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Quim. Nova, Vol. 29, No.

4, 844-855, 2006

Divulgao

ESTRATGIAS UTILIZADAS NO COMBATE A RESISTNCIA BACTERIANA


Gustavo Pozza Silveira, Faruk Nome, Jos Carlos Gesser e Marcus Mandolesi S*
Departamento de Qumica, Universidade Federal de Santa Catarina, CP 476, 88040-900 Florianpolis - SC, Brasil
Hernn Terenzi
Departamento de Bioqumica, Universidade Federal de Santa Catarina, CP 476, 88040-900 Florianpolis - SC, Brasil
Recebido em 29/6/05; aceito em 23/9/05; publicado na web em 31/3/06

RECENT ACHIEVEMENTS TO COMBAT BACTERIAL RESISTANCE. This article provides an overview on the recent
achievements to combat Gram-positive bacteria and the mechanisms related to antimicrobial activity and bacterial resistance. Selected
synthetic methodologies to access structurally diverse bioactive compounds are presented in order to emphasize the most important
substances currently developed to overcome multiresistant strains. The main properties of vancomycin and related glycopeptide
antibiotics are also discussed as a background to understanding the design of new chemotherapeutic agents.
Keywords: Gram-positive bacteria; bacterial resistance; vancomycin.

INTRODUO
No decorrer das ltimas dcadas, o desenvolvimento de frmacos eficientes no combate a infeces bacterianas1 revolucionou o
tratamento mdico, ocasionando a reduo drstica da mortalidade
causada por doenas microbianas. Por outro lado, a disseminao do
uso de antibiticos lamentavelmente fez com que as bactrias tambm desenvolvessem defesas relativas aos agentes antibacterianos,
com o conseqente aparecimento de resistncia. O fenmeno da resistncia bacteriana2 a diversos antibiticos e agentes quimioterpicos
impe srias limitaes3 s opes para o tratamento de infeces
bacterianas, representando uma ameaa para a sade pblica. Esta
resistncia prolifera-se rapidamente4,5 atravs de transferncia gentica, atingindo algumas das principais bactrias Gram-positivas, como
enterococos, estafilococos e estreptococos.
O uso extensivo de penicilina aps a Segunda Guerra Mundial6
desencadeou o surgimento das primeiras cepas de bactrias Grampositivas no susceptveis a antibiticos penicilnicos, conhecidos
como PRSP (penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae). Da
mesma forma, os antibiticos lanados no mercado nos anos seguintes, como os anlogos penicilnicos meticilina e cefalosporina,
alm de tetraciclinas e eritromicinas (Figura 1), aos poucos foram
se tornando limitados, devido ao desenvolvimento de resistncia
mltipla em cepas de enterococos e estafilococos infecciosos. A
ltima linha de defesa contra a ameaa do Staphylococcus aureus
surgiu a partir da descoberta do antibitico glicopeptdico 5
vancomicina, isolado do fungo Amycolatopsis orientalis pelo grupo Eli Lilly, em 1956 (Figura 2). Com o nome originado da expresso inglesa to vanquish (aniquilar, destruir), vancomicina tornou-se quase uma lenda devido a sua excelente performance frente
a cepas de S. aureus resistentes meticilina, conhecidos por MRSA
(methicillin-resistant S. aureus). Vancomicina ativa primariamente7 contra cocos Gram-positivos, sendo tambm eficaz contra
S. aureus, S. epidermidis, Clostridium difficile e Corynebacterium
sp., mas no possui atividade contra bactrias Gram-negativas e
micobactrias. Sua disponibilidade para uso clnico ocorreu em
1958, aps aprovao pela agncia norte-americana reguladora de

*e-mail: msa@qmc.ufsc.br

frmacos e alimentos (US-FDA). Nesta mesma poca, outros agentes antiestafilococos como cefalosporinas, meticilina, tetraciclina
e eritromicina A tambm passaram a ser utilizados, recebendo uma
aceitao clnica muito maior que a vancomicina sobretudo devido
aos aparentes efeitos de toxicidade desta ltima. Avanos5 em processos de fermentao microbiolgica e tcnicas de separao permitiram a produo de vancomicina com alta pureza, resultando
na eliminao de muitos dos seus efeitos colaterais. Com a incidncia crescente de resistncia bacteriana frente aos outros agentes quimioterpicos (Figura 1), o emprego clnico da vancomicina
foi difundido e sua obteno tornou-se objeto de grande interesse8
acadmico e industrial.

Figura 1. Antibiticos clssicos

A consolidao da vancomicina como um antibitico poderoso


frente a bactrias Gram-positivas multirresistentes trouxe um perodo de certa tranquilidade na incessante guerra contra microrganismos patgenos, causando inclusive uma desacelerao2 nos investimentos de empresas farmacuticas em programas de descobrimento e desenvolvimento de novos agentes antimicrobianos.
Entretanto, esta supremacia comeou a sofrer abalos com o aparecimento das primeiras cepas de enterococos resistentes vancomicina, conhecidos por VRE (vancomycin-resistant enterococci).
Apesar da natureza no patognica dos enterococos com relao a
pessoas sadias, o surgimento em 1988 dos primeiros casos de re-

Vol. 29, No. 4

Estratgias utilizadas no combate a resistncia bacteriana

sistncia destas bactrias causou enorme alarme, pois os enterococos


so capazes de infectar5 pacientes imunodeficientes, tais como transplantados e vtimas de AIDS. A ocorrncia de colonizao intestinal de VRE em pacientes com longos perodos de internao em
hospitais pode no resultar em sintomas infecciosos, mas servir
de reservatrio9 para transmisso a outros pacientes. A bactria
pode espalhar-se10 pelo contato direto ou indireto dentro de uma
clnica de sade ou hospital, bem como atravs de profissionais de
sade que trabalham em mais de uma instituio, e ainda por pacientes que so transferidos e que j haviam sido infectados. Em
uma situao mais preocupante, o temor de que genes causadores
de resistncia vancomicina presentes nos VRE fossem transmitidos para estafilococos do tipo MRSA foi recentemente confirmado 11 em trs casos isolados, sendo conhecidos como VRSA
(vancomycin-resistant S. aureus).

