Stress important
Msappariement
6/ U 571: la mutagense,
puissant moteur de lvolution
et facteur favorisant le cancer
et le vieillissement
Lsion de lADN
LexA
RecA active
Arrt de la
rplication
Sources
- Miroslav Radman est directeur de lunit 571
de Inserm, la facult de Mdecine Necker-Enfants malades (Paris), et professeur lUniversit Ren Descartes.
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DR
Le systme SOS :
un acclrateur de mutations
Baptis systme SOS (SOS repair) par
M. Radman en 1974 1,2, le premier systme est activ lors dun stress : sollicit en rponse lappel au secours de la cellule, il va favoriser la gense de mutations, salvatrice pour lespce. Car si
beaucoup de ces mutations sont neutres ou dltres, entranant la mort de nombreux individus,
certaines seront bnfiques, permettant la meilleure
adaptation au stress de quelques individus, leur
expansion et la survie de lespce voire lmergence de nouvelles espces. SOS repair apparat
donc comme un acclrateur de mutations, un crateur de diversit gntique et un moteur de lvolution. Identifi chez la bactrie Escherichia coli,
ce systme existe et joue aussi un rle cl chez
les eucaryotes.
copie de lADN, la
protine MutS se lie
la base mal apparie
MutS
MutS
CH3
ATP
RecA
MutL
ADP + Pi
Boucle dADN
3. Le complexe ainsi
UmuC
form stimule la
protine MutH, qui
incise alors la
squence dADN
errone
4. La rplication de lADN
ls reprend
Incision par MutH de
la squence errone
MutH
Polymrase
Brin dADN
mthyl
La gense des mutations, la base de lvolution des espces mais aussi du dveloppement
de maladies, constitue le champ dtudes privilgies du laboratoire du Pr Miroslav Radman
(Facult de mdecine Necker, Paris). En dcouvrant deux systmes majeurs de rparation de lADN,
ce chercheur a branl un dogme de la biologie volutive, dcrypt le mcanisme de la barrire
gntique entre espces et clair le processus de la rsistance bactrienne aux antibiotiques et aux
radiations ionisantes. Ces dcouvertes ouvrent de vastes horizons conceptuels, thrapeutiques et
biotechnologiques.
ette rubrique est consacre, chaque mois,
aux recherches menes dans un laboratoire de lInstitut National de la Sant et de la
Recherche Mdicale (Inserm), porteuses despoirs de progrs mdicaux.
CH3
lADN est ls : la
rplication est stoppe
Complexe UmuD2C
= SOS polymrase V
partiellement dgrade
CH3
Mutation
Lquilibre entre stabilit et variabilit gntiques obit une rgulation fine qui repose sur deux systme antagonistes :
Le systme SOS ( gauche) diversifie les squences gntiques en
favorisant lapparition des mutations : il agit de faon inductible, en
rponse au stress.
Le systme SRM ( droite), au contraire, conserve de faon constitutive (permanente) les squences gntiques, favorisant le maintien
de lintgrit du gnome.
Nouvelle synthse
correcte dADN
CH3
Le second grand systme dcouvert par M. Radman assure la correction des erreurs de copie de
lADN : cest le systme SRM, pour systme de rparation des msappariements , ou mismatch repair.
Il joue un rle crucial pour la fidlit et le maintien
de lintgrit du gnome. Mis en vidence ds 1976
chez la bactrie 6, ce systme a son homologue chez
les eucaryotes. Chez la bactrie, il corrige 99 % des
erreurs de rplication laide de trois protines majeures : MutS, MutL et MutH, dont les structures, les
vritable micro-chirurgie
molculaire
La protine MutS initie la rparation en dtectant
les msappariements entre les bases de lADN: elle se
lie la base msapparie (voir figure, droite). Puis
les protines MutL et MutH se joignent lensemble:
ce complexe stimule la protine MutH, qui incise la squence dADN errone, qui est ensuite partiellement
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lquipe de M. Radman montrait ainsi que linactivation du gne MSH2 de la souris (homologue du gne
MutS bactrien) prdispose certains cancers 14 ; un
individu humain sur 200 est porteur htrozygote de
la mutation de ce gne; chez ces individus, la perte de
lhtrozygotie dclenche le processus cancrigne 15.
dans le vieillissement
Laffaiblissement des systmes de rparation de
lADN, systmes de maintenance de lorganisme,
est associ au vieillissement. Tout se passe comme
si, lorsque les individus ne sont plus reproductifs, leur
survie nintressait plus lespce, donc lvolution :
sous leffet probable dun signal hormonal, leurs systmes de maintien de lintgrit de lADN dclinent
progressivement , explique M. Radman. Une telle
usure est-elle inluctable? Ne pourrait-on pas interfrer avec ce processus pour ralentir le vieillissement ? Car cest dun vritable cercle vicieux quil
sagit, une catastrophe derreur qui dclenche une
avalanche de processus dgnratifs : chez la bactrie, le dclin de la fidlit de la rplication et de la
transcription de lADN entrane un grand nombre de
mutations; les protines mutes acclrent leur tour
lusure des systmes de rplication et de rparation,
qui produisent encore plus derreurs 16
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