Contenido

1.

INTRODUCCIN......................................................................................3

2.

OBJETIVOS..............................................................................................4
2.1

Objetivo General....................................................................................4

2.2

Objetivos Especficos.............................................................................4

3.

Qu es mitocondria?...............................................................................4
3.1

Anatoma de la mitocondria...................................................................4

3.2

Divisin de las mitocondrias y segregacin mittica.............................5

3.3

Funcin de las mitocondrias..................................................................5

4.

Qu es Gentica Humana?....................................................................5

5.

Qu es Herencia?...................................................................................5

6.

Qu es un gen?.......................................................................................5

7.

ADN mitocondrial......................................................................................6
7.1

Generalidades........................................................................................6

7.2

Herencia del ADN mitocondrial humano................................................6

7.3

Tasa de mutacin del ADN mitocondrial................................................6

7.4

Heteroplasmia en el ADN mitocondrial..................................................6

8.

Herencia Mitocondrial:...............................................................................8

9.

Las enfermedades mitocondriales............................................................9

9.1

Qu son las enfermedades mitocondriales?.......................................9

9.2

Caractersticas del genoma mitocondrial:...........................................10

10.

PRESENTACION

DE

LA

ENFERMEDAD

POR

HERENCIA

MITOCONDRIAL.........................................................................................................11
10.1

Neuropata ptica hereditaria de Leber (NOHL)...............................11

10.1.1 Antecedentes histricos...............................................................11

10.1.2 Gentica.......................................................................................11
10.1.3 Manifestaciones clnicas..............................................................12
10.1.4 Diagnostico..................................................................................13
10.1.5 Conclusiones del caso.................................................................14

11.

ANEXOS..................................................................................................15

11.1
12.

Formas de segregacin de la herencia mitocondrial.......................15

BIBLIOGRAFA:......................................................................................17

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HERENCIA MITOCONDRIAL
1.

INTRODUCCIN
Todos los tipos de herencia corresponden a segmentos de ADN nuclear y se
guan por las reglas de Mendel o por las de la herencia multifactorial. Sin embargo,
las clulas poseen numerosas mitocondrias, cada una de las cuales posee un
diminuto genoma de ADN.
Los gametos no aportan en igual cantidad los genes mitocondriales al cigoto
porque la porcin intermedia del espermatozoide, que lleva las mitocondrias
degenera sin aportarlas al vulo, mientras que el ovocito presenta una gran cantidad
de mitocondrias que son las nicas que tendr el cigoto.
Por lo tanto, la herencia mitocondrial se hereda nicamente por la lnea
materna. Adems no se aporta un solo genoma mitocondrial sino varios millares,
aunque no todos iguales, dada la gran frecuencia de mutacin. Esta particularidad
se denomina heteroplasmia, que es la heterogeneidad de los genomas
mitocondriales contenidos en las clulas de un mismo organismo. A medida que se
desarrolla el organismo y aumenta su nmero de clulas el genoma de las
mitocondrias puede ir cambiando en diferentes tejidos y a distintas edades, por esta
razn la poblacin de mitocondrias en un momento dado puede ser diferente en
diversos tejidos y la identificacin de mutaciones en el genoma mitocondrial debe
referirse a una edad y un sitio determinado. La tasa de mutacin del ADN
mitocondrial es 10 veces ms elevada que la del ADN nuclear, debido a que los
sistemas de reparacin de errores en la replicacin de ADN son mucho menos
sofisticados en las mitocondrias.
En general las mutaciones que afectan el genoma mitocondrial y se expresan
en el fenotipo, lo hacen en tejidos con alto consumo de energa (ATP) como el
sistema nervioso y el tejido muscular estriado.

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2.

OBJETIVOS
2.1

Objetivo General

Obtener los conocimientos concretos sobre la herencia mitocondrial con el fin

de enriquecer nuestro aprendizaje para mantener un rgimen correcto de
estudio.

2.2

Objetivos Especficos

Reforzar los conocimientos adquiridos en clase para mejorar nuestro

aprendizaje.
Estudio de la variabilidad mitocondrial en sus diversos mbitos de aplicacin
en gentica humana

MARCO TERICO
3.

