Anda di halaman 1dari 31

KIMIA MEDISINAL

1. Pendahuluan
Kimia medisinal adalah ilmu pengetahuan yang merupakan cabang ilmu kimia dan
biologi, digunakan umtuk memahami dan menjelaskan mekanisme kerja obat pada
tingkat molekul.
Batasan Kimia Medisinal menurut Burger (1970) adalah:
Ilmu pengetahuan yang merupakan cabang dari ilmu kimia dan biologi, dan digunakan
untuk memahami dan menjelaskan mekanisme kerja obat.
Batasan Kimia Medisinal menurut IUPAC (1974) adalah:
Ilmu pengetahuan yang mempelajari penemuan, pengembangan, identifikasi dan
interpretasi cara kerja senyawa biologis aktif (obat) pada tingkat molekul.
Batasan Kimia Medisinal menurut Taylor dan Kennewell (1981) adalah:
Studi kimiawi senyawa atau obat yang dapat memberikan efek menguntungkan dalam
sistem kehidupan dan melibatkan studi hubungan struktur kimia senyawa dengan
aktivitas biologis serta mekanisme cara kerja senyawa pada sistem biologis, dalam
usaha mendapatkan efek pengobatan yang maksimal dan memperkecil efek samping
yang tidak menguntungkan.

1.
2.
3.
4.
5.
6.

Ruang lingkup bidang kimia medisinal menurut Burger (1980) adalah:


Isolasi dan identifikasi senyawa aktif dalam tanaman yang secara empirik telah
digunakan untuk pengobatan.
Sintesis struktur analog dari bentuk dasar senyawa yang mempunyai aktivitas
pengobatan potensial.
Mencari struktur induk baru dengan cara sintesis senyawa organik, dengan ataupun
tanpa berhubungan dengan zat aktif alamiah.
Menghubungkan struktur kimia obat dengan cara kerjanya.
Mengembangkan rancangan obat.
Mengembangkan hubungan struktur kimia dan aktivitas biologis melalui sifat kimia
fisika dengan bantuan statistik.

Kimia Medisinal (Medicinal Chemistry)


disebut pula Kimia Farmasi (Pharmaceutical Chemistry), Farmakokimia
(Farmacochemie, Pharmacochemistry) dan kimia terapi (Chimie Therapeutique).
Hubungan kimia medisinal dengan cabang ilmu lain yaitu:
Kimia
Kimia

Kimia

Medisinal

Kimia Fisik
Biokimia
------------->farmakologi
----------->
Biologi
Mikrobiologi

Analisis
Organik
Farmasetika
Biofarmasi
Kedokteran
Klinik
Toksikologi
Patologi
Fisiologi

Berdasarkan sumbernya obat digolongkan menjadi tiga, yaitu:


1. Obat alamiah
Obat yang terdapat di alam.
- Pada tanaman, contoh: kuinin dan atropin
- Pada Hewan, contoh : minyak ikan dan hormon
- Pada mineral, contoh : belerang (S) dan kalium bromida (KBr).
2. Obat semisintetik
Obat hasil sintesis yang bahan dasarnya berasal dari bahan obat yang terdapat di
alam.
Contoh: morfin menjadi kodein dan diosgenin menjadi progesteron.

3. Obat sintetik murni


Obat yang bahan dasarnya tidak berkhasiat, setelah disintesis akan didapatkan
senyawa dengan khasiat farmakologis tertentu .
Contoh: obat-obat golongan analgetik-antipiretik, antihistamin dan diuretika.

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.

Dari 252 obat pada daftar obat esensial yang dikeluarkan oleh WHO(1985),
sumber-sumber obat dapat dibagi sebagai berikut :
Sintesis kimia (48,9%)
Semisintetik (9,5%)
Mikroorganisme (6,4%)
Vaksin (4,32%)
Sera (2%)
Mineral (9,1%)
Tumbuh-tumbuhan (11,1%)
Hewan (8,7%)

Sifat-sifat fisika kimia merupakan dasar yang sangat penting untuk menjelaskan
aktivitas biologis obat, oleh karena:
1. Sifat kimia fisika memegang peranan penting dalam pengangkutan obat untuk
mencapai reseptor.
2. Hanya obat yang mempunyai struktur dengan kekhasan tinggi saja yang dapat
berinteraksi dengan reseptor biologis.

2. Hubungan Struktur, Sifat Kimia Fisika dengan Proses Absorpsi,


Distribusi dan Ekskresi Obat
Setelah masuk ke tubuh melalui cara tertentu (oral, parenteral, anal, dermal,
dll) obat akan mengalami proses absorpsi, distribusi, metanolisme dan ekskresi.
Tiga Fasa yang menentukan terjadinya aktivitas biologis obat adalah :
1. Fasa farmasetik
Meliputi proses pabrikasi, penganturan dosis, formulasi, bentuk sediaan, pemecahan
bentuk sediaan dan terlarutnya obat aktif. Fasa ini berperan dalam ketersediaan
obat untuk dapat diabsorpsi ke tubuh.
2. Fasa Farmakokinetik

Meliputi proses absorpsi, distribusi, metabolisme dan ekskresi obat (ADME). Fasa
ini berperan dalam ketersediaan obat untuk mencapai jaringan sasaran ( target)
atau reseptor sehingga dapat menimbulkan respons biologis.
3. Fasa Farmakodinamik
Fasa terjadinya interaksi obat-reseptor dalam jaringan sasaran. Fasa ini berperan
dalam timbulnya respons biologis obat.
Setelah obat bebas masuk ke peredaran darah, kemungkinan mengalami prosesproses sebagai berikut :
1. Obat disimpan dalam depo jaringan
2. Obat terikat oleh protein plasma, terutama albumin
3. Obat aktif yang dalam bentuk bebas berinteraksi dengan reseptor sel khas dan
menimbulkan respons biologis.
4. Obat mengalami metabolisme dengan beberapa jalur kemungkinan yaitu:
a. Obat yang mula-mula tidak aktif, setelah mengalami metabolisme akan menghasilkan
senyawa aktif, kemudian berinteraksi dengan reseptor dan menimbulkan respons
biologis (bioaktivasi)
b. Obat aktif akan dimetabolisis menjadi metabolit yang lebih polar dan tidak aktif,
kemudian diekskresikan (bioinaktivasi)
c. Obat aktif akan dimetabolisis menghasilkan metabolit yang bersifat toksik
(biotoksifikasi)
5. Obat dalam bentuk bebas langsung diekskresikan.
Setelah masuk ke sistem peredaran darah, hanya sebagian kecil molekul obat
yang tetap utuh dan mencapai reseptor pada jaringan sasaran. Sebagian besar obat
berubah atau terikat pada biopolimer. Tempat dimana obat berubah atau terikat
sehingga tidak dapat mencapai reseptor disebutsisi kehilangan (site of loss).
Contoh sisi kehilangan: protein darah, depo-depo penyimpanan, sistem enzim yang
dapat menyebabkan perubahan metabolisme obat dari bentuk aktif menjadi bentuk
tidak aktif dan proses ekskresi obat baik sebelum maupun sesudah proses
metabolisme.

