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L. Nogueira Prista A. Correia Alves Rui M. R. Morgado

TCNICA FARMACUTICA E
FARMCIA GALNICA

III volume

3." Edio

FUNDAO CALOUSTE GULBENKIAN

TCNICA FARMACUTICA E FARMCIA GALNICA

III Volume

3." Edio

L. NOGUEIRA PRISTA A. CORREIA ALVES RUI MORGADO

TCNICA FARMACUTICA E
FARMCIA GALNICA
III Volume

3.a Edio

FUNDAO CALOUSTE GULBENKIAN / LISBOA

Reservados todos os direitos de acordo com a lei

Edio da
FUNDAO CALOUSTE GULBENKIAN Avenida de Berna Lisboa
1990

1 2 2 FORMAS FARMACUTICAS DESTINADAS A SEREM APLICADAS

NAS MUCOSAS
12.2.1. FORMAS FARMACUTICAS DE APLICAO RECTAL
'

12.2.1 1 Introduo
Muito embora o recto no possa ser considerado como um rgo destinado a
processos de absoro, pode afirmar-se que a via rectal representa um papel da maior
importncia no campo da administrao dos frmacos.
J vimos atrs (1. volume, pg. 613 e seg.) que o recto constitudo por duas
zonas distintas na sua origem embrionria, antomo-histologia e fisiologia: recto plvico
(ampola rectal) e recto permeai (canal anal). Vimos, tambm, que a drenagem do rgo
efetuada pelas veias hemorroidais (superiores, mdias e inferiores) e plos vasos
linfticos rectais, que nascem de redes formadas na mucosa e na submucosa, e se
distribuem a diferentes grupos ganglionares. Tais condies anatmicas determinam boas
possibilidades de absoro de muitos frmacos que, em parte, passam circulao portal,
sendo a quantidade restante distribuda para a veia cava (hemorroidais mdias e inferiores)
e para o canal linftico (vasos linfticos rectais).
Por conseguinte, nas circunstncias referidas apenas uma fraco dos frmacos
administrados escapa barreira heptica, a no ser que o medicamento seja inserido na
zona rectal que vascularizada pelas veias hemorroidais mdias e inferiores. Este
objectivo teoricamente possvel com o uso de recto-tampes, cuja zona de insero
rectal pode estabelecer-se previamente. Entretanto, h, mesmo assim, a possibilidade de
que alguma poro do frmaco administrado seja absorvida atravs dos vasos da parte
mais elevada da regio anal, os quais comunicam com as hemorroidais superiores.
A absoro por via rectal depende de inmeros factores, muito embora possa ser
considerada como obedecendo s leis gerais da absoro, enunciadas por OVERTON,
MAYER, BRODIE e outros.
Numa tentativa de sistematizao e de acordo com ALBUQUERQUE, podemos dizer que
a passagem dos frmacos administrados por via rectal para a corrente sangunea funo
dos prprios frmacos (solubilidade na gua e nos lipdeos; grau de dissociao em
soluo aquosa; grau de diviso), dos veculos utilizados (natureza; estado fsico no
momento da administrao slido, duro ou pastoso, lquido; modo e tempo de
liquefaco dos excipientes slidos fuso, fuso com emulsificao, dissoluo e
disperso; viscosidade temperatura rectal; capacidade de dissoluo do frmaco;
sistema fsico formado entre o excpiente e o frmaco (suspenso, emulso O/A ou A/O,
pseudo-emulso, soluo) e de factores dependentes do local de actuao (temperatura
rectal; pH; contedo lquido; existncia de movimentos).
Assim, de esperar que um frmaco com aprecivel coeficiente de partilha O/A seja
melhor absorvido do que outro que no apresente essa propriedade. Com efeito, importa
que o frmaco se dissolva na gua e nos leos para ser razovel esperar-se

uma boa absoro. Do mesmo modo, so vlidas para a medicao rectal as consideraes
feitas a propsito da dissociao dos cidos e bases fracos, a que aludimos na pg. 550 (I
volume) desta obra, compreendendo-se que para os cidos fracos seja favorvel uma baixa
do pH, enquanto que as bases fracas so melhor absorvidas a pH alcalino. De facto, a pH
inferior a 7 predominante a forma no dissociada de um frmaco que se comporte como
um cido fraco, enquanto que a pH alcalino as bases fracas quase no acusam ionizao.
Ora, como a forma indissociada dos compostos a mais solvel nos lipdeos, de esperar
que seja ela a envolvida nos processos de difuso passiva. A percentagem do frmaco
dissociado pode calcular-se mediante as expresses que passamos a transcrever, aplicveis
aos cidos e bases fracas, respectivamente:

