Conexin de sealizacin de la leptina para la funcin biolgica

Abstracto
Accin de la leptina hipotalmica promueve balance negativo de energa y
modula la homeostasis de la glucosa, adems de servir como una seal
permisiva a los ejes neuroendocrinos que controlan el crecimiento y la
reproduccin.
Desde el descubrimiento inicial de la leptina hace 20 aos, hemos aprendido
mucho sobre los mecanismos moleculares de accin de la leptina. Un aspecto
importante de esto ha sido la diseccin de los mecanismos celulares de
sealizacin de la leptina, y cmo las seales de leptina influencia fisiologa
especfica. La leptina acta a travs de la forma larga de la LepRb receptor de
leptina. Activacin LepRb y posteriores reclutas de fosforilacin de la tirosina y
activa mltiples vas de sealizacin, incluyendo factores de transcripcin
STAT, SHP2 y sealizacin de ERK, el IRS-protena / va PI3Kinase y SH2B1.
Cada una de estas vas controla aspectos especficos de la accin de la leptina
y la fisiologa.
Importantes vas inhibitorias mediadas por supresor de
protenas de sealizacin de citoquinas y protena tirosina fosfatasas tambin
limitan la accin de la leptina fisiolgica. Esta revisin resume las vas de
sealizacin que participan por LepRb y sus efectos en el balance energtico,
la homeostasis de la glucosa, y la reproduccin.
Introduccin
La obesidad y sus comorbilidades muchos presentan un desafo significativo
para la salud pblica en los EE.UU.. Los costos de salud asociados con la
obesidad ascendieron a ms de $ 147 mil millones al ao. Adems de la carga
econmica, la obesidad resulta en la muerte prematura y la discapacidad por
accidente cerebrovascular, enfermedad cardiovascular y diabetes mellitus tipo
2. ( http://www.cdc.gov/obesity/data/adult.html accessed6 / 29/14 ).
Por otra parte, la epidemia de la obesidad ya no se limita a los EE.UU.. A nivel
mundial, ms de 1,4 mil millones de adultos con sobrepeso u obesidad en 2008
(Danaei et al.2011). Claramente, la necesidad de terapias anti-obesidad es
grande y cada vez ms grande, sin embargo, no hay tratamientos
farmacolgicos se han logrado ms que un xito mnimo en la promocin a
largo plazo la prdida de peso.
En su nivel ms bsico, el peso corporal se determina por la cantidad de
energa tomada en relacin con el gasto de energa (Schwartz et al. 2000). Si
la ingesta de energa excede el gasto de energa, el exceso de energa se
acumula en forma de triglicridos almacenados en el tejido adiposo, dando por
resultado el aumento de peso y la obesidad. Sin embargo, el cerebro integra
las seales de las reservas de energa a largo plazo con otros insumos
fisiolgicos para modular la ingesta de energa en relacin con el gasto de
energa. Cuando la energa adiposo (grasa) tiendas caen, el hambre aumenta y
disminuye el gasto de energa para defender las reservas de energa del
cuerpo; por el contrario, el cerebro responde a exceso nutricional al permitir
mayor gasto de energa y la disminucin de la alimentacin para mantener un
peso corporal constante.

