biology studies demonstrated the presence of the Cys 73 .-e Arg substitution at
the homozygous state in the patient.
Conclasion. - This mutation, lhe most frequently found in this disease, is responsible for
a severe phenotype. Molecular characterization provides genotype/phenotype
correlations in this porphyrio and allows to clarify unusual cases of porphyrias.

porphyrin I molecular biology [ bydro-lymcs / ehiid

Les porphyries h6r6ditaires correspondent ~ un
ensemble de maladies ii6es au d6ficit d ' u n e des
e n z y m e s i n t e r v e n a n t d a n s la biosynthi~se de
l'l~me, l~les sont caract~ris~s par une accumulation des porphyrines et/ou de leurs pr6curseurs,
acide & a m i n o l 6 v u l i n i q u e et porphobilinog~ne,
dans certuins tissus et darts les mifieux d'excr6tion.
La porphyrie 6rythropo'f~tique cong~nitale (PEC),
ou maladie de GOnther [I], est la premiere db:rite
des porphyries et la plus rare: une centaine de cas
ont ~ d(~'its dont 33 au Japon [2]. U s'agit d ' u n e
maladie g6n6tique de transmission autosomique
rb:essive. L'augmentatlon tr~s importante de synthbse des p o r p h y r i n e s d a n s la moelle o s s e u s e
entralne one accumulation des porphyrines darts le
sang et une cxcr6tinn massive de porphyrines clans
les urines et les sellcs (tableau I). Les principales
manifestations de la maladie sont une photosensibilit6 s6v~re sur les parties d ~ o u v e r t e s du corps
(face et mains), one hypertrichose, une 6rythrodontie (fluorescence rouge des dents s o n s lumi~re
ultraviolette), u n e spl6nom6galie d ' i m p o r t a n c e
variable et la constatation d ' u r i n e s rouges. Les
donn6es h6matologiques mettent en 6vidence une
an6mie normochrome le plus souvent d'intensit6
~ ,
avec anisopo~kilocytose et augmentation
du taux des r6ticulocytes eirculants et de la b'flimbine libre, en relation avec one i~molyse intermittente. Plus rarement, l'an6mie h6molytique peut
~a intense, menaqant le pmnostic vital et n~cessit a m alors de multiples transfusions. La moelle
osseuse pr6sente une hyperplasie ~ prbiominance
normoblastique avec une fluorescence des normoblastes eL ~t un moindre degr6, des r~ticulocytes.
L'anomalie enzymatique responsable de la maladie est an d~ficit profond portant sur l'uroporphyfinog~ne HI synth6tase ou UROIIIS (anciennement
appel6e cosyntl~tase) [3, 4] quatfi~me enzyme de
la chalne de biosynth~se de i'hi~me (fig 1). L'accumulation du t~trapyrrole lin6aire hydroxym~thylbilane entraine sa conversion non enzymatique en
uroporphyrinog~ne I e t son oxydation en uroporphyrine 1, compos6 non physiologique et toxique.

Le clonage de I'ADNc de r u R o m s [51 a permis

la caract6risution mol6culaire du d6ficit g~nCtique
chez un certain nombre de families. ActuellemenL
huit mutations ponctuelles (Cys 73 - ~ Arg, Thr
228 --~ Met, His 173 ~ Tyr, Leu 04 - o Phe, Pro
53 --) Leu, Thr 62 --* Ale, Ala 66 --e Val), deux
insertions et une d616tion ont 6t6 caract~ris~es
[6-9].
Nous pr6sentons ici l'6tude m6tabolique, enzymatique et mol~ulaire d ' u n cas fatal de la maladie
1 mois apr~s la naissance et nons discutons les
perspectives th6rapeutiques clans cette maladie.