A. Hubungan Struktur, Sifat Kimia Fisika dengan Proses Absorpsi Obat


Proses absorpsi merupakan dasar yang penting dalam menentukan aktivitas
farmakologis obat. Kegagalan ata kehilangan obat selama proses absorpsi akan
mempengaruhi efek obat dan menyebabkan kegagalan pengobatan.
1. Absorpsi Obat melalui Saluran Cerna
Pada pemberian secara oral, sebelum obat masuk ke peredaran darah dan
didistribusikan ke seluruh tubuh, terlebih dulu harus mengalami proses absorpsi
pada saluran cerna.
Faktor-faktor yang berpengaruh terhadap proses absorpsi obat pada saluran cerna
antara lain:
Bentuk sediaan
Sifat kimia fisika
Cara pemberian
Faktor biologis
Faktor-faktor lain seperti umur, diet (makanan), adanya interaksi obat dengan
senyawa lain dan adanya penyakit tertentu.
Absorpsi obat melalui saluran cerna terutama tergantung pada ukuran partikel
molekul obat, kelarutan obat dalam lemak/air dan derajat ionisasi.
2. Absorpsi Obat melalui Mata
Bila suatu obat diberikan secara setempat pada mata, sebagian diabsorpsi
melalui membran konjungtiva dan sebagian lagi melalui kornea. Kecepatan penetrasi
tergantung pada derajat ionisasi dan koefisien partisi obat. Bentuk yang tidak
terionisasi dan mudah larut dalam lemak cepat diabsorpsi oleh membran mata.
Penetrasi obat yang bersifat asam lemah lebih cepat dalam suasana asam karena
dalam suasana tersebut bentuk tidak terionisasinya besar sehingga mudah
menembus membran mata. Untuk obat yang bersifat basa lemah penetrasi lebih
cepat dalam suasana basa.
3. Absorpsi Obat melalui Paru

Obat anestesi sistemik yang diberikan secara inhalasi akan diabsorpsi melalui
epitel paru dan membran mukosa saluran napas. Krena mempunyai luas permukaan
besar maka absorpsi melalui buluh darah paru berjalan dengan cepat.

Absorpsi obat melalui paru tergantung pada:


Kadar obat dalam alveoli
Koefisien partisi gas/darah
Kecepatan aliran darah paru
Ukuran partikel obat

4. Absorpsi Obat melalui Kulit


Absorpsi obat melalui kulit sangat tergantung pada kelarutan obat dalam lemak
karena epidermis kulit berfungsi sebagai membran lemak biologis.

B. Hubungan Struktur, Sifat Kimia Fisika dengan Proses Distribusi Obat

Setelah masuk ke peredaran sistemik, molekul obat


secara serentak didistribusikan ke seluruh jaringan dan organ tubuh.
Kecepatan dan besarnya distribusi obat dalam tubuh bervariasi dan
tergantung pada faktor-faktor sebagai berikut:
- Sifat kimia fisika obat, terutama kelarutan dalam lemak
- Sifat membran biologis
- Kecepatan distribusi aliran darah pada jaringan dan organ tubuh
- Ikatan obat dengan sisi kehilangan
- Adanya pengangkutan aktif dari beberapa obat
- Masa atau volume jaringan
1. Struktur Membran Biologis
Membran biologis mempunyai dua fungsi utama, yaitu:
- Sebagai penghalang dengan sifat permeabilitas yang khas
- Sebagai tempat untuk reaksi biotransformasi energi
a. Komponen Membran Sel

Lapisan Lemak Bimolekul


Protein
Mukopolisakarida

b. Model Membran Sel


- Model Struktur Membran Davson-Danielli (1935)
Struktur membran sel terdiri daru dua bagian dalam adalah bagian lapisan
lemak bimolekul dan bagian luar adalah satu lapisan protein, yang mengapit lapisan
lemak bimolekul. Protein ini bergabung dengan bagian polar lemak melalui kekuatan
elektrostatik.
- Model Struktur Membran Robertson (1964)
Memperjelas model membran biologis Davson-danielli yaitu daerah polar
molekul lemak secara normal berorientasi pada permukaan sel dan diselimuti oleh
satu lapis protein pada permukaan membran.
- Model Struktur Membran Singer dan Nicholson (1972)
Disebut model cairan mosaik dimana struktur membran terdiri dari lemak
bimolekul dan protein globular yang tersebar diantara lemak bimolekul tersebut.
2. Hubungan Struktur, Kimia Fisika dengan Proses Distribusi Obat
Pada umumnya distribusi obat terjadi dengan cara menembus membran biologis
melalui proses difusi. Mekanisme difusi dipengaruhi oleh struktur kimia, sifat kimia
fisika obat dan sifat membran biologis.
Proses difusi dibagi menjadi dua yaitu difusi pasif dan difusi aktif.

- Difusi pasif
Difusi pasif melalui pori
Difusi pasif dengan cara melarut pada lemak penyusun membran
Difusi pasif dengan fasilitas
- Difusi aktif
Sistem pengangkutan aktif
Pinositosis
Interaksi obat dengan biopolimer

C. Hubungan Struktur, Kimia Fisika dengan Proses Ekskresi Obat

1. Ekskresi obat melalui Paru


Obat yang diekskresikan melalui paru terutama obat yang digunakan secara
inhalasi. Sifat fisik yang menentukan kecepatan ekskresi obat melalui paru adalah
koefisien partisi darah/udara.
2. Ekskresi obat melalui Ginjal
Ekskresi obat melalui Ginjal melibatkan tiga proses:
- Penyaringan Glomerulus
- Absorpsi Kembali secara Pasif pada Tubulus Ginjal
- Sekresi Pengangkutan Aktif pada Tubulus Ginjal
3. Ekskresi Obat melalui Empedu
Obat dengan berat molekul lebih dari 150 dan obat yang telah dimetabolisis
menjadi senyawa yang lebih polar, dapat diekskresikan dari hati, melewati empedu
menuju ke usus dengan mekanisme pegangkutan aktif. Obat tersebut biasanya
dalam bentuk terkonjugasi dengan asam glukuronat, asam sulfat atau glisin. Di usus
bentuk terkonjugat tersebut secara langsung diekskresikan melaui tinja, atau dapat
mengalami proses hidrolisis oleh enzim atau bakteri usus menjadi senyawa yang
bersifat non polar, sehingga diabsorpsi kembali ke plasma darah, kembali ke hati,
dimetabolisis, dikeluarkan lagi melaui empedu menuju ke usus,demikian seterusnya
sehingga merupakan suatu siklus yang dinamakan siklus enterohepatik. Siklus ini
menyebabkan masa kerja obat menjadi lebih panjang.

3. Hubungan struktur dan proses Metabolisme Obat

Proses metabolisme dapat mempengaruhi aktovitas biologis, masa kerja dan


toksisitas obat sehingga pengetahuan tentang metabolisme obat dan senyawa
organik asing lain (xenobiotika) sangat penting dalam bidang kimia medisinal.

Suatu obat dapat menimbulkan respons biologis dengan

melalui dua jalur, yaitu:


a. Obat aktif setelah masuk ke peredaran darah, langsung berinteraksi
reseptor dan menimbulkan respons biologis.
b. Pra-obat setelah masuk ke peredaran darah mengalami proses metabolisme
obat aktif, berinteraksi dengan reseptor dan menimbulkan respons
(bioaktivasi).
Metabolisme obat adalah mengubah senyawa yang relatif non polar,
senyawa yang lebih polar sehingga mudah dikeluarkan dari tubuh.

dengan
menjadi
biologis
menjadi

A. Faktor-faktor yang Mempengaruhi Metabolisme Obat


1. Faktor Genetik atau Keturunan
Perbedaan individu pada proses metabolisme sejumlah obat kadang-kadang terjadi
dalam sistem kehidupan. Hal ini menunjukkan bahwa faktor genetik atau keturunan
ikut berperan terhadap adanya perbedaan kecepatan metabolisme obat.

2. Perbedaan Spesies dan Galur


Pada proses metabolisme obat, perubahan kimia yang terjadi pada spesies dan galur
kemungkinan sama atau sedikit berbeda, tetapi kadang-kadang ada perbedaan yang
cukup besar pada reaksi metabolismenya. Pengamatan pengaruh perbedaan
dilakukan terhadap tipe resksi metabolik atau perbedaan kualitatif dan pada
kecepatan metabolisme atau perbedaan kuantitatif.
3. Perbedaan Jenis kelamin

4.

5.

6.

7.