Qu es mitocondria?
Las mitocondrias son organelos subcelulares que se encuentran en el
citoplasma de las clulas eucariotas, cuya funcin principal es la produccin de la
energa celular en forma de trifosfato de adenosina (ATP, por sus siglas en ingls).
3.1

Anatoma de la mitocondria
El tamao y la forma de las mitocondrias varan en grado considerable, en

funcin de su origen y su estado metablico. La mitocondria est rodeada por una

fina membrana externa y contiene una membrana interna muy invaginada. El
nmero de las invaginaciones, llamadas crestas, varia con la actividad respiratoria
de un tipo particular de clula, esto se debe a que las protenas que median la
cadena de transporte de electrones y la fosforilacin oxidativa estn unidas a la
membrana mitocondrial interna, por lo tanto, la velocidad de respiracin vara con el
rea de la superficie de la membrana.
El compartimento interno mitocondrial presenta una sustancia tipo gel de
agua, llamada matriz que tiene altas concentraciones de enzimas solubles del
metabolismo oxidativo.
La matriz tambin contiene la maquinaria gentica mitocondrial, que expresan
solo unas pocas protenas de la membrana mitocondrial interna.
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3.2

Divisin de las mitocondrias y segregacin mittica

Las mitocondria no se sintetizan nunca de novo, sino que siempre surgen por

crecimiento y divisin de otras ya existentes.

Durante la divisin celular, las mitocondrias se distribuyen de forma aleatoria
entre las clulas hijas. Si en una clula que se va a dividir existen molculas de
ADNmt diferentes, la proporcin de molculas mutantes que pasara a las clulas
hijas pueden variar mucho, y en consecuencia tambin el fenotipo. Este fenmeno
se conoce como segregacin mittica y puede tener muchas consecuencias,
especialmente desde un punto de vista gentico.
3.3

Funcin de las mitocondrias

Las mitocondrias cumplen la funcin adicional de almacenar calcio intracelular

junto con el retculo endoplasmatico y tambin desempean un papel importante en

la muerte celular programada o apoptosis.

4.

Qu es Gentica Humana?
La Gentica humana es la ciencia que estudia los fenmenos de la herencia y
la variacin.

5.

Qu es Herencia?
Todos los seres vivos, animales y vegetales, tienen la propiedad de transmitir
a sus descendientes una serie de caracteres biolgicos que les hacen semejantes a
ellos.
A este conjunto de caracteres transmisibles a los descendientes es lo que se llama
herencia biolgica.
Las unidades fundamentales de la herencia biolgica reciben el nombre de
genes.

6.

Qu es un gen?
El gen es un segmento corto de ADN que se encarga de codificar una
protena especfica.

7.

ADN mitocondrial
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7.1

Generalidades
Una de las principales caractersticas de las mitocondrias es la de poseer un

sistema gentico propio y la maquinaria necesaria para sintetizar el ADN, ARN y las
protenas que codifica.
Cada mitocondria contiene entre 2 y 10 copias de la molcula de ADN y a su
vez cada clula contiene cientos de mitocondrias, con lo que el nmero de copias de
este genoma en una clula oscilar entre 1000 y 10000 dependiendo de cada
rgano y tejido.
El ADN mitocondrial presenta toda una serie de caractersticas propias que lo
diferencian del ADN nuclear.
7.2

Herencia del ADN mitocondrial humano

Este se hereda como un patrn no mendeliano, durante muchos aos, el

hecho de que el ADN mitocondrial presentaron una herencia estrictamente materna

y ausente de recombinacin se ha considerado un dogma, a pesar de que en otros
organismos como plantas, hongos, mejillones o peces s que se produce
recombinacin del ADN mitocondrial.
7.3

Tasa de mutacin del ADN mitocondrial

La tasa de mutacin depende de la velocidad a la que surgen y se fijan las

mutaciones en los linajes, permite introducir una escala temporal en la evolucin

molecular y as hacer estimas temporales sobre el ancestro comn ms reciente
entre dos linajes, es decir, estimar el tiempo de divergencia entre ellos.
7.4

Heteroplasmia en el ADN mitocondrial

La heteroplasmia es la heterogeneidad de los genomas mitocondriales

contenidos en clulas de un mismo organismo, tambin se define como el estado en

el que un individuo, clula o mitocondria presenta ms de un genotipo de ADN
mitocondrial. En muchos individuos no hay evidencia de heteroplasmia, pero hay
evidencias que indican que el ADNmt est mutando constantemente.
El ADN humano actual es una molcula de 16.569 pares de bases formada
por dos cadenas complementarias. Utiliza un cdigo gentico ligeramente distinto al
del genoma nuclear o universal.

