KIMIA MEDISINAL

ONDANSENTRO
N

Disusun Oleh :
Ayu Permata Sari A0111001
Sinta Sukandi A0111012
Muthia Ulfah A0111012

SEKOLAH TINGGI FARMASI INDONESIA

YAYASAN HAZANAH
BANDUNG
2014

Ondansetron
Pengertian

Ondansetron (C18H19N3O) adalah obat antimual dan

muntah spesifik 5-HT3 reseptor inhibitor. 5-HT3
adalah

jenis

subklas

dari

reseptor

serotonin.

Ondansetron HCl berbentuk serbuk berwarna putih

atau hampir putih yang larut dalam air dan Normal
Saline. Berat Molekulnya 293,36. Nama kimianya :
2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-(2-methylimidazol-lylmethyl)-carbazol-4(9H)-one. dengan Pka : 7,4. Titik
leleh

231-232oC.

Ondansetron

adalah

hidroksitriptamin (3) (5 - HT (3 )) antagonis reseptor

selektif yang telah diperkenalkan ke dalam praktek
klinis sebagai antiemetik untuk pengobatan - induksi

Kimia Medisinal |Ondansetron | 2

Ondansetron
kanker anesthesia dan terkait dengan mual dan
muntah.
Awal kerja diberi 0,1-0,2 mg/kgBB secara perlahan
melalui intravena atau infus untuk 15 menit sebelum
tindakan operasi. Dan disusul pemberian oral
dengan dosis 4-8 mg/kgBB tiap 12 jam selama 5 hari
(Sulistia, 2007).

1. Sifat Umum Ondansetron

Ondansetron merupakan obat selektif terhadap
reseptor antagonis 5-Hidroksi-Triptamin (5-HT3) di
otak dan mungkin juga pada aferen vagal saluran
cerna. Di mana selektif dan kompetitif untuk
mencegah mual dan muntah setelah operasi dan
radioterapi.

Ondansetron

memblok

reseptor

di

gastrointestinal dan area postrema di CNS (Philip et

al., 2002)
2. Sejarah
1) Gareth J. Sanger, Ph.D.
Michael B. Tyers, Ph.D.

Kimia Medisinal |Ondansetron | 3

Ondansetron
Teams from two pharmaceutical companies
based in England came up with drugs in the early
1990s that have changed the course of cancer
therapy. The drugs they discovered treat emesis, the
severe

vomiting

and

nausea

that

follow

administration of powerful anti-cancer drugs.

Michael B. Tyers, Ph.D., headed the team at Glaxo
Wellcome that discovered Zofran, which won UK
approval in 1990 and U.S. approval in 1991. In his
position

as

International

Director

of

Group

Therapeutic Research, he provides leadership to

Glaxo

Wellcome

research

activities

in

seven

countries. He followed the discovery of Zofran

with

discovery

of

second

5-HT3

drug,

alasetron, to treat irritable bowel syndrome,

currently in investigational status.
Gareth J. Sanger, Ph.D., headed the team at
SmithKline Beecham that discovered Kytril, which
won UK approval in 1991 and U.S. approval in 1994.
He is Team Director, Neuroscience Research, at
Harlow, UK. SmithKline Beecham is building on Dr.
Kimia Medisinal |Ondansetron | 4

Ondansetron
Sanger's work to investigate the role of the 5-HT4
receptor in irritable bowel syndrome.
Zofran, the Glaxo Wellcome discovery, grew out of
that companys 16-year research focus on the
brain neurotransmitter, serotonin. During the
course of that research another team discovered
Imitrex, the migraine drug. The team that discovered
Zofran knew that their compound was a potent
antagonist at one of the serotonin receptors,
known as 5-HT3. What was unclear at the time,
however, was what therapeutic effect could be
achieved by blocking that receptor. The team had a
drug in search of a disease. They tested it against
schizophrenia and migraine before discovering
its power to prevent emesis.
the Smith Kline Beecham team, on the other hand,
had no drug, but they did discover that the
therapeutic effect of blocking the 5-HT3 receptor
was to prevent severe vomiting and nausea from
powerful anti-cancer drugs. In other words, this
team had a breakthrough understanding of how to
prevent emesis, but no drug for it. They used
Kimia Medisinal |Ondansetron | 5

Ondansetron
rational drug design methods to come up with
Kytril.
In addition to the extensive relief these drugs
provided to cancer patients, they also permitted the
development and use of more powerful anti-cancer
drugs, and therefore have been essential elements
in recent advances in cancer treatment.