Pada beberapa spesies binatang menunjukkan ada pengaruh jenis kelamin terhadap
kecepatan metabolisme obat.
Perbedaan Umur
Bayi dalam kandungan dan bayi yang baru lahir jumlah enzim-enzim mikrosom hati
yang diperlukan untuk memetabolisme obat relatif masih sedikit sehingga sangat
peka terhadap obat.
Penghambatan Enzim Metabolisme
Pemberian terlebih dahulu atau secara bersama-sama suatu senyawa yang
menghambat kerja enzim-enzim metabolisme dapat meningkatkan intensitas efek
obat, memperpanjang masa kerja obat dan kemungkinan juga meningkatkan efek
samping dan toksisitas.
Induksi Enzim Metabolisme
Peningkatan aktivitas enzim metabolisme obat-obat tertentu atau proses induksi
enzim mempercepat proses metabolisme dan menurunkan kadar obat bebas dalam
plasma sehingga efek farmakologis obat menurun dan masa kerjanya menjadi lebih
singkat. Induksi enzim juga mempengaruhi toksisitas beberapa obat karena dapat
meningkatkan metabolisme dan pembentukan metabolit reaktif.
Faktor lain-lain
Diet makanan, keadaan kekurangan gizi, ganguan keseimbangan hormon, kehamilan,
pengikatan obat oleh protein plasma, distribusi obat dalam jaringan dan keadaan
patologis hati.

B. Tempat Metabolisme Obat


Perubahan kimia obat dalam tubuh terutama terjadi pada jaringan dan organorgan seperti hati, ginjal, paru dan saluran cerna. Hati adalah organ tubuh yang
merupakan tempat utama metabolisme obat oleh karena mengandung lebih banyak
enzim-enzim metabolisme dibanding organ lain. Setelah pemberian secara oral, obat
diserap oleh saluran cerna, masuk keperedaran darah dan kemudian ke hati melalui
efek lintas pertama. Aliran darah yang membawa obat atau senyawa organik asing
melewati sel-sel hati secara perlahan-lahan dan termetabolisis menjadi senyawa
yang mudah larut dalam air kemudian diekskresikan melalui urin.
C. Jalur Umum Metabolisme Obat dan Senyawa Organik Asing
Reaksi metabolisme obat dan senyawa organik asing ada dua tahap, yaitu:
1. Reaksi fasa I atau reaksi fungsionalisme
2. Reaksi fasa II atau reaksi konjugasi
a. Reaksi fasa I

1. Reaksi oksidasi:
- Oksidasi gugus aromatik, ikatan rangkap, atom C benzilik dan alilik, atom C dari
gugus karbonil dan imin.
- Oksidasi atom C alifatik dan alisiklik
- Oksidasi sistem C-N, C-O dan C-S
- Oksidasi alkohol dan aldehid
- Reaksi oksidasi lain-lain
2. Reaksi reduksi
- Reduksi aldehid dan keton
- Reduksi senyawa azo dan nitro
- Reaksi reduksi lain-lain
Reaksi fasa I dapat dicapai dengan :
1. Secara langsung memasukkan gugus fungsional, contoh : hidroksilasi senyawa
aromatik dan alifatik
2. Memodifikasi gugus-gugus fungsional yang ada dalam struktur molekul, contoh :
reduksi gugus keton atau aldehid menjadi alkohol
Fasa I dapat menghasilkan suatu gugus fungsional yang mudah terkonjugasi atau
mengalami reaksi fasa II. Tujuan reaksi fasa II adalah mengikat gugus fungsional
hasil metabolit reaksi fasa I dengan senyawa endogen yang mudah terionisasi dan
bersifat polar.
b.
1.
-

Reaksi fasa II
Reaksi konjugasi:
Konjugasi asam glukuronat
Konjugasi sulfat
Kinjugasi dengan glisin dan glutamin
Konjugasi dengan glutation atau asam merkapturat

c. Reaksi asetilasi
d. Reaksi metilasi

4. Hubungan Struktur, Ikatan Kimia dan Aktivitas Biologis


Respons biologis merupakan akibat interaksi molekul obat dengan gugus
fungsional molekul reseptor. Interaksi ini dapat berlangsung karena kekuatan ikatan
kimia tertentu.

Tipe ikatan kimia yang terlibat dalam interaksi


obat reseptor antara lain adalah ikatan-ikatan kovalen, ion-ion yang saling
memperkuat (reinforce ions), ion (elektrostatik), hidrogen, ion-dipol, dipol-dipol, van
der Waals, ikatan hidrofob dan transfer muatan.
a. Ikatan Kovalen
Ikatan kovalen terbentuk bila ada dua atom saling menggunakan sepasang
elektron secara bersama-sama. Ikatan kovalen merupakan ikatan kimia yang paling
kuat dengan rata-rata kekuatan ikatan 1000 kkal/mol. Dengan kekuatan ikatan yang
tinggi ini, pada suhu normal ikatan bersifat ireversibel dan hanya dapat pecah bila
ada pengaruh katalisator enzim tertentu. Interaksi obat-katalisator melalui ikatan
kovalen menghasilkan kompleks yang cukup stabil dan sifat ini dapat digunakan
untuk tujuan pengobatan tertentu.
b. Ikatan ion
Ikatan ion adalah ikatan yag dihasilkan oleh daya tarik menarik elektrostatik
antara ion-ion yang muatannya berlawanan. Kekuatan tarik-menarik akan makin
berkurang bila jarak antar ion makin jauh dan pengurangan tersebut berbanding
terbalik dengan jaraknya.
c. Interaksi Ion-Dipol dan dipol-Dipol
Adanya perbedaan keelektronegatifan atom C dengan atom yang lain seperti
O dan N, akan membentuk distribusi elektron tidak simetrik atau dipol, yang mampu
membentuk ikatan dengan ion atau dipol lain, baik yang mempunyai daerah kerapatan
elektron tinggi maupun yang rendah.
Contoh: turunan metadon
d. Ikatan hidrogen
Ikatan hidrogen adalah suatu ikatan antara atom H yang mempunyai muatan
positif parsial dengan atom lain yang bersifat elektronegatif dan mempunyai
sepasang elektron bebas dengan oktet lengkap seperti O, N, F. Atom yang
bermuatan positif parsial dapat berinteraksi dengan atom negatif parsial dari
molekul atau atom lain yang berbeda ikatan kovalennya dalam satu molekul.

Contoh : H2O
e. Ikatan Van Der Waals
Ikatan van der waals merupakan kekuatan tarik-menarik antar molekul atau
atom yang tidak bermuatan dan letaknya berdekatan atau jaraknya 4-6 . Ikatan
ini terjadi karena sifat kepolarisasian molekul atau atom. Meskipun secara individu
lemah tetapi hasil penjumlahan ikatan van del waals merupakan faktor pengikat
yang cukup bermakna terutama untuk senyawa-senyawa yang mempunyai berat
molekul tinggi. Ikatan van der waals terlibat pada interaksi cincin benzen dengan
daerah bidang datar reseptor dan pada interaksi rantai hidrokarbon dengan
makromolekul protein atau reseptor.
f. Ikatan hidrofob
Ikatan hidrofob merupakan salah satu kekuatan penting pada proses
penggabungan daerah non polar molekul obat dengan daerah non polar reseptor
biologis. Daerah non polar molekul obat yang tidak larut dalam air dan molekulmolekul air disekelilingnya akan bergabung melalui ikatan hidrogen membentuk
struktur quasi-crystalline (icebergs).
g. Transfer Muatan
Kompleks yang terbentuk antara dua molekul melalui ikatan hidrogen
merupakan kasus khusus dari fenomena umum kompleks donor-aseptor, yang
distabilkan melaui daya tarik-menarik elektrostatis antara molekul donor elektron
dan molekul aseptor elektron.
Contoh: komplek transfer muatan N-metilpiridinum iodida

5. Hubungan Struktur dan Interaksi Obat-Reseptor

Reseptor obat adalah suatu makromolekul jaringan sel hidup, mengandung


gugus fungsional atau atom-atom terorganisasi, reaktif secara kimia dan bersifat
spesifik, dapat berinteraksi secara reversibel dengan molekul obat yang
mengandung gugus fungsional spesifik, menghasilkan respons biologis yang spesifik
pula.
Interaksi obat-reseptor terjadi melalui dua tahap, yaitu:
a. Interaksi molekul obat dengan reseptor spesifik
Interaksi ini memerlukan afinitas
b. Interaksi yang dapat menyebabkan perubahan konformasi makromolekul protein
sehingga timbul respons biologis.
A.Teori Klasik
Crum, Brown dan Fraser (1869), mengatakan bahwa aktivitas biologis suatu
senyawa merupakan fungsi dari struktur kimianya dan tempat obat berinteraksi
pada sistem biologis mempunyai sifat yang karakteristik.
Langley (1878), dari studi efek antagonis dari atropin dan pilokarpin,
memperkenalkan konsep reseptor yang pertama kali dan kemudian dikembangkan
oleh Ehrlich.
Ehrlich (1907), memperkenalkan istilah reseptor dan membuat konsep
sederhana tentang interaksi obat-reseptor yaitu corpora non agunt nisi fixata atau
obat tidak dapat menimbulkan efek tanpa mengikat reseptor.
B. Teori Pendudukan

