ING. AMBIENTAL
UNIVERSIDAD NACIONAL
SANTIAGO ANTNEZ DE
MAYOLO
: INGENIERIA AMBIENTAL
: BIOQUIMICA AMBIENTAL
III
DOCENTE
INTEGRANTES:
I.
ING. AMBIENTAL
OBJETIVOS
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INTRODUCCION
Hoy en da el ser humano depende mucho de productos qumicos extraos para poder curar
ciertas enfermedades, a esta clase de sustancias se les conoce como xenobiticos. En esta
ocasin se presentara el tema de metabolismo de xenobiticos, en este trabajo de
investigacin se recopilo informacin de distintos medios libros, webs, etc. Para poder
conocer con mayor exactitud los efectos que estas sustancias generan en el ser humano.
Este trabajo est dividido en el captulo I y el captulo II, el primero consiste en la
definicin de metabolismo y de xenobiticos, para poder conocer a que se refieren estas
dos palabras, y tambin se dar a conocer las 2 fases del metabolismo de los xenobiticos,
la importancia y clasificacin de las sustancias xenobiticas en el ser humano.
En el captulo II se trata de las isoformas del citocromo P450, la edad y sexo que afectan las
actividades enzimas, las respuestas a xenobiticos producidos por frmacos, y por ltimo la
farmacogenomica.
La unin de estos captulos originara una brillante investigacin tanto para la profesora y
los alumnos que lo puedan leer pues trata sobre un caso muy importante para nuestras vidas
y para las futuras generaciones.
El grupo
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CAPITULO 1
MARCO TERICO
1. METABOLISMO
El metabolismo (del griego , cambio) es el conjunto de reacciones bioqumicas y
procesos fsico-qumicos que ocurren en una clula y en el organismo.1 Estos complejos
procesos interrelacionados son la base de la vida a escala molecular, y permiten las diversas
actividades de las clulas: crecer, reproducirse, mantener sus estructuras, responder a
estmulos, etc.
La metabolizacin es el proceso por el cual el organismo consigue que sustancias activas se
transformen en no activas.
Este proceso lo realizan en los seres humanos con enzimas localizadas en el hgado. En el
caso de las drogas psicoactivas a menudo lo que se trata simplemente es de eliminar su
capacidad de pasar a travs de las membranas de lpidos, de forma que ya no puedan pasar
la barrera hemato enceflica, con lo que no alcanzan el sistema nervioso central.
Por tanto, la importancia del hgado y por qu este rgano se ve afectado a menudo en los
casos de consumo masivo o continuado de drogas.
El metabolismo se divide en dos procesos conjugados: catabolismo y anabolismo. Las
reacciones catablicas liberan energa; un ejemplo es la gluclisis, un proceso de
degradacin de compuestos como la glucosa, cuya reaccin resulta en la liberacin de la
energa retenida en sus enlaces qumicos. Las reacciones anablicas, en cambio, utilizan
esta energa liberada para recomponer enlaces qumicos y construir componentes de las
clulas como lo son las protenas y los cidos nucleicos. El catabolismo y el anabolismo
son procesos acoplados que hacen al metabolismo en conjunto, puesto que cada uno
depende del otro.
El metabolismo de un organismo determina qu sustancias encontrar nutritivas y cules
encontrar txicas. Por ejemplo, algunas procariotas utilizan sulfuro de hidrgeno como
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nutriente, pero este gas es venenoso para los animales. La velocidad del metabolismo, el
rango metablico, tambin influye en cunto alimento va a requerir un organismo.
2. XENOBITICO
La palabra xenobitico deriva del griego xeno ('extrao') y bio ('vida'). Se aplica a los
compuestos cuya estructura qumica en la naturaleza es poco frecuente o inexistente debido
a que son compuestos sintetizados por el hombre en el laboratorio. La mayora han
aparecido en el medio ambiente durante los ltimos 100 aos.