.100
Percentagem de frmaco ionizado =
l + antilog (pKa - pH)
Percentagem de frmaco ionizado

100 l + antilog (pH

-pKa)

SCHANKER estudou a absoro, no clon de ratos, de solues de vrios frmacos

a diferentes valores de pH. Pde observar que o tamponamento a pH 6,8-7,0 favorecia a
absoro de bases como a quinina e a anilina, enquanto que o ajustamento a pH 3,6-4,0
facilitava a absoro de cidos fracos, como o salclico, benzico e fnico.
A Tabela I indica o efeito do pH na absoro de vrios frmacos.
Tabela I. Efeito do pH sobre a absoro de frmacos pelo clon do rato
pH da soluo
administrada
6,8-7,0
3,6
-4,0
cidos

Benzko
Fenol
Salclico

42
9,9
3,0

% Absorvida

%Absorvida

19

36
12

50 7
37 1
42 3

44
20

32 5
91

Bases

Anilina
Quinina

4,6
8,4

Segundo L. SCHANKER J Pharmacol. xptt. Therap., 126, 283 (1959).

Claramente que para alm das exigncias de lipossolubiUdade que apontmos, e que
para a via rectal so um caso particular da absoro, de salientar que esta s possvel
desde que o frmaco se dissolva, ou pelo menos se disperse finamente no contedo lquido
do rgo em causa. Neste aspecto, e admitindo que o volume de lquido tem, como
lgico, grande influncia no processo de dissoluo, devemos lembrar que a quantidade de
muco da ampola rectal se limita a 1-3 ml.

Como corolrio, e uma vez que a facilidade de dissoluo de um frmaco na gua

depende, entre outros factores, do grau de diviso daquele, parece dever atender-se
importncia de que se reveste este facto quando se preparam frmulas de administrao
rectal.
Ensaios conduzidos in vitro e in vivo tm vindo a demonstrar que as propriedades do
veculo utilizado na administrao rectal influenciam largamente a absoro dos
frmacos que transportam.
Assim, as solues ou suspenses medicamentosas em veculo lquido parece favorecerem a absoro, sendo extremamente importante para os excipientes slidos a rapidez
com se liquefazem no recto (fuso ou dissoluo). Daqui pode nferr-se que os
excipientes gordos, cuja liquefaco operada por fuso, so tanto mais adequados
quanto mais baixo for o seu ponto de fuso, dentro de determinados limites. A manteiga de
cacau, por exemplo, que considerada como um dos excipientes mais favorveis para
permitir a absoro dos frmacos que veicula, amolece entre 30-35C, o que justifica a
preferncia que muitos investigadores lhe tm dado sobre outros excipientes lipfilos.
Por outro lado, os excipientes slidos, cuja liquefaco operada por dissoluo no
lquido da ampola rectal, estariam, a prior, em ntida desvantagem, uma vez que
muito pequeno o volume de lquido para se dissolverem. Acontece, porm, que este
segundo tipo de excipientes exerce determinado efeito osmtico, provocando um afluxo
de lquido dos tecidos para o lmen. Em certa medida, tal chamada de lquido pode ser
favorvel absoro, mas, sempre que esse efeito osmtico pronunciado, o excesso de
gua pode vir a prejudicar o transporte passivo, sendo at corrente desencadear-se uma
aco laxativa, como sucede com a administrao de supositrios de gelatina-glicernada.
A viscosidade do prprio excipiente fundido ou liquefeito outro factor importante
a considerar na absoro de formas de administrao rectal. Parece ser opinio corrente
que os excipientes que apresentam elevada viscosidade nas condies enunciadas so
pouco adequados para facilitarem a absoro, devendo reservarem-se para os casos em
que seja necessrio um efeito meramente tpico. CEMELI e DEL POZO partilham da
opinio que deixmos expressa e que julgamos inteiramente de acordo com o que a teoria
leva a prever. De facto, parece-nos ser lcito aplicar a equao de ElNSTEIN-STOKES,
sobre a difuso, aos supositrios contendo frmacos insolveis no excipiente:
RT
K -