Clark (1926), memperkirakan bahwa satu molekul obat akan menempati satu
sisi reseptor dan obat harus diberikan dalam jumlah yang berlebih agar tetap
efektif selama proses pembentukan kompleks.
Obat akan berinteraksi dengan reseptor membentuk kompleks obatreseptor. Clark hanya meninjau dari segi agonis saja yang kemudian dilengkapi
oleh Gaddum (1937), yang meninjau dari segi antagonis.
Respons biologis yang terjadi setelah pengikatan obat-reseptor dapat
merupakan:
1. Rangsangan aktivitas (efek agonis)
2. Pengurangan aktivitas (efek antagonis)
Ariens (1954) dan Stephenson (1956), memodifikasi dan membagi interaksi
obat-reseptor menjadi dua tahap, yaitu:
1. Pembentukan kompleks obat-reseptor
2. Menghasilkan respons biologis
Setiap struktur molekul obat harus mengandung bagian yang secara bebas
dapat menunjang afinitas interaksi obat-reseptor dan mempunyai efisiensi untuk
menimbulkan respons biologis sebagai akibat pembentukan kompleks obat reseptor.
Afinitas
Efikasi
O + R ----------> Kompleks O-R -----------> Respons biologis
O + R ----------> O-R ----------> Respons (+) : Senyawa agonis
<-----------

O + R -----------> O-R ----------> Respons (-) : Senyawa antagonis


<------------

C. Teori Kecepatan
Croxatto dan Huidobro (1956), memberikan postulat bahwa obat hanya
efisien pada saat berinteraksi dengan reseptor.
Paton (1961), mengatakan bahwa efek biologis dari obat setara dengan kecepatan
ikatan obat-reseptor dan bukan dari jumlah reseptor yang didudukinya.
Asosiasi
O + R ----------->
<-----------

Disosiasi
Kompleks
O-R

---------->

Respons

biologis

Senyawa dikatakan agonis bila mempunyai kecepatan asosiasi atau sifat


mengikat reseptor besar dan disosiasi yang besar.
Senyawa dikatakn antagonis bila mempunyai kecepatan asosiasi sangat besar sedang
disosiasi nya sangat kecil.
Senyawa dikatakan agonis parsial bila kecepatan asosiasi dan disosiasinya tidak
maksimal.
D. Teori Kesesuaian Terimbas
Menurut Koshland (1958), ikatan enzim (E) dengan substrat (S) dapat
menginduksi terjadinya perubahan konformasi struktur enzim sehingga
menyebabkan orientasi gugus-gugus aktif enzim.
(E) + (S) ----------> Kompleks E-S -----------> Respons biologis
<-----------

E. Teori Ganguan Makromolekul


Belleau (1964), memperkenalkan teori model kerja obat yang disebut teori
gangguan makromolekul. Menurut Belleau, interaksi mikromolekul obat dengan
makromolekul protein (reseptor) dapat menyebabkan terjadinya perubahan bentuk
konformasi reseptor sebagai berikut:
1. Gangguan konformasi spesifik (Specific Conformational Perturbation = SCP)
2. Gangguan konformasi tidak spesifik (Non Specific Conformational Perturbation =
NSCP.
Obat agonis adalah obat yang mempunyai aktivitas intrinsik dan dapat
mengubah struktur reseptor menjadi bentuk SCP sehingga menimbulkan respons
biologis.
Obat antagonis adalah obat yang tidak mempunyai aktivitas intrinsik dan
dapat mengubah struktur reseptor menjadi bentuk NSCP sehingga menimbulkan
efek pemblokan.
Pada teori ini ikatan hidrofob merupakan faktor penunjang yang penting pada
proses pengikatan obat-reseptor.
F. Teori Pendudukan-Aktivasi
Ariens dan Rodrigues de Miranda (1979), mengemukakan teori pendudukanaktivasi dari model dua keadaan yaitu bahwa sebelum berinteraksi dengan obat,
reseptor berada dalam kesetimbangan dinamik antara dua keadaan yang berbeda
fungsinya, yaitu:
1. Bentuk teraktifkan (R*) : dapat menunjang efek biologis

2. Bentuk istirahat (R) : tidak dapat menunjang efek biologis


Agonis
<----------Antagonis

----------->

R*

G. Konsep Kurir Kedua


Reseptor dari banyak hormon berhubungan erat dengan sistem adenil siklase.
Sebagai contoh katekolamin, glukagon, hormon paratiroid, serotonin dan histamin
telah menunjukkan pengaruhnya terhadap kadar siklik-AMP dalam intrasel,
tergantung pada hambatan atau rangsangan adenil siklase. Bila rangsangan tersebut
meningkatkan kadar siklik-AMP, hormon dianggap sebagai kurir pertama ( first
messenger), sedang siklik-AMP sebagai kurir kedua (second messenger).
H. Teori Mekanisme dan Farmakofor sebagai dasar Rancangan Obat
Teori mekanisme dan farmakofor sebagai dasar rancangan obat dapat diilustrasikan
oleh obat antihipertensi penghambat kompetitif enzim pengubah angiotensin
(Angiotensin-converting enzyme = ACE).

6. HUBUNGAN KUALITATIF STRUKTUR-AKTIVITAS


A. Aktivitas Obat
Dasar dari aktivitas obat adalah proses-proses kimia yang kompleks mulai dari
saat obat diberikan sampai terjadinya respons biologis.
Fasa-fasa yang mempengaruhi aktivitas obat, yaitu:
- Fasa farmakokinetik

Meliputi proses fasa II dan fasa


III. Fasa II adalah proses absorpsi molekul obat yang menghasilkan ketersediaan
biologis obat, yaitu senyawa aktif dalam cairan darah (pH = 7,4) yang akan
didistribusikan ke jaringan atau organ tubuh. Fasa III adalah fasa yang melibatkan
proses distribusi, metabolisme dan ekskresi obat, yang menentukan kadar senyawa
aktif pada kompartemen tempat reseptor berada. Fasa I, II dan III menentukan
kadar obat aktif yang dapat mencapai jaringan target.
- Fasa farmakodinamik
Meliputi proses fasa IV dan fasa V. Fasa IV adalah tahap interaksi molekul
senyawa aktif dengan tempat aksi spesifik atau reseptor pada jaringan target, yang
dipengaruhi oleh ikatan kimia yang terlibat seperti ikatan kovalen , ion van der
waals, hidrogen, hidrofob, ion-dipol atau dipol-dipol, keserasian bentuk dan ukuran
molekul obat dengan reseptor. Fasa V adalah induksi ransangan, dengan melalui
proses biokimia, menyebabkan terjadinya respons biologis. Rancangan obat dalapt
dilakukan pada fasa I sampai IV.
1. Aktivitas pada Fase Farmakokinetik
Untuk memberikan efek biologis, obat dalam bentuk aktifnya harus
berinteraksi dengan reseptor atau tempat aksi atau sel target, dengan kadar yang
cukup tinggi. Sebelum mencapai reseptor, obat terlebih dulu harus melalui proses
farmakokinetik.
Faktor-faktor penentu dalam proses farmakokinetik adalah :
a. Sistem kompartemen dalam cairan tubuh, seperti : cairan intrasel, cairan ekstrasel
dan berbagai fasa lipofil dalam tubuh.
b. Protein plasma, protein jaringan dan berbagai senyawa biologis yang mungkin dapat
mengikat obat.