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Como estas mutaciones ocurren al azar, todas las mutaciones adquiridas

estarn presentes en muy bajo nivel y puede que no se detecten en una muestra de
tejido o de sangre.
Utilizamos el trmino homoplasmia para describir el estado en el que no
podemos detectar esas mutaciones adquiridas.
La heteroplasmia se puede observar en:

Un individuo puede presentar ms de un tipo de ADNmt en un solo tejido

Un individuo puede tener un tipo de ADNmt en un tejido y otro en tipo en otro

tejido.
Un individuo puede ser heteroplasmico en un tejido y homoplasmico en otro

tejido.
Cuando una clula heteroplasmica se divide, la herencia mitocondrial de las
clulas hijas es una cuestin de azar.
Durante la transmisin se produce un cuello de botella, y como resultado de

ello, en la ovognesis un nmero reducido de molculas de ADNmt determinar el

genotipo citoplasmtico de la siguiente generacin. Despus de varios ciclos de
divisin la proporcin de ADNmt mutante y normal en una clula puede derivar hacia
el mutante puro o hacia el normal puro (homoplasmia) es un proceso conocido como
segregacin replicativa. Este proceso puede suceder durante la replicacin de la
clula somtica o durante la proliferacin de las clulas germinales femeninas.
Existen dos tipos de heteroplasmias: puntuales y de longitud

Las heteroplasmias puntuales se deben a un nico cambio de base y en los

primeros aos fueron escasamente reportadas debido fundamentalmente a la
tecnologa de secuenciacin utilizada, mucho menos sensible y limpia que la

usada actualmente.
Las heteroplasmias de longitud son mucho ms frecuentes que las puntuales
y se deben a la variacin en el nmero de bases en un tracto homopolimerico,
cuando se presenta esta circunstancia es muy difcil poder caracterizar la
poblacin de variantes de longitud por secuencia directa y en estos casos es
necesaria la secuencia de las dos cadenas de ADNmt y el uso de primers
alternativos para poder determinar el tracto homopolimerico.

8.

Herencia Mitocondrial:
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No hay que confundir herencia mitocondrial con enfermedad mitocondrial,

muchas de las alteraciones mitocondriales tienen su origen en protenas codificadas
por genes del genoma nuclear.
Cualquier expresin de los genes mitocondriales se rige por pautas
claramente diferentes de las pautas que rigen la expresin de los genes nucleares.
En primer lugar los gametos no aportan igualitariamente genes mitocondriales al
cigoto porque la porcin intermedia del espermatozoide, que lleva las mitocondrias,
degenera sin aportarlas al huevo, mientras que el ovocito presenta gran cantidad de
mitocondrias, que son las nicas que tendr el cigoto. No se aporta un solo genoma
mitocondrial sino varios millares, aunque no todos iguales, dada la gran frecuencia
de mutacin.
No todos los genes son heredados por igual de ambos padres. El genoma
extracelular es heredado solamente a travs de la madre.
Las mitocondrias masculinas no contribuyen a la formacin de los nuevos
cigotos. El patrn da lugar a pedigrees en los cuales todos los nios de una madre
afectada pueden estar afectados y ninguno de los nios de un padre afectado pueda
estar afectados.
La expresin de las enfermedades heredadas a travs de las mitocondrias es
a menudo variable y puede ser de penetrancia incompleta. Esta observacin es
posible, debido en parte al hecho que una poblacin de mitocondrias, que puede en
s misma ser genticamente heterognea, es en el hecho transmitida por la madre.
La expresividad depender del nmero de mitocondrias que contengan el gen
anmalo.
Si todas las mitocondrias transmitidas por la madre son del mismo genotipo,
esto se llama homoplasmia. Si existen diferencias genticas entre ellas, se llama
heteroplasmia.
Muchas de las alteraciones mitocondriales tienen su origen en protenas
codificadas por genes del genoma nuclear.
Se refiere a enfermedades causadas por alteraciones del ADN o genoma
mitocondrial. Las mitocondrias son organelas probablemente descendientes de