Nesta equao, K o coeficiente de difuso do frmaco no excipiente, factor que

importa considerar na absoro ( Ver pg. 546, 1. volume), que aumentada sempre que
cresce o valor daquele. Como se v, a viscosidade (17) do excipiente inversamente
proporcional ao coeficiente de difuso, sendo por isso de esperar que as massas menos
viscosas sejam mais adequadas ao transporte passivo do que os excipientes

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muito consistentes. Por esta frmula v-se, ainda, que o raio (r) das partculas do frmaco
influencia o processo absortivo, sendo tanto mais fcil a difuso quanto mais dividido se
apresentar o frmaco. R a constante dos gases, T a temperatura absoluta do sistema e N o
nmero de Avogadro.
Por ltimo e ainda a respeito da influncia exercida plos veculos na absoro, parece
dever salentar-se que o sistema fsico-qumico representado pelo conjunto excipientefrmaco da maior importncia. Com efeito, os frmacos podem encontrar-se dissolvidos,
emulsionados ou suspensos no veculo e a sua libertao, em condies de serem absorvidos,
no se processa de modo idntico.
Os trabalhos realizados com metcina demonstraram que a v ia rectal pode ser
utilizada para a sua administrao, uma vez que a mucosa bastante irrigada e o antibitico
resiste sem hidrlise aco das beta-lactamases eventualmente segregadas pela flora local.
Com o objectivo de procurar vantagem neste tipo de administrao, experimentaramse as aminopenicilinas coadjuvadas por um tensioactivo, promotor de absoro. Sobretudo a
absoro de ciclacilina foi notoriamente incrementada pela presena de 0,25% de sulfato de
laurilo e sdio, no demonstrando este qualquer irritao na
mucosa. (Tabela II)
Tabela II. Nveis plasmticos de penicilinas (mcg/ml) atingidos 15 minutos aps administrao de
supositrios a coelhos (50 mg/Kg).
Sem tensioactivo

Com tensioactivo

Meticilina

12,0 3,0

(n =

4)

Ampicilina
Amoxkilina
Ciclacilina

50,5 28,5

(n =
(n =
(n =

8)
3)
5)

37,5 6,9
17,6 13,1

50,9 30,4
29,0 9,5
58,4 32,1

(n
(n
(n

= 8)
= 4)
= 4)

(n) - Nmero de experincias realizadas.

O comportamento da amoxicilina foi tambm avaliado com experincias no homem.

Aps administrao de um supositrio com 250 mg, obtiveram-se nveis mdios
plasmticos de 0,85 e 4,0 mcg/ml, respectivamente sem e com tensioactivo.
As penicilinas escolhidas foram utilizadas na forma de sal sdico e suspensas em
massa Novata com baixo ndice de hidroxilo.
Efectivamente, para que um dado frmaco se liberte do seu excpiente necessrio que
apresente maior afinidade para a mucosa rectal do que para esse excipiente. Por ou..ras
palavras, o frmaco passar dum sistema de maior potencial termodinmico para um de
menor potencial termodinmico e, assim, isto possvel sempre que o sistema frmacoexcipiente seja termodinamicamente instvel. As suspenses e emulses so formas de mais
elevado potencial termodinmico do que as solues, pois que aquelas so preparaes
menos estveis do que estas. Assim, de esperar que os

