1

PATOGENIA, DIAGNSTICO
TRATAMENTO DA TUBERCULOSE

Microbiologia da Tuberculose
2

Microbiologia

Gnero: Mycobacterium clulas em forma de bacilos

Caracterstica tinturial nica - cido-lcool resistncia visualizao ao MO por

mtodo de Ziehl-Nielsen; alternativa: colorao com auramina e deteco ao
M. de fluorescncia (no distingue micobact.rias TB de no-TB)

Crescimento lento em cultura (20-24 h)

Tuberculose doena causada por membros do complexo do M. tuberculosis que

inclui o M. tuberculosis, M. bovis, M. africanum.

Doena pode atingir qualquer rgo, sendo a sua manifestao mais frequente
forma pulmonar. Tambm responsvel pela transmisso e perpetuao da doena.

Patogenia da tuberculose
3

Via de transmisso: inalatria de indivduo para indivduo

A probabilidade de ficar infectado depende (risco exgeno)

N de bacilos

Tempo de exposio aos mesmos

Grupos de risco para maior exposio e infeco

Contactos de doentes com TB incluindo crianas expostas a adultos doentes

Toxicodependentes

Residentes ou empregados em locais de risco

W na sade em contacto com doentes com TB

Incio da infeco: Gotculas do ar exalado (1-5 m de dimetro) contendo BK

atingindo os alvolos pulmonares fagocitose pelos macrfagos (Mo).

Patogenia da tuberculose
4

Proliferao do bacilo no interior dos Mo e entrada na corrente sangunea.

Mo infectados citocinas que atraem outras clulas fagocitrias formao de um
granuloma replicao continua e o granuloma aumenta de tamanho bacilos penetram
nos gnglios linfticos linfadenopatia (Complexo 1).
Entre a 2 e a 10 semana aps a infeco, desenvolvimento de imunidade mediada por
clulas (P. de Mantoux +).

Maioria dos casos - sistema imune detm a infeco TB 1.

5% casos (+ frequente nos ID) manifestaes pulmonares graves (freq. TB miliar) ou

TB disseminada - TB 1 progressiva.

Persistncia dos bacilos num estado de latncia TB latente TB ps-1.

10% dos adultos imunocompetentes desenvolvem doena ao longo da sua vida
vs 10% ao ano se HIV+; ocorre sobretudo nos 1os 2 anos aps infeco.

TB doena - mecanismos
5

Rx sensibilidade e especificidade reduzidas; 15% com rx normal.

Rx opacidades nos seg. apical e posterior dos LS e o seg. superior do LI

Linfadenopatia ausente (excepto nos HIV/SIDA)

Granuloma calcificado + adenopatia calcificada Complexo de Ranke.

TB ps-primria reactivao de foco 1 ou por reinfeco exgena.

Reactivao quando h diminuio das defesas em qualquer altura da vida.

Reinfeco exgena - + em ID em indivduos que contactam doentes bacilferos so

frequentes.

TB pleural
6

TB pleural

pode surgir na tuberculose 1 ou ps-1.

Resulta da deposio de tuberculinoprotena no espao pleural ou da rotura de

foco pulmonar ou gg para o espao pleural.

Lquido pleural
75% casos cultura negativa.
Exsudato linfoctico (linfcitos > ) e ADA elevado
Bipsia pleural - > sensibilidade que a cultura do LP granulomas caseosos.

Diagnstico de Tuberculose activa

7

Suspeitar perante grupos de risco

Histria de TB prvia ou contacto com indivduo doente BK +

Residente ou viagem para reas endmicas

Sem abrigo, reclusos, lares de idosos, W na rea da sade

Suspeitar com base na clnica quadro clnico sugestivos de TB pulmonar

Astenia, anorexia, sudorese nocturna, emagrecimento e febre vespertina

Tosse seca ou produtiva com evoluo igual ou superior a 2 semanas

Sndrome gripal arrastada ou repetida

Expectorao hemoptica ou hemoptises (pouco frequente)

Doente apresenta viragem tuberculnica recente

TB extra pulmonar clnica muito variadas, dependendo do rgo atingido.