Uno de los jugadores ms importantes y ampliamente estudiados en el control

de balance de energa es la hormona leptina (Friedman y Halaas 1998,
Elmquist et al. 2005). La leptina fue descubierta por Zhang et al. (1994). Los
defectos en la produccin de leptina subyacen a la obesidad masiva observada
en ratones ob / ob. La leptina es producida en el tejido adiposo en proporcin a
las tiendas de triglicridos, y sirve como un indicador crtico de estado de
energa a largo plazo de un organismo (Frederich et al. 1995a, Maffei et al.
1995). La leptina acta principalmente en el cerebro, especialmente el
hipotlamo, donde su accin se integra con el de otras adipoquinas,
gastrokines, y otras seales para coordinar la homeostasis energtica
(Friedman y Halaas 1998, Bates & Myers 2003, Myers et al. 2009, Ring &
Zeltser 2010). Adems de deficientes en leptina ratones ob / ob, raras
mutaciones humanas resultantes en la deficiencia de leptina tambin han sido
identificados;
ratones y seres humanos deficientes de leptina muestran
hiperfagia, disminucin de gasto de energa, y la obesidad de inicio temprano
(Montague et al. 1997, Farooqi et al. 1999).
Receptor de leptina (LepRb) los seres humanos deficientes y ratones db / db
exhiben un fenotipo similar (Tartaglia et al. 1995, Chua et al. 1996).
Numerosos estudios han elaborado el papel crtico de la leptina en la
modulacin del equilibrio energtico: la falta de leptina, como en el hambre o
la deficiencia de leptina gentica, aumenta el hambre, mientras que la
promocin de un energysparing
programa de neuroendocrinas y autonmicas cambios, incluyendo el tono
disminuido del sistema nervioso simptico, la funcin tiroidea, el crecimiento y
la reproduccin (Ahima et al. 1997). Tratamiento con leptina invierte en gran
parte estos cambios (Farooqi et al. 1999, 2002). Disminucin de la leptina
tambin promueve un variedad de otros cambios de comportamiento y
fisiolgicas para responder adecuadamente a las bajas reservas de energa (Lu
et al. 2006, Liu et al. 2010, 2011). A pesar de la anunciando inicial de la
leptina como una cura potencial para la obesidad humana, los seres humanos
ms obesas presentan concentraciones de leptina circulante altas (Maffei et al.
1995).
Leptina srica aumenta en proporcin al porcentaje de grasa corporal;
pacientes obesos secretan leptina en los niveles apropiados para el aumento
de su masa adiposa y muestran las concentraciones de leptina elevada
('hiperleptinemia') con respecto a inclinarse controles (Tobe et al. 1999). Es
evidente, sin embargo, estos niveles de leptina alta circulantes no son
suficientes para restaurar la adiposidad corporal a inclinarse niveles, como
podra predecirse sobre la base de la sensibilidad de los organismos a la
disminucin en la sealizacin de la leptina. Si esta incapacidad de la leptina
para suprimir la alimentacin en la cara de la obesidad resulta de un defecto
intrnseco o adquirido en accin de la leptina, o ms bien simplemente refleja
la incapacidad de los controles homeostticos para superar las unidades de
alimentacin hednicos sigue siendo un tema de debate. Esta controversia
sirve para subrayar la importancia de desarrollar una comprensin ms
completa de la sealizacin de la leptina, sus efectos celulares, apuntar
caminos de los nervios, y la integracin con otros determinantes de la
homeostasis de la energa (Figuras 1 y 2).

Figura 1
La sealizacin de la leptina y la funcin biolgica. La leptina se une a LepRb,
la activacin de la tirosina quinasa JAK2 asociado. JAK2 activada fosforila la
cola intracelular de LepRb en tres residuos de tirosina. Fosforilada Tyr985
recluta SHP2, que participa en la sealizacin de ERK; Tyr985 tambin sirve
como abinding sitio para el regulador de retroalimentacin negativa, SOCS3.
Fosforilada Tyr1077 media parcialmente el control de la leptina de la
reproduccin; mientras STAT5 se une este sitio, STAT5 no parece participar en
este efecto de la leptina. Fosforilada Tyr1138 se acopla con el factor de
transcripcin STAT3.
LepRb sealizacin / STAT3 representa el principal mecanismo por el cual la
leptina regula el equilibrio de la energa, aunque los genes diana de STAT3 en
neuronas LepRb permanecen sin descubrir. La leptina tambin recluta a las
vas IRS2 / PI3K y SH2B1, aunque el mecanismo de su reclutamiento a LepRb
sigue siendo poco clara. Algunas acciones glucoreguladoras y reproductivos de
LepRb parecen estar mediados por seales desconocidas que funcionan
independientemente LepRb sitios de fosforilacin de tirosina.

Figura 2
Accin de la leptina hipotalmico. La leptina acta sobre su receptor (LepRb)
sobre las neuronas en una serie de ncleos hipotalmicos interconectados para
regular la saciedad, la funcin neuroendocrina, y el tono autonmico. En el
ncleo arqueado, la leptina controla el sistema de melanocortina a travs de
sus acciones opuestas sobre las neuronas POMC y AgRP.
ARC, ncleo
arqueado; Hipotlamo ventromedial, ncleo ventromedial del hipotlamo;
DMH, ncleo hipotalmico dorsomedial; LHA, rea hipotalmica lateral; PVH,
ncleo hipotalmico paraventricular; MC4R, melanocortina 4 receptor; POMC,
proopiomelanocortina; AgRP, pptido relacionado agouti.
La leptina y la LepRb
La leptina es una protena de 146 aminocidos producida en el tejido adiposo
blanco en proporcin a las tiendas de triglicridos (Frederich et al. 1995b). Una
vez secretada en la circulacin, la leptina viaja hasta el cerebro, donde entra
en el CNS, presumiblemente a travs de los plexos coroideos y rganos
circumventricular. En el cerebro, la leptina acta mediante la unin y la
activacin de la forma larga de LepRb, que se expresa principalmente en
subconjuntos especializados de neuronas en ciertos ncleos hipotalmicos y
tronco cerebral (Tartaglia 1997, Elias et al. 2000, Scott et al. 2009, Patterson et
al. 2011). Las mutaciones que inactivan LepRb, as como antagonistas de la
activacin LepRb, confirman que se requiere la unin a LepRb leptina para su
actividad biolgica (Chen et al. 1996, Shpilman et al. 2011). Mientras que el
gen LEPR codifica mltiples isoformas (Lepra-f en ratas), solo LepRb contiene el

