prepECN Questions frquentes en LCA | Fiches de prparation aux ECN de mdecine

15/08/11 09:00

LCA
Questions frquentes en LCA

Plan
- Objectif
- Type dtude
Population
Nombre de sujets ncessaires
Flow-chart / protocole
Comparabilit / Table 1
Randomisation
Aveugle
Critre de jugement principal
Analyse
Biais
Validit externe

Objectifs CNCI
- cf liste des objectifs en LCA du CNCI
Recommandations

Mots-cls / Tiroirs

NPO / PMZ

- Aucune

- Organisation du temps +++

!! Noter les heures limites avant de commencer
Lecture de larticle = 30min
Rdaction des questions = 1h15-30
Rdaction du rsum = 1h (dont 20min de recopiage)

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- Quel est lobjectif de cette tude ?

Regarder la dernire phrase de lintroduction recopier mot pour mot
!! En pratique, ne pas se contenter de la phrase des auteurs +++ ; doit inclure (4)
Le type dtude (valuation de la supriorit, de la performance diagnostique, etc)
Le traitement (ou test) lessai
Le traitement du bras contrle (placebo ou rfrence)
Le critre principal dvaluation (sur la mortalit, sur tel critre..)
La maladie et la population ltude (chez tels patients)
Exemple
Ne pas recopier: valuer lefficacit du Tt A
Mais complter avec:
comparer lefficacit du Tt A
versus placebo ou versus Tt B
sur tel critre de jugement
chez tels patients avec telle maladie
Si objectif pas clair (supriorit ou non-infriorit, etc)
regarder les hypothses du calcul du NSN ++

- Quel est le type dtude ? (10)

Etude [thrapeutique / diagnostique (dpistage) / pidmiologique (pronostique ou tiologique)]
Observationnelle ou interventionnelle
Prospective ou rtrospective
Analytique ou descriptive (si pidmiologique)
De supriorit ou de non-infriorit (si thrapeutique)
Randomise ou non randomise
En 2 groupes parallles ou en cross-over
Controle contre placebo / contre Tt / non contrle
En double aveugle / simple aveugle / ouvert
Monocentrique ou multicentrique / internationale ou non
De phase III (ou I ou II)

- Quelle est la population tudie ?

Quels sont les critres de slection ?
En squentiel
Donner les critres dinclusion: les patients doivent TOUS les prsenter
Donner les critres dexclusion: les patients doivent en prsenter AUCUN
!! NPO les critres vidents: les dates / le lieu / la maladie / le consentement
Commenter sur lapplicabilit (validit externe)
En pratique
Mettre les critres dexclusion en miroir pour avoir une population positive
Exemple: exclusion si atcd de TVP = inclusion si 1er pisode de TVP, etc.
Remarque: si cas-tmoins: sparer les critres des cas de ceux des tmoins

- Comment calcule-t-on le nombre de sujets ncessaires ?

Doit toujours tre justifi priori dans larticle +++
Donnes ncssaires au calcul du nombre de sujets ncessaire (5)
: risque de 1re espce (0.05 en gnral / !! ajustement ncessaire si plusieurs CJP)
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et donc la puissance souhaite (1- = 0.80 en gnral)

: diffrence escompte entre les deux groupes (cliniquement significative)
? : cart-type (/DS) ou variabilit inter-individuelle du critre de jugement principal
P: probabilit de survenue du critre principal dans le groupe contrle
!! Remarque: le nombre de sujet final tient aussi compte de (5)
Limite de non-infriorit sur le critre principal si essai de non-infriorit
Type dtude: essai de supriorit ou essai de non-infriorit
Type de test statistique: caractre unilatral ou bilatral du test
Nombre de perdus de vue attendu (donc nombre inclus > NSN calcul)
Dure de ltude: elle est fonction de P (car 1% 1an mais 100% 10ans..)

- Les rgles dthique sont-elles respectes ?

Quels autorisations doit-on obtenir avant de mener ltude ?
Obtention dun consentement clair crit aprs information du patient
Obtention de lavis favorable du comit de protection des personnes (CPP)
Obtention de laccord de lAFSSAPS en cas dtude thrapeutique
Obtention de laccord de la CNIL en cas de donnes nominatives
Obtention de lavis favorable du comit dthique de lhpital
Protocole en accord avec la dclaration dHelsinki / loi de biothique (Aot 2004)

- Pourquoi na-t-on pas utilis un placebo ?