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clulas procariotas que se incorporaron en

estado simbitico a las clulas

eucariotas primitivas.
La mayor parte del genoma de estas clulas procariotas precursoras de las
mitocondrias se fue trasladando, a travs de fenmenos de transferencia gnica, al
ncleo a lo largo de la evolucin. Dentro de las mitocondrias queda tan solo una
pequea porcin que sera el actual genoma mitocondrial, tambin llamado genoma
citoplasmtico, por el compartimento celular en el que se encuentra.
El genoma mitocondrial codifica para 2 ARN ribosmicos, 22 ARN de
transferencia y 13 ARN mensajeros. Estos ltimos se traducirn a protenas en el
interior de la propia mitocondria para a su vez unidas a otras protenas importadas
del citoplasma, formar parte de los complejos multienzimticos de la cadena
respiratoria mitocondrial.
El ADNmt humano actual es una molcula de 16.569 pares de bases formada
por dos cadenas complementarias. Utiliza un cdigo gentico ligeramente distinto al
del genoma nuclear o universal. Se encuentra en un medio muy rico en radicales
libres, productos secundarios de la cadena respiratoria mitocondrial, y carece de
histonas protectoras.
Existe evidencia de transmisin ocasional y parcial del genoma mitocondrial
paterno.

9.

Las enfermedades mitocondriales

9.1

Qu son las enfermedades mitocondriales?

Las enfermedades mitocondriales empezaron a describirse en la dcada de

los 60 en pacientes con intolerancia al ejercicio, estudios histoqumicos en tejido

muscular de estos individuos revelaron la presencia de acmulos de mitocondrias,
tanto de aspecto normal como anormal.
Las mutaciones o delecciones en el ADNmt del ser humano causan un grupo
numeroso complejo y heterogneo de enfermedades. El espectro clnico y la edad
de comienzo de las enfermedades mitocondriales varan ampliamente. Los rganos
con requerimientos energticos altos son en especial vulnerables a las
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enfermedades mitocondriales: el cerebro, el corazn, el msculo esqueltico, el ojo,

el odo, el hgado, el pncreas y el rin.
Las reas con acumulaciones de mitocondrias aparecan de color prpura y
estas fibras de aspecto anormal se denominaron ragged-red-fibers y se convirtieron
en un marcador patolgico de las miopatas mitocondriales. Sin embargo, pronto fue
evidente que en muchos pacientes con RRF la miopa estaba asociada con signos y
sntomas

que

implican

al

sistema

nervioso

central

se

denominaron

encefalomiopatas mitocondriales, y tambin pronto qued claro que la ausencia de

RRF no excluye una etiologa mitocondrial.
El trmino enfermedad mitocondrial se refiere solo a los desrdenes de la
cadena respiratoria mitocondrial o sistema de fosforilacin oxidativa, que engloba la
cadena de transporte electrnico y la fosforilacin oxidativa que representa el
objetivo final del metabolismo oxidativo, que es ser la principal fuente celular de ATP.
Las enfermedades mitocondriales se presentan en ambos sexos pero se
transmiten exclusivamente por va materna.
9.2

Caractersticas del genoma mitocondrial:

Es una pequea molcula de ADN circular, cuya secuencia de nucletidos se

conoce en su totalidad.
Codifica 13 polipptidos, dos ARN ribosmicos y 22 ARN de transferencia.
El genoma mitocondrial codifica solamente una pequea parte de los

componentes necesarios para la funcin de la mitocondria.

El genoma nuclear codifica los componentes restantes, que a su vez,

sintetizados son transportados a la mitocondria.

Puesto que el ADN mitocondrial se encuentra confinado en la mitocondria, su

replicacin, transcripcin y traduccin tienen lugar en el interior de esta.