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supositrios em que os frmacos estejam suspensos ou emulsionados nos exopientes

promovam uma absoro mais fcil e intensa do que a que se verifica com os supositrios
cujos princpios medicamentosos se encontram dissolvidos nos excpien-tes. PRISTA et ai,
prepararam supositrios, com massas lipossolveis e hidrodispers-veis, contendo piramido,
sob a forma normal, insolvel na gua, ou como metapirona (hidrossolvel). Verificaram
que a velocidade de libertao do analgsico obedecia ao princpio de FERGUSON
porquanto a cedncia era mais fcil sempre que o frmaco se encontrava insolubilizado no
excipiente, constituindo verdadeiras suspenses.
Por ltimo, deve considerar-se importante a presena de tensoactvos nas frmulas, j
que, de um modo geral, facilitam o contacto entre os frmacos e a mucosa, incentivando a
absoro. Acontece, entretanto, que este efeito apenas se verifica se o tensoactivo se
encontrar em concentrao inferior sua concentrao micelar crtica.
Por outro lado, com frequncia se observa que o uso das formas salificadas de alguns
frmacos proporciona a obteno de melhores nveis sanguneos subsequentes
administrao rectal. Esto nesta circunstncia os sas sdicos de ampicilina e de amoxicilina
e o sal clcico de fentiazac, tal como tem sido demonstrado por PRISTA et ai. e por
GUEDES e PRISTA.
De tudo o que se disse podem trar-se as seguintes concluses de ordem prtica:
Como em casos anlogos, a absoro por via rectal depende das caractersticas de
solubilidade do frmaco, sendo mxima para as substncias lipossolveis que tambm se
dissolvam facilmente na gua; os compostos que satisfazem s condies enunciadas
actuam mais rapidamente quando veiculados em lquidos do que em excipientes slidos;
As preparaes que correspondam a sistemas termodinamicamente instveis, em
que os frmacos veiculados se encontram suspensos ou emulsionados nos excipientes,
permitem uma absoro mais intensa do que aquelas em que os frmacos esto dissolvidos
no veculo;
Em regra, a utilizao de massas hidrfobas ou dotadas de pequena hidrofilia
prefervel, do ponto de vista da absoro dos frmacos que veiculam, ao emprego de
massas hdromiscveis.
As preparaes farmacuticas destinadas administrao rectal so os supositrios,
os recto-tampes, os enemas, os micro-enemas (mcrossondas, rectioles e clismatenas)
e cpsulas.
Enquanto que os supositrios e os recto-tampes requerem excipientes slidos para a
sua preparao, nos enemas e micro-enemas empregam-se veculos lquidos.

12.2.1.2. Supositrios

12.2.1.2.1. Definio e generalidades

O vocbulo supositrio deriva do termo latino uppositorium que, por seu turno,
parece provir da fuso das palavras suppositum (posto de baixo) + toras (toro ou

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fragmento de um ramo). As razes etimolgicas sugerem, portanto, uma forma farmacutica slida,para administrao nas cavidades inferiores do corpo, como o recto, a
vagina e a uretra.
Tal conceito, que podemos considerar lato, embora seguido plos norte-america-nos,
no corresponde inteiramente definio portuguesa. Efectivamente, entre ns apenas se
d o nome de supositrios s preparaes slidas para administrao rectal, designando-se
respectivamente por vulos e velas as preparaes que se aplicam na vagina e na uretra.
Os supositrios podem definr-se como preparaes farmacuticas slidas, de forma e
peso adequados, que se destinam a serem introduzidas no recto, onde devem fundir,
dissolver ou emulsionar ou, por qualquer processo, desagregar. Normalmente, devem ter
forma cnica ou ovide e o peso aproximado de 2,5 g para adultos, 1,5 g para crianas e l
g para lactentes.
Na F. P. V., e por influncia da Farmacopeia Europeia, consideram-se duas espcies
de supositrios: supositrios moldados e cpsulas rectais. A definio dada a que
passamos a transcrever:
Supositrios so preparaes de consistncia slida, contendo cada um uma dose
unitria de um ou vrios princpios activos. So destinados a uma aco local ou
absoro dum princpio activo. A sua forma, volume e consistncia so adaptados
administrao por via rectal. A massa de um supositrio geralmente de l a 3 gO ou os princpios activos so previamente triturados e tamisados, se necessrio, por
tamis apropriado. So em seguida dispersos ou dissolvidos num excipiente simples ou
composto que , conforme os casos, solvel ou dispersvel na gua ou que funde
temperatura corporal. Podem eventualmente ser utilizados adjuvantes, tais como os
corantes autorizados.
Os supositrios moldados so geralmente obtidos por vazamento, em alvolos
apropriados, da massa medicamentosa tornada suficientemente fluida por aco do calor;
por arrefecimento, esta massa adquire consistncia slida. Em casos particulares, a massa
medicamentosa slida moldada a frio por compresso numa matriz de forma apropriada.
Na sua preparao so utilizados diversos excipientes, tais como manteiga de cacau,
glkerdeos semi-sintticos, polietilenoglicis e misturas de consistncia de gele contendo,
por exemplo, gelatina, glicerina e gua.
As cpsulas rectais ou supositrios com invlucro apresentam-se geralmente como
cpsulas com invlucro mole, mas podem ser cobertas com um revestimento lubrificante.
As primeiras notcias do uso de supositrios remontam a cerca de 1500 anos A.C.,
encontrando-se no clebre papiro de EBERS. Tambm HlPCRATES (460 a 377 A.C.) se
refere a esta preparao, de que d alguns exemplos, como os supositrios de sabo e mel,
que podem considerar-se como os precursores dos actuais supositrios de glicerina
gelatnada ou dos de glicerina com estereato de sdio.