Figura 2. Representao estrutural do antibitico glicopeptdico


vancomicina, destacando os sete aminocidos AA-1,...,AA-7 e os cinco anis
aromticos A, B, C, D, E presentes

Uma maneira preventiva de combater o avano de infeces causadas por VRE e VRSA a implementao10 de medidas de decrscimo de fontes destas bactrias. O controle das infeces a partir de
aes que possibilitem o isolamento de pacientes infectados e a educao da populao sobre os mtodos de transmisso de VRE vm
contendo a propagao do microrganismo. Restries na utilizao
de antibiticos, alm de diretrizes para o emprego de agentes
antibacterianos ajudam a diminuir o florescimento de VRE no trato
gastrointestinal. Porm, esta medida parece ser de difcil execuo,
uma vez que o uso de antibiticos de maneira emprica bastante
comum. De fato, o uso abusivo7 de antibiticos para tratamento de
infeces virais, como caxumba, sarampo e gripe, e febres de etiologia
desconhecida que no respondem a antibioticoterapia, alm de intil, tambm promove o surgimento da resistncia.
Diante deste cenrio alarmante, frmacos que hoje lideram as
listas dos mais vendidos correm o risco de se tornarem obsoletos,
devido ao aumento da resistncia bacteriana. Desta forma, a comunidade mdica e cientfica vem procurando compreender os fenmenos responsveis pelos mecanismos adaptados de resistncia, de forma a criar alternativas e novas estratgias para o combate a bactrias resistentes. A demanda crescente por novas substncias12 capazes de inibir, em concentraes baixas, processos vitais
de uma ou mais espcies de microrganismos resistentes tem provocado uma verdadeira corrida em busca de agentes antibacterianos
de origem natural, semissinttica ou sinttica cada vez mais eficientes. Apesar dos mais otimistas j terem abandonado o antigo
sonho de encontrar uma substncia antibacteriana perfeita
(invencvel frente a patgenos multirresistentes, com amplo espectro de ao e sem efeitos colaterais), o descobrimento de novos
antibiticos potentes e mais seguros representa no apenas o avano para uma melhor qualidade de vida, mas tambm a participao

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em um mercado em crescimento13 que movimenta cerca de 25 bilhes de dlares.


O objetivo deste artigo abordar as principais estratgias que vm
sendo desenvolvidas para combater bactrias Gram-positivas, bem
como os provveis mecanismos de ao relacionados com a atividade
antimicrobiana e a resistncia bacteriana. Sero apresentadas algumas metodologias sintticas empregadas no acesso s diversas classes
de compostos bioativos potentes frente a cepas multirresistentes. As
principais propriedades da vancomicina e de outros antibiticos
glicopeptdicos mais intensivamente estudados so discutidas de maneira crtica, enfatizando tambm novas classes de compostos recentemente lanados no mercado farmacutico e outros em estgio final
de aprovao pelas agncias reguladoras internacionais.
MECANISMOS DE DEFESA BACTERIANA E
RESISTNCIA A ANTIBITICOS
Formalmente, o aparecimento de bactrias resistentes a antibiticos pode ser considerado como uma manifestao natural regida
pelo princpio evolutivo da adaptao gentica de organismos a
mudanas no seu meio ambiente. Como o tempo de duplicao das
bactrias pode ser de apenas 20 min, existe a possibilidade de serem produzidas muitas geraes em apenas algumas horas, havendo, portanto, inmeras oportunidades para uma adaptao evolutiva.
A freqncia de mutaes espontneas para determinado gene em
populaes bacterianas extremamente baixa, sendo de aproximadamente uma por 106-108 clulas por diviso. Desta forma, a probabilidade de que uma clula em cada 10 milhes ir, ao dividirse, produzir uma clula-filha contendo uma mutao em determinado gene. Todavia, como possvel haver um nmero de clulas
muito maior que este em uma infeco, a probabilidade1 de uma
mutao produzir reverso da sensibilidade e resistncia a determinados frmacos pode ser muito alta em algumas espcies de
bactrias. Apesar da presena de poucos microrganismos geneticamente modificados no ser suficiente para produzir resistncia, se
uma populao bacteriana infecciosa contendo alguns mutantes resistentes a determinado antibitico for exposta a este frmaco, os
genotipicamente alterados tero maior vantagem seletiva. Na maioria dos casos, a drstica reduo da populao bacteriana obtida
pelo agente quimioterpico permite que as defesas naturais do hospedeiro possam lidar efetivamente com os patgenos invasores.
Entretanto, isso no ocorrer se a infeco for causada por uma
populao de bactrias inteiramente resistentes ao frmaco4 ou se
as defesas humanas estiverem momentaneamente deficientes.
Dentre os diferentes mecanismos14 de resistncia descritos para
microrganismos, aqueles mais importantes em bactrias Gram-positivas podem ser classificados4,15 em 3 grupos distintos: Destruio do antibitico (resistncia a dalfopristina e penicilinas) enzimas catalisam a degradao do antibitico ou modificam grupos funcionais farmacologicamente importantes presentes em sua
estrutura, criando funes inativas para o reconhecimento molecular; Efluxo contnuo do antibitico (resistncia a tetraciclinas e
fluoroquinolonas) - genes mutantes superexpressam protenas transportadoras de membrana responsveis pela entrada e sada de substncias no meio citoplasmtico, fazendo com que a retirada do antibitico para o meio extracelular seja mais rpida que a sua difuso pela membrana bacteriana, mantendo uma concentrao insuficiente para atuar como bloqueador de funes celulares;
Reprogramao e modificao da estrutura-alvo (resistncia
eritromicina e vancomicina) - alvos macromoleculares do antibitico, como ribossomos, protenas e constituintes da parede celular,
so estruturalmente modificados a partir de genes que os expressam, afetando o reconhecimento do frmaco pelo alvo e diminuin-

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Silveira et al.

do sua potncia. Utilizando um destes mecanismos, ou uma combinao deles, cepas de bactrias vm sobrepujando at os antibiticos mais promissores, independente da classe qumica a qual pertenam. Os exemplos abaixo ilustram a rpida ascenso e queda
de novos antibiticos que eram aguardados com otimismo, mas
que pouco tempo depois de serem lanados no mercado tiveram
casos de resistncia associados.
A utilizao de uma combinao de quinupristina (um depsipeptdeo cclico) e dalfopristina (um cetoldeo peptdico) para tratamento de infeces por VRE foi aprovada pelo US-FDA em 1999
com o nome de Synercid (Figura 3a). Estes derivados de estreptograminas, tambm conhecidos16 como pristinamicinas e virginiamicinas, inibem a sntese protica a partir da interao com ribossomos
bacterianos. Entretanto, o tratamento com quinupristina-dalfopristina tem custo elevado e apresenta efeitos colaterais, alm de j ter
sido relatada a existncia de cepas de enterococos pouco susceptveis a este agente antimicrobiano. Os mecanismos de resistncia15,16
observados passam por um sistema de efluxo ativo da combinao
de antibiticos, alm da modificao estrutural da dalfopristina a
partir da acetilao do grupo hidroxila em C17 pela enzima acetiltransferase na presena de acetilcoenzima-A.