dominio intracelular completo necesario para la activacin de las vas de

segundo mensajero crticos y accin normal de la leptina (Chua et al. 1996,
1997, Lee et al. 1996, Tartaglia 1997). Muchas de las funciones de las otras
formas ('cortos') del receptor se han planteado la hiptesis, incluyendo
acciones como una protena serumbinding que funciona en la estabilizacin de
la leptina o secuestro (Zastrow et al. 2003, Yang et al. 2004, Zhang y Scarpace
2009), o como un transportador de leptina (Bjorbaek et al. 1998a, Kastin et al.
1999), pero solo LepRb suficiente para el control de balance de energa,
homeostasis de la glucosa, y otros efectos de leptina, y por lo tanto LepRb
constituye el foco de esta revisin. Acciones perifricas de la leptina Mltiples
estudios han intentado evaluar el papel de la leptina en la periferia. Los
ratones con la sealizacin de la leptina heptica ablacin tenan niveles
normales de peso corporal y la glucosa en la sangre, pero estaban protegidos
de la dieta alta en grasa o intolerancia a la insulina ageinduced. Los ratones en
los que se ha eliminado de LepRb el pncreas usando una Pdxcre o Ripcre
tambin mostr mejoras en la tolerancia a la glucosa (Morioka et al. 2007,
Huynh et al. 2010). Sin embargo, la interpretacin de estos resultados es
confundida por la expresin CRE hipotalmico tanto en los modelos RIP PDx y
(Schwartz et al. 2010, Wicksteed et al. 2010). LepRb expresin tambin se ha
demostrado en las clulas intestinales perivasculares, aunque la funcin de
LepRb en estas clulas no ha sido determinada (Rajala et al., 2014). Los
estudios que examinan el papel de LepRb en el corazn han sido difciles de
realizar sobre la base de los efectos negativos de la expresin de cre sobre la
funcin cardaca (Hall et al., 2011). Un modelo revel un papel aditivo para
eliminacin LepRb cardiaca especfica en la induccin de la insuficiencia
cardiaca, sin embargo, lo que sugiere que LepRb puede regular el sistema
cardiovascular a travs de ambos mecanismos centrales y perifricos (Hall et
al. 2012).
Acciones centrales de la leptina
Dentro del cerebro, la leptina acta sobre mltiples poblaciones de neuronas
LepRb - principalmente en el hipotlamo y el tronco cerebral (Scott et al 2009,
Patterson et al 2011...).
Si bien la accin de la leptina en el ncleo del tracto solitario juega un papel en
la modulacin de la saciedad, y el rea tegmental ventral LepRb contribuye al
control de la recompensa y aversin, LepRb hipotalmica parece mediar la
parte del len de la accin de la leptina en el balance energtico (Hommel et
al., 2006, Hayes et al. 2010, Ring & Zeltser 2010). Dentro del hipotlamo, la
leptina acta sobre mltiples poblaciones de neuronas que expresan LepRb,
incluyendo aquellos en el rea hipotalmica lateral y el ventromedial,
dorsomedial, premamilar ventral, y arqueada (ARC) ncleos (Scott et al. 2009,
Patterson et al. 2011). Cada uno de estos sitios contiene mltiples tipos
distintos de clulas LepRb, cada uno de los cuales contribuye nicamente a la
accin de la leptina. El sitio ms estudiado de la accin de la leptina es la ARC,
donde la leptina inhibe orexignico protena / neuropptido relacionado con
agouti Y-que contienen (AgRP / NPY), las neuronas y estimula anorexgeno
proopiomelanocortina (POMC) neuronas -Que contengan. Neuronas POMC
producen neuropptidos anorexgenos, mientras AgRP es un potente