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Embora nunca tenham conhecido uma verdadeira popularidade, os supositrios

foram empregados durante as idades mdia e moderna e, a partir do sculo XIX,
passaram a constituir uma forma farmacutica considerada com bastante interesse.
Entretanto, nestes ltimos 50 anos a sua importncia foi definitivamente reconhecida, constituindo, actualmente, um dos tipos de medicao mais vezes utilizado. Tais
circunstncias prendem-se, inteiramente, qualidade dos excipientes empregados,
podendo afirmar-se que a descoberta da manteiga de cacau foi decisiva a esse respeito. A
qumica de sntese e com ela as inmeras possibilidades de obteno de excipientes
inertes, com capacidade de reteno de gua e de solues aquosas, bastantes estveis, e
que se tornam adequados para a absoro dos frmacos ou para que eles exeram urn
efeito meramente tpico na mucosa, veio incrementar, tambm, o uso dos supositrios.
Efectivamente, os primitivos supositrios eram constitudos por suportes sem
actividade medicamentosa intrnseca, os quais eram cobertos com drogas diversas. Estes
suportes, que podiam ser de madeira, fragmentos de razes, toros de couves, metal e chifre,
eram susceptveis de serem recuperados, podendo servir para novas aplicaes.
HlPCRATES, DlOSCRIDES e GALENO referem, tambm, o emprego de mel cozido,
prtica que foi empregada at meados do sculo passado.

Em 1762 mencionaram-se pela primeira vez os supositrios de manteiga de cacau, e

BAUM, nos clebres lments de Pharmacie, em 1784, indica que os supositrios
podem preparar-se com sebo, cera branca ou amarela, gorduras diversas, mel cozido e
manteiga de cacau. A respeito deste ltimo excipiente, sugere que se amolea a manteiga
de cacau em almofariz, a quente, preparando-se um magdaleao que serviria de suporte
para as substncias medicamentosas. Repare-se, ainda, que os supositrios podiam obterse fundindo a manteiga de cacau e vasando-a em moldes cnicos de papel ou de ferro.
Segundo ECKERT e MHLEMANN, o uso generalizado da manteiga de cacau apenas
principiou, contudo, a fazer-se depois de 1832, data em que DUHAMEL fez o primeiro
estudo cientfico daquele produto. Mesmo assim, e apesar de o Codex de 1818 ter
oficializado a manteiga de cacau como excipiente, s depois de 1860 se principiou a
preparao dos supositrios misturando intimamente o veculo com os princpios
medicamentosos. At essa altura, a manteiga de cacau, a que se tinha dado a forma de
supositrio, era apenas coberta com as drogas, cuja aco teraputica era desejvel.
Julgamos que cabe Farmacopeia Francesa de 1866 a honra de ter sido a primeira a
oficializar a necessidade de misturar intimamente os frmacos com o excipiente, antes de
se ter dado forma ao supositrio.
Muito embora a Farmacopeia Britnica de 1864 j tenha inscrito algumas frmulas de
supositrios obtidos com manteiga de cacau, este tipo de preparao no ganhou qualquer
espcie de popularidade entre os britnicos, o mesmo acontecendo, ainda hoje, na Amrica
do Norte. A este respeito, GROSS e BECKER escreveram em 1953: apesar de a sua
origem, a forma (supositrios) no se popularizou at hoje, em razo das suas
caractersticas inestticas.