Figura 4. Antibitico teicoplanina

Vancomicina: modo de ao e resistncia bacteriana


Apesar das recentes incidncias de resistncia de enterococos
e estafilococos a antibiticos glicopeptdicos, a vancomicina (Figura 2) e o antibitico relacionado teicoplanina19 (Figura 4), isolado de Actinoplanes teichomyceticus, ainda so considerados como
os recursos mais adequados para tratamento de infeces causadas
por bactrias Gram-positivas. Da mesma maneira que os antibiticos penicilnicos, a vancomicina afeta o metabolismo de construo da parede celular das bactrias. Para tanto, ela liga-se na poro terminal D-Ala-D-Ala de um pentapeptdeo encontrado em
precursores de peptidoglicano, interferindo na etapa de transpeptidao20,21 (Figura 5a).
O peptidoglicano um heteropolmero21 formado por cadeias
extensas de polissacardeos e peptdeos. Esta estrutura molecular
responsvel pela rigidez e forma da parede celular das bactrias,
alm de proteg-las da osmlise22 quando em meio hipotnico. A
biossntese de um peptidoglicano apresentada no Esquema 1. A
polimerizao do lipdeo II catalisada pela enzima transglicosilase
produz o peptidoglicano imaturo, constitudo de cadeias longas de
polissacardeos, os quais so transversalmente ligados por transpeptidases para formar o peptidoglicano maduro.
A resistncia bacteriana vancomicina ocorre atravs da modificao gentica em microrganismos, que como resultado23 passam a sintetizar o depsipeptdeo D-Ala-D-Lac ao invs do dipeptdeo
D-Ala-D-Ala. A modificao do aminocido terminal D-alanina
por D-lactato introduz uma interao eletrosttica repulsiva24 no
lugar da ligao de hidrognio, conforme apresentado na Figura
5b. Em conseqncia, a afinidade da vancomicina com a camada
de peptidoglicano diminui em um fator superior a 1000 vezes. Em-

Figura 3. (a) Antibitico quinupristina-dalfopristina. (b) Antibiticos


fluoroquinolnicos ciprofloxacina e moxifloxacina

J a classe das 4-quinolonas, conhecida h dcadas, apresenta


atividade antibacteriana17 a partir de um mecanismo nico de inibio da DNA girase e da topoisomerase IV, interferindo na
replicao do DNA bacteriano. Apesar das novas geraes de
fluoroquinolonas proporcionarem boa disponibilidade oral e efeitos adversos mais reduzidos que suas antecessoras18 (Figura 3b), o
aparecimento de resistncia bacteriana17,18 em 1999 tem mantido
estas substncias sob intensa vigilncia. Dentre as defesas adotadas
pelas bactrias, incluem-se o efluxo contnuo do antibitico e a
modificao estrutural das topoisomerases.

(a)

OH

HO

HO
H2N

Cl
H
N

N
O

HN

Cl
OH
O

H
N

O
CONH2

HO
O

H
N

-L-Ala-D-Glu-L-Lis

HO

N
H

H
N
O

OO
D-Ala-D-Ala

Cl
H
N

N
O

HN

HO

OH
OH
O

-L-Ala-D-Glu-L-Lis

Cl

ON
H

OH
O

H
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O
CONH2

HO
O

O
N

OH
OH
HO

OH

OH

HO

HO
H2N

(b)

OH

HO

Quim. Nova

O
O

H
N

Interao
Repulsiva
O
D-Ala-D-Lac

Figura 5. (a) Ligaes entre a vancomicina e a poro D-Ala-D-Ala terminal no precursor de peptidoglicano. (b) Interao eletrosttica repulsiva entre a
vancomicina e a poro modificada D-Ala-D-Lac do peptidoglicano

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Estratgias utilizadas no combate a resistncia bacteriana

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Esquema 1. Sntese bioqumica do peptidoglicano

bora a origem da sensibilidade de enterococos frente a teicoplanina


envolva mecanismos diferentes daquele da vancomicina (ver abaixo), essas caractersticas de sensibilidade e resistncia frente aos
dois glicopeptdeos servem como base25 para uma classificao
clnica. Cepas que so resistentes vancomicina e teicoplanina
so classificadas como VanA, j aquelas que so resistentes
vancomicina, mas sensveis teicoplanina, so classificadas como
VanB. Existe ainda uma terceira categoria5,26 de cepas de enterococos
resistentes classificados como VanC, apresentando resistncia modesta frente a vancomicina a partir de efeitos ainda pouco
elucidados. Diferente das cepas VanA e VanB, onde o mecanismo
de resistncia vancomicina ocorre pela formao de uma unidade
terminal D-Ala-D-Lac no lugar de D-Ala-D-Ala, as do tipo VanC
possuem a poro terminal do peptidoglicano modificada para DAla-D-Ser, causando diminuio da afinidade da vancomicina pela
parede celular ainda em formao.
ESTRATGIAS PARA CONTRA-ATACAR A
RESISTNCIA VANCOMICINA
As estratgias buscando superar a resistncia bacteriana frente a
vancomicina e a outros antibiticos glicopeptdicos foram inicialmente concentradas na obteno de novas substncias possuindo alta
afinidade pela poro terminal D-Ala-D-Ala e modificada D-Ala-DLac presentes, respectivamente, em bactrias susceptveis e resistentes vancomicina, a fim de impedir a biossntese do peptidoglicano
e bloquear27 a construo da parede celular. Desta forma, diversos
produtos naturais, sintticos e semissintticos tm sido identificados como potenciais agentes antimicrobianos devido elevada afinidade por modelos de peptidoglicano20,28-31 contendo unidades terminais D-Ala-D-Ala ou D-Ala-D-Lac (Esquema 2).
Estes estudos revelaram que vrios derivados de glicopeptdeos

Esquema 2. Sntese de modelos da poro terminal D-Ala-D-Ala e D-Ala-DLac

ativos contra bactrias Gram-positivas atuam atravs de mecanismos mais complexos e menos conhecidos. Diversos efeitos secundrios podem contribuir para o aumento da atividade antibacteriana
de glicopeptdeos, incluindo 5,26 processos de dimerizao ou
oligomerizao (envolvendo fenmenos como a multivalncia, que
amplifica a afinidade entre receptor e ligante) e/ou ancoramento
sobre a dupla camada celular fosfolipdica bacteriana (devido a
forte interao desta com uma longa cadeia hidrocarbnica presente na estrutura de alguns antibiticos glicopeptdicos). Entretanto, a atividade antibitica de determinados anlogos de vancomicina e teicoplanina no est necessariamente relacionada com a
capacidade de promover interaes com peptdeos presentes no
peptidoglicano. Assim, a inibio de protenas responsveis pela
etapa de transglicosilao21,32-34 (Esquema 1) impede a construo
da parede celular bacteriana nos estgios iniciais. J antimicrobianos estruturalmente diferentes dos glicopeptdeos, como as
quinolonas e os macroldeos apresentados na Figura 3, atuam a
partir de mecanismos 4 de destruio celular diferenciados,
interagindo diretamente sobre o DNA ou sobre ribossomos envolvidos na sntese protica bacteriana. Por outro lado, o aparecimento de novas classes de antibiticos possuindo modos de ao pouco
estudados15 e a possibilidade de ocorrncia de mltiplas interaes