c. Distribusi obat dalam berbagai sistem kompartemen biologis, terutama hubungan


waktu dan kadar obat dalam berbagai sistem tersebut yang sangat menentukan
kinetika obat.
d. Dosis dan sediaan obat, transpor antar kompartemen seperti proses absorpsi,
bioaktivasi, biodegradasi dan ekskresi yang menentukann lama obat dalam tubuh.
Metabolisme obat mempunyai peranan penting dalam proses farmakokinetik.
Sistem enzim metabolisme obat, terutama enzim oksidase di hati serta enzim
hidrolase di hati dan plasma, berperan dalam mengubah senyawa lipofilik menjadi
substrat untuk sistem konjugasi. Selanjutnya senyawa mengalami konjugasi
menghasilkan konjugat glukuronida, sulfat dan glisin yang bersifat sangat mudah
larut dalam air dan kemudian diekskresikan melalui ginjal atau hati. Senyawa
lipofilik yang tahan terhadap proses metabolisme akan diakumulasikan pada jaringan
lemak.
Pengikatan obat dengan protein plasma terutama albumin juga berperan
penting dalam proses farmakokinetik. Hanya fraksi obat yang bebas (bentuk tidak
terikat) dalam plasma yang dipandang sebagai indikator untuk kadar obat dalam
kompartemen-kompartemen lain, bukan kadar obat dalam plasma.
2. Aktivitas yang Terjadi pada Proses Farmakokinetik Lingkungan
Farmakokinetik lingkungan mempelajari tentang interaksi antara makhluk
hidup, manusia, hewan dan tumbuh-tumbuhan dengan senyawa-senyawa kimia yang
tersebar di lingkungan.
Studi farmakokinetik lingkungan meliputi :
a. Ekosistem atau populasi dalam lingkungan
Bagian utama sistem kompartemen lingkungan adalah udara, tanah, air tanah dan air
permukaan serta populasi berbagai spesies tanaman dan hewan atau biomasa.
b. Polutan
Tingkat akumulasi polutan atau senyawa radioaktif perlu ditentukan dengan satuan
unit per waktu, juga waktu paro (t1/2) dan kecepatan eliminasi biologisnya.
c. Senyawa anorganik.
Ditentukan waktu beradanya, lama senyawa berubah, kadar senyawa dan kecepatan
peningkatan senyawa dengan satuan unit per waktu, waktu eliminasi senyawa sampai
tercapai keadaan keseimbangan dan waktu paro senyawa.
3. Aktivitas oleh Induksi dari Efek
Kekuatan respons biologis obat tergantung pada :
a. Jumlah tempat reseptor yang diduduki

b. Rata-rata lama pendudukan, yang tergantung pada kecepatan disosiasi kompleks


obat-reseptor
c. Kemampuan atau kapasitas molekul obat untuk menginduksi perubahan bentuk
konformasi biopolimer, yang dibutuhkan sebagai pemicu rangsangan timbulnya
respons biologis.
4. Afinitas dan Aktivitas Instrinsik
Setiap struktur molekul obat harus mengandung bagian yang secara bebas
dapat menunjang afinitas interaksi obat-reseptor dan mempunyai efisiensi untuk
menimbulkan respons biologis sebagai akibat pembentukan kompleks obat reseptor.
Parameter induksi efek pada reseptor spesifik adalah sebagai berikut :
a. Afinitas molekul obat dengan reseptor, yang ditentukan oleh kekuatan ikatan obatreseptor.
b. Kompleks obat-reseptor yang memungkinkan terjadinya perubahan transformasi dan
distribusi muatan reseptor sehingga timbul rangsangan atau respons yang sesuai.
Kemampuan untuk menimbulkan respons biologis disebut aktivitas intrinsik.
Afinitas adalah ukuran kemampuan obat untuk mengikat reseptor. Afinitas
sangat tergantung pada struktur molekul obat dan sisi reseptor.
Aktivitas intrinsik adalah ukuran kemampuan obat untuk dapat memulai timbulnya
respons biologis. Aktivitas intrinsik merupakan karakteristik dari senyawa-senyawa
agonis.
5. Aktivitas pada Percobaan in vivo dan in vitro
Aktivitas biologis pada percobaan in vivo adalah satu integrasi dan
keseimbangan yang kompleks dari sifat kimia fisika senyawa yang ditentukan oleh
berbagai kondisi biologis atau biokimia dan biofisika pada berbagai fasa dari
aktivitas obat.
Studi obat secara in vitro pada pecobaan dengan menggunakan organ yang
terisolasi, pengaruh dari transpor, perubahan kimia, metabolisme dan ekskresi obat
menjadi minimal dan distribusi menjadi lebih sederhana, sehingga diharapkan
hubungan struktur-aktivitas menjadi lebih jelas dan mendapatkan informasi tentang
sifat kimia obat yang berperan terhadap aktivitas, bagian struktur molekul obat
yang berinteraksi dengan reseptor (gugus fungsi) dan penyebab dari efek.
6. Aktivitas dari Senyawa Multipoten
Beberapa senyawa dalam satu turunan obat dapat menunjukkan aktivitas
biologis yang bermacam-macam.

a.
b.

c.
d.

Hubungan antara komponen yang bervariasi dalam spektrum aktivitas senyawa


multipoten mempunyai kemungkinan bervariasi, yaitu:
Komponen yang bervariasi dalam aktivitas biologis disebabkan oleh interaksi obat
dengan tipe reseptor yang berbeda
Komponen yang bervariasi dalam spektrum aktivitas kemungkinan disebabkan oleh
tipe molekul yang berbeda. Molekul obat sendiri dapat menimbulkan satu efek
sedang metabolitnya menimbulkan efek yang lain
Komponen yang bervariasi dalam spektrum aktivitas kemungkinan merupakan aspek
yang mendasar dari satu tipe unit aksi farmakologis
Hilangnya satu komponen aktivitas dalam spektrum aktivitas dari turunan obat
tertentu kemungkinan disebabkan oleh perbedaan distribusi, tidak oleh pemisahan
yang mendasar dari aktivitas komponen.

7. Efek Terapetik dan Efek Samping


Spektrum efek dari senyawa multipoten dapat dibedakan dalam efek
terapetik dan efek samping atau efek yang diinginkan dan efek yang tidak
diinginkan. Kualifikasi efek terapetik atau efek samping dapat relatif subyektif.
Untuk mencapai tujuan pengembangan obat dapat dilakukan dengan
menghilangkan salah satu komponen aktivitas dari spektrum aktivitas obat atau
memisahkan dua komponen aktivitas dari satu obat menjadi dua senyawa yang
berbeda, melalui manipulasi molekul.
B. Hubungan Struktur-Aktivitas
1. Faktor yang Kurang Mendukung Hubungan Struktur-Aktivitas
a. Perbedaan keadaan pengukuran parameter kimia fisika dan aktivitas biologis
b. Senyawa yang digunakan ternyata bentuk pra-obat, yang terlebih dahulu harus
mengalami bioaktivasi menjadi metabolit aktif.
c. Aktivitas obat dipengaruhi oleh banyak keadaan in vivo, seperti distribusi obat yang
melibatkan proses transpor, pengikatan oleh protein, proses metabolisme yaitu
bioaktivasi dan biodegradasi serta proses ekskresi.
d. Senyawa mempunyai pusat atom asimetris, sehingga kemungkinan merupakan
campuran rasemat dan masing-masing isomer mempunyai derajat aktivitas yang
berbeda.
e. Senyawa mempunyai aktivitas biologis yang mirip dengan senyawa lain tetapi
berbeda mekanisme aksinya.
f. Pengaruh bentuk sediaan terhadap aktivitas

