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Acta Urolgica 2009, 26; 4: 33-38

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Artigos de Reviso

Epidemiologia explicada
Anlise de Sobrevivncia
Francisco Botelho1, 2, Carlos Silva1, Francisco Cruz1
1 - Servio de Urologia do Hospital de S. Joo, Porto
2 - Servio de Higiene e Epidemiologia, Faculdade de Medicina da Universidade do Porto,

Resumo
Muitos estudos utilizam termos como indivduos censurados, tabelas ou curvas de
Kaplan-Meier, Logrank test ou Regresso de Cox. Este artigo procura fazer uma
introduo e explicar os conceitos bsicos da anlise de sobrevivncia. Descrevemos
sucintamente a sua utilidade e como devem ser interpretados. Utilizando casos prticos, fazemos uma breve discusso sobre como calcular, interpretar e comparar curvas de sobrevida. No final, tambm realamos alguns cuidados que se devem ter em
ateno quando se interpreta os resultados de um artigo que utilizou anlise de
sobrevivncia.
Palavras chave: Anlise de Sobrevivncia; Curvas de Kaplan-Meier

Abstract
Many studies use terms such as censored individuals, Kaplan-Meier Curves, Logank
test or Cox Regression. The present article aims to introduce and explain basic concepts
in survival analysis. We clarify the utility of these terms and their interpretation. Using
practical cases we briefly discuss how to calculate, interpret and compare survival curves. Finally, we explain some conditions that should be borne in mind when
reading an article that uses survival analysis.
Key words: Survival analysis; Kaplan-Meier Curves

Prembulo: Neste artigo ser utilizado como exemplo demonstrativo o ensaio clnico
que provou a eficcia do Sunitinib no Carcinoma Renal Avanado (1). Este estudo
comparou a eficcia do Sunitinib e do Interfero Alfa utilizando a anlise de sobrevivncia e a anlise estatstica clssica.

O que a anlise
de sobrevivncia e o que a difere
da anlise estatstica clssica?
Na anlise de sobrevivncia a varivel dependente (o outcome) sempre o tempo at ocorrncia

de determinado evento. Ao contrrio, na anlise

estatstica clssica a varivel dependente a
prpria ocorrncia de determinado evento (desenvolver uma doena, cura, efeito lateral,). No
nosso exemplo a anlise de sobrevida foi utilizada
para comparar o tempo livre de progresso de
doena entre os dois grupos de tratamento. Assim,

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o evento era neste caso a progresso das leses

metastticas e a varivel dependente era o tempo
decorrido desde a incluso do doente no estudo
at ao desenvolvimento desse evento. Por outro
lado a anlise clssica foi utilizada para comparar as propores de resposta objectiva com os
dois tratamentos (31% para o Sunitinib e 6% para
o Interfero). Neste caso o evento a diminuio
imagiolgica da carga tumoral e a varivel dependente se os participantes tiveram ou no esse
evento.
Assim na anlise de sobrevivncia compara-se
a rapidez com que os participantes desenvolvem
determinado evento, ao contrrio de comparar as
percentagens de doentes que desenvolvem o evento, ao fim de determinado perodo de tempo. Este
evento final na anlise de sobrevivncia pode ser
a morte, mas pode ser qualquer outro evento
como recidiva, progresso de doena, efeito lateral ou qualquer outra mudana de estado, sendo o
nome anlise de sobrevivncia (ou anlise de
sobrevida) enganador. Tambm quando se fala em
tempo de sobrevida na anlise de sobrevivncia,
no significa que seja necessariamente tempo at
morte, mas sim tempo at ao evento em questo(2).
Devido diferena do tipo de varivel dependente utilizada, todos os mtodos estatsticos
usados tradicionalmente na anlise clssica no
podem ser utilizados quando realizamos anlise
de sobrevivncia. Esta tem mtodos prprios (tabela 1), incluindo medidas de associao, forma
de apresentao dos resultados e testes de significncia (testes que estimam o valor de p para avaliar se as diferenas so estatisticamente significativas)(3).

