Las clulas cancerosas son como los hombres lobo, en algn momento son capaces de

transformarse y perder todas las caractersticas que posean al principio (los hombres al
transformarse en lobo, pierden todo lo que los hace humanos). Por qu es importante
estudiar el cncer? En chile es la segunda causa de muerte, y se proyecta que para el 2025 est
a la par con los problemas circulatorios. Ha tenido un aumento en la incidencia, y ha aparecido
en edades cada vez menores. Ej: Melanomas antes de los 25 aos. Qu se puede hacer?
Dependiendo del enfoque que se le da al estudio, la caracterizacin del cncer . En la edad
media se atribua a brujeras. En el campo se atribuye al mal de ojo (de pollo!!!!!!!) A mediados
de 1950 se comienza su caracterizacin con el inicio de la genmica, en 1970 se caracterizan
oncogenes y anti oncogenes. Ms adelante se demuestra a p53 como oncosupresor (mas o
menos en los 80). En primer lugar ocurre una modificacin en el gen del proto oncogen o
inactivacin de los antio oncogenes, lo cual resulta en un crecimiento anormal del tumor.
Lamentablemente la mayora de los genes se detectan en estados avanzados, salvo
excepciones como los tumores de corteza suprarrenal que comienzan a secretar grandes
cantidades de hormonas. Cuando se produce este crecimiento y el tumor todava est
contenido Qu lo diferencia de clulas normales? Las clulas cancergenas carecen de un
control de su ciclo celular, pero principalmente existen mutaciones que controlan el ciclo
producto de factores ambientales (radiacin, toxinas, polucin, infecciones por virus), que
pueden ocurrir ms frecuentemente en clulas que estn en constante proliferacin. Nosotros
estamos constantemente expuestos a radiacin csmica, la cual es acumulativa. Una persona
mayor, entonces posee una mayor probabilidad de generar un cncer producto de esta
radiacin acumulativa. Entonces, por qu no toda la poblacin generan tumores? Se puede
observar fcilmente que la poblacin sobre 50 aos tiene mayor susceptibilidad a la formacin
de stos. Por lo tanto existe un mecanismo de reparacin que previene esto en edades ms
tempranas.
El cuerpo es capaz de mantener una constancia macromolecular, y por lo mismo es capaz de
distinguir lo propio de lo ajeno. El sistema inmune est vigilando a que esta constancia
macromolecular se mantenga, eliminando patgenos, reparando tejidos, entre otras
funciones. Volviendo a la analoga del hombre lobo, algo genera que una clula comience a
cambiar, y el sistema inmune no es capaz de
identificarla hasta que ya es un lobo. El
sistema inmune constantemente est
vigilando, y constantemente est eliminando
clulas que se estn transformando.
Caractersticas de las clulas tumorales:
-Tienen un alto potencial replicativo
-Pueden invadir otros tejidos
-Pueden resistirse a inhibidores de
crecimiento (contacto clula-clula, factores
trficos, entro otros)
-Son capaces de producir sus propios factores

de crecimiento
-evaden la apoptosis
-las mutaciones poseen estabilidad genmica
-la inflamacin podra estimular el crecimiento de los tumores
-Son capaces de evadir el sistema inmunolgico
Los principales medicamentos anticancergenos estaban basados en la rpida capacidad
metablica de las clulas tumorales, respecto a las clulas normales. Adems las clulas
normales poseen mecanismos de reparacin que no poseen las clulas normales. Es as como
se desarroll la quimioterapia. Pero sta trae consigo efectos secundarios (cada de cabello,
prdida de peso, entre otros).
Estudios del siglo 19 lograron determinar que las personas que sufran de alguna infeccin
crnica, o que mora de septicemia, presentaba un menor crecimiento de masas tumorales,
respecto a las personas que nunca haba presentado alguna infeccin. Po lo tanto, l activa de
forma inespecfica el sistema inmune, se logra controlar de alguna forma el crecimiento de
tumores.
Con estos antecedentes se dise un modelo experimental, y la ventaja de la inmunologa es
que se han desarrollado cepas de ratones (que corresponden a clones) para estudiar el cncer.
De esta forma uno puede tomar una clula tumoral e implantarla en cualquier otro ratn de la
misma cepa (ya que poseen el mismo genoma), de esta forma podemos crecer tumores en
ratones experimentales. Uno puede estudiar la respuesta inmunolgica como tal, y por otra
parte el desarrollo del tumor. Existen dos posibilidades: El tumor es capaz de evadir la
respuesta inmune, o el sistema inmune no es capaz de actuar normalmente bajo ciertas
circunstancias.
De esta forma se han desarrollado las inmunoterapias:
Inmunoterapias Pasivas: Se transfieren las defensas, las que son generadas en otro individuo,
como por ejemplo la transferencia de Anticuerpos (IgA) lactancia.
Pensando que las clulas tumorales presentan ciertas caractersticas, es como se lleg a la
concepcin de la inmunoteapia. A principios de las dcada de los 80 los investigadores se
volcaron a investigar qu estaba pasando con el sistema inmunes ante la respuesta del cncer.
Para esto se empezaron a extraer tumores, macerarlos y ver el contenido de protenas de
stos. Se observ una gran cantidad de linfocitos con reactividad especfica ante antgenos
tumorales, entonces la pregunta que surge: Si tengo linfocitos CD4+ y CD8+, que ms encima
tienen un TCR que es capaz de reconocer antgenos tumorales por qu no hay una respuesta
ante el tumor? Si tengo linfocitos en el tumor, probablemente hay una respuesta de anergia, o
no se producen las linfoquinas necesaria para inducir una proliferacin. De ah surgi la
primera opcin de tratamiento que era inyectar linfoquinas, como IL-2, lo que no lleg a
buenos resultados, con ms efectos secundarios que beneficiosos. Como IL-2 es la principal
citoquina para inducir proliferacin, pero no sirvi de nada. Entonces se descubri que los