Importancia biomdica: Conocer el metabolismo de xenobiticos es bsico para una
comprensin racional de la farmacologa y la teraputica, farmacutica, toxicologa,
investigacin del cncer y toxicomana. En todas estas reas se estudia la administracin
de xenobiticos o la exposicin a ellos.
Clases de xenobiticos: Un xenobitico es un compuesto ajeno al cuerpo. Las
principales clases de xenobiticos de importancia mdica son los frmacos,
carcingenos qumicos y varios compuestos que han llegado a nuestro ambiente de una u
otra manera, como bifenilos policlorinados (PCB) y ciertos insecticidas. Existen ms de
200,000 compuestos qumicos ambientales fabricados por el ser humano. Gran parte de
estos compuestos est sujeto a metabolismo (alteracin qumica) en el cuerpo humano,
siendo el hgado el rgano principal en que esto ocurre; en ocasiones, un xenobitico
puede excretarse sin cambio. Cerca de 30 enzimas catalizan las reacciones que
participan en el metabolismo de los xenobiticos.1
Degradacin: Los procesos ms importantes por los que se degradan los compuestos
xenobiticos son la foto degradacin por radiaciones solares, los procesos de oxidacin
y reduccin qumica y la biodegradacin por los microorganismos. Pero debido a su
estructura inusual, algunos xenobiticos persisten mucho tiempo en la biosfera sin
alterarse y por eso se dice que son recalcitrantes a la biodegradacin, llegando a ser
contaminantes.
La razn fundamental de que muchos compuestos sintticos no sean fcilmente
biodegradables radica en la gran estabilidad de su estructura qumica. Muchos compuestos
sintticos tienen estructuras qumicas distintas a las de compuestos naturales, pero incluso
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los que tienen estructuras similares a las naturales suelen contener modificaciones que los
hacen muy estables. Esto hace que las capacidades degradativas de los seres vivos acten
ms lentamente.
Estos compuestos sintticos tienen un gran inters desde el punto de vista de la
microbiologa, porque gracias a su existencia se ha producido la desviacin de rutas
metablicas capaces de atacarlos y degradarlos, y de servir como compuestos de carbono
para el sustento de muchos microorganismos.
3. LA METABOLIZACION DE LOS XENOBIOTICOS EN LOS SERES HUMANOS
La eliminacin de un xenobitico consta de dos procesos que pueden ocurrir de forma
secuencial o de forma simultnea. Hay frmacos que se eliminan directamente sin la
necesidad de metabolizarlos. La mayor parte de los xenobiticos por su tamao, son
sustancias que se podrn filtrar en el rin, pudiendo ser eliminados por la orina. Al tener
un carcter apolar se reabsorbern en el tbulo. El metabolismo tiene como objetivo
producir sustancias polares que puedan excretarse con mayor facilidad, para ello el
organismo dispone de sistemas enzimticos que estn especializados en la metabolizacin
de sustancias exgenas, estos sistemas tambin metabolizan sustancias endgenas como
sustancias esteroideas como hormonas, vitamina D y retinoides como la vitamina A. El
metabolismo de los xenobiticos es un proceso que va a tener lugar en dos fases.
3.1
REACCIONES DE FASE I
Son lo que se llama comnmente como reacciones de funcionalizacin, lo que hacen
es transformar desde el punto de vista qumico a una sustancia para que pueda sufrir
otras reacciones, la mayor parte son reacciones oxidativas, aunque tambin hay
reacciones de reduccin y de hidrlisis.
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Reduccin: son menos importantes, las llevan a cabo los mismos sistemas
enzimticos (citocromo p-450), precisa bajas concentraciones de oxgeno.
3.2
Reaccin en la fase 2
En las reacciones de fase II se producen conversiones de sustancias polares
(productos de las reacciones de fase I) a hidrfilas. La presencia de un grupo polar
en una molcula puede darla suficiente carcter hidroflico para su rpida excrecin.
Para la mayor parte de las sustancias polares, sin embargo, este carcter no es
suficiente y requieren una reaccin subsecuente a la de fase I para aumentar su
hidrosolubilidad, estas transformaciones son las que efectan las reacciones de fase
II.