Quel est lintrt dun groupe contrle ?
Conditions pour utiliser un placebo
Il ny a pas de traitement de rfrence
Il ny a pas de perte de chance: les symptmes sont rversibles
!! Dans tous les autres cas un placebo nest pas thique: contrler contre Tt de rference
Objectif du groupe contrle
Minimiser les biais de confusion +++
Les deux groupes doivent tre exactement identiques sauf pour le traitement
Donc randomisation initiale et double aveugle maintenu tout au long de ltude

- Analyser le Flow chart (Figure 1)

Dcrire le protocole de ltude
Flow chart
cases: 1 (screens) / 2 (ligibles) / 3 (inclus) / 4 (groupes) / 5 (analyss)
dcrire les cases (1-2-3-4-5) / nombres de patients dans chacune ++
comparer la population screene et celle randomise (et raisons)
vrifier lITT : il faut avoir population incluse = population analyse
vrifier le nombre de perdus de vue/darrt = applicabilit de ltude
vrifier les retraits de patients: doivent tre analyss en biais maximum
Protocole
type dtude / randomisation / intervention / mesure des critres

- Analyser les caractristiques initiales des groupes (Tableau 1)

Discuter la comparabilit des groupes / les groupes sont-ils comparables ?

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Vrifier la comparabilit initiale des groupes = regarder le tableau 1

!! le petit p na pas dintrt hors facteurs de confusion majeurs
cf biais des comparaisons multiples: forcment 1 de positif sur le tas
vrifier la comparabilit des effectifs pour les critres cliniquement pertinents +++
Et dtailler +++ : citer les effectifs dans la rponse pour chacun de ces critres
Vrifier le maintien de la comparabilit = regarder le Flow-chart (figure 1)
Vrifier que le nombre de perdus de vue est comparable
Vrifier que le nombre de patients exclus est comparable
Remarques
Si pas de p dans tableau 1, rechercher dans le texte la phrase sur la comparabilit
!! Une bonne randomisation assure des groupes comparables initialement

- Quels critres permettent le maintien de la comparabilit ?

Comment assure-t-on le maintien du double aveugle ?
Pour assurer la comparabilit initiale = randomisation
Il faut vrifier quelle est bien faite (cf tableau 1: tous comparables)
En cas de facteurs de confusion: faire une randomisation stratifie
Pour assurer le maintien de la comparabilit = double aveugle
Technique dallocation du traitement approprie
Squences et prsentation (galnique) des traitements identiques
Validation des critres de jugement en aveugle par un comit dadjudication
Analyse statistiques par statisticiens en aveugle des groupes
Technique du double placebo
indispensable si impossible de faire des mdicaments identiques
chaque patient reoit deux seringues/pilule daspects identiques 2 2
Pour assurer la comparabilit finale = intention de traiter
ITT asssure que les groupes analyss sont bien les mmes que ceux randomiss

- Dcrire la mthode de randomisation

Qualifier une randomisation
centralise: indispensable si essai multicentrique (par serveur vocal, internet..)
par bloc: sur n patients, autant dans chaque groupe effet-temps / leve daveugle
stratifie: rend les groupes comparables vis--vis du facteur effet-centre ++
quilibre: autant de patient dans chaque groupe ( dsquilibre: ex 1 pour 2..)
en cluster: randomisation sur une autre entit (centre) et non sur les individus
par minimisation: chaque patient on minimise les biais (en cancro ++)
!! NPO le schma global: en 2 groupes parallles / en cross-over / en 3 groupes, etc.
Vrifier lassignation
secrte: en pratique, implicitement compris si randomisation centralise
Evaluer la qualit de la radomisation = vrifier
la mthode: centralise / en bloc / stratifie / secrte, etc.
les rsultats: tableau 1 = nombre de patients et critres dmographiques comparables

- Quels sont les avantages dune tude multicentrique ?

Recrutement plus important = plus de patients: puissance
Recrutement plus large = applicabilit (cf effet centre): validit externe
Recrutement plus rapide = vite un biais effet temps : validit interne

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- Quel est le critre de jugement principal ?