Formulasi farmasetis dapat menyebabkan kegagalan studi hubungan strukturaktivitas. Faktor seperti ukuran partikel dan bentuk kristal obat dalam sediaan
farmasi kemungkinan dapat mempengaruhi potensi obat.
g. Obat bersifat multipoten
Struktur kimia yang diperlukan untuk menimbulkan aktivitas biologis yang berbeda
mungkin serupa atau tuumpang tindih, sedikit atau banyak dan ini pada umumnya
terdapat pada senyawa multipoten
h. Perbedaan spesies
Terutama pada obat yang memberikan perbedaan aktivitas yang besar oleh adanya
perbedaan spesies. Perbedaan ini pada umumnya terjadi pada obat bersifat lipofilik
yang kemungkinan disebabkan oleh perbedaan proses perubahan metabolik
(oksidatif atau hidrolitik) di hati dan proses ekskresi obat di ginjal.
2. Faktor yang Mendukung Hubungan Struktur-Aktivitas
a. Hubungan struktur-aktivitas empiris yang sifatnya Insidental
Untuk tipe obat tertentu hukum empiris yang diperlukan untuk terjadinya aktivitas
biologis dapat digunakan untuk membuat turunan obat berdasarkan data percobaan
yang tersedia.
b. Struktur obat simetrik
Beberapa tipe obat tertentu ada yang mengandung dua gugus fungsi yang simetrik
yang berhubungan dan mungkin diperlukan untuk aktivitas atau mempunyai
keuntungan tertentu.
3. Hubungan struktur-aktivitas yang sebenarnya
Aktivitas biologis merupakan refleksi sifat kimia fisika dari senyawa bioaktif,
sehingga hubungan struktur-aktivitas sebenarnya ada hukum yang tertentu.
a. Hubungan sifat kimia fisika dan aktivitas
b. Hubungan struktur kimia dan aktivitas biologis obat dengan tempat aksi yang sama
c. Hubungan struktur-aktivitas tak langsung
d. Hubungan struktur-aktivitas untuk stereoisomer
C. Pengukuran Kuantitatif Aktivitas Biologis
1. Efek individu
2. Efek bertingkat
3. Efek kuantal

7. Hubungan Kuantitatif Struktur-Aktivitas

Konsep bahwa aktivitas biologis suatu senyawa


berhubungan dengan struktur kimia, pertama kali dikemukakan oleh Crum,
Brown,Fraser (1869). Hubungan kuantitatif struktur kimia dan aktivitas biologis
obat (HKSA) merupakan bagian penting rancangan obat, daalam usaha mendapatkan
suatu obat baru dengan aktivitas yang lebih besar, keseltifan yang lebih tinggi,
toksistas atau efek samping sekecil mungkin dan kenyamanan yang lebih besar, akan
lebih menghemat biaya atau lebih ekonomis karena untuk mendapatkan obat baru
dengan aktivitas yang dikehendaki , faktor coba-coba ditekan sekecil mungkin
sehingga jalur sintesis menjadi lebih pendek.
Ada beberapa model pendekatan hubungan kuantitatif struktur-aktivitas, antara
lain:
A. Model Pendekatan HKSA Free-Wilson
Free dan Wilson (1964), mengemukakan suatu konsep hubungan struktur dan
aktivitas biologis obat, yang dinamakan model de novoatau model matematik FreeWilson. Mereka mengemukakan bahwa respons biologis merupakan sumbangan
aktivitas dari gugus-gugus substituen terhadap aktivitas biologis senyawa induk,
yang dinyatakan melalui persamaan berikut :
Log 1/C = S +

Log 1/C = Logaritma aktivitas biologis


= Total sumbangan substituen terhadap aktivitas biologis senyawa induk

= aktivitas biologis senyawa induk


Model de novo ini kurang berkembang karena tidak dapat digunakan bila efek
substituen bersifat tidak linier atau bila ada interaksi antar substituen. Selain itu
model ini memerlukan banyak senyawa dengan kombinasi substituen yang bervariasi
untuk dapat menarik kesimpulan yang benar. Namun model ini juga
memiliki keuntungan karena dapat menghubungkan secara kuantitatif antara

struktur kimia dan aktivitas biologis dari turunan senyawa dengan bermacam-macam
gugus substitusi pada berbagai zona.
B. Model Pendekatan HKSA Hansch
Hansch (1963), mengemukakan suatu konsep bahwa hubungan struktur kimia
dengan aktivitas biologis (log 1/C) suatu turunan senyawa dapat dinyatakan secara
kuantitatif melalui parameter-parameter sifat kimia fisika dari substituen yaitu
parameter hidrofobik (), elektronik (), dan sterik (Es). Model pendekatan ini
disebut juga model hubungan energi bebas linier (linier free energy relationship =
LFER) atau pendekatan ekstratermodinamik. Pendekatan ini menggunakan dasar
persamaan Hammet yang didapat dari kecepatan hidrolisis turunan asam benzoat,
sebagai berikut:
Log (kx/kh) =

kx dan kh : tetapan keseimbangan reaksi dari senyawa tersubstitusi dan senyawa induk

: tetapan yang tergantung pada tipe dan kondisi reaksi serta jenis senyawa

: tetapan yang tergantung pada jenis dan kedudukan substituen


1. Parameter sifat kimia fisika dalam HKSA model Hansch
Parameter yang sering digunakan yaitu :
a. Parameter hidrofobik
Parameter hidrofobik (lipofilik) yang sering digunakan adalah logaritma koefisien
partisi (log P), tetapan Hansch, tetapan fragmentasi f Rekker-Mannhold dan
tetapan kromatografi Rm.
b. Parameter elektronik
Ada tiga jenis sifat elektronik yang digunakan, yaitu :
- Pengaruh berbagai substituen terhadap reaktivitas bagian molekul yang tidak
mengalami perubahan. Penetapannya menggunakan perhitungan orbital molekul.
- Sifat elektronik yang berkaitan dengan tetapan ionisasi (pKa) dan berhubungan
dengan bentuk terionkan dan tak tterionkan dari suatu senyawa pada pH yang
tertentu. Penetapannya menggunakan persamaan Henderson-Hasselbach.
- Sifat oksidasi-reduksi atau reaktivitas senyawa. Penetapannya menggunakan
perhitungan mekanika kuantum dari energi orbital.
Tetapan elektronik yang sering digunakan dalam hubungan struktur-aktivitas
adalah tetapan Hammet, tetapan i Charton, tetapan * Taft, dan tetapan F,
R Swain-Lupton.

Tetapan elektronik lain-lain:


Tetapan reaksi, contoh: pKa (tetsapan disosiasi), K (Tetapan reaksi), t (waktu
paro biologis)
Sifat organik fisik, contoh: E (potensial redoks), v (spektra infra-merah) dan
ppm (spektra NMR)
Total energi elektron dalam molekul, contoh: Etot, EHOMO dan ELEMO

c. Parameter sterik
Tetapan sterik substituen dapat diukur berdasarkan sifat meruah gugus-gugus dan
efek gugus pada kontak obat dengan sisi reseptor yang berdekatan.
Tetapan sterik yang sering digunakan dalam hubungan struktur-aktivitas
adalah tetapan Es Taft, tetapan Esc Hancock, tetapan dimensi van der waals,
tetapan U Charton dan tetapan sterimol Verloop. Karena data tetapan sterik
tersebut tidak tersedia untuk banyak tipe substituen, parameter sterik yang
dihitung secara teoritis juga digunakan dalam hubungan struktur-aktivitas yaitu
berat molekul (BM = Mw), refraksi molar dan parakor.
2. Analisis Statistik dalam HKSA Model Hansch
Perhitungan statistik yang banyak digunakan dalam hubungan struktur dan aktivitas
melalui parameter-parameter kimia fisika adalah regresi linier dan nonn linier.
a. Regresi Linier
Perhitungan regresi linier digunakan untuk mencari hubungan antara aktivitas
biologis dengan satu parameter kimia fisika atau lebih.
Y = aX + b
Y : aktivitas biologis (variabel tergantung)
X
: parameter kimia fisika (variabel tidak tergantung)
A,b : koefisien regresi
Regresi linier untuk dua dan tiga parameter kimia fisika, dapat dinyatakan
melalui parameter-parameter sebagai berikut:
Y = aX1 + bX2 +cX3 + d
X1, X2 dan X3 : parameter-parameter kimia fisika 1, 2 dan 3
b. Regresi Non Linier
Regresi non linier untuk satu parameter kimia fisika dapat dinyatakan melalui
persamaan-persamaan sebagai berikut:

Y = a(X)2 + bX + c
Regresi non linier untuk dua dan tiga parameter kimia fisika, dapat dinyatakan
melalui parameter-parameter sebagai berikut:
Y = -a(X1)2 + bX1 + cX2 + dX3 + e
c. Kriteria Statistik
Keabsahan persamaan yang diperoleh dan arti perbedaan parameter yang digunakan
dalam hubungan struktur-aktivitas model Hansch, dapat dilihat dengan beberapa
kriteria statistik seperti r, r2, F, t dan s.
Arti kriteria statistik:
- Nilai r (koefisien korelasi)
Menunjukkan tingkat hubungan antara data aktivitas biologis pengamatan percobaan
dengan data hasil perhitungan berdasarkan persamaan yang diperoleh dari analisis
regresi. Semakin tinggi nilainya semakin baik hubungannya.
- Nilai r2
menunjukkan berapa % aktivitas biologis yang dapat dijelaskan hubungannya dengan
parameter sifat kimia fisika yang digunakan.
- Nilai F
menunjukkan kemaknaan hubungan bila dibandingkan dengan tabel F. Makin besar
nilai F semakin besar derajat kemaknaan hubungan.
- Nilai t
menunjukkan perbedaan koefisien regresi a, b, c dan d dari persamaan regresi bila
dibandingkan dengan tabel t.
- Nilai s (simpangan baku)
Menunjukkan nilai variasi kesalahan dalam percobaan.