antagonista del sistema de melanocortina y NPY media orexignicos seales

adicionales (Schwartz et al. 2000).
Sealizacin LepRb
LepRb es una clase de tipo I IL6 receptor de citoquina, que consiste en un
dominio de unin de leptina extracelular, un dominio de membrana de un solo
paso que atraviesa, y una cola intracelular que contiene dominios de unin
para mltiples protenas de sealizacin (Tartaglia et al. 1995, Baumann et al .
1996). LepRb est presente en la membrana celular como una mezcla de
monmeros y dmeros (Devos et al. 1997). A diferencia de muchos otros
receptores de citoquinas, de unin a ligando no aparece para activar LepRb
mediante la promocin de la dimerizacin del receptor, sino que promueve un
cambio conformacional que resulta en la autofosforilacin y la activacin de
JAK2, que est constitutivamente obligado a Box1 y Box2 motivos en la porcin
proximal a la membrana de LepRb (Banks et al. 2000, Kloek et al. 2002). JAK2
activada fosforila LepRb en tres residuos de tirosina en ratones: Tyr985,
Tyr1077 y Tyr1138 (Banks et al 2000, Gong et al., 2007)... Cada una de estas
tirosina fosforilada (PY) residuos representa una homologa Src 2 (SH2) motivo
de unin a protenas especficas que recluta efectoras que contiene SH2-al
receptor para mediar en la sealizacin posterior.
La leptina de unin a los resultados LepRb en la activacin de varias vas
principales de sealizacin. Es importante destacar que la fosforilacin de los
resultados Tyr1138 en el reclutamiento de STAT3 a LepRb, para permitir su
fosforilacin (pSTAT3) y la activacin por JAK2 (White et al. 1997, Banks et al.
2000). Activado pSTAT3 se transloca al ncleo, donde media cambios en la
expresin de genes diana, incluyendo supresor de la sealizacin de citoquinas
3 (Socs3) (que codifica un inhibidor de retroalimentacin de la sealizacin de
LepRb) (Bjorbaek et al. 1999). La fosforilacin de Tyr985 recluta protena
tirosina fosfatasa 2 (SHP2; PTPN1) para LepRb, contribuyendo a la activacin
de la va de sealizacin de ERK (Banks et al 2000, Bjorbaek et al., 2001.).
Tyr985 tambin sirve como el sitio de unin para SOCS3 y por lo tanto juega un
papel prominente en la inhibicin de la retroalimentacin de LepRb (Bjorbaek
et al. 2000). Fosforilada Tyr1077 promueve el reclutamiento y la activacin de
STAT5; Tyr1138 tambin puede contribuir a la activacin de STAT5 (Gong et al.
2007).
Otra protena dominio SH2, SH2B1, tambin participa en la sealizacin
LepRb. Adems de aumentar la amplitud de LepRb sealizacin a travs de
JAK2, SH2B1 puede controlar seales LepRb aguas abajo especficos,
incluyendo sustrato del receptor de insulina (IRS) -protenas (Duan et al. 2004,
Ren et al. 2005). IRS-protenas tambin participan en la accin de la leptina;
que controlan la va de la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K), y la posterior
regulacin de Akt / FoxO1 y mTORC1 sealizacin (Niswender et al. 2001, Kim
et al. 2006, Kitamura et al. 2006). El mecanismo (s) por el cual LepRb modula
esta va sigue siendo oscuro; algunos datos sugieren un papel potencial para
el mal entendido de sealizacin LepRb que se produce independientemente
de los sitios de LepRb pY.
LepRb la sealizacin y la fisiologa

LepRb / STAT3 sealizacin mltiples vas de sealizacin LepRb coordinar la

regulacin de la homeostasis energtica. De stos, la va Tyr1138 / pSTAT3
juega un papel especialmente prominente (Bates & Myers 2003). Los ratones
que contienen una mutacin de sustitucin de LepRb Tyr1138 (que hace LepRb
incapaz de reclutamiento y la activacin de STAT3; s / s ratones) hiperfagia y
obesidad pantalla prxima a la de los animales db / db (aunque lineal de
crecimiento, la fertilidad y la homeostasis de la glucosa estn relativamente
protegidos de s / s en relacin con db / dbmice) (Bates et al. 2003, 2004, 2005).
Los ratones STAT3-knockout (STAT3NK / K) presentan obesidad severa (Gao et
al. 2004). Los ratones en los que STAT3 se ha eliminado especficamente en las
neuronas LepRb (LepRbSTAT3-KO) de manera similar a desarrollar obesidad
hiperfgicos con un poco de preservacin de la homeostasis de la glucosa
(Piper et al. 2007). Estos estudios ponen de relieve la importancia de LepRb
Tyr1138 / STAT3 sealizacin para la regulacin del peso corporal, pero
sugieren una cierta regulacin del crecimiento, la reproduccin y la
homeostasis de la glucosa por la leptina de forma independiente de esta va.
El papel de STAT3 sealizacin en el balance de energa en poblaciones
neuronales discretas ha sido mejor caracterizada en la ARC. Como era de
esperar, la supresin especfica de STAT3 de AgRP neuronas resulta en
obesidad moderada, el aumento de expresin Npy, y la disminucin de la
sensibilidad a la leptina (Gong et al. 2008). Eliminacin STAT3 de neuronas
POMC tambin aumenta la adiposidad, pero el efecto es ms suave que la
observada para el nocaut-AgRP especfica, lo que sugiere un mayor papel de
STAT3 en la accin de la leptina en las neuronas AgRP que en las clulas POMC
(Xu et al. 2007).
En contraste con estudios de delecin de STAT3, la
interpretacin de estudios en los que un mutante, transcripcionalmente activo,
forma de STAT3 (STAT3-C) se expresa en neuronas ARC es ms complicado.
Si bien la expresin de STAT3-C en las neuronas AgRP promueve delgadez,
STAT3-C expresin en las neuronas POMC resultados en la obesidad (Mesaros et
al. 2008, Ernst et al. 2009). AgRP expresin no se altera en los ratones
AgrPSTAT3-C, consistente con la nocin de que la expresin AgRP es ms
sensible a la modulacin por PI3K que por STAT3 (ver ms abajo) (Mesaros et
al. 2008).
Es posible que la obesidad leve que resulta de la accin STAT3-C en neuronas
POMC resultados de la actividad transcripcional alterada de esta isoforma en
relacin con STAT3 nativa, pero STAT3-C tambin promueve la expresin Socs3,
lo que podra limitar la accin de la leptina endgena a pesar de aumento de la
transcripcin mediada por STAT3 -C. Curiosamente, aunque el promotor POMC
contiene sitios de unin de STAT3-conocidos (Munzberg et al. 2003) y la
expresin de POMC se reduce en ratones y animales s / s con ablacin STAT3
neuronal (Bates et al. 2003, Gao et al. 2004), POMC expresin est disminuida
en los animales PomcSTAT3-C (Ernst et al. 2009), lo que sugiere que mientras
Socs3 representa un objetivo STAT3 directa, el control de la expresin ARC
POMC puede reflejar los efectos de seales adicionales y / o aguas abajo
LepRb, tambin.
Adems, ninguno de los fenotipos resultantes de la
modulacin de la sealizacin LepRb / STAT3 en las neuronas POMC o AgRP
enfoque que de cerebro o en todo el hipotlamo de modulacin, lo que sugiere