Recent

Update:

FDA

Drug

Safety

Communication: New information regarding QT

prolongation with ondansetron (Zofran):
Safety Announcement
[06-29-2012] The U.S. Food and Drug Administration
(FDA) is informing healthcare professionals and the
public that preliminary results from a recently
completed clinical study suggest that a 32 mg single
intravenous

dose

of

ondansetron

(Zofran,

ondansetron hydrochloride, and generics) may affect

the electrical activity of the heart (QT interval
prolongation), which could pre-dispose patients to

Kimia Medisinal |Ondansetron | 6

Ondansetron
develop an abnormal and potentially fatal heart
rhythm known as Torsades de Pointes.
2) 1987 Galaxo Smith Kline (GSK) mengajukkan
paten Ondansetron atas nama Zofran di US.
Juni, 1988 Zofran mendapatkan paten dari
US.
Januari, 1991 Zofran mendapatkan sertifikat
dari FDA.
Desember 2006 Zofran habis masa paten,
dan ondansetron sudah menjadi generik dan
perusahaan pertama yang memanfaatkan ini
adalah

Tera

Pharmaceuticals,

USA/Sicor

Pharmaceuticals, USA.
Pendapatan yang dihasilkan mencapai 1,3
milyar dolar amerika selama 9 bulan selama
tahun 2006, (80% dari USA)

3. Pengembangan obat
GSK has announced changes to the Zofran drug
label to remove the 32 mg single intravenous
dose. The updated label will state that
Kimia Medisinal |Ondansetron | 7

Ondansetron
ondansetron can continue to be used in
adults

and

children

with

chemotherapy-

induced nausea and vomiting at the lower

intravenous dose recommended in the drug
label, a dose of 0.15 mg/kg administered
every 4 hours for three doses; however, no
single intravenous dose should exceed 16
mg.
4. Farmakologi
Mula kerja obat: ~30 menit. Distribusi: Vd:
anak-anak: 1,7-3,7L/kg.3 Dewasa: 2,2-2,5L/kg.
Ikatan

protein,

plasma:

70-76%.3,6

Metabolisme: secara ekstensif di hati melalui

hidroksilasi, diikuti oleh konjugasi glukuronid atau
sulfat; merupakan substrat CYP1A2, CYP2D6,
dan CYP3A4; terjadi beberapa demetilasi.3,6
Metabolit inaktif: konjugat glukuronid, konjugat
sulfat.6 Bioavailabilitas: oral: 56-71%3,6; rektal:
58-74%.3

;Waktu

untuk

mencapai

kadar

puncak: oral: ~2 jam.3 Waktu paruh eliminasi:

anak <15 tahun:2-7 jam; dewasa:3-6 jam;
dewasa

dengan

kerusakan

hepar

ringan

Kimia Medisinal |Ondansetron | 8

Ondansetron
sampai sedang: 12 jam; dewasa dengan
kerusakan hati berat (Child-Pugh C):20 jam;3
bentuk sediaan intravena dan intramuskuler:
rata-rata sekitar 4 jam; bentuk sediaan oral: 3
jam. Waktu paruh eliminasi meningkat sejalan
dengan menurunnya fungsi hati.6 ;Ekskresi:
urin (44-60% sebagai metabolit, 5-10% sebagai
bentuk tak berubah); feses (~25%).3,6 Klirens
renal: 0,262-0,381L/jam/kg.6
5. Farmakokinetik
Ondansetron dapat diberikan secara oral dan
parenteral. Pada pemberian oral, dosis yang
diberikan adalah 4-8 mg/kgBB. Pada intravena
diberikan dosis tunggal ondansetron 0,1 mg/BB
sebelum operasi atau bersamaan dengan induksi
(Goodman dan Gilman, 2001).
Pada pemberian oral, obat ini diabsorbsi
secara cepat. Ondansetron di eliminasi dengan
cepat dari tubuh. Metabolisme obat ini terutama
secara

hidroksilasi

dan

konjugasi

dengan

glukoronida atau sulfat di hati (Sulistia et al., 2007).

