Noradrenergic treatment of ADHD

Atomoxetine
Atomoxetine is a selective norepinephrine reuptake inhibitor or selective NRI.
Sometimes called NET inhibitors, the selective NRIs have known antidepressant
properties (discussed in Chapter 7). In terms of their mechanism of therapeutic action in
ADHD, since the prefrontal cortex lacks high concentrations of DAT, DA is inactivated in
this part of the brain by NET. Thus, inhibiting NET increases both DA and NE in
prefrontal cortex (Figures 12-32 and 12-33; see also discussion in Chapter 7 and Figure
7-34). However, since there are few NE neurons and NETs in nucleus accumbens,
inhibiting NET does not lead to an increase in either NE or DA there (Figure 12-32). For
this reason, in ADHD patients with weak NE and DA signals in prefrontal cortex, a
selective NRI such as atomoxetine increases both NE and DA in prefrontal cortex,
enhancing tonic signaling of both, but increases neither NE nor DA in accumbens.
Therefore, atomoxetine has no abuse potential. Atomoxetine is the only such agent
approved for use in ADHD, but several other agents have NRI actions, including the
approved (outside of the US) antidepressant and selective NRI reboxetine (Figure 738), and the various SNRIs, which not only have NRI actions but also serotonin
reuptake inhibiting properties (Figures 7-30 through 7-34). Bupropion is a weak NRI and
also a weak DAT inhibitor known as a norepinephrinedopamine reuptake inhibitor
(NDRI). Figure 12-34 compares the actions of bupropion and atomoxetine (also
discussed in Chapter 7: see Figures 7-35 through 7-37). Several tricyclic
antidepressants have notable NRI actions, such as desipramine and nortriptyline. All of
these agents with NRI properties have been utilized in the treatment of ADHD, with
varying amounts of success, but only atomoxetine is well investigated and approved for
this use in children and adults. Atomoxetines hypothetical actions in ADHD patients with
stress and comorbidity states presumably linked to excessive and phasic DA and NE
release are shown conceptually by comparing the untreated states in Figure 12-12 with
the changes that theoretically follow chronic treatment with atomoxetine in Figure 12-33.
That is, ADHD linked to conditions that are associated with chronic stress and
comorbidities is theoretically caused by overly active NE and DA circuits in prefrontal
cortex causing an excess of phasic NE and DA activity (Figure 12-12). When slowonset, long-duration, and essentially perpetual NET inhibition occurs in prefrontal cortex
due to atomoxetine, this theoretically restores tonic postsynaptic D1 and 2A-adrenergic
signaling, downregulates phasic NE and DA actions, and desensitizes postsynaptic NE
and DA receptors. The possible consequences of this are to reduce chronic HPA axis
overactivation and thereby potentially reverse stressrelated brain atrophy and even
induce neurogenesis that could protect the brain. Such biochemical and molecular
changes could be associated with decreases in ADHD symptoms, reduction of relapse,
and decreases in anxiety, depression, and heavy drinking. Unlike stimulant use, where
the therapeutic actions are at the mercy of plasma drug levels and momentary NET/DAT
occupancies, actions from long-term NRI actions give 24-hour symptom relief, in much
the same manner as do SSRIs and SNRIs for the treatment of depression and anxiety.
Such possibilities are already indicated by early clinical investigations of this mechanism
of selective NRI action in ADHD, but much further work is necessary to establish with
certainty the longterm effects of selective NRI action, the differences of outcomes if any
compared to long-term stimulant actions, and the best ADHD patient profile to choose