que la sealizacin de LepRb / STAT3 en otras clulas, no-ARC LepRb

contribuye al control de la energa equilibrar durante LepRb sealizacin /
STAT3. Sealizacin Tyr985-dependiente, SOCS3, y SHP2 En contraste con el
fenotipo obeso que resulta de la interrupcin de la sealizacin de LepRb /
STAT3, los ratones con una mutacin en Tyr985 mostrar un fenotipo magra
(que es especialmente pronunciado en las mujeres). Estos ratones tambin
display disminucin de la expresin hipotalmica AgRP, el aumento de pSTAT3,
exagerada sensibilidad a la leptina exgena, y la resistencia a DIO (Bjornholm
et al. 2007). Estos resultados son consistentes con un aumento de LepRb de
sealizacin debido a la disminucin de la inhibicin por retroalimentacin
LepRb a travs de la interrupcin de SOCS3 de unin. De hecho, como para los
ratones mutantes para LepRb Tyr985, la interrupcin de Socs3 en el cerebro
disminuye la adiposidad (ms dramticamente en la hembra que en los
ratones macho) y aumenta la respuesta a la leptina exgena (Mori et al. 2004).
Adems de su papel en la inhibicin de la retroalimentacin, Tyr985 tambin
puede coordinar la homeostasis de energa a travs de la sealizacin de
SHP2 / ERK (Bjorbaek et al. 2000, 2001). Como tirosina fosfatasa, SHP2 se
investig inicialmente como un potencial regulador negativo de la sealizacin
de la leptina. Sin embargo, la supresin de SHP2 del cerebro anterior altera la
sealizacin de ERK y promueve la obesidad de inicio temprano (Zhang et al.,
2004). Por otra parte, la supresin de SHP2 de neuronas POMC resultados en la
obesidad leve y una mayor susceptibilidad a DIO (Banno et al.2010). Del
mismo modo, los ratones hembra que expresan un mutante dominante SHP2
activo en el cerebro son resistentes a DIO (Heet. Al 2012). Por lo tanto, estos
datos son consistentes con la nocin de que la sealizacin de LepRb / SHP2 es
importante para la accin de la leptina y el control de la homeostasis de la
energa, en lugar de SHP2- la mediacin de la inhibicin por retroalimentacin
en LepRb.
Mientras SHP2 juega un papel esencial en el control de la
homeostasis de energa, sin embargo, la promiscuidad de SHP2 (que juega
papeles en muchas vas de sealizacin) hace que sea difcil evaluar la
especificidad de los efectos para la sealizacin SHP2 LepRb.
Tyr1077 y STAT5
LepRb sealizacin / STAT5 parece tener poco impacto en el balance de
energa. Mientras que los ratones knockout Stat5 en todo el cerebro se
desarrollan obesidad de aparicin tarda, este fenotipo es muy leve (Lee et al.
2008). Mutantes LepRb Tyr1077 desarrollan slo aumentaron ligeramente
intaintake alimentos y la adiposidad (Patterson et al. 2012). Adems, un
estudio reciente de eliminar STAT5 especficamente en las neuronas LepRb no
ha revelado ningn fenotipo de peso corporal; eliminando tanto STAT3 y STAT5
que no produjo un fenotipo ms robusta que la supresin de STAT3 solo
(Singireddy et al. 2013). Adems, mutantes Tyr1077 entrar en la pubertad
normalmente, pero tienen un intervalo entre el estro prolongado, lo que
sugiere la subfertilidad leve en estos animales. Sin embargo, los animales
LepRSTAT5-KO muestran estro en bicicleta normal y la fertilidad. En conjunto,
estos estudios sugieren que el Tyr1077 que juega un papel de menor
importancia en el control de la alimentacin y las funciones reproductivas, pero
que STAT5 puede no ser la pareja de unin que media este efecto.
Otras seales LepRb