tumores tenan mecanismos de escape al sistema inmune. Algunos tumores producen TGFbeta, el cual inhibe proliferacin y activacin linfocitaria, adems de promover la angiognesis.
Como esto no result, s pens en activar de manera inespecfica el sistema inmune,
inyectando macerados de tumores de los propios pacientes en su organismo, sin tener buenos
resultados tampoco.
Paralelamente otros investigadores se dieron cuenta de que no todos los linfocitos que se
encontraban en los tumores estaban inactivos. Algunos linfocitos activos son capaces de
reconocer antgenos tumorales de manera especfica. En base a esto se pens en obtener
estos linfocitos, multiplicarlos de manera ex vivo y volver a reimplantarlos en el paciente al
cual le fueron extrados.
Otro ejemplo de inmunoterapia pasiva es la administracin de anticuerpos humanizados,
como es el caso de la Herceptina en el caso de un tipo de cncer ce mamas. Fue el primer
anticuerpo monoclonal en ser aprobado por la FDA en el ao 2008. Existen otros anticuerpo
que por s solos no tienen buenos efectos, pero en conjunto con otros medicamentos
funcionan bastante bien.. Existen anticuerpos anti-VEGF, los cuales inhiben la vascularizacin
de los tumores, pero dicho tratamiento es capaz de ejercer una presin selectiva en las clulas
tumorales para que generen mutaciones que sean capaces e evadir dicho control.
Inmunoterapia Adoptiva: Se utilizan vacunas de tumor muerto con antgenos purificados,
terapias basadas en APCs, basadas en la presencia de citoquinas y coestimuladores, vacunas
DNA, viroterapia.

En el caso de los antgenos purificados y tumores muertos, existen varias limitaciones.

Principalmente dependen de que a veces los tumores son fenotpicamente igual a las clulas
normales. Cada tumor y cada cncer poseen caractersticas particulares. EL sistema inmune no
es capaz de generar una respuesta inflamatoria alrededor de los tumores, por lo que es difcil
activar al sistema inmune innato. La preparacin de vacunas con adyuvantes est muy limitada
para los humanos, los nicos que se utilizan son sales de almina. La mayora de los
adyuvantes producen efectos muy grandes. Se han hecho varios estudios de APC con