for the selective NRI mechanism. Selective NRIs generally have smaller effect sizes for
reducing ADHD symptoms than stimulants in short-term trials, especially in patients
without comorbidity. However, NRIs are not
necessarily inferior in ADHD patients who have not been previously treated with
stimulants, or in ADHD
patients who have been treated long-term (longer than 812 weeks). NRIs may actually
be preferred to stimulants in patients with complex comorbidities.
Alpha-2A-adrenergic agonists
Norepinephrine receptors are discussed in Chapter 6 and illustrated in Figures 6-27
through 6-30. There are
numerous subtypes of -adrenergic receptors, from presynaptic autoreceptors,
generally of the 2A subtype
(Figures 6-27, 6-28, 6-29) to postsynaptic 2A, 2B, 2C, and 1 subtypes (Figure 627). Alpha-2A receptors are widely distributed throughout the CNS, with high levels in
the cortex and locus coeruleus. These receptors
are thought to be the primary mediators of the effects of NE in prefrontal cortex
regulating symptoms of inattention, hyperactivity, and impulsivity in ADHD. Alpha-2B
receptors are in high concentrations in the thalamus and may be important in mediating
sedating actions of NE, while 2C receptors are densest in striatum. Alpha-1 receptors
generally have opposing actions to 2 receptors, with 2 mechanisms predominating
when NE release is low or moderate (i.e., for normal attention), but with 1 mechanisms
predominating at NE synapses when NE release is high (e.g., associated with stress
and comorbidity) and contributing to cognitive impairment. Thus, selective NRIs at low
doses will first increase activity at 2A postsynaptic receptors to enhance cognitive
performance, but at high doses may swamp the synapse with too much NE and cause
sedation, cognitive impairment or both. Patients with these responses to selective NRIs
may benefit from lowering the dose. Alpha-2-adrenergic receptors are present in high
concentrations in the prefrontal cortex, but only in low concentrations in the nucleus
accumbens. There are two direct-acting agonists for 2 receptors used to treat ADHD,
guanfacine (Figure 12-35) and clonidine (Figure 12-36). Guanfacine is relatively more
selective for 2A receptors (Figure 12-35). Recently, guanfacine has been formulated
into a controlled-release product, guanfacine ER, that allows once-daily administration,
and lower peakdose side effects than immediate-release guanfacine. Only the
controlled-release version of guanfacine is approved for treatment of ADHD. Clonidine
is a relatively nonselective agonist at 2 receptors, with actions on 2A, 2B, and 2C
receptors (Figure 12-36). In addition, clonidine has actions on imidazoline receptors,
thought to be responsible for
some of clonidines sedating and hypotensive actions (Figure 12-37). Although the
actions of clonidine at 2A receptors exhibit therapeutic potential for ADHD, its actions
at other receptors may increase side effects. Clonidine is approved for the treatment of
hypertension, but not for the treatment of ADHD, conduct disorder, oppositional defiant
disorder, or Tourettes syndrome, for which it is often used off-label. By contrast, the
selective 2A receptor agonist guanfacine is 1560 times more selective for 2A
receptors than for 2B and 2C receptors. Additionally,

guanfacine is 10 times weaker than clonidine at inducing sedation and lowering blood
pressure, yet it is 25 times more potent in enhancing prefrontal cortical function. Thus, it
can be said that guanfacine exhibits therapeutic efficacy with a reduced sideeffect
profile compared to clonidine. The therapeutic benefits of guanfacine are related to the
direct effects of the drug on postsynaptic receptors in the PFC, which lead to the
strengthening of network
inputs, and to behavioral improvements as seen in Figures 12-38 and 12-39. Who are
the best candidates for monotherapy with guanfacine ER? Hypothetically, the symptoms
of ADHD could be caused in some patients by NE
levels being low in the prefrontal cortex, without additional impairments in DA
neurotransmission (Figure 12-38). This would lead to scrambled signals lost within the
background noise, which could be seen behaviorally as hyperactivity, impulsivity, and
inattention (Figure 12-38A). In this instance, treatment with a selective 2A agonist
would lead to increased signal via direct stimulation of postsynaptic receptors, and this
would translate into the patient being able to focus, sit still, and behave adequately
(Figure 12-38B). There is currently no way to identify
these patients in advance, other than by an empiric trial of guanfacine ER. Patients
suffering from ADHD and oppositional symptoms can be argumentative, disobedient,
aggressive, and exhibit temper tantrums (Figures 12-8 and 12-39). These behaviors are
hypothetically linked to very low levels of NE and low levels of DA in
the ventromedial prefrontal cortex (VMPFC), thus leading to much reduced signal and
increased noise (Figure 12-39A). While treatment with a stimulant will improve the
situation by reducing the noise, it will not solve the strong NE deficiencies (Figure 1239B), therefore only partially improving behavior. Augmenting a stimulant with an 2A
agonist (Figure 12-39C) will hypothetically solve the problem by optimizing the levels of
NE, thus enhancing the signal, in the presence of an already optimized DA output.
Behaviorally, this can result in a patient cooperating and behaving appropriately.
Guanfacine ER has been approved as an augmenting agent for patients inadequately
responsive to stimulants, and may be especially helpful in patients with oppositional
symptoms
Future treatments for ADHD
Several new mechanisms being targeted for the symptoms of ADHD also are being
targeted for cognitive symptoms in other disorders including schizophrenia and
Alzheimers dementia. Enhancing prefrontal cortex histamine actions by blocking its
presynaptic H3 autoreceptor is discussed in Chapter 11 and illustrated in Figure 11-11.
Several H3 antagonists are in testing to boost cognitive function in ADHD. Boosting
acetylcholine function in prefrontal
cortex is another pro-cognitive approach. Muscarinic agonists tend to be poorly
tolerated, but there are several emerging approaches to stimulating nicotinic cholinergic
receptors. Several 7-nicotinic receptor agonists are being tested (e.g., EVP-6124,
TC5619, DMXB-A/GTS21, MEM3454, R4996/MEM63908, AZD0328, ABT560, JN403,
RG3487), some with promising early clinical results in ADHD. Ongoing investigations
are dealing with the possible development of tolerance to full agonists without allosteric
actions, insufficient efficacy in partial agonists, and how to treat smokers who are