Kimia Medisinal Hubungan Struktur dan Metabolisme-Distribusi Obat

HUBUNGAN STRUKTUR, SIFAT FISIKA KIMIA DENGAN PROSES


METABOLISME DAN DISRTIBUSI OBAT DALAM TUBUH
1. Hubungan struktur, sifat fisika kimia dengan proses metabolisme
Proses metabolisme dapat dipengaruhi aktivitas biologis, masa kerja, dan
toksisitas obat, sehingga pengetahuan tentang metabolisme obat dan senyawa
organik asing lain (xenobiotika) sangat penting dalam dunia kimia medisinal. Secara
umum, tujuan metabolisme obat adalah mengubah obat menjadi metabolit tidak

aktif dan tidak toksik (bioinaktifasi atau detoksifikasi), mudah larut dalam air dan
kemudian diekresikan dari tubuh. Hasil metabolit beberapa obat bersifat lebih toksik
dibanding dengan senyawa induk (biotoksifikasi) tapi ada pula hasil metabolit obat
yang mempunyai efek farmakologis berbeda dengan senyawa induk (Siswandono,
1995).
Hati adalah organ tubuh yang merupakan tempat utama metabolisme obat
karena mengandung lebih banyak enzim-enzim metabolisme dibanding organ yang
lain. Setelah pemberian oral, obat diserap oleh saluran cerna, masuk peredaran
darah dan kemudian masuk kedalam hati melalui efek lintas pertama. Aliran darah
yang membawa obat atau senyawa organik asing melalui sel-sel hati secara
perlahan-lahan termetabolisis menjadi senyawa yang mudah larut dalam air
kemudian diekresikan melalui urin. Contoh obat yang yang dimetabolisis di dalam
hati adalah isoproterenol, lidokain, meperidin, propoksifen, propanolol dan
salisilamid. Hati menghsilkan cairan empedu yang membantu pencernaan lemak
dan sebagai media untuk ekskresi metabolit beberapa obat melalui tinja. Selain hati
tenyata usus juga mempunyai peranan penting dalam proses metabolisme. Adanya
flora normaldi usus halus dan memetabolisme obat dengan cara kerja sama dengan
enzim-enzim mikrosom hati. Sejumlah konjugat glukorina di ketahui dikeluarkan
oleh empedu ke usus. Di usus konjugat tersebut terhirolisis olah enzim
glukurinodase menghasilkan obat bebas yang bersifat lipofil. Obat bebas ini diserap
secar difusi pasif melalui dinding usus, masuk peredaran darah dan masuk kembali
ke hati. Di hati terjadi konjugasi kembali menghasilkan konjugat yang hidrofil,
kemudian dikeluarkan kembali melalui empedu. Di usus konjugat terhidrolisis lagi,
demikian seterusnya sehingga merupakan suatu siklus. Proses ini dinamakan siklus
entherohepatik. Konjugat obat yang tidak mengalami hidrolisis langsung diekresikan
melalui tinja (Siswandono, 1995).
Reksi metabolisme obat dan senyawa organik asing ada dia tahap yaitu:
1. Reaksi fasa I atau reaksi fungsionalisasi
2. Reaksi fasa II atau reaksi konjugasi
Yang termasuk reaksi fasa I adalah reaksi-reaksi oksidasi, reduksi dan hidrolisis.
Tujuannya adalah memasukkan gugus fungsional tertentu yang bersifat polar,
seperti OH, COOH, NH2, dan SH, ke struktur molekul senyawa. Hal ini dapat dicapai
dengan:
a. Secara langsung memasukkan gugus fungsional, contoh: hidroksilasi senyawa
aromatik dan alifatik
b. Memodifikasi gugus-gugus fungsional yang ada dalam struktur molekul.
Contohnya:
1. Reduksi gugus keton atau aldehid menjadi alkohol
2. Oksidasi alkohol menjadi asam karboksilat

3. Hidrolisis ester dan amida, menghasilkan gugus-gugus COOH, OH dan NH 2


4. Reduksi senyawa azo dan nitro menjadi gugus NH 2
5. Dealkilasi oksidatif dari atom N, O dan S menghasilkan gugus-gugus NH 2, OH
dan SH.
Meskipun reaksi fasa I kemungkinan tidak menghasilkan senyawa yang cukup
hidrofil, tetapi secara dapat meghasilkan suatu gugus fungsional yang mudah
terkonjugasi atau mengalami reaksi fasa II. Yang termasuk reaksi fasa II adalah
reaksi konjugasi, metilasi, dan asetilasi. Tujuannya adalah mengikat gugus
fungsional hasil metabolit reaksi fasa I dengan senyawa endogen yang mudah
terionisasi dan bersifat polar, seperti asam glukoronat, sulfat, glisisn, dan glugtamin
menghasilkan konjugat yang mudah larut dalam air. Hasil konjugasi yang terbentuk
(konjugat) kehilangan aktifitas dan toksisitas, dan kemudian diekskresikan melalui
urine. Reaksi metilasi dan asetilasi bertujuan membuat senyawa menjadi tidak aktif
(Siswandono, 1995).
Reaksi metabolisme fasa I
Contohnya :
Tiopental yang merupakan turunan barbaitirat yang mempunyai kerja awal
dan masa serja yang singkat. Mekanisme kerja tiopental adalah sebagai berikut:
Tiopental dengan (pKa= 7,6) mempunyai nilai koefisien partisi lemak air = 100 (log
p = 2). Dalam plasma darah mempunyai pH= 7,4, tiopental terdapat dalam bentuk
yang tak terionisasi = 50%, yang mempunyai kelarutan dalam lemak besar. Setelah
pemberian dosis tunggal secara intravena, dalam e=waktu beberapa detik,
tiopental dengan cepat didistribusikan ke jaringan otak atau sistem saraf pusat,
yang mengandung banyak jaringan lemak sehingga kadar dalam jaringan otak lebih
besar dibanding kadar dalam plasma darah dan terjadi efek anestesi (awal kerja
obat cepat). Tiopental yang berada plasma darah dengan cepat terdistribusi dan
disimpan dalam depo lemak. Makin lama makin banyak sehingga kadar obat dalam
plasma menurun secara drastis. Untuk mencapai kesetimbangan, tiopental yang
ada dalam jaringan otak akan masuk kembali dalam plasma darah sehingga kadar
anestesi tidak tercapai lagi, dan efek anestesi segera berakhir (masa kerja obat
singkat).
ada proses metabolismenya tiopental yang bersifat liopfil akan mengalami
reaksi metabolisme fase I, diman reaksi yang terjadi adalah reaksi oksidai sistem CS. Tiopental mengalami desulfurasi (C=S C=O) menghasilkan pentobarbital.