*Conjugacin
En las reacciones de conjugacin, los productos metablicos de la
transformacin de los xenobiticos en la fase 1 (compuestos polares) son
combinados con compuestos endgenos muy hidrosolubles (agentes
conjugantes).Estas reacciones son catalizadas por transferasas o conjugasas.
El resultado es una sustancia con un carcter hidroflico ms acusado,
suficiente para conseguir una rpida excrecin. Este sistema es el que utilizan
habitualmente los organismos para la eliminacin de sustancias lipoflicas,
tanto sean xenobiticos, como productos endgenos de degradacin, tales
como la bilirrubina, producto de degradacin de las protoporfirinas o grupo
hemo de la Hemoglobina de las RBCs. Las sustancias endgenas ms
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producto
conjugado
Incluye glucurnicos, glucsidos, sulfatos, derivados mutilados y acetilados.
2El xenobitico debe ser activado y entonces reacciona con un aceptor endgeno:
XB activado + aminocido
Conjugados de pptidos.
producto conjugado
producto
conjugado
Conjugados con glutatin.
Las enzimas encargadas (Glucuronil-transferasa, sulfotransferasa, glutatin-Stransferasa.) de estas transformaciones se encuentran virtualmente en todo tipo de
organismos: bacterias, levaduras, plantas y en todo el reino animal. Existen sin
embargo, amplias diferencias cualitativas y cuantitativas entre organismos. Como
regla general, los animales terrestres suelen tener bien desarrollado estos sistemas
biotransformadores de conjugacin con compuestos endgenos.
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Los xenobiticos con grupos polares (-OH, -NH2), en una reaccin catalizada
por glucuronil-transferasas (GT). De forma semejante al Cit P-450, las GT
son una familia de isoenzimas inducibles. Las reacciones usualmente tienen
lugar sobre un grupo -OH, (por ejemplo, el benceno se oxida epoxi, despus
a fenol y este se conjuga), y tambin pueden implicar a grupos NH2 (Nglucurnidos) entre otros grupos (ver tabla). Esta reaccin de conjugacin se
produce sobre los insecticidas carbonatados y organofosforados.
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Fenil-glucurnid
Los glucurnidos se excretan en orina y bilis, y si recirculan en el circuito
entero heptico, pueden ser hidrolizados por B- glucuronidasas, al igual que
puede ocurrir en la vejiga urinaria.
cisteinil-glicil-
SUSTRATO -GLU-transpeptidasa
3. Eliminacin de la GLY, quedando el conjugado-SH- CYS
amino peptidasa
4. Acetilacin de la CYS para dar cido mercaptrico.
N-
acetil-transferasa
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acetilacin
puede
ayudar
la
desintoxicacin
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resistencia al DDT de cepas de Aedes aegypti. Sin embargo aunque varias GSTs
de cepas resistentes de insectos ya han sido clonadas, una unin directa entre la
enzima clonada y el
Metabolismo del insecticida ha sido encontrado solo para la enzima de
Drosophila. Las GSTs de Anopheles gambiae son de inters por su implicacin
en la resistencia al DDT en este importante insecto vector de la malaria.
NAT: El polimorfismo de las NAT fue reconocido en los 1940s, con las
diferencias apreciadas en el metabolismo de la isoniazida. Se comprob que
exista ms de un tipo de acetilasas, lo que provocaba la existencia de individuos
acetiladores lentos y rpidos.
Para algunos frmacos, ISONIACIDA (antituberculoso), que se degradan
mediante acetilacin, se obtiene un efecto teraputico diferido en acetiladores
lentos, mientras que una mayor dosis es requerida en acetiladores rpidos. Los
acetiladores lentos pueden tener un efecto teraputico ms prolongado o un
mayor riesgo para los frmacos con reacciones adversas; i.e., los metabolitos Nhidroxilados de las sulfamidas (bacteriosttico) son carcingenos, esto explica la
hipersensibilidad a las SULFONAMIDAS para los acetiladores lentos. La accin
farmacolgica y/o los efectos adversos de muchos XBs son influidos por el
polimorfismo gentico.