already stimulating their nicotinic receptors. One multifunctional agent is RG3487, which
is both an 7-nicotinic partial agonist and a 5HT3 antagonist, the latter mechanism
discussed in Chapter 7 and illustrated in Figure 7-46 as a mechanism to raise
acetylcholine levels in the cortex. Vortioxetine, a novel multifunctional antidepressant
with 5HT3 antagonist, SERT inhibition, and multiple other pharmacologic
actions, discussed in Chapter 7 and illustrated in Figure 7-89, also raises acetylcholine
levels in
experimental models and has theoretical appeal as a pro-cognitive agent not only in
depression but also in other disorders such as ADHD. Agonists for a different nicotinic
receptor, the 42-nicotinic receptor, are discussed in Chapter 14 on substance abuse,
and are being tested as well for potential precognitive actions (e.g., varenicline,
ABT560, also an 42 agonist). Other early-stage pro-cognitive mechanisms being
tested in ADHD and other disorders are AMPAkines, boosting glutamate
neurotransmission at AMPA receptors (e.g.,CX1739, CS717, LY451395), 5HT6
antagonists (e.g., PRX03140, PRX07034, SAM-315, SAM-531, SB742457, SYN114,
SYN120), and phosphodiesterase 4(PDE4) inhibitors (e.g., HT0712).