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atuando em sinergia conferem um grau de complexidade ainda


maior para estes sistemas e uma compreenso ainda limitada sobre
a totalidade dos processos bioqumicos envolvidos na trade antibitico-bactria-organismo humano. Deste modo, no surpreendente encontrar exemplos de derivados de glicopeptdeos estruturalmente relacionados que apresentam atividade antimicrobiana de
mesma magnitude, mas a partir de modos de ao distintos. Da
mesma forma, compostos bioativos estruturalmente diferentes que
atuam sob mecanismos similares ocasionam srias dificuldades em
um planejamento racional baseado somente no modo de ao.
Portanto, o descobrimento de novos agentes antibacterianos
ativos contra cepas de VRE e VRSA vem sendo realizado principalmente a partir de modificaes qumicas35 sobre a estrutura da
vancomicina ou teicoplanina, bem como pela preparao de anlogos de glicopeptdeos mais simples. Paralelamente, compostos estruturalmente diferentes de glicopeptdeos, como heterociclos de
origem natural e sinttica, vm sendo amplamente investigados e
respondem por uma parcela significativa dos novos antibiticos
atualmente em desenvolvimento. Basicamente, as principais transformaes qumicas direcionadas para a obteno de antibacterianos
podem ser classificadas em quatro categorias, e sero brevemente
discutidas a seguir: compostos estruturalmente relacionados
vancomicina e glicopeptdeos; anlogos de glicopeptdeos estruturalmente mais simples; pequenas molculas atuando em sinergia
com vancomicina; e heterociclos estruturalmente diversos de origem natural ou sinttica.
Compostos estruturalmente relacionados vancomicina
Dimerizao/oligomerizao de derivados de glicopeptdeos
covalentemente ligados
Enquanto a ao antibacteriana dos antibiticos glicopeptdicos
atribuda a sua capacidade de se ligar ao peptdeo terminal D-AlaD-Ala e inibir o crescimento do peptidoglicano, diversos efeitos secundrios contribuem para a intensificao de sua potncia. Uma
srie de estudos em soluo e em estado slido mostrou que a
vancomicina e outros glicopeptdeos se auto-associam36,37 atravs de
ligaes de hidrognio para formarem dmeros ou complexos
bimoleculares, um fenmeno conhecido por multivalncia, onde a
seletividade e a afinidade so amplificadas pelas interaes mltiplas, simultneas e energeticamente favorveis entre receptor e
ligante. comum encontrar na natureza sistemas onde a multivalncia38 empregada, como por ex., na adeso de vrus em clulas

Esquema 3. Formas de dimerizao da vancomicina

Quim. Nova

alvo e no controle de interaes intracelulares. Apesar da vancomicina associar-se apenas fracamente em soluo (KAss = 700 M-1), a
constante de dimerizao para formao do complexo [vancomicina(D-Ala-D-Ala)] pelo menos 10 vezes maior. Este resultado explicado pelos efeitos cooperativos provenientes das ligaes de hidrognio inter- e intramoleculares envolvendo as molculas do dmero
e a poro D-Ala-D-Ala do peptidoglicano, que diminuem o fator
entrpico para a afinidade antibitico-receptor. Baseados neste princpio de multivalncia, diferentes dmeros, trmeros e oligmeros
derivados da vancomicina31,38-42 vm sendo preparados e testados
quanto atividade antibacteriana, apresentando resultados promissores frente a cepas de estafilococos e enterococos resistentes.
A ligao entre duas ou mais molculas de vancomicina pode
ser efetuada por um linker (ligante, espaador), unindo, de forma covalente38,39 ou pela complexao40 com metais, regies distintas do glicopeptdeo. Dessa forma, a unio a partir de diferentes
combinaes dos quatro grupos funcionais mais explorados
(carboxilato terminal, ou head; grupo amino terminal, ou tail;
grupos presentes na poro carboidrato, ou back; e anis aromticos A e B) sumarizada no Esquema 3. Dmeros de vancomicina
unidos por cadeias poliamdicas de extenso variada foram estudados39 de forma abrangente, verificando-se uma dependncia da atividade antibacteriana com o tamanho da cadeia e com os grupos
funcionais envolvidos na ligao. Por ex., dmeros contendo os
menores espaadores e unidos pelos grupamentos carboidrato (tipo
back-to-back, Estrutura 1) apresentaram potncia 1000 vezes
maior que vancomicina contra cepas do tipo VRE. Em um trabalho
complementar, foram sintetizados41 dmeros da vancomicina contendo -aminocidos como espaadores, unidos a um grupo
carboxilato terminal de um glicopeptdeo e a um amino terminal
de outro (tipo head-to-tail, Estrutura 2) a partir de reaes de
acoplamento e formao de ligaes peptdicas.
Estudos recentes42 envolvendo anlogos dimricos da vancomicina contendo a poro ligante com o dipeptdeo D-Ala-D-Ala
modificada e que, portanto, apresentam uma capacidade fraca de
ligao com o dipeptdeo, auxiliaram na compreenso dos fenmenos envolvidos na atividade antibacteriana de glicopeptdeos.
Estes dmeros apresentaram boa atividade frente a cepas de VRE e
MRSA, sugerindo que o mecanismo de ao principal32-34 no envolve necessariamente a interao com a poro terminal do
peptidoglicano D-Ala-D-Ala, mas possivelmente a inibio de protenas envolvidas na etapa de transglicosilao para construo da
parede celular.

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Estratgias utilizadas no combate a resistncia bacteriana

Modificaes na esfera exterior de glicopeptdeos


A teicoplanina, de modo contrrio ao que observado para
vancomicina em soluo, no capaz de dimerizar, embora apresente elevada atividade antibitica. O mecanismo de ao deste e
de outros antibiticos glicopeptdicos est vinculado5,15 capacidade de ancorar na dupla camada celular fosfolipdica atravs de
uma longa cadeia hidrocarbnica, aumentando a afinidade com
precursores de peptidoglicano e obstruindo a construo da parede
celular. Assim, a teicoplanina fixa-se na camada fosfolipdica a
partir de interaes hidrofbicas com a cadeia lipdica presente na
poro carboidrato do antibitico.
Derivados semissintticos da vancomicina e teicoplanina contendo substituintes hidrofbicos na poro do carboidrato mostraram-se ativos contra cepas resistentes vancomicina. Acilao ou
aminao redutiva sobre os grupos funcionais do aminoacar resultou na sntese43 de muitos anlogos. O mais notvel entre estes
a oritavancina32 (LY-333328, Figura 6), sintetizada por cientistas
dos laboratrios Ely Lilly a partir do glicopeptdeo cloroorienticina
A. Oritavancina, contendo o grupo (p-clorofenil)benzil ligado na
poro carboidrato, possui elevada atividade bacteriana frente a
cepas de MRSA e VRE VanA e VanB, alm de outras bactrias
Gram-positivas, encontrando-se atualmente no estgio de Fase Clnica III. De modo similar, o glicopeptdeo telavancina44 (TD-6424,
Figura 7), um derivado da vancomicina obtido por alquilao
redutiva sobre o grupo amino da poro carboidrato, tem apresentado atividade potente contra cepas resistentes, estando no momento
em Fase Clnica II de estudos. Considerando que estes compostos
so ativos tanto para cepas resistentes quanto para sensveis, sugere-se que seus mecanismos de ao21 sejam fundamentalmente diferentes do da vancomicina. In vitro, eles bloqueiam a etapa de
transglicosilao na sntese do peptidoglicano, enquanto a vancomicina age na etapa de transpeptidao (Esquema 1).