Diagnstico de Tuberculose activa

8

Diagnstico de TB

Definitivo o bacteriolgico (identificao do agente) nos lquidos biolgicos

(expectorao, secrees brnquicas, LBA, Lquido pleural, asctico, pericrdico,
LCR, urina, pus, sangue ou fezes) ou nos tecidos atingidos pela doena.

Perante uma suspeita de TB doena

1.

Colheita de produto biolgico para exame microscpico directo com pesquisa

de BAAR

2.

Radiografia do trax

3.

4.

Exame cultural realizao de antibiograma

Meio slido
Meio lquido
Exame anatomopatolgico de amostras de tecidos com TB

Diagnstico de Tuberculose activa

9

5.

Identificao das estirpes obrigatria; distingue micobactrias estritamente

patognicas (M. tuberculosis, M. bovis e M. africanum) de outras potencialmente
patognicas e outras saprfitas (diferencia TB de micobacteriose).
Mtodos culturais e bioqumicos
Tcnicas de biologia molecular

Situaes especiais

6.

Testes moleculares de deteco de TB multirresistente

7.

Tipagem do M. tuberculosis

Diagnstico de TB extra-pulmonar
10

TB extra-pulmonar

Formas pauci-bacilares (bx carga bacteriana) exame directo e cultural

frequentemente negativos . Quando cultura + mais demorada. Sempre
solicitada para realizao de antibiograma.

Diagnstico: cultura + confirma; achados cito/histopatolgicos muito sugestivos

!! Formao de granulomas depende do n de bacilos existe na amostra e

da competncia do sistema imunitrio. Nos doentes HIV +:
CD4> 200 cell/ul - granulomas
CD4<100 cell/ul - ausncia de granulomas, mas > probabilidade do BK ser
identificado na baciloscopia.

Exames complementares de diagnstico

11

Exame directo da expectorao com pesquisa de BAAR

Identifica os doentes bacilferos (principais transmissores da doena).

Antes do incio do tratamento ou at 7 dias aps.

Metodologia
3 amostras colhidas em 3 dias consecutivos (1de manh) com volume 5ml

Rpido resposta em 24 horas

Sensibilidade baixa necessrio 10 4 bacilos/ml para visualizao

91% para 3 amostras concentradas de volume 5ml

Exames complementares de diagnstico

12

Na ausncia de expectorao/indivduos que no conseguem expectorar

1.

BFO - visualizao directa dos brnquios, colheita de secrees brnquicas e

LBA.

2.

Expectorao induzida til nas crianas. Um estudo recente demonstrou que

baciloscopia de uma nica amostra de expectorao induzida (por soro
hipertnico) superior a 3 lavados gstricos.

Sempre que possvel expectorao espontnea (VPP da baciloscopia 91%) vs

expectorao induzida e LBA (VPP de 71%).

Exames complementares de diagnstico

13

Radiografia do trax

Todos os doentes em que suspeita de TB (incl. formas no-pulmonares)

til no rastreio de contactos

ECD Exame Cultural

14

Exame Cultural

Gold-Standard - diagnstico definitivo de tuberculose activa

(isolamento e identificao de bactrias do complexo MT)

> Sensibilidade vs exame directo

(monitorizao da resposta ao tratamento)

Realizao de antibiograma e testes moleculares de identificao da espcie

Limitaes:

Se negativa no exclui TB activa

(formas pauci-bacilares; descontaminao agressiva da amostra; problemas tcnicos).

Testes rpidos de deteco do MTC

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PCR

Identifica e amplifica regies especficas do DNA do M. tuberculosis em

amostras respiratrias e no respiratrias.
Vantagens
Elevada especificidade (FP raros): contaminao com MNT e fungos
Rpida (24-48h)
Sensibilidade ~ culturas (amostras resp. com ED+- 95%)
Desvantagens/Limitaes
Elevado custo; No avalia viabilidade nem resposta teraputica
No permite antibiograma (exige cultura simultnea)

Testes rpidos de deteco do MTC

17

PCR - casos em que se podem utilizar estas tcnicas:

1.

Exame directo + e PCR + Confirma TB

2.