Aunque la fosforilacin de la tirosina de LepRb es esencial para la mayora de

las acciones de la leptina, ratones en los que Tyr985, Tyr1077, y Tyr1138 han
sido reemplazados por fenilalanina (LepRb3F) son menos ligeramente menos
obesos que los animales db / db y mostrar mejoras significativas en la
homeostasis de la glucosa y la fertilidad en relacin con ratones db / db (Jiang
et al. 2008). En contraste, los ratones expresan un truncamiento mutante
LepRb (LepRbD65) que retiene la sealizacin y la actividad JAK2 pero carece
Tyr985, Tyr1077 y Tyr1138 phenocopy db / db animales y no parecen estar
protegidos de manera significativa de la obesidad, la diabetes y la infertilidad
que son seas de identidad de sealizacin de la leptina alterada (Robertson et
al.2010). Por lo tanto, el fenotipo mejorada visto en ratones LepRb3F relativa a
los animales db / db no resulta de JAK2 sealizacin solo, como el modelo
LepRbD65 revela que la sealizacin de JAK2 no es suficiente para mediar en
estas mejoras. Los diferentes fenotipos entre los ratones que expresan
LepRb3F y LepRbD65 por lo tanto sugieren la existencia de va de sealizacin
no cannica que puede emanar de un sitio distal en LepRb,
independientemente de los sitios de LepRb pY. Se requiere ms trabajo para
identificar esta va presuntiva.
Mientras SH2B1 e IRS-protena / PI3K sealizacin contribuye a la accin de la
leptina, el mecanismo (s) de su activacin por LepRb permanece poco clara;
sin sitio LepRb pY ha demostrado definitivamente para mediar su contratacin.
Por lo tanto, es posible que una o ambas de estas vas constituyen la va de
sealizacin LepRb PY-independiente presuntiva. Adems, estas vas pueden
superponerse, como SH2B1 recluta el IRS-protena / va PI3K durante
sealizacin de la leptina en clulas cultivadas (Kim et al. 2000, Duan et al.
2004). Sin embargo, las vas SH2B1 e IRS-protena / PI3K contribuyen al
equilibrio de energa en vivo. Ratones SH2B1 nula muestran severa obesidad
de aparicin temprana y la hiperfagia (Ren et al. 2005).
Adems, la
restauracin neuronal especfica de SH2B1 todo el SNC rescata este fenotipo,
lo que sugiere que SH2B1 CNS es crucial para el control del peso corporal
(Morris et al. 2010). Desafortunadamente, el papel crtico de SH2B1 en la
sealizacin de insulina (que tambin se ve afectado significativamente por
esta delecin) as como en la sealizacin por otras tirosina quinasas receptor
hace que sea difcil de determinar si los resultados de este fenotipo slo desde
la interrupcin de la sealizacin LepRb / SH2B1.
Los papeles para la sealizacin de PI3K en la accin de la leptina y el control
de balance de energa tambin se complican. La administracin de leptina
activa la sealizacin de IRS-protena / PI3K en el hipotlamo mediobasal, y el
tratamiento ICV con inhibidores de PI3K inhibe los efectos anorexgenos de la
leptina (Niswender et al. 2001), junto con la capacidad de la leptina exgena
para suprimir AgRP la expresin de ARNm en ratas en ayunas (Morrison et al.,
2005).
Por otra parte, la supresin de IRS2 especficamente en LepRb
neuronas resulta en obesidad (aunque no afecta a la capacidad de los LepRb
para estimular pSTAT3) (Sadagurski et al. 2012). Tanto in vitro y en estudios in
vivo tambin han implicado la sealizacin de PI3K en las acciones agudas de
la leptina. Tratamiento con leptina induce la despolarizacin de las neuronas
POMC en grabaciones rebanada;
estos efectos estn abrogadas por el
tratamiento previo con inhibidores de PI3K (Hill et al. 2008). Este efecto

