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Hidrogis: da libertao at efeito do PH na

libertao de frmacos
Os hidrogis sensveis a pH tm sido usados mais
frequentemente para desenvolver mtodos de libertao controlada
mais direcionados a administrao oral. Por exemplo, o pH no
estmago, que inferior a 3, diferente do pH no intestino que
neutro. Essa diferena grande o suficiente para provocar um
comportamento de dependncia do pH nos polmeros com cadeias
ionizveis (PE).
Para hidrogis policationicos, o inchamento mnimo a pH
neutro e assim minimiza a ao de libertao dos frmacos a partir
destes. Esta propriedade tem sido utilizada para prevenir a libertao
de frmacos com sabores desagradveis na boca pois nesta o pH
neutro. Outro caso o de hidrogis feitos de PAA ou PMA, que como
visto anteriormente, tm carcter aninico, so mais usados para a
libertao em ambientes neutros, portanto podemos estabelecer uma
correlao entre hidrogis aninicos e pH neutro.
No caso especfico da cafena, esta quando foi administrada nos
hidrogis constitudos por copolmeros de metil metacrilato
(CH=CCOOCH) e uma cadeia ionizvel X-X de DMAEM
(CH2=C(CH3)COOCH2CH2N(CH3)2), no era libertada a pH neutro mas
para valores de pH iguais a 3 onde a cadeia de DMAEM era ionizada.
No caso dos hidrogis policationicos estes so mais utilizados
para a libertao direcionada no estomago, pois este possui um
ambiente de carcter cido. Portanto, por exemplo, para hidrogis na
forma de semi-IPN, as cadeias intercruzadas de quitosano e PEO
(polmero de etileno xido), mostravam maior inchamento neste tipo
de condies. Concluiu-se, portanto, que este tipo de hidrogis seriam
o ideal para distribuio localizada de diferentes tipos de antibiticos
no estmago para diferentes tipos de tratamento.
Nos ltimos tempos, foi tambm desenvolvido um hidrogel
aninico crosslinked com crosslinkers azoaromticos que tinham
como objectivo especfico a distribuio no clon. O inchamento
destes no estmago mnimo, e, portanto, a libertao tambm
mnima. medida que o hidrogel passa no intestino, o inchamento
aumenta devido a um aumento do pH, levando a uma ionizao do
grupo carboxlico. Este tipo de hidrogel especifico para o clon pois
apenas neste, os cross-links podem ser degradados devido a
atuao de uma enzima especifica (ao redutora) produzida neste
rgo.

Fig.1 -> Ilustrao da administrao oral de frmacos especficos no


coln usando hidrogis sensveis ao pH.

Quanto cintica do hidrogel, o inchamento pode ser


controlado pela mudana de composio deste. A composio do
polmero pode tambm mudar se o pH tambm mudar de cido para
neutro, sendo o tamanho da cadeia associada dependente da sua
hidrlise.
Para regular a libertao, estes tipos de hidrogis so colocados
dentro de capsulas ou matrizes de silicone e no caso de hidrogis
comprimidos que se podem espremer, a libertao controlada por
um mecanismo semelhante ao da figura seguinte:

Fig.2 -> Mecanismo on-of

Aps uma pesquisa em artigos e notcias reparamos que um


tema muito aprofundado e estudado atualmente como a
distribuio de frmacos pelos nanogis pode ajudar a combater o

cancro, por isso optamos por nos aprofundar um pouco nesse


assunto.
Os nanogis so basicamente hidrogis confinados em
dimenses nanoscpicas. Possuem diversas vantagens pois adaptamse facilmente ao meio envolvente e possuem a capacidade e
encapsular de forma eficiente materiais e substncias teraputicas de
vrios tipos. So reconhecidos de forma eficiente pelas clulas-alvo
evitando assim a acumulao em tecidos no desejados, reduzindo a
quantidade de frmaco a utilizar e minimizando efeitos colaterais.
Possuem outras vantagens tais como:
- Atravs de injees intravenosas os nanogis conseguem
atingir reas que no so atingidas facilmente atravs de hidrogis
(possuem maiores dimenses)
- So ideais para distribuio intracelular, podendo ser
distribudas de forma segura no citoplasma das clulas.
- Possuem uma grande rea de superfcie de distribuio
tornando-os uma fonte vivel para a distribuio in vivo.
- A sua disperso em meio aquoso estvel
- Possuem a capacidade de encapsular compostos delicados
com alto e baixo peso molecular, podendo prolongar a sua atividade
em meio biolgico.
- A sua reduzida dimenso faz com que estes possuam uma
resposta rpida a alteraes e variaes do pH envolvente.
- Conseguem atravessar barreiras celulares tornando-os um
bom mtodo de distribuio.
Portanto os nanogis so vistos como uma promissora soluo
para o tratamento de vrias doenas especficas como tumores pois
pode movimentar-se entre as clulas e com boa permeabilidade e
libertar o contedo em clulas-alvo in vivo.