Exame directo negativo e PCR + Novas amostras para confirmao

3.

Exame directo negativo e PCR - No exclui o diagnstico

Teste de deteco rpida de TB multirresistente

18

Factores de risco para TB MR

Falncia do tratamento antibacilar em doente em tratamento

Residentes em reas com elevada prevalncia de TB MR ou imigrantes
Histria de tratamento antibacilar prvio (possibilidade de m adeso
ou m prescrio)
Contacto com doente com TB MR; profissionais de sade
HIV+, toxicodependentes

Teste de deteco rpida de TB multirresistente

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Resultados do teste

Negativo estirpe selvagem antibiograma de 1 linha (HRZE)

Positivo estirpe mutante antibiograma de 1 e 2 linha iniciar
teraputica para TB MR e instituir medidas para o controlo da infeco.
Indeterminado no se conseguiu avaliar o teste colher novas
amostras

Tratamento da TB
Objectivos primrios
1.

Morte rpida dos bacilos poupa tecidos do hospedeiro, infecciosidade e

probabilidade de ocorrncia de mutaes resistentes.

2.

Preveno de resistncias

3.

Esterilizao dos tecidos evitar falncia de tratamento e as recidivas

3 populaes

A
Crescimento rpido nas
cavidades (caseum)

Efeito bactericida precoce* 1 48 h

1 H R e E

Crescimento lento
em reas de
necrose (cidas)

Fase
quiescente/
replicao**

Agentes esterilizantes

1 R 2 Z

Efeito preveno de resistncias

HeRE
20

Actividade dos antibacilares 1

linha
Agente/
Actividade

Bactericida

++

+++/++ (
dose)

++

Prev. de Resist

+++

+++

++ H e/ R

++

Esterilizao

++

+++

++

@ a + elevada; +++- elevada; ++ intermdia; +baixa

Isoniazida e Rifampicina

Os + importantes no tratamento da TB e so essenciais para esquemas de curta

durao

Outros antibacilares de 1 linha: Z, E e Estreptomicina

1. esterilizao adicional
2. risco de desenvolvimento de resistncias
3.acelerar a resposta ao tratamento

21

Isoniazida

Rifampicina

Pirazinamida

Etambutol

Bactericida precoce

Esterilizante
major

Esterilizao adicional R

Preveno de resistncia
adquirida (H e/ou R)

Via oral
Pico 1-2 h aps ad
Metabolizao e
eliminao heptica

Via oral

Metabolizao e
eliminao
heptica

Metabolizao heptica

Dose adulto

(fentipo de acetilao)*

Via oral

5 mg/kg/dia
ou
15 mg/kg 3x/sem

10 mg/kg/dia

Crianas

Farmacocintica

Antibacilares de 1 linha

10-15 mg/kg
ou

10-20 mg/kg

Eliminao heptica e renal

20-25 mg/kg/dia, 2 o peso
< 55 kg: 1.0 g id ou 1.5 g 3x/sem

55 -75 kg : 1.5 g id ou 2.5 g 3x/sem

> 75 kg: 2.0 g ou 3.0 g/sem

15-30 mg/kg

Via oral
Pico 2-3 h aps ad
Excreo renal
15-20 mg/kg/dia, 2 o peso
< 55 kg: 0.8 g ou 1.2 g 3x/sem
55-75 kg: 1.2 ou 2.0 g 3x/sem
>75 kg: 1.6 ou 2.4 g 3x/sem

15-20 mg/kg (>5 anos)

Mx

300 mg/dia
900 mg 3x/ sem

Prepara

20-30 mg/kg 3x/sem

Cp: 50, 100, 300 mg

Xarope: 50 mg/ml
Soluo parentrica:
100 mg/ml ev/im

600 mg

Cap: 150, 300 mg

falta

Ad: 2.0 g/dia 3.0 g/sem

Cr: 2.0 g/dia

1.6 g/dia 2.4 g/sem

< 5 A se resistncia H ou R

Cp: 500 mg

Cp: 100, 400 mg

22

F
1

Antibacilares de 1 linha
Isoniazida
Toxicidade heptica
assint das trans (5x N)
hepatite e at hepatite
fulminante

Neuropatia perifrica

Efeitos 2

Piridoxina 25 mg/dia em
doentes de risco

Toxicidade heptica
hepatite colesttica
(menos hepatotxico)

R. imunolgicas (raras)

Tbcitopenia, anemia hemoltica,

IR, PTT.