La traduccin mitocondrial utiliza un cdigo gentico propio, es decir, el
significado de algunos codones cambia con respecto al cdigo gentico
universal y el nmero de ARNt utilizado es menor (solamente los 22
codificados por el ADNmt).

10.

PRESENTACION DE LA ENFERMEDAD POR HERENCIA MITOCONDRIAL

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10.1 Neuropata ptica hereditaria de Leber (NOHL)

La neuropata ptica hereditaria de Leber (NOHL) es una enfermedad de
transmisin materna, que fue descrita por primera vez en 1871 por Theodor Leber.
Se demostr un siglo despus que se deba a mutaciones puntuales del ADN
mitocondrial (ADNmt), aunque se sospecha que otros factores ambientales y
genticos estn relacionados. El hallazgo de mutaciones especficas en el ADNmt en
pacientes con similar fenotipo ha permitido garantizar el diagnstico que hasta hace
algunos aos se basaba en la herencia de tipo mitocondrial, las caractersticas
clnicas y el aspecto del fondo de ojo que en ocasiones puede resultar similar a otras
neuropatas pticas. Este tipo de neuropata por lo regular se sospecha tardamente,
sobre todo si no se han precisado antecedentes de herencia mitocondrial.
10.1.1 Antecedentes histricos
En 1988, Wallace y otros identificaron por primera vez, el primer punto de
mutacin en el ADNmt ligado a una enfermedad hereditaria. Describieron la
sustitucin de un simple nucletido, adenina por guanina, en la posicin 11.778 del
ADNmt, en ND4 del complejo I de la cadena respiratoria.
En 1991, Huoponen y otros encontraron un nuevo tipo de mutacin en la
posicin 3 460, que codifica para la subunidad I ND1, del complejo I, que ha sido
confirmada por otros autores. Fue propuesta otra mutacin en la posicin 14.484 por
Howell y otros. A estas tres mutaciones se les ha designado como marcadores de la
enfermedad o primarias, porque con solo una presente los pacientes con NOHL
tienen un alto riesgo de padecer la enfermedad.
10.1.2 Gentica
Dado que las mitocondrias de una persona derivan del citoplasma del vulo,
la herencia de esta enfermedad es materna. Cada mitocondria contiene de dos a
diez copias de ADN circular donde se localizan los genes, que codifican para 13 de
las 67 protenas que componen la cadena respiratoria.
Las mutaciones primarias de NOHL 11.778, 14.484 y 3.460 afectan el
complejo I del ADN mitocondrial o los genes de la ubiquinona oxidoreductasa. La
neuropata ptica hereditaria de Leber es el resultado de un defecto en la cadena
respiratoria.

Las

mutaciones

mitocondriales

afectan

los

tejidos

altamente

dependientes del metabolismo oxidativo, tales como la retina, el sistema nervioso

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central, el corazn y el rin. Se han hecho estudios para comprender la bioqumica