Justifier un critre mortalit totale ou un critre composite
Critre de jugement principal: doit toujours tre: (6)
!! unique / simple / consensuel / standardis / reproductible / cliniquement pertinent
consensuel = critre valid par des publications (dfinitions internationales)
Critres de jugement secondaires
!! Comprend toujours la tolrance: effets indsirables (mme si implicite !) (PMZ)
Ne pourront en aucun cas tre mis au 1er plan de lanalyse +++
une autre tude en mettant le critre II en critre principal sera ncssaire
Critre dcs toute cause toujours prfrable dcs spcifique car
Evite le biais de classement d la difficult dterminer la cause spcifique du dcs
Prend en compte les dcs non spcifiques mais lis au Tt (ex: AVP sur somnolence)
Ne diminue pas la probabilit de montrer une diffrence car randomisation +++
Critre composite souvent prfrable un critre unique
Avantages
Augmente le nombre dvnements et donc la puissance statistique
Correspond la situation clinique relle (ex: IDM, revascularisation..)
Permet de regrouper des facteurs defficacit et de tolrance
Inconvnients
Regroupe des vnements de gravit diffrente (ex: TVP et EP)
Sous-estime la gravit dune suite dvnement (ex: TVP puis EP)
Pertinence clinique dun critre composite
Vrifier que les sous-critres sont de gravit comparable +++
(mais si dcs inclus, des complications graves sont ok)
Remarque: critres dvaluation dans les tudes diagnostiques
LE critre principal = paramtres oprationnels du test (Se-Sp / VPP-VPN / RVP-RVN)
Les critres secondaires = dtermination du seuil optimal / du biais / de la corrlation..

- Ltude permet-elle de rpondre la question pose ?

Vrifier que le critre de jugement principal (CJP) est pertinent par rapport lobjectif
Vrifier que les conditions de calcul du NSN sont respectes (incidence et ? observes)
Puis rpondre la question: interprter le rsultat sur le critre principal +++

- Quel type danalyse a-t-on ralis ?

Commenter une analyse en ITT / en sous-groupe / multi-varie / de survie
Analyse en intention de traiter
Lanalyse statistique doit prendre en compte la totalit des patients randomiss au depart
mme si: interruption du Tt / Tt non pris / modification du rythme ou de la posologie
Mode danalyse le plus rigoureux car (3) +++
Evite le biais dattrition: conserve la comparabilit initiale issue de la
randomisation
Option pragmatique: se rapproche des conditions de la vie relle (arrt sur ES..)
Hypothse du biais maximum: renforce le niveau de preuve dune diffrence
!! Seulement 2 situations o labsence dITT est justifie
Essais de non-infriorit: lhypothse du biais maximum est celle du per-protocole
Evaluation de la tolrance: lhypothse du biais maximum est celle du perprotocole
Analyse en sous groupe
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Consiste comparer le Tt dans une partie seulement de leffectif total (ex: patients >65ans)
!! NPC: nest pas une analyse multivarie mais univarie dans chacun des sous-groupes
Limites de lanalyse en sous-groupe (3)
Perte de la comparabilit (biais de slection) en labsence de stratification
pralable
Petits effectifs donc IC trs larges et puissance insuffisante
Comparaisons mutiples donc il faudrait ajuster (diminuer) le risque
Conclusion sur une analyse en sous-groupe
Rsultats descriptifs et exploratoires: il semble que
Mieux si stratification: rpartition quilibre donc sous-groupes comparables
Mais dans tous les cas ne permet jamais de trancher de faon dfinitive
il faudra refaire une tude spcifique dans le sous-groupe considr +++
Analyse de survie
= analyse temporelle du dlai de survenue dun critre principal binaire (dcs, rcidive..)
!! suppose que le risque de dcs soit constant tout au long de ltude ++
Courbe de Kaplan-Meier: analyse descriptive / !! peut tre inverse : 1-S(t)
!! t0, on doit retrouver la population en intention de traiter +++
Test du Log-rank: analyse univarie: comparaison des surfaces sous les courbes
Modle de Cox: analyse multivarie: ajustement sur les facteurs de confusion

- Quel est le NNT ? Comment le calcule-t-on ?