Porque surgiu a necessidade da

utilizao da anlise de
sobrevivncia na investigao
cientfica?
Em muitos estudos, nomeadamente naqueles
em que existem longos perodos de follow-up,
muitos participantes no atingem o tempo total
de seguimento previsto. Na anlise clssica,
dado que estes doentes no estiveram todo o tempo em observao, tm que ser excludos da anlise, j que se desconhece quanto tempo demoraram a desenvolver o evento em causa. Nos
estudos com anlise de sobrevivncia, os dados
destes participantes so aproveitados na anlise
final, mesmo que no desenvolvam o evento em
estudo. Tal pode ocorrer porque abandonaram o
estudo, foram perdidos no seguimento ou o estudo chegou ao seu trmino. Quando tal acontece,
designa-se o indivduo por censurado. Assim,
censurado significa que o indivduo no desenvolveu o evento at ao fim de observao no estudo (independentemente do motivo pelo qual tal
lhe aconteceu ou do que lhe aconteceu posteriormente).
A grande vantagem da anlise de sobrevivncia que permite utilizar a informao de todos os
participantes at ao momento em que desenvolvem o evento ou so censurados. Assim a anlise
de sobrevivncia a tcnica ideal para analisar
respostas binrias (ter ou no ter um evento) em
estudos longitudinais que se caracterizam por
tempo de seguimento diferente entre os indivduos e perdas de follow-up (4).

Anlise Clssica

Anlise de sobrevida

Medidas de Associao

Risco Relativo, Odds Ratio

Hazard Ratio

Apresentao de resultados

Tabela, Grfico de Barras,

Tabela de sobrevida

Histograma

Curva de Kaplan-Meyer

Testes de significncia para comparar

Teste t-student, ANOVA,

grupos em anlise univariada

Krusckal Wallis, Teste X

Testes de significncia para comparar

grupos em anlise multivariada

Regresso multivariada

Logrank Test

Regresso de Cox

Tabela 1 Tcnicas estatsticas utilizadas na anlise clssica e na anlise de sobrevivncia

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Epidemiologia explicada Anlise de Sobrevivncia

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Figura 1 Curvas de KaplanMeier com estimativas da

sobrevida livre de progresso
de doena comparando os
doentes tratados com
Sunitinib e Interfero-Alfa
(Reviso Central Independente).
Fonte: Motzer, N Engl J Med
2007;356:115-24. Re-publicado
com autorizao. Copyright
[2007] Massachusetts Medical
Society. All rights reserved

A anlise de sobrevivncia tambm permite

avaliar correctamente o ritmo a que os eventos vo
decorrendo nos diferentes grupos em estudo. Por
exemplo, observando a Curva de Kaplan-Meier do
artigo que estamos a usar como exemplo (Fig. 1),
ficamos com uma ideia clara da diferena entre os
dois grupos em termos de sobrevida livre de progresso de doena. Se s avalissemos a sobrevida
livre de progresso ao fim de um perodo de tempo
arbritrio (tcnica utilizada na anlise clssica),
ficaramos com uma ideia muito simplificada da
realidade e obteramos resultados muito diferentes
consoante o horizonte temporal considerado. Por
exemplo, a sobrevida livre de progresso praticamente igual em ambos os grupos aos 11 meses e se
fosse apenas este o valor reportado poder-se-ia
chegar concluso que os dois tratamentos tinham
a mesma eficcia. No entanto, se o valor descrito
fosse a sobrevida livre de progresso aos 7 meses
seria de cerca de 75% para o Sunitinib e cerca de
40% para o Interfero o que bastante diferente. A
anlise de sobrevivncia inclui medidas de associao que sumariam, num nico valor, a diferena
de velocidade de ocorrncia de eventos entre os
grupos, em todo o perodo de seguimento (ver seco sobre comparao de grupos).

Como feita a anlise dos dados

na anlise de sobrevivncia?
Esta anlise poder ser feita atravs de dois
mtodos: Actuarial e Kaplan-Meier. O mtodo
Actuarial consistia em dividir o tempo de segui-

mento em intervalos iguais e estimar a probabilidade que os participantes que chegaram ao incio
de cada intervalo tinham de desenvolver o evento
at final desse intervalo. Pelo contrrio, o mtodo
de Kaplan-Meier consiste em dividir o tempo de
seguimento em intervalos, cujos limites correspondem ao tempo de seguimento em que houve
eventos. Este um mtodo mais utilizado actualmente, pois utilizamos a data exacta do evento,
sendo os resultados mais precisos.
Em seguida ser demonstrado um exemplo
muito simplificado deste mtodo. Os diagramas
apresentados nas figuras 2 e 3 representam o perodo de seguimento de dois grupos de 8 indivduos
com Carcinoma do Pnis que foram submetidos ao
tratamento A e B. O evento em estudo neste caso
era morte. frente de cada diagrama so apresentadas as respectivas tabelas de Kaplan-Meier
(tabela 1 e 2) cujos intervalos reflectem os tempos
de seguimento em que houve mortes nesse grupo.
Como se pode verificar a sobrevida no final de
cada intervalo igual ao produto da sobrevida cumulativa at ao final do intervalo anterior pela
sobrevida condicional nesse intervalo.
As respectivas Curvas de Kaplan-Meier (fig. 3)
so apresentadas, utilizando os dados da sobrevida cumulativa calculados para cada intervalo.
Como se poder verificar estas curvas apresentam na realidade uma forma de escada, correspondendo cada degrau a um novo evento. Quando
o tamanho amostral maior, estes degraus so
mais pequenos e as curvas ficam com um trao
mais regular, como podemos ver na figura 1. Alguns programas informticos permitem criar uma