LAS REACCIONES DE CONJUGACIN (FASE II) TAMBIN PRODUCEN
BIOACTIVACIONES.
Los productos conjugados de las reacciones de la fase II tienen en general muy baja
actividad biolgica y son muy hidrosolubles, por lo tanto son fcilmente excretables.
Por eso muchas de estas reacciones son de detoxicacin, sin embargo, hay algunas
excepciones que se analizan. Algunos glucurnicos son inestables, por ejemplo los de
las aminas aromticas, y por tanto estas pueden ser bioactivadas.
En el hgado con la formacin de N-hidroxil derivados, aunque estn previamente
conjugadas con la formacin de glucurnidos. En un ambiente cido (orina) el grupo
glucurnico que acta como un buen filtrante puede hidrolizarse, lo que significa que
la inactivacin es revertida, consiguiendo la sustancia ejercer su efecto carcinognico,
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lo
Finalmente, la conjugacin con glutation puede dar especies reactivas por dos vias: la
activacin de mercaptricos y algunos conjugacin con glutation que derivan en
activos: i.e., cuando estn presentes dos grupos reactivos, donde ambos pueden
reaccionar con el S de la CYS del glutation; entre otros los haloalcanos,
dihaloalcanos, haloalquenos, quinonas. Por ejemplo la glutationizacin de 1,2-diBretano, que puede llegar a la produccin de un metabolito altamente reactivo con
DNA y protenas. El 1,2-diBr-etano es ampliamente usado como insecticida,
fungicida y aditivo de aceites. Se le conocen algunos efectos txicos: mutagenicidad,
carcinogenicidad. (Se consider en el tema 6, reacciones de faseII).
Degradacin de 2,4,5-T
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CAPITULO 2
2. Citocromo p-450 (CYP450)
Todos los enzimas de esta familia son homoprotenas que cuando se combinan,
cuando estn reducidas absorben a 450 nm. Son enzimas que se encuentran en
el retculo endoplasmtico liso y su mecanismo de accin es el siguiente: en primer
lugar la molcula de hierro presente en la enzima ha de estar en forma de Fe 3+,
atrapndose el sustrato al citocromo frrico, formndose el complejo citocromoxenobitico reducido. Un electrn es transferido al tomo Fe, pasando ste a su
estado ferroso (Fe2+), esta transferencia se lleva a cabo a travs de NADPH. El
complejo al combinarse con oxgeno, se forma un complejo citocromo-xenobiticooxgeno, que sufrir una segunda reduccin por accin del NADPH. Este
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Sub
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por
en
hidrocarburos,
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el
de
enzimas,
es
metabolismo
de
contaminantes
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3,
4,
5,
7
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RH + 02 R-OH + H20
El citocromo P450 se denomina asi porque la enzima se descubri cuando se not que
preparaciones de microsomas que se haban reducido qumicamente y despus expuesto a
monxido de carbono mostraban un pico definido en 450 nm. Los microsomas contienen
fragmentos del retculo endoplasmico, donde esta ubicado gran parte del contenido del
P450 de las celulas (vease mas adelante). Entre las razones por las cuales esta enzima es
importante figura el hecho de que alrededor de 50% de los frmacos que los seres humanos
ingieren con frecuencia, se metaboliza mediante isoformas de citocromo P450; estas
enzimas tambin actan sobre diversos carcingenos y contaminantes. Los principales
citocromos P450 en el metabolismo de frmacos son miembros de las familias CYP1,
CYP2 y CYP3.
4. REACCIONES DE CONJUGACION PREPARAN A LOS XENOBIOTICOS
PARA EXCRECION EN LA FASE 2 DE SU METABOLISMO
En las reacciones de fase 1, los xenobiticos por lo general se convierten en derivados
hidroxilados mas polares. En las reacciones de fase 2, estos derivados se conjugan con
molculas como cido glucuronico, sulfato o glutatin. Esto los hace an ms
hidrosolubles, y finalmente se excretan en la orina o la bilis.