Compromisso renal:

IR, NTA, nefrite intersticial

Diarreia (sorbitol)

Efeitos no SNC
Reaces de HS
Sndroma ~ Lupus

Inibidor do cit P 450

anticonvulsivantes
interaces

Rifampicina

Perturbaes TGI freq

Anorexia, nuseas e diarreia

ligeira auto-limitado

Pirazinamida
Toxicidade heptica

menos freq, mas + grave que a

H/R

Hiperuricmia

Assintomtica artrite gotosa

aguda

Etambutol
Nevrite retrobulbar

da verde/vermelho e AV
(+ freq. IR e dose > 20 mg/kg)
Preveno: S tratamento ou
dose 15 mg/kg; obrigatrio em
tratamentos prolonga (>2M)
Toxicidade relacionada com a
dose e durao do tratamento

Artralgias n-gotosas
Perturbaes GI

Nevrite perifrica

Erupo cutnea
morbiliforme transitria
Dermatite de
fotossensibilidade

Reaces cutneas raras

Anorexia e nuseas; quadro

auto-limitado

Flu sndroma
Reaces de HS
Sndroma ~ Lupus

:AB; ADO; ACO; ARV

hormonoterapia; BEC;
IECA; anti-lipidmicos ,
psicotrp. e anticonv.

da rifampicina se ad
simulnea: ciprofl, anti-

23

Frmacos de 2 linha

Perfil

Estreptomicina (AG)

Modesta contribuio para a

potncia do esquema teraputica

Indicaes

1. Se suspeita de resistncia
medicao inicial
2. Esquemas de retrata/to e
insucesso teraputico

F- quinolonas
Bactericida fraco, mas 2 boas
caractersticas como Abc:
Boa absoro oral
concentrao do pulmo e Mo

2. Intolerncia a frmacos de 1 linha

(segura na doena heptica grave)
Ofloxacina
Casos resistentes + pelo menos 2 ABc

3. M absoro oral ou
incapacidade de usar v.o.

Ciprofloxacina

Via IM ou IV

Ef 2 e prec

!! Ajuste na IR

1. Menor induo do cit . P450

(til em VIH + com TB)
2. Vida mdia srica mais longa
que a Rifamp (20-25 h vs 2-4 h)

1. til em doentes com interaces

ou intolerncia Rifampicina
2. Utilizado na preveno
infeco por MAC em VIH+

da

til no tratamento de TB e infeces

por MAC em VIH+
Via oral

Ad: 15 mg/kg/dia 1000 mg/dia

> 59 A: 10 mg/kg 750 mg/dia
Ototoxicidade
Surdez congnita

Actividade semelhante rifampicina

mas 2 aspectos distintos:

1. TB resistente ao frmacos de 1 linha

2. Doena extensa inicial

(alteraes do estado de conscincia)

Rifabutina

Via oral
Cspsulas de 150 mg

Teratogenicidade
Leso das cartilagens (<18 A) ofloxacina
Efeitos neurolgicos
R. Cutneas
!! Ajuste na IR

Precaues e CI sobreponveis s da
rifampicina.

24

Durao / esquemas de
tratamento

6M

Curta durao incluindo a associao HR durante 6 meses

TB pulmonar e extra-pulmonar excepto na TB osteo-articular e meningite TB

9M
Esquemas sem associao R/Z
Doente com silicoTB
Rx inicial com cavitao e
cultura + ao fim dos 2 M de Terap.

*Bissemanais associados a > tx de falncia teraputica no aconselhados!