OBSERVATION
Fabien N eat le deuzi~me enfant de parents non consanguins originaires du Gets. Une smut aln~e ag6e de 3 arts
est en bonne sant6. Aucun antec6dent pathologique
familial n'eat retinue6 it rintearogatoire des parents. La
surveillance (:chographique fcetale n'a pus montr6 d'anomaliea morphologiques.
Fabien nait k 37 semaines, pesant 2570 g pour une
taille de 46,5 c m e t 32,5 cm de l~rimttre crJnien. Le
score d'Apgas eat it 10 it 1 et $ minutes. A la premit~re
heure de vie apparaissent un ict~re et une polypn~e.
Fabien est transfer6 dens l'unit6 de n~onatologie it
2 heures de vie. La symptomatologie clinique 6voque
une h6molyse aigu~: coUapsus, accentuation de l'icfl~'re,
h6monagie digestive, I~patospl6non~galie et des urines
ros(~ traduisant une h6moglobinarie.
l'h6mogramme: globules rouges: 3590000/mm3,
h6moglobine: 11,2 g%, plaquettes: 144000/mm3 puis
76000/mm 3. Le test de Coombs eat n6gatif. Le brian
d'i~mostase est normal. Le bilan h6patique montte une
cytolyse mod6r~: TGO: 256 UI/I, TGP: 55 UI/I et des
gammaGT ~t 147 UI/I. Bilimbine totale: 58/Jmol/I, bilimbine non conjugu6e: 33 #mol/l. L'6chographie h6patique r6v~le la pr6sence d'une masse hyper6,chog~ne de
nature vasculaire ~voquant le diagnostic de syndrome de
Kasabach-Merritt, non confirm6 par les ~chographies
ult6rieures.
Douse heures de phototh6rapie entralnemnt une photosensibilisation cutan6e avec brfllure au premier degr6

Po~hyrie 6rythrol~tiqu cong6nitale

757

Tableau L Pfincipales anomalies biologiques dans les po~hynes 6rythropo'i~iques.

Urines
Prd

Protoporphyrie
Gttnther ou PEC
Porphyrie I~'patoc~rythrocytaire

Selles

Globules rouges

URO

COPRO

URO

COPRO

PROTO

Type 1
+++
++

Type !
+4++*

Type I
+++
+++**

+++

Type I
+++
+++*

URO

COPRO

Type I
~
+

+
Type 1
-H+

Cellules de la
moelle
PROTO Fluorescence

~-+
4-+
+4-

+
4-++
+

"Presence d'hepCagarboxyliqueparphyrine en me~e temps ClUed'uroporphyrine; "" Pr6sencc d'isecoWopeqphyrine en m~ne temps
que de cowolx~hyrine.

Uroporphyrine I

Uroporphyrinogene I
Glycine
+
SuccinylCoA

Coi~oporpnyrine 1

Coproporphyrinog~:nc 1

/
~ ALA

= PBG

= lIMB

Uroporphyfinog~ne Ill
synth~tase
Umporphyrinog~ne HI

-~

Protoporphyrine IX

-----~

Coproporphyrinog~ne [ ]

Protoporphyrinog~me IX

Fill I. La chatne de biosynth~se de I'h~me et le d6ficit en u ~ h y r i n o g ~ n e [ ] synth~tase caract~slique de la peq~/rie ~'gythropog6tique cong(afitale. L'hy0zoxym~thylbilaneest normalcment transform6 en uropotvhyr~nogL~em par I'mopot~yrinog~neHI synth~ae. En I'ab~nce de renzyme, I'hydsoxym~hylbilane est cyclis6 non enzymatiquement en UrOlX~yrlnog~ne ! puis tramforn~
pet I'aropoq~yginog~ae d6carboxylase en cowopot~yrinog~e I. Ces deux pm-phyrinogtme~~ a t ensuite oxyd~ en uroporphyrine !
et c ~ y r i n c
I et ex,~t(:s clans les urines et les selles. CoA: coenzyme A; ALA: acide 8-aminol~vulinique;PBG: pmphobilinog~ne; HMB: hydmxyn~thylbilane (t~rapyrrole lin~aire).

et noircissement des m'.:ue., orientant le diagnostic vers

une PEC. Le diagnostic est confmn6 par le dosage des
p o ~ h y r i n e s dans les d!ff6rents milieux biologiques
(tableau II). Ida recherche d'h6maties fluorescentes clans
le sang eirculant est positive (> 3%).
L ' 6 v o l u t i o n c l i n i q u e sera de c o u r t e dur6e. Un
deuxi~me 6pisode d'h~molyse aign~ survient ~t48 heures
de vie n6cessitant une transfusion globulaire. Une
dystrophic ungu6ale avec pigmentation apparait
pmgressivement. Par la suite, l'an6mie se reconstitue
et l'h6moglobine chute r6gulii~rement ~t 8.6 g% puis
6,4 g%. La thrombop~nie se corrigera spontan~ment
d~s le 12 jour. La cytolyse h,~patique reste patente
(TOG: 532 U1/I, TGP: 605 UI/I, gammaGT: 403 UI/I).
L ' e n f a n t d6c~dera a l mois de vie dans un tableau

d ' h 6 m o l y s e aigut~ et d ' i n s u f f i s a n c e h6patique. La

famille a refos~ les invostigatioas en vue d'une allogreffe.