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verdadeira curva que se ajusta o mais possvel

escada, mas o benefcio discutvel.
Repare-se que apesar de alguns participantes
s terem entrado no estudo j estando este a decorrer, o seu tempo de observao s comea a contar
a partir do momento em que entram para o estudo.
Assim por exemplo, o indivduo 5 que recebeu o
tratamento A foi censurado aos 4 anos de seguimento (apesar de ter sido censurado apenas ao 6
ano do estudo). De notar tambm que os indivduos censurados num intervalo j no contam
como indivduos em risco no intervalo seguinte.
o caso do indivduo nmero 8 que recebeu o tratamento A, cuja censura aos 3 anos de seguimento,
acarreta que no prximo intervalo ([3 - 4[), o nmero de indivduos em risco seja apenas 6.

Como se comparam os diferentes

grupos e como se interpretam
essas diferenas?
Tal como referido anteriormente a medida de
associao utilizada na anlise de sobrevivncia

7/8
5/6
3/4

Sobrevivncia
cumulativa

1/8
1/6
1/4

7/8 = 0,87
0,87*5/6 = 0,73
0,73*3/4 = 0,55

Proporo
de sobreviventes

]0 1]
]1 2]
]2 3]
]3 4]

8
7
4
3

1/8
2/7
1/4
1/3

7/8
5/7
3/4
2/3

Sobrevivncia
cumulativa

Proporo
de mortes

Tabela 1 Tabela de Kaplan-Meier relativamente

aos participantes submetidos ao tratamento A.

N indivduos
em risco

Figura 3 Diagrama representando os 8 indivduos

que foram submetidos ao tratamento B. A barra azul
clara corresponde ao seu perodo de observao.

8
6
4

Intervalo

Figura 2 Diagrama representando os 8 indivduos

que foram submetidos ao tratamento A. A barra azul
clara corresponde ao seu perodo de observao.

Proporo
de sobreviventes

]0 3]
]3 4]
]4 5,5]

Proporo
de mortes

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N indivduos
em risco

Francisco Botelho, Carlos Silva, Francisco Cruz

Intervalo

36

7/8 = 0,87
0,87*5/7 = 0,62
0,62*3/4 = 0,47
0,43*2/3 = 0,31

Tabela 2 Tabela de Kaplan-Meier relativamente

aos participantes submetidos ao tratamento B.

para comparar grupos o Hazard Ratio (HR), com

significado semelhante ao Risco Relativo. Hazard
a probabilidade de algum participante que no
teve o evento at determinado momento, t-lo
nesse momento. HR compara portanto a incidncia instantnea com que os eventos ocorrem nos
diferentes grupos. O HR apresentado na fig.1 de
0,42, significa que o evento (progresso da doena) tem uma probabilidade de ocorrer, em qualquer ponto no tempo, 58% menor no grupo dos
doentes tratados com Sunitinib (2).
Outra forma de comparar os diferentes tratamentos atravs da sobrevida mediana (tempo ao
fim do qual 50% dos indivduos que receberam
determinado tratamento atingem o evento de interesse). Tal pode ser inferido directamente dos
grficos com as curvas de Kaplan-Meier traando
uma linha horizontal no nvel de sobrevida de
50% e verificando em que altura temporal esta
linha cruza a curva de cada grupo (linha vermelha
a tracejado da fig. 4: 3 anos para tratamento B e no
atingido pelo tratamento A).
Dos grficos com as curvas de Kaplan-Meier
tambm se pode estimar directamente a sobrevida

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Figura 4 Curvas de
Kaplan-Meier
comparando os
tratamentos A e B