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Anlogos de glicopeptdeos estruturalmente mais simples


O planejamento de compostos estruturalmente mais simples
que a vancomicina, mas que mantenham as caractersticas que conferem a este frmaco suas propriedades antibiticas, tem se mostrado uma estratgia promissora na busca por substncias ativas.
Estas caractersticas estruturais incluem45 a presena de um resduo aminocido bsico que facilite a interao com os grupos
carboxlicos terminais D-Ala-D-Ala e D-Ala-D-Lac presentes em
peptidoglicanos, de um fragmento peptdico que favorea a formao de ligaes hidrognio com os grupos polares da parede celular, e de cadeias hidrocarbnicas que promovam interaes hidrofbicas com a camada celular fosfolipdica. Com base nesta estratgia, uma srie de peptides cclicos contendo o ncleo carbazlico
(3) foi sintetizada a partir de mettese de fechamento de anel (ringclosing metathesis, RCM) de 1,-dienos 4 utilizando catalisador
de Grubbs, em rendimentos quantitativos46,47 (Esquema 4). Apesar
dos melhores resultados observados para os ciclopeptides
carbazlicos 3 apontarem atividade apenas moderada frente a cepas de S. aureus, estes derivados so muito mais simples que a
vancomicina, e, alm disto, podem sofrer modificaes subseqentes visando o aumento da atividade.

Esquema 4. Ciclopeptides obtidos por RCM

Figura 6. Antibitico oritavancina (LY-333328)

Figura 7. Antibitico telavancina (TD-6424)

Simplificaes na estrutura da vancomicina, mantendo apenas


o ncleo constitudo pelos anis aromticos D e E, foram efetuadas
a partir da qumica de peptdeos, em trabalhos independentes45,48,49.
Desproteo e ciclizao do tetrapeptdeo 5, obtido a partir de reaes consecutivas de acoplamento dos respectivos aminocidos em
fase slida, seguido de clivagem do suporte slido forneceu o
peptdeo cclico 6, pertencente a uma classe de compostos com
atividade biolgica diversificada49 (Esquema 5).

Esquema 5. Preparao de um modelo mimtico da vancomicina

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Silveira et al.

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N3

N3

NH2
NH2

n = 1-3

OH
O

NH

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O
N

HO

N
n H
H
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H

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H
N

n
n

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H
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O

NH

X
NH
NHBOC
NHBOC

H
N

NH
O

10

OH

N
H

NH

OH
O

NH
O
N
H2N

N
H
H2N

H
N
O

N
H

O
N
H

N
H

NHCH3

NH2

CIM = 150 mg/mL

Esquema 6. Anlogos dimricos da vancomicina

O conceito de simplificao estrutural associado obteno de


dmeros covalentemente ligados visando um aumento significativo
da atividade antibacteriana tem se mostrado como uma estratgia
interessante para o acesso a novas classes de agentes teraputicos.
Recentemente, uma coleo de anlogos dimricos do ciclopeptdeo
6 foi preparada50 utilizando sntese de peptdeos em fase slida51
(Esquema 6). Diazidolcoois simtricos 7 ligados resina-THP foram reduzidos s respectivas diaminas 8, seguido de acoplamento
com uma srie de aminocidos protegidos at a obteno do intermedirio dimrico 9. O acoplamento do dmero 9 com anlogos do
ciclopeptdeo 6, posterior desproteo da cadeia lateral e subseqente
clivagem do suporte forneceu os dmeros 10, os quais apresentaram
concentrao inibitria mnima (CIM) na faixa de 9-38 g/mL frente a cepas de VRE e outras bactrias patognicas.
Pequenas molculas que atuam em sinergia com vancomicina
Muitas vezes, vantajoso usar mltiplas substncias para tratar uma infeco a fim de impedir a resistncia bacteriana. Apesar
de tratamentos empregando combinaes de antibiticos em doses
subteraputicas possibilitarem o surgimento de cepas multirresistentes, mais difcil4 que bactrias desenvolvam resistncia a duas
substncias com diferentes mecanismos que a um nico agente,
quando o tratamento realizado de forma adequada. Uma estratgia alternativa para superar a resistncia bacteriana vancomicina
envolve a sntese qumica de pequenas molculas capazes de clivar
cataliticamente a ligao D-Ala-D-Lac em bactrias resistentes,
impedindo a construo da parede celular. Esta metodologia baseia-se na hiptese de reduzir a concentrao de precursores de
peptidoglicano contendo a unidade terminal modificada e, assim,
re-sensibilizar bactrias no susceptveis ao antibitico. Tais molculas seriam utilizadas em conjunto com a vancomicina, ou com
derivados possuindo maior afinidade por precursores de peptidoglicano, para o tratamento de cepas de VRE do tipo VanA ou VanB.
Dessa forma, a possibilidade de clivagem da ligao D-Ala-DLac por nuclefilos reativos foi investigada a partir de experimentos envolvendo a preparao em fase slida51,52 de uma coleo

combinatria de 50.000 tripeptdeos N-acilados. Posterior avaliao frente ao modelo20 de peptidoglicano 11, um derivado de DAla-D-Lac possuindo um grupo corante pendente, revelou os
nuclefilos mais ativos, ou seja, aqueles que clivaram a ligao DAla-D-Lac e forneceram produtos coloridos 12 pela incorporao
do corante ao suporte slido (Esquema 7). De forma consistente,
todos os nuclefilos selecionados possuam em comum o grupo Nprotetor dimetiluria e os aminocidos serina (Ser) e lisina (Lis)
em suas estruturas, alm do predomnio de prolina (Pro). Com base
nestes resultados, sugeriu-se que a capacidade de clivar a ligao
D-Ala-D-Lac poderia estar correlacionada com o aumento da
nucleofilicidade da hidroxila presente na serina, devido formao de ligaes de hidrognio intramoleculares entre o grupo OH e
a dimetiluria. Alm disso, a possibilidade de interaes favorveis entre o grupo amino na lisina e o carboxilato presente no modelo D-Ala-D-Lac favoreceriam a aproximao e orientao dos
grupos reativos envolvidos na clivagem. Com a finalidade de dar
sustento s observaes estruturais deduzidas a partir dos experimentos20 envolvendo qumica combinatria, estudos de modelagem molecular relacionados com o complexo formado entre o
peptdeo BnNH-L-Lys-D-Pro-L-Ser-dimetiluria 13 (Figura 8a) e
D-Ala-D-Lac foram realizados. O peptdeo 13 foi ento sintetizado e testado, porm sua capacidade para clivar D-Ala-D-Lac em
condies fisiolgicas foi apenas modesta, uma vez que somente
20% do depsipeptdeo foi hidrolisado em 24 h.