M]~TIlODES
Cultures cellulaires
Les cellules lympheblast6gles (lymphocytes immogtalisc~s par le virus d'Epstein-Ban" ou EBV) sont cultivdes
en milieu RPMI contenant 15% de s~mm de veau foetal.
2 mM de glutamine et i~nicilline/streptomycine dans
une atmosphere contenant 5% de CO 2 et satur6e en
humiditcL
Les cellules mononuclc~es de la moelle osseose sont

758

H de Vemeuilet al

Tableau il. Concentrationdes poq~yrineset pr6curseursdens les urines,selleset sang,

Pmpositus
Patlents CEW
Valeursnonrades

ALA
lunol/l

PBG
IJmol/l

91620
< 40

<9

Urines
URO
nmol/I
24000
16000-80000
< 20

COPRO
nmo~
54000
3000-8000
< 380

5elles (nmol/g poids sec)

Sang (nmobq)
URO
C O P R O P R O T O PROTO
310
40-280
Traces

2720
2330-4960
< 60

60
80-250
< 110

16160
1140-9430
< 1200

Valeursextremesmesur6eschez sept patientsCEP (techniquesde dosageidentiques).

obtenues apr~s s~paration sur un gradient de Ficoll et

resuspendues clans du milieu 1MDM contenant 10% de
s~mm de veau foetal et one combinaison de factears de
croissance h6matopo'i~tique (interleukine 1 a,[ll-I a], I13 et stem ceil factor [SC~) [10].

Vcm=t, le gel est trait~ au bromure d'~thidium et los

bandes sont visualis6es et photographi~.essous UV.
RI~ULTATS
I~tude du mEtabolisme des porphyrines

I~mde du mEtabolisme des porphyrines

L'acide ~aminol~vufinique et le porphobilinog~ne ont
(:tCSd~tennin~s par la m6thode de Mauzerall et Granick
[11] en utilisant le kit Bio-l~atd.
Les porphyrines urinaires, f6cales et ~rythrocytaires
ont ~t~mesur~es par les proc&Ms classiques [12]. Les
isom,Mes I e t HI des porphyllnes sont s~mr(:s par chromatographic fiquide it haute performance (CLHP) scion
la n~thode de Lim [13].
l.'activit6 de l'uropo~hyrinog~ne HI syntl~tase a ~t~
mesur~e par une mc~thode~ m m e n t
d~crite [14].
Les pot~hyrines intracellulaires sont extraites it i'aide
d'un n~iange HCIO4 1 M/m~thanol (2/~) et lear taux est
mesur~ it l'aide d'un speetrofluorim~tre en utilisant
comme 6talon une solution de concentration connue
d'uropmphyrine I.
Mise en Evidence de la mutation Cys 73 -o A r g
AmpUfwaatinn in vitro de l ' A D N g~nomique
L'ADN a ~t~ extrait du sang total par les m~thodes
usueiles: 200 ng d'ADN ont (~t~amplif~s/n vitro(n~thode
FCR ou polymerasechain teactlon) on pr6seace de chacune
des amo~es. Les S6cluences des deux amorces utilis6es
sot,t 5'-GTC TIT ATT GCT TIT TCK;-Y (amm'cesens)
et 5'-GAC CCA C t ~ TCA c c r TC-3' (amorce antisens).
Digestion en~ymatique du fragment amplifi~
Dix nficrolitres d'ADN amplifi~ sont mis en presence de
5 unit~s de l'enzyme Maell (site de clivage 5'-ACGT3') clans le tampon recommand~ par le foumisseur. La
digestion est effectu6e 2 heures it 37C.
~lec~rophor~se
Les produits de digestion sont s6par6s par un gel d'agarose Nusieve 2%. Apr~s une migration de 1 heure it 6