NNT = number needed to treat
Cest le nombre de sujet traiter pour viter la survenue dun vnement
NST = 1 / RAR = 1 / (A-B) (!! A et B en pourcentages et non pas en effectifs)
Exemple: dcs (A) = 20% et dcs (B) = 10% NST = 1/10% = 10 patients
Traduction clinique: Il faut traiter 10 patients pendant 1an pour viter 1 dcs
!! Remarque
NNT se calcule sur une dure donne et pour un vnement (critre dvaluation) donn
Il faut prendre la RAR correspondant ce critre dvaluation pour ce dlai +++
exemple: NNT par an sur la mortalit, il faut prendre le rsultat mortalit totale 1an

- Analyser la structure de la discussion ?

Discuter la qualit de la discussion ?
Toute discussion doit comprendre
Le rappel des rsultats principaux de ltude
La discussion de la cohrence externe avec la littrature
La discussion des biais et des limites: validit interne / externe
La discussion des hypothses physiopathologiques

- Quels sont les biais prsents dans ltude ?

Comment aurait-on pu les viter ?
A chaque biais se demander si il est diffrentiel ou non (= que dans un groupe)
Biais des essais thrapeutiques
Biais de slection
classiques: recrutement / effet-centre / effet-temps / biais dattrition / perdus de
vue
contrle: randomisation / essai multicentrique / analyse en intention de traiter
Biais de classement
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classiques: biais de performance / biais dvaluation / biais de ralisation

contrle: double aveugle / critre dvaluation valid / comit dadjudication
Biais de confusion
classiques: effet placebo / caractristiques des patients / volution naturelle
contrle: bras contrle / stratification / ajustement (analyse multi-varie)
Biais des essais diagnostiques
Biais de slection
Comme pour tout essai: tude monocentrique / patients volontaires / restriction..
Slection des patients sur le rsultat du test lessai et non sur la pathologie +++
Biais de classement
Biais dinterprtation: peu dvaluateurs / biais dapprentissage (machine neuve..)
Biais dinformation: pas daveugle: on connait le rsultat de lun pour interprter
lautre
Biais de vrification: tous les patients ne subissent pas les 2 tests (GS invasif, cher..)
Biais de confusion
Le gold standard est dtermin par le rsultat du test lessai +++
ex: histologie que si suspicion de tumeur la TEP et surveillance sinon
Biais des tudes pidmiologiques
Biais de slection
classiques: biais dauto-slection / biais de survie slective / perdus de vue
contrle: appariement des cas et des contrles
Biais de classement
classiques: biais de mmorisation / biais de jugement / biais dvaluation
contrle: enquteurs en aveugle / questionnaire valid / variabilit interenquteur
Biais de confusion
classiques: tout facteur indpendamment associ au facteur tudi et lvnement
contrle: appariement initial / stratification / restriction / ajustement: multivarie ++

- Commenter la validit externe/lapplicabilit de ltude ?

Ces rsultats sont-ils applicables une population plus gnrale ?
Validit externe; comprend
la cohrence externe
dfinition: concordance des rsultats avec les connaissances pralables
valuation: rsultat confirm par dautres essais / donns physiopathologiques
lapplicabilit (ou gnralisabilit) = pertinence clinique
dfinition: gnralisabilit des rsultats la population relle
valuation (6)
critres dinclusion: patients reprsentatifs / pas trop restrictifs
taux de refus / exclus: limit / !! doit figurer dans le diagramme de flux
centres: multicentrique / mixtes / similaires la pratique courante
critre dvaluation: pertinence clinique (objectif thrapeutique)
groupe contrle: existence dautres Tt que celui choisi / placebo justifi ?
rsultats: taille du bnfice pertinente / rapport bnfice-cot-tolrance

- Proposer un autre titre pour larticle

Toujours mettre 5 lments dans un titre:
Le critre de jugement principal (+ dure)
Le traitement (ou le test) lessai
Le traitement (ou le test) de rfrence
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La maladie en question / la population

Le type et design de ltude (ETR, ENI..)
Exemple
[Taux de rmission 12 semaines] [entre budsonide 9mg et prednisolone 40mg]
[dans la maladie de Crohn ilo-caecale active:] [un essai thrapeutique contrl randomis]
!! Remarque
Ne jamais faire figurer le rsultat principal dans le titre +++
Ex: ne pas mettre le budsonide est plus actif que la prednisolone

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