Esquema 7. Modelo de depsipeptdeo 11 utilizado na triagem de uma


biblioteca de nuclefilos peptdicos capazes de hidrolisar a ligao D-AlaD-Lac

Vol. 29, No. 4

Estratgias utilizadas no combate a resistncia bacteriana

A anlise dos peptdeos identificados por qumica combinatria


e os experimentos com modelagem molecular foram teis para o
reconhecimento dos elementos que devem estar contidos em uma
estrutura simples capaz de clivar a poro terminal modificada do
peptidoglicano em condies catalticas: presena de um nuclefilo
forte e de um grupo carregado positivamente, capaz de ancorar no
grupamento carboxilato. Assim, o prolinol foi selecionado20 como
um precursor adequado para gerar estruturas que preencham os requisitos propostos. Diante disto, foi preparada uma srie homloga
de derivados de N-acilprolinol 14 (Figura 8b), sendo posteriormente
submetidos a avaliao antibacteriana contra cepas de Enterococcus
faecium altamente resistentes a antibiticos, os quais possuem uma
CIM de 500 g/mL frente a vancomicina. Particularmente, a administrao do prottipo 14a em conjunto com a vancomicina reduziu
significativamente os valores de CIM em vrios experimentos20 conduzidos sob diferentes concentraes. Por ex., a combinao de 50
mM do derivado 14a e de 62,5 g/mL de vancomicina gerou um
aumento de trs unidades logartmicas na atividade antibacteriana
quando comparada com a obtida para 250 g/mL do antibitico
glicopeptdico ao ser testado isoladamente. J a combinao de 250
g/mL de vancomicina com 50 mM de 14a resultou no aumento da
atividade em quatro ordens de grandeza. Entretanto, os derivados de
prolinol mostraram-se ineficazes como agentes bacteriostticos ou
bactericidas ao serem avaliados na ausncia da vancomicina. Alm
disso, nos ensaios biolgicos utilizando cepas de E. faecalis sensveis vancomicina e que sintetizam precursores de peptidoglicano
contendo a unidade D-Ala-D-Ala no houve qualquer alterao na
atividade da vancomicina na presena ou ausncia dos derivados Nacilados de prolinol 14. Estas observaes20 indicam que estes compostos so altamente seletivos para cepas contendo precursores alterados de peptidoglicano (D-Ala-D-Lac).

Figura 8. (a) Peptdeo BnNH-L-Lis-D-Pro-L-Ser-dimetiluria. (b) Derivados


de prolinol possuindo os requisitos estruturais importantes para a clivagem
de D-Ala-D-Lac

Apesar dos anlogos de prolinol 14 apresentarem atividade antiVRE em administrao conjunta com vancomicina, a necessidade
de se empregar concentraes altas, na ordem de milimolar, limita
sua utilizao mais extensiva. Entretanto, os resultados atestam
que a estratgia baseada no desenvolvimento de nuclefilos com
capacidade de hidrolisar seletiva e cataliticamente a ligao DAla-D-Lac, e assim atuar em conjunto com a vancomicina, pode
ser bastante promissora. Portanto, a sntese ou biossntese de agentes
hidrolticos mais eficazes de grande apelo. Com base nestas idias foram preparados e caracterizados diversos anticorpos catalticos53 responsveis pela clivagem da poro modificada D-Ala-DLac, expandindo as possibilidades para o desenvolvimento de novos agentes antibacterianos.
Heterociclos estruturalmente diversos de origem natural ou
sinttica
Recentes avanos no desenvolvimento de quimioterpicos de
origem sinttica e o descobrimento de novos antibiticos potentes
isolados de fontes naturais representam contribuies inestimveis

851

na luta contra a resistncia bacteriana. A Tabela 1 apresenta, de


forma sucinta, algumas das caractersticas importantes relacionadas a estes promissores agentes antibacterianos.
Oxazolidinonas
Oxazolidinonas so uma nova classe de antibiticos54 na qual o
representante mais conhecido o linezolid, comercializado sob o
nome de Zyvox (Figura 9). Esta substncia de origem sinttica foi
aprovada para uso clnico pelo US-FDA em 2000 e tem se mostrado extremamente eficiente para o combate a bactrias Gram-positivas resistentes vancomicina. 2-Oxazolidinonas atuam15,54 a partir da inibio da sntese protica bacteriana atravs de interaes
com ribossomos, bloqueando a formao de complexos de iniciao. Infelizmente, o surgimento 55 de resistncia bacteriana a
linezolid j tem sido relatado, devido principalmente a administrao prolongada do antibitico a pacientes infectados com cepas
multirresistentes. Os mecanismos de resistncia envolvidos nestes
processos parecem estar relacionados a mutaes sobre o RNA
ribossmico e conseqente diminuio do reconhecimento do
frmaco pelo alvo macromolecular.

Figura 9. Antibitico linezolid

De modo a desenvolver novos derivados de oxazolidinonas mais


eficientes que linezolid, diversos anlogos estruturais56,57 tm sido
sintetizados e testados quanto a atividade antibacteriana. Contudo,
oxazolidinonas so potenciais inibidores da enzima monoaminaoxidase, especialmente a do tipo A (MAO-A), portanto, efeitos
colaterais associados a crises hipertensivas severas podem ser observados. A preparao de triazolil-oxazolidinonas potentes contra
cepas do tipo VRE e VRSA e com baixa afinidade por MAO foi
relatada58 recentemente. Um dos derivados mais ativos da srie, a
triazolil-oxazolidinona 15, foi convenientemente preparado a partir da cicloadio dipolar59 entre azido oxazolidinona 16 e buta1,3-diinil(trimetil)silano catalisada por CuI, seguido de desproteo
do derivado sililado 17 em meio bsico (Esquema 8). Triazoliloxazolidinona 15 e anlogos apresentaram bons resultados de atividade antibacteriana, em alguns casos sendo mais potentes57,58 que
linezolid frente a cepas Gram-positivas resistentes, alm de afinidade reduzida por MAO-A.