Le tableau II montre les ~sultats des dosages des

porphyrines darts les urines, sang et seres, qul sout
tout it fait caract~risfiques de la PEC: augmentation
tn~s imlxn'tant~ de l'uroporphyrine et de la coproporphyrine darts les urines et darts les seiles avec pr~.dominance du type ison~trlque I e t augmentation de la
protqa,rphyrine EryOaocyta~. Le dosage de l'uroporphyrinog/me 11I synth6tase dams les cellules iymphoblasto'fdes et les cellules m o n o n u c l ~ e s de la
moelle du patient a mis en 6vidence un d6ficit quasi
total de l'activit6 enzymatique (activit~ rEsiduelle
inf6rieure it 1%) (tableau liD. Le dosage hythrocytaire, bien clue montrant un d6ficit enzymatique partiel, n'~tait pas repr~sentatif de l'activit~ r~iduelle
du patient & cause des transfusions effectu~es avant
le pr~l~vement. Les cellules mononuclEEes de la
moelle out 6t6 mires en culture et l'accumulation des
porphyrines a Et6 mesurEe en pr6sence et en l'absence d'acide &aminol6vulinique. Les rEsultats
(fig 2) montrent une accumulation des porphyrines
en l'absence d'ALA suI~rieum ou Egale it 30 fois la
valeur dEtermin~e sur des cellules normales. Les
porphyrines accumul~es sont tr~s majoritairement
(> 80%) de i'uroporphyrine I e t de la coproporphyrine I. La faible accumulation de porphyrines clans
les cellules normales correspond it de la pmtoporphyrine IX. En pr~.sence d'ALA, l'accumulation des
porphyrines darts les cellules deficientes est six fois
et demie plus importante que l'accumulation de protoporphyrine 1X dans les cellules normales.
Caract~risation mol6mlulre du
deficit enzymatique
La mutation Cys 73 --~ Arg 6rant retrouv~e le plus
fr6quemment dans cette maladie, nous avons 6tu-

Porphyrie6rythropo'f~iquecong6nitale

759

Tableau Ill. Activit6 de I'uroporphyrinog/~ne111 synth~tase

dens les cellules du patient. L'activit~ enzymadque est exprim~e en nombre de nanomoles d'uroporphyrinog/me [II form~,
par I~meet par milligrammede prot6ines h 37C.
Activitd enzymatique
Proband
ContrOles

LymphoblastoYdes

0,03

Cellules de la moelleosseuse

< 0. I

4,37 (N = 4)
[3.7 - 6]
8.85 (N = 4)
[3,7 - 13]

di6 sa pr6sence chez le patient en amplifiant par

PCR l'exon contenant la mutation et en dig~rant le
fragment amplifi6 par l'enzyme Mae II: en effet, la
mutation correspond au remplacement en position
217 de I'ADNc d'une thymine (T) par une cytosine (C), falsant apparaitre un site de restriction
pour l'enzyme [6].
La figure 3 montre clairement que ie patient est
homozygote p o u r la mutation Cys 73 -~ Arg.
L'~tude familiale chez les parents n'a pu ~tre faite
par refus de l'examen. Le tableau IV montre la
liste des d i f f ~ r e n t e s m u t a t i o n s a c t u e l l e m e n t
d6crites alnsi que leur fr&luence relative par rapport ~t l'ensemble des mutations connues ou non
chez 28 patients. On constate done une grande
b~t~rog~n~it~ des mutations dans cette maladie,
mais avec n~.anmoins une mutation tr~s pr~dominante.
COMMENTAIRES
La PEC doit 8tre suspect~e cbez an patient atteint
d'une photosensibilit6 s6v~rc d,.~butant i~ la naissance ou dams l'enfance, avec une spl~nom6galie
et l'6mission d'urines fonc,~es. Le diagnostic est
fond6 sur le r~sultat des dosages des porphyrines
dans les urines, les selles et le sang, permettant
alnsi de la distinguer des deux autres porphyries
surveeant dans l'enfance, ~ savoir la protoporphytie 6rythropo'f6tique [1] et la porphyrie cutan~e
familiale sl~ialement sous sa forme homozygote
ou porphyrie h6pato~rythrocytaire [1, 15] (tableau I).
La pr6dominancc de l'isom/~re de type I de l'uroporphyrine et de la c o p r o p o r p h y r i n e darts les
diff6rents milieux biologiques, en relation avec le
d~ficit enzymatique en uroporphyrinogbne III
synth~tase (fig 1), est tout ~ fair caract6ristique de
la maladie.
Un certain hombre de cas d'apparition tardive
oat ~t6 d6crits [4], mettant en 6vidence l'h~t~.rog6n6it6 de la maladie. L'6volution d6pend essentiellement de deux facteurs: l'atteinte cutan6e et le