Namun, karena ada beberapa neuron NE dan jaring di inti accumbens, menghambat
NET tidak mengarah ke peningkatan NE atau DA ada (gambar 12-32). Untuk alasan ini,
pasien ADHD dengan lemah NE dan DA sinyal pada korteks prefrontal, NRI selektif
seperti peningkatan atomoxetine NE dan DA korteks prefrontal, meningkatkan tonik
sinyal keduanya, tetapi peningkatan NE maupun DA accumbens. Oleh karena itu,
atomoxetine tidak mempunyai potensi penyalahgunaan. Atomoxetine seperti agen yang
diakui untuk digunakan pada ADHD, tetapi beberapa agen lain memiliki NRI tindakan,
juga disetujui (di luar A.S.) antidepresan dan NRI selektif reboxetine (gambar 7-38), dan
SNRIs berbagai, yang tidak hanya memiliki tindakan NRI tetapi juga penyerapan
kemballi serotonin yang menghambat (angka 7-30 melalui 7-34). Sebagai bupropion
adalah NRI lemah dan juga inhibitor DAT lemah yang dikenal sebagai inhibitor reuptake
norepinefrin dopamin (NDRI). Gambar 12-34 membandingkan tindakan sebagai
bupropion dan atomoxetine (juga dibahas dalam Bab 7: Lihat angka-angka 7-35 melalui
7-37). Beberapa antidepresan trisiklik memiliki tindakan NRI terkenal, seperti
desipramine dan nortriptyline. Semua obat dengan sifat NRI telah digunakan dalam
pengobatan ADHD, dengan cukup sukses, tapi hanya atomoxetine telah diinvestigasi
dan disetujui untuk digunakan pada anak-anak dan orang dewasa. Secara teori
tindakan pada pasien ADHD dengan stres tinggi dan penyakit penyerta lainnya yang
mungkin terkait dengan berlebihan dan phasic DA. NE rilis yang ditampilkan secara
konseptual dengan membandingkan yang terdapat di Amerika Serikat yang tidak diobati
di gambar 12-12 dengan perubahan yang secara teoritis mengikuti pengobatan kronis
dengan atomoxetine pada gambar 12-33. ADHD yang dikaitkan dengan kondisi dengan
stres kronis dan comorbidities secara teori disebabkan oleh terlalu aktifnya NE dan DA
dalam korteks prefrontal. Hal ini menyebabkan kelebihan phasic NE dan DA aktivitas
(gambar 12-12). Pada dasarnya inhibisi bersih terjadi pada korteks prefrontal karena
atomoxetine. Secara teoritis mengembalikan tonik D1 postsynaptic dan sinyal 2AAdrenergik, downregulates phasic NE dan DA tindakan, dan desensitizes NE dan DA
postsynaptic reseptor. Kemungkinan konsekuensi ini akan mengurangi reaksi
berlebihan pada axis HPA kronis dan sehingga berpotensi membalikkan stres pada
bagian otak atrofi dan bahkan menginduksi neurogenesis yang bisa melindungi otak.
Perubahan terjadi secara biokimia dan molekul, dapat dikaitkan dengan penurunan
Gejala ADHD, kambuh berkurang, kecemasan berkurang, depresi, dan sering minum.
Tidak seperti menggunakan stimulan, tindakan terapeutik pada toleransi kadar obat dan
sesaat tingkat hunian NET DAT. tindakan NRI jangka panjang memberikan bantuan
pada gejala yang terjadi 24 jam, dengan banyak cara yang sama seperti yang dilakukan
SSRI dan SNRIs untuk pengobatan depresi dan kecemasan. Hal seperti ini sudah
ditunjukkan oleh penyelidikan klinis awal pada mekanisme aksi NRI selektif di ADHD,
tetapi pekerjaan jauh lebih lanjut diperlukan untuk membangun dengan kepastian efek
jangka panjang dari tindakan NRI selektif. perbedaan hasil jika dibandingkan dengan
tindakan stimulan jangka panjang, dan ADHD dengan profil pasien terbaik memilih
untuk mekanisme NRI selektif. NRIs Selektif umumnya memiliki efek yang lebih kecil
untuk mengurangi gejala ADHD daripada stimulan dalam uji jangka pendek, terutama
pada pasien tanpa penyerta. Namun, NRIs tidak selalu lebih rendah daripada di ADHD
pasien yang tidak telah sebelumnya diobati dengan stimulan atau ADHD pasien yang
telah diperlakukan jangka panjang (lebih dari 8 12 minggu). NRIs sebenarnya
mungkin lebih disukai stimulan pada pasien dengan kelainan kompleks.