tambin es perturbado en ratones que carecen de la PI3K subunidades

reguladoras p85a y p85b en las neuronas POMC (Hill et al. 2008).
Mientras que estos ratones no muestran anormalidades fenotpicas brutos, la
capacidad de la leptina para promover disminuciones agudas en la ingesta de
alimentos tambin se interrumpe. Estudios en los que las PI3K subunidades
catalticas p110a y p110b fueron eliminados en las neuronas AgRP o POMC
confirman estos hallazgos - ratones que carecen p110b en las neuronas AgRP
son ligeramente magra, mientras que los ratones que carecen de p110b en las
neuronas POMC son ms sensibles a DIO (Al-Qassab et al. 2009). No est
claro, sin embargo, si estos resultados emanan de sealizacin LepRb-PI3K
interrumpido, o de alternancias en la sealizacin de PI3K-IR, especialmente a
la luz de los datos que sugieren que la leptina y la insulina activan las
poblaciones no solapantes de neuronas POMC (Williams et al. 2010). Juntos,
estos datos sugieren que la sealizacin de PI3K leptininduced tiene un efecto
limitado sobre el balance energtico. Sin embargo, la importancia de la va
PI3K-LepRb para el glucorregulador o las funciones reproductivas de la leptina
est an por determinar.
Regulacin negativa de la leptina sealizacin mltiples vas y protenas
inhiben LepRb. Dado su papel como un inhibidor de la sealizacin LepRb, los
mecanismos de accin para SOCS3 han sido un punto de gran inters. SOCS3
se une a LepRb Tyr985 y media la retroalimentacin negativa inhibiendo
directamente la actividad JAK2 y / o la orientacin del complejo receptor-JAK2
para la degradacin proteasomal (Bjorbaek et al. 1998b, 1999, 2000).
Eliminacin de toda la neurona de Socs3 utilizando nestin-cre (Socs3NK / K) o
sinapsina-cre confiere una resistencia significativa a la obesidad inducida por la
dieta (Mori et al. 2004). Ratones Socs3NK / K tambin muestran una mayor
sensibilidad a la leptina como se mide por tanto la ingesta inducida por la
leptina de comida y la fosforilacin de STAT3, as como por el aumento de la
actividad de PI3K. Mientras Socs3 no ha sido interrumpido especficamente en
las neuronas LepRb, la sobreexpresin de Socs3 en las neuronas LepRb
(LepRbSocs3-OE) produce un fenotipo inesperado ligeramente mayor delgadez
(Reed et al. 2010). Esto puede resultar de un aumento compensatorio en
STAT3 en el momento basal y un aumento correspondiente en los niveles de
leptina pSTAT3 despus del tratamiento, aunque el mecanismo para esto no
est clara y parece ser un poco contra-intuitivo. Claramente, sin embargo, la
funcin de SOCS3 puede no ser tan uniforme o sencillo como se pensaba
inicialmente.
Debido a que la dieta alta en grasas induce la expresin Socs3 en el ARC, ARC
poblaciones se han postulado para ser un sitio importante de la resistencia a la
leptina. Como resultado de ello, el papel de Socs3 en las neuronas POMC y
AgRP arqueadas ha sido ampliamente estudiado. Al igual que con los ratones
Socs3NK / K, los ratones POMCSocs3-KO son resistentes a DIO, pero muestran
un peso corporal normal en la dieta del perro chino (Kievit et al. 2006).
Curiosamente, los ratones POMCSocs3-KO tambin han mejorado homeostasis
de la glucosa en una dieta de pienso, lo que sugiere que las neuronas POMC
pueden ser un sitio crtico de LepRb / SOCS3 de sealizacin en el control de
los niveles de glucosa en la sangre perifrica. A diferencia de los ratones