50x

o
--.
e~

:30
20-

I
I
I

IO-

E
CEP

Normal

Fig 2. Accumulationdes porphyrinesdarts les cellules de la

moellc osscusc. Lcs cellulcs oat 6t6 raises cn culture pendant
2 semaines comme d~.crit dens eM6thodes,, puis mists en
presence ( I ) on en absence (B) d'acide a-aminol~veliniquc
(ALA) pendant24 heures.Les pm'phyrinesaccurnul~espar les
cellules normales sont inf6rieures ou 6gales ~ 9,5 fmol/103
cellules.

processus h6molytique. Les l~sions cutandes aboutissent, apr~s plusieurs ann~.es d'6volution,/~ une
atrophie cutan6e avec un aspect sci6rodermique
des extr6mit~s, an destruction du nez, du pavilion
des oreilles et des phalanges distales des doigts,
conduisant/t d'importants troubles fonctionnels.
Une h6molyse intermittente est retrouv~e chez la
plupart des patients, ent~ainant une anemic mod6r~e, avec augmentation du taux des r~ticulocytes et
des normoblastes cireulants. Cette h6molyse est
g6n6ralement consid6r~.e comme d'orig~.ne intracorpusculaire, en relation avec l'accumulation des
porphyrines darts les ceflules de la l i g n ~ ~rythmcytaire [16]. L ' h 6 m o l y s e intense avec an6mie
s~v~re est inhabitueile, mais peut ~tre la cause
directe du d6c~s chez quelques patients [17, 18].
L'observation que nous rapportons ici pr~sente
un cas de PEC n~onatale avec 6volution rapidemeat d6favorable. I1 peut ~tre rapproch6 du cas
r~cemment d~crit par Verstraeten et al [18] d'un
enfant d~c~d~ 24 heums apr/~s la naissance, dans
un tableau tout/t fait comparable. L'~tude de la
moelle osscuse de notre patient a pu mettre en 6vidence une fluorescence d'intensit~ tr~s h6t~rng~ne
d'un grand nombre de cellules, un profond d6ficit
en uroporphyrinog/~ne Ul synth~tase et une accumulation tri~s impor~,?te des porphytines darts les

H de Vemenilet al

760

Tableau IV. Liste des diff,Zrentesmutations,d~ldtionset insertions misesen ~videncedans 28 cas de porphyde~rythropoY~tique cong~nitale.

1M23

300--200~
100---

--.
---"

140
110
30

! ~ 3. Mise en ~videncede la mutationCys 73 -4 Arg chez le

patient. Le fragmentamplifi6 de 140 pb contenant la mutation
eat digc~r~par I'enzymeMate11.~ prodditsde digestion font
anumi$ i tree ~lectmphof~Je en gel d'agarme t 2%. Li4ne i :
sujet normal;ligne 2: patient; ligne 3: sujet hc~6rozysote.