25

Durao / esquemas de tratamento

Esquemas teraputicos para adultos

1. Sem suspeita de resistncia s drogas de 1 linha

Caso novo

Retratamento
ou falncia
teraputica

2HRZE porque E probabilidade de resistncia H iniciamos

com 4 frmacos
4-7 HR/ 6HE se HR no for possvel; esterilizao tecidos

1/2HRZES* 5 HRE

6M
7M

6M
9M

E- preveno de resistncias H e/R

S- esquemas de retratamento

Preparaes com dose fixa

Rifater H 50 mg; R 120 mg e Z 300 mg

Rifinah H 150 mg e R 300 mg

26

Regime TOD e tratamento

completo
Regime TOD

Toma sob observao directa tem vrios objectivos:

Vigiar adeso teraputica
Deteco precoce de efeitos 2
Prefervel para todos os esquemas

27

Tuberculose latente indivduos infectados mas sem doena, constituem os futuros casos de TB.
Identificao e tratamento eliminao da TB

O tratamento de TB latente reduz a probabilidade de TB doena em 60-90%

Risco de infeco depende

Infecciosidade do caso-ndice bacilfero vs no-bacilfero

Contactos (idade e ID) risco de reactivao infeco antiga em IC (10% ao longo da vida); ID
10% ao ano; crianas < 6 A (risco de 76-79%)

Grupos de risco Quem rastrear?

1.

Caractersticas da exposio (> 8 h cumulativas em ambiente fechado)

Indivduos expostos a doente com TB

Conviventes, familiares com relao estreita, colegas de trabalho

Profisso: w na rea da sade, prises, lares

Residentes em comunidades fechadas: lares, prises

1.

Imigrantes, toxicodependentes

Risco de evoluo TB-doena

crianas < 6 A, ID*: HIV +; IRC em HD; teraputica ISS; neoplasia

1.

2.

Rasteio de contactos (++ 1 2 anos)

1.

Histria clnica

2.

Teste de Mantoux (TM) / Doseamento do INF-

3.

Telerradiografia do trax

(IGRA)

Histria clnica

Sintomas e Factores de risco para TB

Antecedentes: HIV+, toxicodependncia; d heptica

Hbitos etlicos e medicao ISS ou hepatotxica

Teste de Mantoux consiste numa reaco de hipersensibilidade retardada

(aparente em 72h) que ocorre em indivduos j expostos ao bacilo.

Reflecte memria imunolgica (contacto prvio com micobactrias)

No distingue TB latente de infeco activa

No indica se bacilo morto ou vivo

Deve ser realizado em doentes de risco

Prova de Mantoux

Injeco intradrmica de tuberculina infiltrado de linf. T CD4 e CD8

(moncitos e Mo) previamente sensibilizados ao local libertao de
mediadores edema e eritema ao fim de 72 h

Vantagens

Desvantagens

Fcil execuo

Depende da tcnica e da leitura - 2 visitas

Falsos negativos

Barato

1.Dfice imune: HIV+, idade avanada, desnutrio e

teraputica imunossupressora*
2.Infeco grave incluindo TB
3.Vacinao por vrus vivo <1M ou presena de infeco vrica
Falsos positivos

No necessita de suporte
laboratorial

1.Vacinao com BCG

2. Contacto com MNT (<5% se PM >10mm)

*Prednisolona dose > 15 mg/kg

Qualquer dose: MTX, ciclosporina,azatioprina, leflunemida ou ciclofosfamida e anti-TNF .

Sensibilidade 70-85%
Especificidade 97% (indurao > 15 mm)

Interpretao

Prova de Mantoux isolada

15 mm$ IC independentemente do estado vacinal e do contacto

Positiva - reactiva

10 mm contacto com doente bacilfero sem BCG recente

5 mm em ID e crianas no vacinadas
Negativa - anergia

< 5 mm

Interpretao

Prova de Mantoux seriada

Viragem
tuberculnica

Aumento >6 ou 10 mm entre duas provas* (no espao mximo de 2

anos perodo em que 5% dos doentes pd prog para a d)** ou
Passagem de no reactiva a reactiva

O que fazer quando doente tem Prova de Mantoux + ?