Kimia Medisinal |Ondansetron | 9

Ondansetron
Pada disfungsi hati terjadi penurunan kadar plasma
dan berpengaruh pada dosis yang diberikan. Kadar
serum dapat berubah pada pemberian bersama
fenitoin fenobarbital dan rifampin (Omoigui, 1997).
Efek ondansetron terhadap kardiovaskuler sampai
batas

mg/kgBB

masih

aman,

clearance

ondansetron pada wanita dan orang tua lebih lambat

dan bioavailabilitasnya
60%, ikatan dengan protein 70-76%, metabolisme di
hepar,diekskresi melalui ginjal dan
waktu paruh 3,5-5,5 jam. Mula kerja kurang dari 30
menit, lama aksi 6-12 jam (John, 2005; Pranowo,
2006; Kovac, 2000).
6. Farmakodinamik
Ondansetron adalah golongan antagonis reseptor
serotonin (5-HT3) merupakan obat yang selektif
menghambat ikatan serotonin dan reseptor 5-HT3.
Obat-obat anestesi akan menyebabkan pelepasan
serotonin dari sel-sel mukosa enterochromafin dan
dengan

melalui

lintasan

yang

melibatkan

5-

HT3dapat merangsang area postrema menimbulkan

muntah. Pelepasanserotonin akan diikat reseptor 5Kimia Medisinal |Ondansetron | 10

Ondansetron
HT3 memacu aferen vagus yang akan mengaktifkan
refleks muntah. Serotonin juga dilepaskan akibat
manipulasi pembedahan
merangsang

distensi

atau iritasi usus yang

gastrointestinal

(Pranowo,

2006).
Serotonin juga merupakan neurotransmiter penting
pada sistem saraf pusat, meliputi retina, sistem
limbik, hipotalamus, cerebelum, dan medula spinalis.
Serotonin dibentuk dari proses hidroksilasi dan
dekarboksilasi triptofan. Fisiologi serotonin sangat
kompleks karena serotonin sendiri memiliki tujuh tipe
reseptor

dengan

reseptornya
terjadinya

yang
mual

banyak

subtipe.

berperan
dan

dalam

muntah

Salah

satu

mekanisme

adalah

5-HT3,

ditemukan pada traktus gastrointestinal dan area

postrema

otak.

Pada

traktus

gastrointestinal,

serotonin menginduksi pembentukan asetilkolin pada

pleksus myentericus melalui reseptor 5-HT3 yang
menyebabkan bertambahnya peristaltik,sedangkan
pengaruh pada sekresi lemah (Katzung, 1998).
7. Efek antiemetik ondansetron terjadi melalui:
Kimia Medisinal |Ondansetron | 11

Ondansetron
a).Blokade sentral pada area postrema (CTZ) dan
nukleus traktus solitarius melalui kompetitif selektif di
reseptor 5-HT3b).
b).Memblok reseptor perifer pada ujung saraf
vagus yaitu dengan menghambat ikatan serotonin
dengan reseptor pada ujung saraf vagus (White,
1999; Tong, 2003).
7. Indikasi
Mencegah dan mengobati mual-muntah akut

pasca bedah (PONV)

Mencegah dan mengobati mual-muntah pasca

kemoterapi pada penderita kanker

Mencagah dan mengobati mual-muntah pasca
radioterapi pada penderita kanker

8. Dosis dan Cara Pemberian

Dosis

Cara
Pemberian

Pencegahan
PONV

8 mg

p.o. ; 1 jam
sebelum
anestesi diikuti
8mg tiap 8jam
Kimia Medisinal |Ondansetron | 12

Ondansetron
dalam 16 jam
Pengobatan

4 mg

i.v.

PONV

perlahan,

saat

induksi

anestesi
Kemoterapi

Awal : 8 mg

sangat

Diikuti : 1 mg/jam sesaat

selama 24 jam sebelum

emetogenik

i.v.

perlahan,

atau

kemoterapi

2 x 8 mg

infus

Atau
Awal : 32 mg
Diikuti 2 x 8 mg

i.v.

dengan

jarak waktu 2
4 jam

infus

selama

15

menit

sesaat
sebelum
keomterapi
p.o. selama 5
hari
Kimia Medisinal |Ondansetron | 13

Ondansetron
Kemoterapi

Awal : 8 mg

i.v.

kurang

Atau 8 mg

sesaat

emetogenik

Dilanjutkan : 2 x
8 mg

perlahan,

sebelem
kemoterapi
p.o. 1 2 jam
sebelum
kemoterapi
p.o. sampai 5
hari

Kemoterapi

Awal : 5 mg /m

Infus

selama

pada anak > 4 Dilanjutkan : 2 x 15

tahun
sesaat
4 mg

menit,

sebelum
kemoterapi
p.o. selama 5
hari
Radioterapi

Awal : 8 mg
Dilanjutkan
mg

p.o. 1 2 jam
:

8 sebelum
radioterapi
p.o. sampai 12
jam

Kimia Medisinal |Ondansetron | 14

Ondansetron
Usia Lanjut

Dapat

ditolerir

dengan

baik

pada

>65

usia

tahun.