cellules mononucl6~es de ia moelle. L'c~tude de

I'ADN de notre patient a mis en ~vidence la presence, b i'~tat homozygote, de la mutation Cys 73
--~ Arg. !1 s'agit de la plus fr(:quente des mutations
d6crites (45% des cas 6tudi6s) et il existe une
b o n n e corr61ation entre le p h 6 n o t y p e s~v~re
obseiv6 du patient et la pr~,.ser~e ~ l'6tat homozygore de ceue mutation [9]. La caract6risation mol~culaire des 16sions msponsables de la maladie permet une 6tude de la corrc~lation g 6 n o t y p e /
ph~notype, un ~claircissement des eas inclassifiables de porphyrie par les 6tudes m~taboliques et
enzymatiqus, un conseil g6n6tique dans les
families h risque. Enfin, il s'agit d ' u n pr6alable
indispensable avant d ' e n v i s a g e r une th6rapie
g6nique Slk~ifique clans les a n n . s futures.
Le traitement de ia nudadie est a~tuellement tr~s
d~cevant et essentiellement symptomatique: utili: ~ o n de cr~mes antisolaires pour limiter I'exposition aux rayonnements UV, prise de ~-carot~ne qui
peut an~fiorer la tolerance ~ la lumi~re. Une am6lioration a po Ctre observ6.e h court [19, 20] et ~t
long terme [21] avec la prise de charbon po. L'hydroxyur~e a 6galement ~t~ utilis~ pour diminuer
i'6rythropo~se et donc rhyped~molyse, r~duisant
ainsi le besoin de Uanafusions [22].
La spl6nectomie a une efficacit6 tr~s variable sur
le processus h6molytique et son efficacit~ ~t long
terme est tr~s discut6e. Le seul traitement curatif
envisageabie ~ l'heure ac~.uelie est la greffe de
moelle osseuse allog6nique. Celle-ci dolt ~tre discuttle dans les c.as s~v~res apparaissant d~s les premi~:res ann6es de la vie. Sa faisabilit6 est limit6e
par la n~cessit6 d'un donneur HLA compatible. Un
seul cas de greffe allog6nique a 8t6 publi8 clans la
litt~rature: il s'agit d'une petite fille de 10 ans qui

Frt~quence

Mutations

Description originale

Cys 73 --*Ar8
Thr 228 -* Met
1~16tion de 98 pb
His 173 -, Tyr
Leu 04 --*Phe
Pm 53 -.-pLeu
Thr62-* Ala

Deybachet ,'/(1990) [6]

Boulechfarezal(1992)[7]
BoulechfareJ'a/(1992) [7]

4156

Bensid~.oumet a/(1995) [9]

Boelechfaret al (1992) [7]
Ueyblghet a/(1990) [6]
Warneret a/(1992) [8]

2/56
2/56
1/56
1/56
1/56

Aft 66 .-*Val
Val 99 --*Ala
InseNion de 80 pb
InseNion de A

Warner et a/(1992) [8]

Bensidhoum et a/(1995) [9]
Boelechfar et a/(1992) [7]
Bensidhoem et a/(1995) [9]

1/56
1/56
1/56
1/56

25/56 (45%)

en position633
La fr~luence est donn6e en tenant compte de la pr~nce de
deux alleles mut6s pour chaque patient (56 alleles). Deux
patients proviennentde [6], cinq patientsde [7], I I patients de
[8[, un patient de [18], un patientcorrespondtt cet article et huit
cas ne sont pas pnbli~s.

a re~u un greffon provenant de son jeune fr~re

EILA identique [23]. Six mois apronsia transplantation, les porphyrines urinaires avaient chut~ consid~rablement (de 89590 nmol/24 h ~ 649 nmol/24 h,
valeurs normales inf6rieures l 370 nmol/24 h),
I'~tat cutan6 6tait g r a n d e m e n t am61ior6 et la
patiente pouvait s'exposer au soleil. Malheureusement, cette demi~re est d~c(~16e 11 mois apr~s la
greffe d'une complication infectieuse t cyton~galovirus. L'avenir th6rapeutique clans cette maladie
s'oriente vet's une th6rapie gc~nique sp(:cifique des
cellules h6matopoi6tiques. En effet, lorsque la
greffe de moelle o~euse n'est pas possible en raison de l'absence de donneur, l'autogreffe de cellules g6n6tiquement modifi(:es doit pouvoir la remplacer. Les syst~mes r~troviraux sont actaellement
les plus efficaces pour le transfert de g~nes darts
les cellules de la moelle osseuse [24-26] et, actueliement, plusieurs protocoles cliniques de th6rapie
g6nique du d6ficit en ad6nosine d~saminase sont
en cours [27-29]. N o u s avons pu r 6 c e m m e n t
d6montrer l'efficacit6 du transfert de r A D N c de
I'UROIIIS par infection r6trovirale: une restauration compli~te de l'activit6 enzymatique a pu ~tre
d~montr~e au niveau de fibroblastes humains d~ficients en culture [14]. Les ~tudes actuellement
poursuivics pour la mise au point du transfen de
g~nes dans les cellules souches sanguines permettront, nous I'esp~rons, dans un avenir proche d'apporter un traitement curatif satisfaisant ~, cette
maladie. Une correction m~tabolique tot~de a ~t~
effectu~e au niveau de cellules lymphoblasto'ides
humaines d6ficientes [30].

Porphyrie ~rythropo'ff:tique cong~nitale

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