LepRSocs3-OE, los ratones que sobreexpresan Socs3 en las neuronas POMC

desarrollan obesidad leve en una dieta de pienso, y la resistencia a la leptina
aguda (segn la evaluacin de la inhibicin leptininduced de la alimentacin)
antes de cualquier divergencia en el peso corporal (Reed et al. 2010). Estos
animales tambin muestran una reduccin de neuronas POMC-restringido en la
respuesta pSTAT3 a la leptina, lo que sugiere que los mecanismos
compensatorios potenciales inducidos en el modelo LepRbSocs3-OE no se
activaron en esta poblacin de clulas ms restringido. Ratones AgRPSocs3-OE
tambin muestran resistencia a la aparicin temprana de la leptina, y la
homeostasis ligeramente anormal de la glucosa, pero no hay alteraciones en el
peso corporal (Olofsson et al. 2013).
Por lo tanto, mientras que disminuye los niveles de SOCS3 puede resultar
protectora contra la obesidad, los cambios de peso corporal modestos que se
producen con la sobreexpresin de Socs3 sugieren que el aumento de los
niveles de SOCS3 pueden reflejar hiperleptinemia y aumento de la sealizacin
de la leptina en general, en lugar de promover la obesidad, per se. Protena
tirosina fosfatasas (PTPasas) tambin modulan la amplitud y la duracin de la
sealizacin de LepRb.
Protena tirosina fosfatasa 1B (PTP1B) ha sido
estudiado ms ampliamente de estos, pero otras PTP como TCPTP y RPTPe
tambin juegan un papel crtico en la sealizacin de la leptina y la insulina
(vase la revisin de Tsou y Bence (2013)). PTP1B es una fosfatasa promiscua
que atena la sealizacin por el receptor de la insulina, as como otros
receptores, adems de LepRb. In vitro, PTP1B suprime dependiente de la dosis
la fosforilacin de leptina estimulada de Jak2 y pSTAT3 (Zabolotny et al. 2002).
En vivo, todo el cuerpo PTP1B nocaut (PTP1BTKO) da lugar a un fenotipo
magra, resistencia a DIO, y aumento de la sensibilidad a la leptina exgena, en
consonancia con la interpretacin de que PTP1B es un regulador negativo de
LepRb sealizacin (Klaman et al. 2000). Interpretacin del modelo PTP1BTKO
se complica por la promiscuidad de PTP1B y su amplio patrn de expresin, sin
embargo, lo que provoc los estudios ms especficos de los sitios y los
mecanismos de su accin. Eliminacin Pan-neuronal de PTP1B tambin induce
un fenotipo magra, mientras que el hgado o la supresin especfica de
msculo no tiene ningn efecto, y la supresin-adiposo especfica en realidad
hace que el aumento de peso (tal vez debido a la mejora de la sealizacin de
la insulina adiposo) (Bence et al. 2006). LepRb neuronal especfica eliminacin
PTP1B (LepRbPTP1B-KO) da lugar a un fenotipo ms magra que la observada
en los ratones PTP1BTKO, sugiriendo que este modelo puede haber
desenmascarado un papel an ms importante para PTP1B en las neuronas
LepRb que puede haber sido la oposicin de otros tejidos ( por ejemplo,
adiposo) efectos en el modelo PTP1BTKO (Tsou et al. 2012). La especificidad de
la accin PTP1B en LepRb para el desarrollo del fenotipo magra con el apoyo de
los fenotipos similares de nocaut LepRb hipotlamo y LepRb / PTP1B ratones
doble knockout, lo que sugiere la dependencia LepRb del fenotipo delgado de
los animales de PTP1B nulo (Tsou et al. 2014). Curiosamente, los ratones
heterocigotos LepRbPTP1BC / K muestran tan fuerte como un fenotipo
LepRbPTP1B-KO, lo que subraya la importancia de los niveles adecuados de
accin de la fosfatasa en el control de LepRb sealizacin (Tsou et al. 2012).

Direcciones futuras: la sealizacin de la leptina y la transcripcin de

genes
A pesar de la identificacin temprana de LepRb sealizacin / STAT3 como
mecanismo principal para el control de la leptina del balance energtico, los
genes diana LepRb / STAT3 siguen estando mal definidas. Actualmente, la lista
de genes que se sabe estn regulados por la leptina in vivo es corto: Socs3,
POMC, carrito (Cartpt), AgRP y NPY. Se requiere LepRb sealizacin / STAT3
para Socs3 apropiado, POMC, y la expresin gnica AgRP, aunque (como se
seal anteriormente) y AgRP POMC pueden representar objetivos indirectos de
STAT3 y / o pueden ser parcialmente controlado por otras vas; PI3K parece
jugar un papel en el control de AgRP y Npy expresin.
Adems, de estos cinco genes, solamente Socs3 se cree que est inducida en
mltiples poblaciones LepRb; POMC, AgRP, el NPY, y la compra de expresin
estn restringidos a las poblaciones reglada y no contribuyen a la accin de la
leptina en la mayora de las neuronas LepRb. Esta escasez de informacin
acerca de los genes diana LepRb / STAT3 en gran parte se puede atribuir al
desafo de aislar especficamente neuronas LepRb desde el medio
hipotalmico; Neuronas LepRb comprenden aproximadamente el 5% de todas
las neuronas del hipotlamo, por lo que es difcil de identificar cambios clulas
autnomas en el gen transcripcin para cualquier subconjunto de neuronas.
Es evidente que ser necesario ms trabajo para identificar los objetivos de
genes hipotalmicos de sealizacin LepRb y STAT3. Estas transcripciones
sern responsables de gran parte de la accin de la leptina y pueden
representar blancos potenciales para la terapia, adems de arrojar luz sobre los
mecanismos de accin de la leptina.