Tidaka

diperlukan
penyesuaian
dosis,

hanya

perlu
dipertimbangkan
frekuensi

dan

cara
pemberiannya
Pasien

Tidak diperlukan

dengan

penyesuaian

gangguan

dosis

fungsi ginjal

frekuensi

harian,
dan

cara pemberian.
Pasien

Total dosis harian

dengan

tidak boleh lebih

gangguan

dari 8 mg

fungsi hepar

Kimia Medisinal |Ondansetron | 15

Ondansetron
9. Kontra Indikasi,
Pasien hipersensitif terhadap Ondansetron dan
penyakit hati.
10. Interaksi Obat
Karena Ondansetron dimetabolisme oleh enzim
metabolik

sitokrom

P-450,

perangsangan

dan

penghambatan terhadap enzim ini dapat mengubah

klirens dan waktu paruhnya. Pada penderita yang
sedang mendapat pengobatan dengan obat-obat
yang secara kuat merangsang enzim metabolisme
CYP3A4

(seperti

Fenitoin,

Karbamazepin

dan

Rifampisin), klirens Ondansetron akan meningkat

secara signifikan, sehingga konsentrasi dalam darah
akan menurun.
11. Peringatan dan Perhatian
Ondansetron (termasuk golongan B) sebaiknya tidak
digunakan pada wanita hamil, khususnya pada
trimester I, kecuali jika terdapat resiko yang lebih
berat pada bayi akibat penurunan berat badan ibu.
Ondansetron dieksresi pada air susu ibu, sehingga
dianjurkan untuk tidak diberikan pada ibu menyusui.
Kimia Medisinal |Ondansetron | 16

Ondansetron
12. Efek Samping
Ondansetron

pada

umumnya

dapat

ditoleransi

dengan baik. Konstipasi merupakan efek samping

yang paling sering ditemukan (11%). Kadang dapat
dijumpai sakit kepala, wajah ke merahan (flushing),
rasa panas atau hangat di kepala dan epigastrium
yang

bersifat

aminotransferase

sementara.
tanpa

disertai

Peningkatan
gejala-gejala,

Kadang juga dapat dijumpai peningkatan serum

transaminase (5%) dan ruam kulit (1%), sedasi dan
diare, karena meningkatnya waktu transfer di usus
besar.
Pernah dilaporkan terjadinya reaksi hipersensitif
sampai kejadian anafilaksis dan gangguan visual
sementara

(pandangan

kabur).

Juga

pernah

dilaporkan terjadinya gerakan-gerakan tanpa sadar,

setelah pemberian Ondansetron secara cepat, tetapi
kasus ini sangat jarang dan tanpa disertai gejalagejala sisa.

12. Penyimpanan
-

Simpan dibawah suhu 30OC

Kimia Medisinal |Ondansetron | 17

Ondansetron
-

Hindarkan dari cahaya matahari langsung

13. Most commonly used drugs in this group:

Dolasetron (Anzemet)

Granisetron (Kytril)

Ondansetron (Zofran)

Palonosetron (Aloxi)

These drugs are given before chemo and then often

for a few days afterward. Palonosetron is usually
given once before starting a 3-day cycle of
chemo; its effects last longer than the other drugs in
this group. This also makes palonosetron a good
drug to prevent delayed nausea and vomiting.
These drugs are often given along with a steroid.

Kimia Medisinal |Ondansetron | 18

Ondansetron

Lampiran

Kimia Medisinal |Ondansetron | 19

Ondansetron

Kimia Medisinal |Ondansetron | 20

Ondansetron

Kimia Medisinal |Ondansetron | 21

Ondansetron
Catatan :
PONV : postoperative nausea and vomiting.
Reseptor P450 : Protein pentransfer. Enzim ini
ditemukan ketika preparat miurosom mengalami
reduksi

kimia

setelah

terkena

p450

nm

keberadaanya paling banyak di hati dan di usus.

Kimia Medisinal |Ondansetron | 22