Didalam hati tiopental dirombak dengan sangat lambat menjadi 3-5 %


pentobarbita (mengalami bioinaktifasi) dan sisanya menjadi metabolit tidak aktif
yang diekskresikan melalui saluran kemih. Kadarnya dalam jaringan adalah 6-12 x

lebih besar daripada kadar dalam plasma. Obat-obat yang mengalami jalur
metabolisme dengan reaksi fase I yang meliputi N- hidroksilasi, desulfurasi seperti
tiopental, pembukaan cincin asam barbiturat dan N-dealkilasi akan diekresikan
dalam urine dalam benrtuk keadaan utuh.
Reaksi metabolisme fase II
Kloramfenikol adalah obat yang berkhasiat sebagai obat antibiotik.
Kloramfenikol termasuk dalam obat yang mengalami metabolisme fase I (reaksi
fungsionalisasi). Pada reaksi ini, kloramfenikol termasuk dalam reaksi oksidasi
dimana terjadi penambahan gugus OH. Pada metabolisme fase I terjadi
penambahan gugus fungsional tertentu yang bersifat polar, seperti OH, COOH, NH 2,
dan SH ke struktur molekul senyawa. Metabolisme fase I mengubah obat yang
bersifat lipofil menjadi obat yang bersifat hidrofil dengan menambahkan produk
polar. Sedangkan metabolisme fase II mengubah obat yang bersifat hidrofil menjadi
obat yang bersifat sangat hidrofil, akibatnya obat akan dikeluarkan melalui ginjal
dalam bentuk urin (Siswandono dan Bambang, 2000).Adapun reaksi dari
kloramfenikol, yaitu :

Kloramfenikol termasuk ke dalam obat yang mengalami bioaktivasi pada


metabolisme fase I dan mengalami bioinaktivasi pada metabolisme fase II.

Adapun penjelasannya, yaitu :


a. Bioaktivasi
Kloramfenikol mengalami oksidasi dengan penambahan gugus OH menjadi turunan
oksamil klorida yang aktif sebagai antibiotik. Kloramfenikol yang bersifat lipofil
ini mengalami perubahan menjadi obat yang bersifat hidrofil karena adanya
penambahan gugus polar, yaitu gugus OH. Akibatnya, 5-10% kloramfenikol yang
dalam bentuk aktif (turunan oksamil klorida) dapat diekskresi oleh ginjal melalui
urin. Bentuk aktif kloramfenikol diekskresi terutama melalui filtrat glomerulus
(Tim Penyusun, 2008).
Adapun reaksinya, yaitu :

(Siswandono & Bambang, 2000).


b. Bioinaktivasi
Kloramfenikol yang telah bersifat hidrofil (turunan oksamil klorida) kembali
mengalami konjugasi (metabolisme fase II) dengan asam glukuronat oleh enzim
glukuronit transferase menjadi obat yang sangat hidrofil (turunan asam
oksamat). Akibatnya, 80-90% kloramfenikol yang sangat hidrofil (turunan asam
oksamat) diekskresi melalui ginjal dalam bentuk urin (Tim Penyusun, 2008).
2. Hubungan struktur, sifat fisika kimia dengan proses ekskresi.
Ekskresi Obat melalui Paru
Obat yang di ekskresikan melaluiparu terutama adalah obat yang di gunakan secara
inhalasi, seperti siklopropan, etilen nitrogen oksida, halotan, eter, kloroform dan
enfluran. Sifat fisik yang menentukan kecepatan obat melalui paru adalah koefisien
partisi darah/udara. Obat yang mempunyai koefisien partisi darah/udara kecil,
seperti siklopropan dan nitrogen oksida, diekskresikan dengan cepat, sedang obat
dengan koefisien partisi darah/udara besar, seperti eter dan halotan, di ekresikan
lebih lambat.
Ekskresi Obat melalui Ginjal
Ekskresi obat yang dikeluarkan dengan jalan filtrasi glomerusi sangat
diperlambat, karena hanya obat bebas mengalami filtrasi. Obat yang diekskresi
secara aktif tidak terpengaruh oleh pengikatan, misalnya benzilpenisilin (PP k.l 50%)
hampir diekskresikan seluruhnya dengan pesat (Tjay, 2007).
Ekskresi obat melalui ginjal melalui tiga tahap yaitu, penyaringan glomerulus,
absorpsi kembali secara pasif pada tubulus ginjal dan sekresi aktif pada tubulus
ginjal.
a. Penyaringan glomerulus
Ginjal menerima 20-25% cairan tubuh dari jantung atau 1,2-1,5 lier darah
per menit, dan 10% disaring melalui glomerulus. Membran glomerulus
empunyai karakteristik sehingga dapat dilewati oleh molekul obat dengan garis
tengah 40% , berat molekul lebih kecil dari 5000 dan obat mudah larut dalam
cairan plasma atau obat yang bersifat hidrofil (Siswandono, 1995).
Selama filtrat ini dipekatkan dalam tubuli zat-zat lipofil berdifusi kembali
secara pasif pula melalui membran sel-nya kedalam darah dan demikian
menghindari ekskresi. Zat-zat hidrofil hampir tidak didifusi kembali dan langsung
dikeluarkan lewat urine. Ekskresi dapat diperlancar dengan memperkuat disosiasi
obat yang kebanyakan bersifat asam atau basa lemah dengan derajat ionisasi
agak ringan (Tjay, 2007).

Contohnya : Indometacin dengan Litium, dimana pada aliran darah keginjal


diatur oleh prostaglandin (PG). Indometcin menghambat sintesis PG sehingga
menyebabkan fungsi ginjal menurun dan kadar litium menjadi meningkat.
b. Adsorpsi kembali secara pasif pada tubulus ginjal
Adsorpsi kembali molekul obat dan koefisien partisi lemak/air. Obat yang
bersifat polar, sukar larut dalam lemak, tidak diadsorpsi kembali oleh mebran
tubulus. Adsorpsi kembali pada tubular ini sanagat tergantung pada pH urin. Obat
yang bersifat elektrolit lemah pada urine normal, pH = 4,8-7,5. Sebagian besar
akan terdapat dalam bentuk tidak terdisosiasi, mudah larut dalam lemak,
sehingga mudah diadsorpsi kembali oleh tubular.
c. Sekresi pengangkutan aktif pada tubulus ginjal
Obat dapat bergerak dari plasma darah ke urinr melalui tubulus ginjal dengan
mekanisme pengangkutan aktif. Sebagai contoh, kombinasi obat antara
probenesid dengan penisilin meningkatkan masa kerja penisilin karena
probenesid dapat menghambat sekresi pengangkutan aktif penisilin secara
kompetitif sehingga ekskesi penisili menurun, kadar penisilin dalam darah tetap
tinggi dan menunjukkan aktifitas lebih lanjut.
Ekskresi Obat melalui Empedu
Obat dengan berat molekul lebih kecil dari 150 dan obat telah dimetabolisis
menjadi senyawa yang lebih polar, dapat diekresikan dari hati, melewati empedu,
menuju keusus dengan mekanisme pengangkutan aktif. Obat tersebut biasanya
dalam bentuk terkonjugasi dengan asam glukoronat, asam sulfat atau glisin.
Diusus bentuk konjugat tersebut secara langsung diekresikan melalui tinja
ataupun mengalami proses hidrolisis oleh enzim atau bakteri usus menjadi
senyawa yang besifat nonpolar, sehingga di absorpsi kembali ke plasma darah,
kembali ke hati dan dimetabolisme dan di keluarkan kembali melalui empedu
menuju ke usus, demikian seterusnya hingga dinamakan siklus entherohepatik.
Dimana siklus ini mempunyai masa kerja obat menjadi lebih panjang.
Contohnya adalah ampicilin diekresi kedalam empedu, dan dimanfaatkan
dengan memberika ampicillin untuk infeksi dari saluran empedu. Beberapa obat
dikethui mengalami siklus ini adalah dioksin, rifamfisin, stilboestrol, glutethimide,
klorampenikol, indometacin dan morfin (Zaman, 2002).
Contoh mekanismenya : antara probenesid dengan penisillin. Dimana
probenesid adalah obat asam urat yang merebut medium transport dari penisilin,
sehingga menyebabkan ekskresi penisliin terhambat. Penisilin tertahan lama
dalam ginjal. Sehingga menyebabkan efek penisilin lebih panjang.