Agonis alpha-2A-adrenergik
Reseptor norepinefrin telah dibahas dalam Bab 6 dan diilustrasikan pada Gambar 6-27
melalui 6-30. Ada banyak subtipe reseptor -adrenergik, yang berasal dari autoreseptor
presinaptik. Umumnya subtipe 2A (Angka 6-27, 6-28, 6-29) untuk postsynaptic 2A,
2B, 2C, dan subtipe 1 (Gambar 6-27). Reseptor alfa-2A secara luas didistribusikan
ke seluruh SSP, di korteks dan locus coeruleus dengan tingkat tinggi. Reseptor ini
dianggap mediator utama efek NE di prefrontal cortex yang mengatur gejala
kekurangan perhatian, hiperaktif, dan impulsif dalam ADHD. Reseptor alpha-2B yang
dalam konsentrasi tinggi di talamus penting dalam mediasi tindakan menenangkan NE.
sedangkan reseptor 2C yang terpadat di striatum. -Alpha 1 reseptor umumnya
memiliki tindakan yang berlawanan dengan reseptor 2. Mekanisme 2 mendominasi
ketika NE rendah atau sedang, tetapi dengan mekanisme 1 mendominasi di NE
sinapsis ketika NE rilis tinggi (misalnya, terkait dengan stres dan komorbiditas) dan
memberikan kontribusi penurunan kognitif. Dengan demikian, NRIs selektif dengan
dosis rendah tingkat pertama akan meningkatkan aktivitas di 2A reseptor postsynaptic
untuk meningkatkan kinerja kognitif, tetapi dengan dosis tinggi dapat rawa sinaps
dengan terlalu banyak NE dan menyebabkan sedasi, gangguan kognitif atau keduanya.
Pasien untuk selektif NRIs dapat mengambil manfaat dengan menurunkan dosis.
Reseptor alpha-2-adrenergic yang hadir dalam konsentrasi tinggi di korteks prefrontal,
tetapi hanya dalam konsentrasi rendah di nucleus accumbens. Ada dua agonis yang
langsung bereaksi untuk reseptor 2 dan digunakan untuk mengobati ADHD.
Guanfacine relatif lebih selektif untuk reseptor 2A (Gambar 12-35). Baru-baru ini,
guanfacine telah dirumuskan menjadi produk dikendalikan-dilepas, guanfacine ER,
yang memungkinkan pemberian sekali sehari, dan lebih rendah efek samping dosis
tinggi dari guanfacine yang doberikan secara tiba-tiba. Hanya versi dikendalikanpelepasan dari guanfacine disetujui untuk pengobatan ADHD. Clonidine merupakan
agonis relatif selektif pada reseptor 2, dengan tindakan di 2A, 2B, dan reseptor 2C
(Gambar 12-36). Selain itu, clonidine memiliki tindakan pada reseptor imidazolin, dan
dianggap bertanggung jawab untuk beberapa menenangkan clonidine dan tindakan
hipotensi (Gambar 12-37). Meskipun tindakan clonidine pada reseptor 2A
menunjukkan potensi terapi untuk ADHD, tindakannya pada reseptor lain dapat
meningkatkan efek samping. Clonidine diakui untuk pengobatan hipertensi, tetapi tidak
untuk pengobatan ADHD, gangguan perilaku, gangguan pemberontak oposisi, atau
sindrom Tourette, yang sering digunakan "off-label." Sebaliknya, 2A selektif agonis
reseptor guanfacine adalah 15-60 kali lebih selektif untuk reseptor 2A daripada 2B
dan 2C reseptor. Selain itu, guanfacine adalah 10 kali lebih lemah dari clonidine di
menginduksi sedasi dan menurunkan tekanan darah, namun itu adalah 25 kali lebih
kuat dalam meningkatkan fungsi kortikal prefrontal. Dengan demikian, dapat dikatakan
bahwa guanfacine menunjukkan keberhasilan terapi dengan efek samping lebih sedikit
dibandingkan dengan clonidine. Manfaat terapi guanfacine terkait dengan efek
langsung dari obat pada reseptor postsynaptic di PFC, yang mengarah pada penguatan
jaringan input, dan perbaikan perilaku seperti yang terlihat pada Gambar 12-38 dan 1239. Siapa kandidat terbaik untuk monoterapi dengan guanfacine ER? Hipotetis, gejala
ADHD dapat menyebabkan pada beberapa pasien dengan NE tingkat yang rendah di

korteks prefrontal, tanpa gangguan tambahan di DA neurotransmisi (Gambar 12-38).