antgenos tumorales, donde se extrae la sangre perifrica, se saca los glbulos rojos, se pone a
sedimentar toda la serie blanca por aprox. 3 horas, se saca lo que no queda pegado, y a lo que
queda pegado se le agregan citoquinas de inters, como IL-4 y GMSF. Luego con estos
precursores de monocitos/macrfacgos son diferenciados hacia clulas dendrticas. Lo que se
hace es aplicar un lisado de 3 lneas celulares de melanoma, lo cual activa a las APC y las hace
maduren y se generen clulas dendrticas activas. Luego se toman estas clulas dendrticas y se
reinyectan al paciente. A pesar de que hoy en da se aplica, existe un problema al aplicar esta
terapia, que es el costo del equipamiento necesario para realizar todos estos procesos, por lo
que el nmero de pacientes se restringe. Los chinos utilizan vacuna BCG (o alguna cepa de E.
coli no patognica, usada como probitico). Se ha visto que estas bacterias poseen un
tumortropismo, y se concentran en l. La inmunizacin con BCG induce un aumento en la
respuesta antitumoral. Dicen por ah, que el inmunizar con BCG como terapia antitumoral es
muy barato, por lo que las farmacuticas no lo consideran como estudio a futuro por que no
generara grandes ganancias.
El grupo de investigacin del profesor se fij como meta generar una terapia tan alternativa
como la de las APC. Pero ac se trat de generar un mecanismo (extracto celular, o algo
parecido) que bajo ciertas condiciones permitiera estimular in vivo la respuesta inmunolgica.
Para esto hay dos consideraciones importantes: a) activacin de la respuesta inmune, b)
generacin de la tolerancia inmune. Ambos conceptos deben mantenerse en un equilibrio para
no generar ms daos de lo que la patologa est generando, como por ejemplo la
autoinmunidad. Entonces, para desarrollar una terapia se debe jugar con ambas cosas por que
posteriormente se demostr que los linfocitos que se encontraban activos en la masa tumoral
tenan un fenotipo de tipo regulador. De esta forma se empez a caracterizar a los LTreg.
Se caracterizan por que poseen un factor tanscripcional FOXP3, CD25, expresa basalmente el
receptor de IL-2, CTLA4 que ayuda a travs de un mecanismo de coestimulacin. As algunos
investigadores empezaron a jugar con estos LTreg, agregndole anticuerpos antiCD25 para
bloquear su respuesta, al igual que con anticuerpos anti CTLA4. Para esto adems se gener
una protena de fusin con el dominio de unin IL-2 al receptor CD25 con la cola de una toxina
diftrica. (tag R). Cuando esta protena de fusin era reconocida por su recepto, se endocitaba,
se degradaba y al ser degradada se liberaba la toxina y terminaba matando a la clula (LTreg).
El principal problema que surgi es que la disminucin observada en los niveles de LTreg fue
transiente, adems de la inespecificidad de la protena que gener muchos efectos
secundarios, como por ejemplo falla renal. As se ha seguido con la bsqueda de alguna terapia
alternativa de cncer.
Se encontr que receptores purinrgicos (para ATP) P2X, P2Y, de Adenosina y especialmente
se ha estudiado el P2X7 que s muy especial. Es capaz de reconocer tanto ATP como NAD, tiene
baja afinidad por ambos. El profe muestra un video de clulas Hec (no s si se escribe as XP)
que se mueren en presencia de 1mM de ATP en presencia de EtBr. Ninguna clula viva
incorpora EtBr, por lo que las que se estn muriendo por activacin del receptor P2X7 se activa
la apoptosis y se incorpora EtBr al ncleo. Por lo tanto P2X7 est relacionado a muerte celular.
De esta frma se ide destruir a las Treg a travs de P2X7, sin matar otras clulas. El LTreg
expresa este receptor, pero n as los CD4 y CD8, entonces surgi la pregunta: se puede
utilizar ATP para atacar a los Treg a travs de los P2X7? El problema de esto es que este

receptor requiere altas concentraciones de ATP; al inyectar altas concentraciones de ATP en

una persona se genera un gran desbalance, ya que el ATP est involucrado en otros tipos de
regulaciones, como por ejemplo con los receptores para ADP, que modifica y cambia el tono
vascular, as como tambin receptores para Adenosina (controla el ritmo cardaco
disminuyndolo). Entonces se busc algn mecanismo que regule este fenmeno, y es as
como se lleg a la polimixina B. Se vio que ATP y NAD son capaces de depletar las poblaciones
de LTreg en ratones, de forma dosis dependiente. Como ya se haba dicho, el efecto del ATP y
el NAD est mediado por el receptor P2X7, comprobado ahora experimentalmente. Se ha visto
que al parecer este proceso es inhibido por antagonistas de blablabla (no se entiende que es lo
que dice). Se vio que la Polimixina B (PMB) era capaz de sensibilizar los receptores de ATP. En
experimentos del laboratorio se vio que la polimixina B, por si sola, fue capaz de depletar los
niveles de LTreg, y que dems este mecanismo es dosis dependiente y no afecta los LT CD8 y
CD4, y finalmente potencia los efectos del ATP y del NAD en la deplecin de LTreg. An se
estn estudiado estos mecanismos. Se estudia adems la participacin de las panexinas
(miembros de la familia de las conexinas). El siguiente paso fue hacer estas mismas
determinaciones in vivo. En los animales a los que se le administra PMB y ATP se observa una
disminucin de los Linf CD25+FOXP3+, sin que afecte a los LTCD4 y CD8. pero esto realmente
posee una actividad antitumoral? Volviendo al modelo de estudio anterior, donde se
implantaban clulas tumorales a cierta cepa de ratones clones, se observa que un tratamiento
con PMB y ATP, previene en un 50% el desarrollo de tumores.
Por otra parte, otros estudios dan cuenta de que en algunos casos se genera una respuesta
inmune en contra del melanoma. Esta respuesta es conocida como respuesta DTH. Se
determin dentro de un grupo experimental que las personas que sobrevivan ms tiempo (no
s a que) desarrollaban una respuesta DTH. La pregunta entonces fue: si se desarrolla una
DTH, se podr desencadenar una respuesta antitumoral? En un caso clnico aislado se encontr
un compuesto que logra crear una respuesta DTH (difenciprona), y se vi que pacientes con
melanoma en etapa 4 tratados con difenciprona lograban reducir la masa tumoral y adems
extender su vida en 12 meses. Despus se prob en modelos de ratones. Se vio que
efectivamente el tratamiento con difenciprona retrasaba el crecimiento tumoral, respecto a
los ratones control.