Aqu se describen cinco tipos de reacciones de fase 2:
Glucuronidacin
las reacciones mediante las cuales los xenobioticos se glucuronidan son en esencia
similares. El cido UDP glucuronico es el donador de glucuronil, y diversas
glucuronosiltransferasas, presentes tanto en el reticulo endoplasmico como en el
citosol, son los cataliticos. Las moleculas como el 2-acetilaminofluoreno (un
carcinogeno), anilina, acido benzoico, meprobamato (un tranquilizante), fenol y
muchos esteroides, se excretan como glucuronidos. El glucuronido puede estar fijo a
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queda
sujeto
acetilacion.
Hay
tipos
polimorficos
de
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Diversos factores influyen sobre las actividades de las enzimas que metabolizan
xenobiticos. Las actividades de estas enzimas pueden diferir considerablemente entre
especies. De este modo, por ejemplo, la posible toxicidad o carcinogenicidad de
xenobiticos no se puede extrapolar libremente desde una especie hacia otra. Hay
diferencias importantes de las actividades de enzimas entre los individuos, muchas de las
cuales parecen deberse a factores genticos. Las actividades de estas enzimas varan de
acuerdo con la edad y el sexo. La ingestin de diversos xenobiticos, como el fenobarbital,
PCB, o ciertos hidrocarburos, puede causar induccin de enzima. De este modo, al evaluar
respuestas bioqumicas a xenobiticos es importante saber si un individuo ha quedado
expuesto o no a estos agentes inductores. (Cuando se obtiene una historia clnica siempre
tiene importancia que el interrogatorio incluya preguntas respecto a si el paciente ha estado
tomando algn frmaco u otras preparaciones teraputicas.) Los metabolitos de ciertos
xenobiticos pueden inhibir o estimular las actividades de enzimas que metabolizan
xenobiticos. De nuevo, esto puede influir sobre las dosis de ciertos frmacos que se
administran a pacientes. Diversas enfermedades (p. ej., cirrosis del hgado) pueden afectar
las actividades de enzimas que metabolizan frmacos, lo que a veces exige ajuste de las
dosificaciones de diversos frmacos para pacientes que tienen estos trastornos.
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su antigenicidad. Se dice que el xenobitico acta como un hapteno, esto es, una molcula
pequea que por si misma no estimula la sntesis de anticuerpos, pero que se combinara con
anticuerpo una vez formados. Los anticuerpos resultantes entonces pueden daar a la clula
por medio de varios mecanismos inmunitarios que a grandes rasgos perturban procesos
bioqumicos celulares normales. En tercer lugar, se cree que las reacciones de especies
activadas de carcingenos qumicos con DNA tienen gran importancia en la carcinogenesis
qumica. Algunas sustancias quimicas (p. ej., benzo[a]pireno) requieren activacin por
monooxigenasas en el retculo endoplasmico para hacerse carcinognicas (de este modo, se
llaman carcingenos indirectos). Asi, las actividades de las monooxigenasas y de otras
enzimas que metabolizan xenobioticos presentes en el retculo endoplasmico, ayudan a
determinar si esos compuestos se hacen carcinognicos o se destoxifican. Otras
sustancias qumicas (p. ej., diversos agentes alquilantes) pueden reaccionar de manera
directa (carcingenos directos) con DNA sin pasar por activacin qumica intracelular. La
enzima epxido hidrolasa despierta inters porque puede ejercer un efecto protector contra
ciertos carcingenos. Los productos de la accin de ciertas monooxigenasas sobre algunos
sustratos pro carcingenos son epoxidos. Estos ultimos son muy reactivos y mutagenicos o
carcinognicos o ambos. La epoxido hidrolasa al igual que el citocromo P450, tambin
presente en las membranas del retculo endoplasmico acta sobre estos compuestos, y los
convierte en dihidrodioles mucho menos reactivos. La reaccin catalizada por la epxido
hidrolasa puede representarse como sigue:
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del inicio de farmacoterapia. Ya se dispone de chips de gen para analizar ciertos genotipos
de P450 (p. ej., para CYP2D6, cuyo producto de gen participa en el metabolismo de
muchos antidepresivos, antipsicticos, (3-bloqueadores y algunos quimioterapicos). En la
figura 53-2 se resumen algunos mtodos para crear nuevos frmacos. Las ideas clave
importantes del desarrollo de nuevos frmacos son mejorar el tratamiento y proporcionar
frmacos personalizados ms seguros, tomando en cuenta polimorfismos y otros factores
genticos y ambientales. Se ha estimado que cada ano, tan solo en Estados Unidos, ocurren
alrededor de 100 000 muertes por reacciones adversas a frmacos. Se espera que la nueva
informacin proporcionada por estudios en las diversas reas que se indican en la figura 532, y en otras reas se traduzca en terapias exitosas y a la postre tambin en una nueva era de
teraputica personalizada. Sin embargo, queda mucho trabajo por hacer antes de que esto
sea alcanzable.