Hal ini akan menyebabkan sinyal hilang dalam kebisingan pada latar belakang, yang
dapat dilihat perilaku hiperaktif, impulsif, dan kurangnya perhatian (Gambar 12-38A).
Dalam hal ini, pengobatan dengan 2A agonis selektif akan menyebabkan peningkatan
sinyal melalui stimulasi langsung pada reseptor postsynaptic, dan ini akan
diterjemahkan pasien sehingga fokus, duduk diam, dan berperilaku normal (Gambar 1238B). Saat ini tidak ada cara untuk mengidentifikasi pasien ini, selain oleh dengan
pengamatan empiris guanfacine ER. Pasien yang menderita ADHD dan gejala melawan
dapat sangat argumentatif, tidak taat, agresif, dan marah dengan amukan (Angka 12-8
dan 12-39). Perilaku ini hipotetis terkait dengan tingkat yang sangat rendah tingkat NE
dan rendah DA di korteks prefrontal ventromedial (vmPFC), sehingga mengarah ke jauh
berkurang sinyal dan peningkatan kebisingan (Gambar 12-39A). Sementara
pengobatan dengan stimulan akan memperbaiki situasi dengan mengurangi kebisingan,
itu tidak akan memecahkan kekurangan NE kuat (Gambar 12-39B), karena itu hanya
sebagian perilaku membaik. Menambah stimulan dengan agonis 2A (Gambar 12-39C)
secara teori dapat memecahkan masalah dengan mengoptimalkan tingkat NE.
sehingga meningkatkan sinyal, dengan adanya output DA sudah dioptimalkan. Perilaku,
hal ini dapat mengakibatkan pasien bekerja sama dan berperilaku tepat. Guanfacine ER
telah disetujui sebagai agen augmenting untuk pasien yang tidak cukup responsif
terhadap stimulan, dan mungkin sangat membantu pada pasien dengan gejala oposisi

Perawatan ADHD di masa yang akan datang

Beberapa mekanisme baru yang digunakan pada gejala ADHD juga dapat menjadi
sasaran untuk gejala kognitif pada gangguan lain termasuk skizofrenia dan demensia
Alzheimer. Meningkatkan prefrontal cortex dengan memblokir H3 auto receptor
presinaptik yang dibahas dalam Bab 11 dan diilustrasikan pada Gambar 11-11.
Beberapa H3 antagonis dalam pengujian dapat meningkatkan fungsi kognitif pada
ADHD. Meningkatkan fungsi asetilkolin di prefrontal korteks adalah pendekatan prokognitif lain. Agonis muskarinik cenderung buruk ditoleransi, tapi terdapat beberapa
pendekatan yang muncul untuk merangsang reseptor kolinergik nikotinik. Beberapa
agonis reseptor nicotinic 7-sedang diuji (misalnya, EVP-6124, TC5619, DMXB-A /
GTS21, MEM3454, R4996 / MEM63908, AZD0328, ABT560, JN403, RG3487),
beberapa dengan menjanjikan hasil klinis awal ADHD. Investigasi yang sedang
berlangsung berhadapan dengan kemungkinan toleransi terhadap agonis tanpa
tindakan alosterik. Apabila khasiat sudah cukup di agonis parsial, perlakuan pada
perokok sudah merangsang reseptor nicotinic mereka. Salah satu agen multifungsi
adalah RG3487, yang keduanya merupakan agonis parsial 7-nikotinat dan antagonis
5HT3, mekanisme yang terakhir dibahas dalam Bab 7 dan diilustrasikan pada Gambar
7-46 sebagai mekanisme untuk meningkatkan kadar asetilkolin di korteks. Vortioxetine,
merupakan antidepresan multifungsi dengan 5HT3 antagonis, penghambatan SERT,
dan beberapa tindakan farmakologis lainnya, (Hal ini dibahas dalam Bab 7 dan
diilustrasikan pada Gambar 7-89) juga meningkatkan kadar asetilkolin di model
eksperimental dan memiliki daya tarik teoritis sebagai agen pro-kognitif tidak hanya
dalam depresi, tetapi juga pada gangguan lain seperti ADHD. Agonis untuk reseptor

nicotinic yang berbeda, reseptor 42-nikotinat, dibahas dalam Bab 14 tentang

penyalahgunaan zat, dan sedang diuji juga untuk tindakan potensial precognitive
(misalnya, varenicline, ABT560, juga agonis 42). Tahap awal mekanisme pro-kognitif
lainnya sedang diuji di ADHD dan gangguan lainnya yang AMPAkines, meningkatkan
glutamat neurotransmisi pada reseptor AMPA (misalnya, CX1739, CS717, LY451395),
antagonis 5HT6 (misalnya, PRX03140, PRX07034, SAM-315, SAM-531 , SB742457,
SYN114, SYN120), dan phosphodiesterase 4 (PDE4) inhibitor (misalnya, HT0712).