Esquema 8. 2-Oxazolidinonas com atividade bactericida

Benzofuranos de origem natural


Dentre as diversas classes de produtos naturais que apresentam
atividade biolgica, particularmente ao antimicrobiana, destacam-se60,61 derivados de benzofuranos. Recentemente, alguns 2-

852

Silveira et al.

arilbenzofuranos de origem natural62 foram identificados como


potentes agentes antibacterianos de largo espectro, incluindo a
gancaonina I e os mulberrofuranos F e G (Figura 10). Estes heterociclos poli-oxigenados apresentam atividade significativa tanto frente a cepas de enterococos sensveis vancomicina, quanto para
microrganismos resistentes do tipo VRE e MRSA. Os valores de
inibio observados nestes casos (MIC = 3,13-6,35 g/mL) so da
mesma ordem de grandeza do antibitico oxazolidnico linezolid
e, portanto, bastante promissores.

Quim. Nova

parede celular inibindo a enzima N-acetilglucosaminiltransferase,


responsvel pela transformao lipdeo I lipdeo II envolvida na
construo do peptidoglicano maduro. Apesar da resistncia a
ramoplanina ainda no ter sido relatada, diversos anlogos estruturais67 tm sido preparados e estudados visando um aumento ainda
maior na potncia e segurana do antibitico.
Outros antibiticos naturais, como manopeptimicina68, ciclotialidina69 (Figura 11), equinomicina70 e nocatiacina71 tm sido descobertos e intensamente estudados, encontrando-se no momento nos
estgios iniciais de estudos clnicos. As origens naturais de alguns
destes agentes, assim como os mecanismos de ao frente a bactrias resistentes, esto apresentados resumidamente na Tabela 1.
CONSIDERAES FINAIS E PERSPECTIVAS

Figura 10. Benzofuranos com atividade frente a VRE e MRSA

Macrociclos de origem natural


Daptomicina um lipopeptdeo cclico63,64 isolado do fungo
Streptomyces roseosporus, que apresenta elevada atividade sobre
bactrias resistentes. Este antibitico foi recentemente aprovado
pelo US-FDA para tratamento de infeces cutneas graves, sendo
comercializado pelo nome de Cubicin, e no momento encontra-se
em Fase Clnica III para o combate a cepas do tipo VRE e VRSA
(Figura 11). O mecanismo de ao de daptomicina nico15,65 e
envolve, principalmente, a interao com fosfolipdeos da membrana citoplasmtica na presena de ons Ca2+, causando vazamento de ons K+ para o meio extracelular e destruio da parede celular bacteriana. Sendo que a resistncia daptomicina rara, este
novo agente quimioterpico uma das promessas para o combate a
cepas resistentes vancomicina.
Ramoplanina um glicolipodepsipeptdeo66 isolado do fungo
Actinoplanes sp. que est em Fase Clnica III para o combate a
cepas do tipo MRSA e para o tratamento de pacientes em estado de
colonizao estomacal por VRE (Figura 11). A partir da administrao por via oral, este antibitico bloqueia15,66 a biossntese da

Figura 11. Antibiticos macrocclicos

O combate a resistncia bacteriana um problema de sade


pblica mundial e deve ser abordado sob vrios aspectos. O entendimento dos processos relacionados ao de antibiticos e ao
surgimento da resistncia, o planejamento, a sntese e avaliao
farmacolgica de novos agentes antimicrobianos mais potentes,
sua posterior aplicao teraputica de forma racional e a adoo de
normas para controle de infeces no meio hospitalar representam
diferentes nveis de aes contnuas e interligadas. Os recentes
avanos na identificao de novos alvos macromoleculares importantes e na compreenso dos mecanismos de ao de antibiticos
revelam um panorama muito intrincado, onde diversos efeitos podem ser responsveis pela potncia de uma determinada substncia, a partir de fenmenos que ocorrem em consonncia e contribuem de maneira diferenciada para a atividade antibacteriana.
No obstante, o desenvolvimento de novos agentes bactericidas
potentes vem sendo alcanado com sucesso, seja pela elaborao
racional de novas geraes de antibiticos visando suplantar a resistncia ou a partir de programas direcionados ao descobrimento
de produtos naturais bioativos (Tabela 1). Ramoplanina e
daptomicina, representantes da grande classe dos macrociclos
peptdicos naturais com expressiva atividade contra cepas de VRE
e VRSA, em breve sero lanados no mercado para combater infeces no susceptveis ao tratamento com vancomicina. Mesmo
classes de antibiticos intensamente explorados no passado ainda
podem oferecer excelentes perspectivas, como no caso da
tigeciclina72 (Figura 12), um derivado da classe das tetraciclinas
que no momento se encontra em Fase Clnica III de estudos. Apesar das recentes incidncias de resistncia, linezolid e quinupristinadalfopristina ainda so opes clnicas ao tratamento de cepas resistentes a antibiticos glicopeptdicos. Anlogos de segunda gerao73-75 de pristinamicinas, macroldeos e oxazolidinonas, incluindo a sntese de antibiticos hbridos76 a partir do desenho ortogonal77
de estruturas quimricas, apontam para novas estratgias em direo a classes de substncias ainda pouco exploradas (Figura 12).

Figura 12. Antibitico tigeciclina e hbrido de oxazolidinona-fluoroquinolona


18

Vol. 29, No. 4

Estratgias utilizadas no combate a resistncia bacteriana

853

Tabela 1. Novos agentes antibacterianos no mercado e em estgio de desenvolvimento


Substncia (classe)

Mecanismos de ao

Estado de desenvolvimento e
mecanismos de inibio

Fluoroquinolona
CIPROFLOXACINA
MOXIFLOXACINA
(Quinolon-4-onas)

Inibio da DNA girase e da topoisomerase IV,


interferindo na replicao do DNA bacteriano

Aprovado pelo US-FDA 1990-2000 (oral/iv)


Largo espectro; efeitos adversos
Resistncia: mecanismos de efluxo
e mutaes em topoisomerases

Quinupristina-Dalfopristina
SYNERCID
(Depsipeptdeo cclicocetoldeo peptdico derivados
de estreptograminas)

Inibe a sntese protica pela interao com


ribossomos

Aprovado pelo US-FDA 1999 VRE/MRSA


Resistncia: mecanismos de efluxo e/ou
OH-acetilao pela enzima acetiltransferase
usando acetil-CoA

Linezolid
ZYVOX
(Oxazolidin-2-ona)

Inibe a sntese protica pela interao com


RNA ribossmico

Aprovado pelo US-FDA 2000 (oral/iv)


Pneumonias/infeces cutneas/VRE/VRSA
Resistncia: mutaes ribossmicas

Tigeciclina; GAR-936
(Monociclina; glicilciclina)

Inibe sntese protica pela interao com


ribossomos

Fase III VRE/MRSA/VRSA

Daptomicina; LY-146032
CUBICIN
(Lipopeptdeo cclico natural:
Streptomyces roseosporus)

Mltiplos mecanismos; interao com


fosfolipdeos da membrana citoplsmica na
presena de ons Ca2+, causando eliminao
de ons K+

Aprovado pelo US-FDA 2003


Infeces cutneas
Fase III VRE/MRSA/VRSA

Ramoplanina
(Glicolipodepsipeptdeo natural:
Actinoplanes sp.)