Fig. Estrutura de um nanogel


J conclumos que os nanogis so um bom mtodo de
transporte e de distribuio dos frmacos e substncias com destino
a clulas-alvo especficas e que fazem essa distribuio de maneira
eficiente. Recentes estudos, abordam a introduo de fragmentos de
RNA, chamados siRNA, constitudos aproximadamente por vinte e trs

pares de nucletidos. So produtos da clivagem de cadeias de dupla


fita de RNA (dsRNA) pela ao da nuclease Dicer. Esto envolvidos na
inibio de sntese proteica a partir de mRNA ( RNA mensageiro).
O siRNA medeia o silenciamento, aps a transcrio do gene de
uma protena-alvo especfica atravs da clivagem do mRNA quando
introduzido nas clulas.

fig. Efeito do RNA interferncia em clulas mamrias


O siRNA ento visto por vrios investigadores como muito
promissor para ser usado em qualquer doena gentica bem como o
facto de puder atuar e atingir diversas clulas-alvo e tecidos.
portanto uma ferramenta de regulao de genes com um potencial
enorme na rea do tratamento de tumores. Porm, no podemos
utilizar e introduzir o siRNA isolado sem nenhum mediador pois possui
vrias contrariedades como a sua sobre estabilidade, a sua
degradao pelas enzimas presentes no corpo humano e pelo facto
de ser incapaz de penetrar a membrana celular. aqui que entram os
nanogis que podem funcionar como um meio de transporte para
deslocar o siRNA para as clulas.
Aps vrios experimentos com diversos tipos de polmeros e de
hidrogis, verificou-se que polmeros como o Dextran-hydroxy-ethylmethacrylate (dex-Hema) administram o siRNA de uma melhor
maneira, com ligaes covalentes mais fortes comparativamente com
outros polmeros tornando a sua distribuio in vitro e no citoplasma
da clulas mais eficiente.
Polmeros que possuem PEG (polietilenoglico) que um
polmero originado a partir do etileno glicol, cuja maior aplicao
mesmo na distribuio controlada de frmacos, fazem com que as
nanopartculas constitudas por este polmero circulem durante mais
tempo fazendo com que o frmaco fique disponvel por um perodo de
tempo mais longo bem como distribui-lo atravs de injees
intravenosas.

Atuao de nanogis para tumores extracelulares devido a


variaes do pH
Diferenas no pH entre tecidos saudveis e tecidos tumorosos
podem ser interpretados como um estimulo para ativar a libertao
de frmacos em clulas-alvo.
Devido a uma intensa atividade de gliclise em condies
anaerbicas e aerbicas nas clulas cancergenas, o pH do tecido
tumoroso ligeiramente mais baixo (6,8) quando comparado ao do
tecido saudvel (7,4).
No experimento estudado, foi utilizado quitosano glicol (CGS)
como mtodo de transporte do frmaco por forma a reconhecer o pH
associado ao tumor. A sensibilidade a este pH foi promovida atravs
da associao de uma cadeia de dietilaminopropil isotiocianato
(DEAP) com o CGS. O pkB desta cadeia de DEAP varia entre 7 e 7.3,
sendo, portanto, semelhante ao pH do tecido tumoroso.
O complexo CGS-DEAP foi utilizado para criar um nanogel que
respondesse a variaes do pH ao qual se adicionou tambm
doxorrubicina (DOX), que um frmaco antibitico amplamente
utilizado na quimioterapia, que induz cardiotoxicidade.
A libertao da doxorrubicina ativada para valores de pH
iguais a 6.8 quando associada desta maneira, enquanto que a injeo
de doxorrubicina pura libertada para valores de pH igual a 7.4, o
que significa que quando introduzida no nanogel acima descrito, a
concentrao de DOX era maior para tecidos cancergenos com pH
cido igual a 6.8.
O uso deste nanogel iria ento maximizar o uso do frmaco pois
nestas condies a sua concentrao mais elevada.

Fig. Libertao do nanogel DOX associado CGS-DEAP para pH 7.4 (O),


pH 6.8 (), pH 6.0 () durante um dia.
Foi ento concludo que o uso deste nanogel iria maximizar a
atividade teraputica do frmaco para tratamento de cancros in vivo,
podendo assim ser utilizado para o tratamento de tumores, pois
possuem pH mais cido, onde a concentrao do frmaco aumenta.