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CONCLUSIONES
Un organismo o clula que adquiere la capacidad de destoxificar un xenobitico
ms rpidamente es capaz de tolerar cantidades superiores del mismo, las cuales
seran txicas o afectaran negativamente al individuo normal o clula. Puede
producirse mediante R. enzimticas (fases I y II) no-enzimticas.
A pesar de los estudios realizados hasta el momento, se conocen pocos mtodos
para prevenir o eliminar la resistencia a pesticidas o agentes quimioteraputicos, a
no ser mediante la eliminacin o disminucin de su uso, sustituyndolos por nuevos
agentes. Los programas de proteccin de la salud pblica deben considerar el
control adecuado de los pesticidas para evitar enfermedades no controlables a largo
plazo. La resistencia es un fenmeno natural de los sistemas biolgicos y los
humanos deben aprender a vivir y arreglrselas con el amplio uso de agentes
qumicos y otras tecnologas.
los xenobiticos legalmente permitidos pueden ser nocivos si se emplean a dosis
superiores a las autorizadas o si no se respetan sus periodos de suspensin o
retirada.
Se deben implementar y mantener programas de vigilancia epidemiolgica, sobre
aquellas poblaciones con ms riesgo de vulnerabilidad genmica.
Los xenobiticos al no ser conjugados con el glutatin pueden causar efectos graves
en el ser humano, pues causan dao celular o carcinogenecidad.
El exceso de sustancias xenobiticas en el cuerpo humano pueden terminar siendo
dainas para todo el cuerpo humano ya que descontrolan algunas funciones, por lo
que debe consumirse moderadamente.
Recomendaciones
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Los procesos ms importantes por los que se degradan los compuestos xenobiticos
son la fotodegradacin por radiaciones solares, los procesos de oxidacin y
reduccin qumica y la biodegradacin por los microorganismos. Pero debido a su
estructura inusual, algunos xenobiticos persisten mucho tiempo en la biosfera sin
alterarse y por eso se dice que son recalcitrantes a la biodegradacin, llegando a ser
contaminantes.
Para la gran mayora de los frmacos existe un nivel pequeo, pero medible, de
formacin de aductos, de manera que la mayor dificultad a la que hay que hacer
frente a la hora de tomar decisiones en el desarrollo farmacutico es la
interpretacin y relevancia de los resultados de cara a determinar el riesgo de una
posible reaccin adversa de naturaleza alrgica. El reto cientfico frente al que nos
enfrentamos es poder contestar adecuadamente a estas cuestiones: cul es el nivel
mximo aceptable de formacin de aductos?; qu dianas proteicas son relevantes
desde el punto de vista alrgico?; en definitiva, cmo poder anticipar el riesgo de
una posible reaccin alrgica en un nuevo compuesto, basados en los datos
analticos del metabolismo?
Bibliografa
pg. 28
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Frank C.
2005
ngel S.
2008
424
Marn V.
2009
Xenobiticos (WEB)
(http://biquimicacent.us/bio-xenobiticos-quimica/teoria-4s.pdf)
pg. 29