ao fim de qualquer intervalo temporal. Neste caso

deve-se traar uma linha vertical no nvel temporal que se pretende e apurar o nvel de sobrevida.
Por exemplo a sobrevida aos 5 anos foi de 73% e
31% respectivamente para o tratamento A e B (linha amarela a tracejado da fig. 4).
Para avaliar se essa diferena estatisticamente significativa, ou seja, se provvel que se
deva a efeitos aleatrios, utiliza-se tal como na
anlise clssica o valor de p ou intervalo de confiana (3). Para calcular o valor de p na anlise de
sobrevivncia o teste de significncia mais utilizado o Logrank test (5).
No estudo do cancro do pnis esse valor
superior a 0,05 pelo que no se pode excluir o
acaso com causa das diferenas encontradas entre
os grupos. No caso do estudo de Motzer (1) tambm se utilizou o Logrank test e o valor de p foi
estimado foi inferior a 0,001 (fig. 1). A diferena de
sobrevida livre de progresso de doena assim
estatisticamente significativa.
Se num ensaio clnico, os grupos partida no
fossem iguais, devido a um tamanho amostral pequeno ou ausncia de randomizao, seria necessrio ajustar para outras co-variveis. Tambm se
estivermos a estudar um possvel factor de prognstico de uma doena, teremos sempre que ajustar aos factores de prognstico j conhecidos para
determinar o seu efeito independente dos outros.
Para tal teria que se realizar anlise multivariada,
que no caso da anlise de sobrevida geralmente
implica a utilizao da Regresso de Cox Propor-

cional de Hazard, muitas vezes apenas designada

por Regresso de Cox (6). Esta permite assim obter
resultados ajustados para possveis variveis de
confundimento. O seu funcionamento e os outros
mtodos alternativos ultrapassam o mbito deste
artigo.

Que cuidados ter

na interpretao dos resultados
da anlise de sobrevida?
Como natural, o tamanho amostral com que
realizamos os clculos vai diminuindo ao longo
do tempo de observao e por isso as estimativas
nos perodos finais de observao (na parte mais
direita da curva) so bastante mais imprecisas. De
notar que no estudo de Motzer (1) que no incio
tinha 750 participantes, ao fim de 1 ano de observao j s tinha dois doentes sem progresso da
doena, ambos no grupo do Sunitinib e que quando um deles progrediu antes de chegarem aos 14
meses de observao, a sobrevida livre de progresso nesse grupo diminui para metade (informao
na fig. 1). Para permitir ao leitor de um artigo cientfico valorizar a informao transmitida pelas
curvas de Kaplan-Meier, a informao sobre o tamanho amostral ao longo do perodo de observao, deve ser facultada no grfico, tal como aconteceu neste estudo.
A anlise estatstica efectuada na anlise de
sobrevivncia parte das premissas que a censura

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Francisco Botelho, Carlos Silva, Francisco Cruz

dos participantes no est relacionada com o seu

prognstico e que este semelhante para os participantes recrutados no inicio e no fim do estudo
(4, 5). Se estas no se verificarem, os resultados
podero ser incorrectos, tanto mais quanto estas
premissas forem satisfeitas de forma diferente nos
grupos a comparar.
A primeira premissa pressupe que os indivduos que so censurados a meio do estudo tm o
mesmo prognstico dos que continuam em observao. Se, por exemplo, alguns dos indivduos que
foram censurados no grupo que recebeu o tratamento A, fossem na verdade participantes cuja
doena se encontrava num tal estado avanado
que no os permitia participar no estudo, tal originaria um vis. Estes indivduos seriam censurados e a sua morte, que previsivelmente estaria prxima, no seria considerada como evento no estudo, dando a ideia que o tratamento A mais eficaz
do que na realidade o . Caso o nmero total de
censurados antes do trmino do estudo seja pequeno, este vis de seguimento ser pequeno.
Caso contrrio, nomeadamente se a percentagem
de desistncias for bastante assimtrica entre os
grupos, o efeito poder ser relevante e dever-se-
ter cautela na interpretao dos resultados.

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A segunda premissa tambm importante. Se

os doentes que foram includos mais tarde no
ensaio, beneficiam de um avano cientfico que
no existia no incio do estudo ou foram detectados numa fase mais precoce da doena, os resultados sero enviesados. Mais uma vez, este erro
ser to mais relevantes, se ocorrer de forma diferenciada nos grupos em comparao.

Referncias
1. Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, Michaelson MD,
Bukowski RM, Rixe O, et al. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl
J Med. 2007; 356 (2): 115-24.
2. Clark TG, Bradburn MJ, Love SB, Altman DG. Survival analysis part I: basic concepts and first analyses. Br J Cancer. 2003; 89 (2): 232-8.
3. Botelho F, Silva C, Cruz F. Epidemiologia explicada O
valor de prova (p). Acta Urolgica. 2008; 25 (3): 55-7.
4. Rebasa P. [Basic concepts in survival analysis]. Cir
Esp. 2005; 78 (4): 222-30.
5. Bland JM, Altman DG. The logrank test. Bmj. 2004;
328 (7447): 1073.
6. Bradburn MJ, Clark TG, Love SB, Altman DG. Survival analysis part II: multivariate data analysis an
introduction to concepts and methods. Br J Cancer.
2003; 89 (3): 431-6.