de las clulas afectadas por las mutaciones que causan NOHL, usando hbridos
citoplasmticos sin mitocondrias a las cuales se les introducen mitocondrias de
individuos afectados. Estas investigaciones han permitido determinar que las
mutaciones de la posicin 14.484 producen una reduccin en la transferencia de
electrones y en la sntesis de ATP del complejo I, por su parte la mutacin 11.778
induce un desdoblamiento de la respiracin en el hbrido, mientras que la mutacin
3.460 afecta la velocidad del consumo del oxgeno. El estrs oxidativo induce la
apoptosis en las clulas portadoras de las mutaciones. Adems se ha visto una
disminucin en las defensas antioxidantes (superxido dismutasa, glutatin
peroxidasa y glutatin reductasa) en las clulas portadoras de mutaciones de esta
enfermedad. La apoptosis celular que se produce en esta neuropata ptica, es la
responsable de las manifestaciones clnicas de la enfermedad y el deterioro visual.
El nervio ptico es dependiente de ATP, para garantizar el constante flujo
axoplsmico, necesario para el transporte de la informacin a lo largo de la va
visual.
El 85 % de los pacientes con NOHL presentan mutaciones ADNmt
homoplsmicas (un solo tipo de ADNmt), el restante 15 % son heteroplsmicas
(presencia de ADNmt mutante y no mutante en diferentes proporciones). Las
mutaciones mitocondriales son generalmente heteroplsmicas. El grado de
heteroplasmia de un paciente determina si va a tener o no la enfermedad. La
relacin entre los niveles de heteroplasmia y la condicin clnica fue estudiada por
Man y otros, quienes mostraron que pacientes heteroplsmicos con alto grado de
mutacin en ADNmt tenan mayor probabilidad de desarrollar prdida visual.18
Diferentes estudios han demostrado que con cerca de un 70 % del ADNmt mutado
se expresa la enfermedad. 8,24 Por otra parte la presencia de una de las
mutaciones primarias de la enfermedad, como la 11.778, 3.460 y 14.484, no significa
que se vaya a padecer la misma, porque se ha observado que sujetos con la
mutacin de forma homoplsmica no siempre llegan a padecer los sntomas.
10.1.3 Manifestaciones clnicas
Clnicamente, hay un comienzo agudo de prdida visual, bilateral y simtrica.
Esto finalmente evoluciona a una atrofia ptica muy severa y una disminucin
permanente de agudeza visual. En la fase aguda, que dura algunas semanas, el ojo
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afectado muestra una apariencia edematosa de la capa de fibras nerviosas y vasos

peripapilares inflamados (microangiopata). Estas caractersticas principales se ven
en un examen del fondo ocular justo antes o despus de comenzar la prdida de
visin. Un examen revela agudeza visual reducida, prdida de visin del color y un
escotoma cecocentral en una prueba de campo visual.
La neuropata ptica hereditaria de Leber se puede manifestar en otras tres
diferentes formas aunque atpicas, adems de la clsica forma subaguda de das o
semanas de evolucin.

Subclnica
De desarrollo lento
De estadio agudo clsico pero con recuperacin espontnea.
En la neuropata ptica hereditaria de Leber subclnica, la agudeza visual

disminuye poco. El inicio de la enfermedad de desarrollo lento es por lo regular en la

niez y el resultado visual es favorable.

10.1.4 Diagnostico
El diagnstico se basa en un examen oftalmoscpico. Tambin son signos de
la LHON: inflamacin de la papila ptica, tortuosidad vascular, telangiectasias
peripapilares, microangiopata y escotomas centrales en estudio del campo visual.
Una tomografa de coherencia ptica (TCO) confirma la inflamacin de la capa de
fibras nerviosas de la retina. Tambin se observa discromatopsia rojo-verde en la
prueba de visin de color y pseudopapiledema durante la angiografa con
fluorescena. En el test de Snellen, es normal una puntuacin de 20/200 o inferior.

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Puesto que la LHON se hereda por va materna, las madres portadoras

pasarn la mutacin a todos sus hijos, mientras que los padres portadores no lo
harn. La mutacin puede detectarse mediante un anlisis gentico, pero esto no
implica que la enfermedad vaya a manifestarse.
10.1.5 Conclusiones del caso
La neuropata ptica hereditaria de Leber es una de las neuropatas pticas
hereditarias ms frecuentes, que afecta predominantemente a adultos jvenes. En
Cuba hasta hace alrededor de dos dcadas, se comportaba como una enfermedad
extremadamente rara segn la notificacin de casos. El nmero de pacientes y de
familias confirmadas con estudios de ADNmt, actualmente sobrepasa el de 1/40 000
referido en los pases de mayor ndice. Esto sucedi en un perodo determinado
coincidente con la gran epidemia de neuropata sufrida por los habitantes de Cuba
en la que se demostr que la poblacin estaba sometida a grave estrs oxidativo.
Cada da se producen ms avances en el campo de la gentica, que permite
identificar un nmero mayor de mutaciones asociadas a la NOHL, lo que unido al
conocimiento de las caractersticas clnicas de la enfermedad ha permitido identificar
las familias afectadas y actuar sobre los factores de riesgo.

Pgina | 14

11.

ANEXOS
11.1 Formas de segregacin de la herencia mitocondrial

Pgina | 15

Pgina | 16

12.

BIBLIOGRAFA:
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