Bloqueia a biossntese da parede celular,


inibindo N-acetilglucosaminiltransferase
(lipdeo I lipdeo II)

Fase III MRSA (oral)


Fase III VRE/colonizao estomacal

Manopeptimicina
(Glicopeptdeo natural:
Streptomycetes hygroscopicus)

Bloqueia a biossntese da parede celular


(inibio de transglicosilases; interaes com
peptidoglicano)

Equinomicina
(Cetoldeo peptdico natural:
Streptomyces sp.)

Inibio da DNA girase (topoisomerase),


interferindo na replicao do DNA bacterial

Ciclotialidina
(Depsipeptdeo cclico natural:
Streptomyces filipinensis)

Inibio da DNA girase (topoisomerase),


interferindo na replicao do DNA bacterial

Oritavancina; LY-333328
(Glicopeptdeo lipo-derivado
da vancomicina)

Bloqueia a biossntese da parede celular


por mltiplos mecanismos (ancoramento;
dimerizao; inibio de transglicosilases)

Fase III
Infeces cutneas/VRE/MRSA/VRSA

Telavancina; TD-6424
(Glicopeptdeo lipo-derivado
da vancomicina)

Bloqueia a biossntese da parede celular


por mltiplos mecanismos (ancoramento;
dimerizao; inibio de transglicosilases)

Fase II
MRSA/VRSA

Dalbavancina
(Glicopeptdeo derivado da
teicoplanina)

Bloqueia a biossntese da parede celular


por mltiplos mecanismos (ancoramento;
dimerizao; inibio de transglicosilases)

Fase III
Infeces cutneas/MRSA/VRSA
(Longa meia-vida: doses semanais)

Entretanto, os antibiticos glicopeptdicos, em particular a


vancomicina, ainda so os mais populares para o tratamento de
cepas do tipo MRSA. Este fato decorre no apenas devido sua
comprovada eficcia ao longo de dcadas, mas sobretudo porque
ainda mais acessvel economicamente63 (Tabela 2), com um consumo anual da ordem de toneladas78 nos Estados Unidos e na Europa Ocidental. Alm disso, anlogos estruturais mais ativos que
vancomicina, em particular aqueles possuindo grupos hidrofbicos
pendentes79 na poro glicosdica, como oritavancina80 e telavancina,
caminham a passos largos para a aprovao junto ao US-FDA.
Mltiplas contribuies advindas de dimerizao, ancoramento na
membrana, aumento das interaes com D-Ala-D-Lac ou apenas
inibio de glicosilases envolvidas na formao da parede celular

tm sido atribudas para explicar81 a capacidade destruidora destes


antibiticos sobre cepas resistentes vancomicina. Dalbavancina,

Tabela 2. Custo envolvido no tratamento de infeces bacterianas


durante 10 dias, em 2004
Frmaco

Dose
(U x mg)

Custo
(US$)

Vancomicina
Cubicin (Daptomicina)
Zyvox (Linezolid)
Synercid (Quinupristina-Dalfopristina)

40 x 500
10 x 500
20 x 600
20 x 500

168
1681
1709
2557

854

Silveira et al.

um anlogo da teicoplanina possuindo um grupo cido e uma cadeia amdica longa pendentes na poro carboidrato, outro exemplo de derivado de glicopeptdeo em fase clnica final82 (Figura
13). Neste caso, o fato de possuir um longo tempo de meia-vida
para eliminao pelo organismo permite que dalbavancina seja
administrada somente uma vez por semana, tornando o tratamento
muito mais conveniente e barato.

Quim. Nova

diferentes mecanismos de defesa. Considerando o efeito que a resistncia bacteriana tem na sade humana e o impacto econmico
que ela representa, muito esforo e investimento ainda sero necessrios para vencer a guerra microscpica contra os seres que
ameaam nossa existncia.
AGRADECIMENTOS
Ao CNPq e FAPESC (Fundao de Amparo Pesquisa de
Santa Catarina) pelas bolsas e pelo apoio financeiro e CAPES
pelo acesso ao Portal Peridicos.
REFERNCIAS

Figura 13. Antibitico dalbavancina

A aplicao de combinaes de antibiticos de ao sinrgica


j vem sendo adotada h anos, como a clssica combinao
clavulanato-amoxicilina (Clavulin), ainda hoje uma arma eficiente
contra grande parte das infeces bacterianas adquiridas em comunidade. Neste sentido, mais ateno deve ser dada ao desenvolvimento de substncias para administrao em conjunto com a
vancomicina, de modo a tornar cepas de VRE novamente susceptveis a este antibitico de uso to difundido. O emprego de nuclefilos potentes83,84 e anticorpos catalticos que atuam na clivagem de
D-Ala-D-Lac so estratgias simples, elegantes e, acima de tudo,
potencialmente aptas a se tornarem terapias alternativas para o tratamento de infeces microbianas.
Alm de capacidade teraputica reconhecida, para que um novo
antibitico seja til por prazo indeterminado necessria a adoo
de um controle rgido na sua utilizao, a partir de diagnsticos que
justifiquem a real necessidade por um agente mais potente e no
convencional, de modo a no exp-lo ao risco desnecessrio de propiciar o surgimento prematuro de cepas resistentes. O uso indiscriminado de novos antibiticos em grandes populaes ou em doses
sub-teraputicas a animais de criao so fatores preponderantes para
a rpida formao85 de resistncia. Em 1994, na Dinamarca, 24 kg
de vancomicina foram utilizados no tratamento de infeces em humanos, enquanto 24 t de um derivado da vancomicina, chamado de
avoparcina, foram empregados na pecuria4 como aditivo alimentar
de rebanhos. Com a posterior descoberta de cepas de VRE em sunos, a avoparcina para uso animal foi banida do pas. Em suma,
necessrio preservar os novos antibiticos, valorizando-os como recursos preciosos e limitados. Alm disso, deve-se buscar uma compreenso melhor dos mecanismos de defesa bacteriana e dos fenmenos associados ao surgimento de resistncia a partir de transferncia gentica ou por mutaes espontneas e induzidas, permitindo o planejamento futuro de estratgias para controlar e debelar cepas resistentes de modo derradeiro.
Hoje, paradoxalmente, as armas mais poderosas no arsenal
antibitico do Homem contra microrganismos so substncias, ou
derivados, tipicamente fabricados por outros microrganismos para
destruir micrbios concorrentes. Ou seja, estamos utilizando, ou
apenas aprimorando, as armas dos inimigos para combat-los, enquanto microrganismos j esto evolutivamente habituados a lidar com substncias exgenas presentes no seu meio, a partir de

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