Rx do trax
se normal e doente assintomtico TB latente
se alteraes obriga a excluso de TB doena

Princpio

Na TB latente os linfcitos T produzem INF

por Ag do MT

em resposta estimulao

Testes estimulam os linfcitos sanguneos com determinados Ag do MT

(ESAT 6 e CFP 10) deteco e doseamento do interfero produzido.

1.

QuantiFERON

Teste ELISA que permite o doseamento de Ag especficos do MT produzidos

pelas clulas T do sangue perifrico.

Especificidade de 97,7%

Sensibilidade semelhante PM mas > especificidade

teis para o diagnstico de TB latente em doentes vacinados bons

para confirmar o TL.

Vantagens vs PM

Desvantagens / limitaes vs PM

Elevada especificidade
No afectada pela vacinao com BCG
< n de reaces cruzadas com det. MNT

Dispendioso, nem sempre disponvel

Ex-vivo (< efeitos 2)

Exige laboratrio equipado

1 visita ao centro

Pessoal para recolha de

manuseamento das amostras

sangue

cuidadoso

Ausncia de estudos prospectivos que indiquem o risco de

TB activa se teste positivo
Existem poucos estudos que validem a sua utilizao em
crianas e ID

Limitaes dos novos testes Prova de Mantoux como Gold Standard para o
diagnstico de TB latente

Futuro: prevalncia da d e da TB latente necessidade de testes +

especficos para FP estes podero ser teis na eliminao da doena

Doente > 35 anos ou factores de risco para doena heptica ponderar risco
benefcio da ISONIAZIDA
incidncia de hepatite txica aumenta com a idade

Tratamento de TB latente

incidncia e da // por TB em HIV com TM + ( ind. TM negativo)

Regimes de tratamento

9 H dirio

2 RZ dirio

Alternativas
4R dirio
9H 2x/sem

Assintomtico
Mantoux positiva
Radiografia normal

17-35 A

> 35 A

HIV +

Tratar TL

Ponderar risco benefcio**

Tratar TL

H: provas hepticas (PH)

R: HG com plaquetas, Cr e PH
Z: cido rico e PH

VIH -

VIH +

doses

6H

9H

H: 5 mg/Kg/d (mx.300 mg/d)

Monitorizao laboratorial
Mensal se H ou R (se FR, alt. iniciais ou ef. 2)
0, 2, 4 e 6 se RZ

2HRZ e
2RZ*

2 RZ*

R : 5 mg/Kg/d (mx. 600 mg/d)

Z: 20 mg/kg/d (mx 2g/d)

4R

4R

R:10 mg/kg/dia (mx. 600)

Rx no fim do tratamento

6 ZE ou
6 ZQ

9H
2x/sem

15 mg/kg (mx.900)

** risco de 2,3% de hepatite txica > 50 anos

*Aconselhado TOD por ser esquema curto

Anti-TNF

til em patologias do foro reumatolgico: Artrite reumatide (AR) e artrite psoritica em doentes
refractrios a outras teraputicas e tambm na Doena de Crohn e psorase

Porqu importante rastrear?

O risco de desenvolvimento de TB em doentes com AR sob anti-TNF 19x superior vs doentes sem
teraputica

Superior a outros frmacos ISS (risco 4x sup vs doentes sem terap ISS)

TNF-alfa importante na formao e manuteno dos granulomas (conteno da infeco) maioria

dos doentes sofre reactivao TB doena

O que fazer?

Rastreio e tratamento de TL ou TD na fase inicial (antes de iniciar tratamento) e antes de iniciar antiTNF alfa

Prova de Mantoux
positiva

Prova de Mantoux **
(< 5mm)

5 mm em doentes sob teraputica ISS (ID) ou em

doentes imunocompetentes que vo iniciar TNF*

Prova de Mantoux
em Two Step

10 mm em doentes imunocompetentes com doena

inflamatria articular

1-2 sem depois

2 Prova de Mantoux +
( 5 mm)

Tratamento
Recomendado 9H
Alternativos: 6H, 3HR,
2HRZ (em avaliao)

** PM negativa no exclui infeco

porque doentes ID. Repete-se para
tentar estimular o SI (efeito booster).
* risco elevado de desenvolvimento de formas
graves de TB que estes frmacos condicionam