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A Farmacopeia Portuguesa de 1876 no inscreve este tipo de preparao farmacutica quef entre ns, apenas foi oficializado em 1936.
AlACHE, RENOUX e FlSTRE fizeram uma curiosa reviso de conjunto sobre a
histria da forma supositrio (1983).
Actualmente, e a despeito da m aceitao por parte dos povos anglo-saxnicos, os
supositrios constituem uma das formas farmacuticas mais empregadas, pois apresentam
diversas vantagens que, em muitos casos, justificam plenamente o seu uso. De facto, hoje
em dia administram-se supositrios contendo quase todas as espcies de frmacos,
destnando-se as preparaes a desempenharem uma aco tpica (') ou a promoverem
uma absoro sistmica.
Assim, os supositrios podem destinar-se a um tratamento local (adstringentes,
desinfectantes, anestsicos, anti-inflamatrios, laxativos por efeito osmtico, etc.) ou a
substiturem as preparaes que se administram por via gastro-intestnal (frmacos
irritantes, nauseosos, com cheiro e sabor desagradveis; existncia de leses gstricas,
impossibilidade de deglutio; tratamentos em pediatria, etc.). Por outro lado, h diversos
compostos cuja absoro se processa mais facilmente quando administrados por via rectal
do que por via oral. o que acontece com alguns sais de clcio, vitaminas D, meticina,
estreptomicina, etc.
Os supositrios podem, ainda, substituir as medicaes parenterais, hipodrmicas e
intramusculares, sempre que os frmacos determinem reaces locais, como endurecimento, infiltrao dolorosa, tumefaco, etc., ou quando as substncias medicamentosas
influenciem o metabolismo muscular ou sejam inactivadas plos enzimas da regio. Por
outro lado, h casos em que a resposta administrao rectal mais pronta do que a
injeco intramuscular ou hipodrmica.
Em circunstncias especiais, a aplicao de supositrios pode ainda substituir a
administrao endovenosa, por exemplo, sempre que esta seja arriscada ou necessite de
tcnica particular, ou quando o doente no tolere qualquer gnero de injeco, como
acontece com certos diabticos.
Recentemente, AACHE et ai. publicaram um estudo sobre a comparao da biodisponibilidade por via oral e rectal, em Rectal Therapy, J. R. Prous pub., St. Rmy de
Provence, 1983. No mesmo livro RlTSCHEL e RlTSCHEL referem-se administrao
rectal de insulina.

12.2.1.2.2. Forma, peso e dimenses dos supositrios

Em regra, os supositrios apresentam forma cnica ou ovide. Por razes ligadas
anatomia rectal, parece particularmente aconselhvel o emprego de supositrios ovides,
em forma de torpedo, visto que mais fcil a sua reteno no recto.
Este tipo de supositrios, que hoje est muito vulgarizado (bullet-shaped), o mais
adequado para promover uma absoro sistmica. Com efeito, os supositrios em

" " 1 ) Ainda em 1934 a B. Ph. apenas inscrevia supositrios que se empregavam para obter aces tpicas
(laxativos e anti-hemorroidrios)

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torpedo apresentam o seu maior dimetro na zona que se situa a y 3 ou l/4 de distncia da
sua extremidade anterior, o que origina a sua subida no recto, em virtude da contraao
muscular.
Pela mesma razo FUMANERI prope a utilizao dos supositrios de forma
cnica para os casos em que apenas se pretenda uma aco tpica.
A Figura l mostra supositrios de vrios formatos.

30
mm
11

34
mm
10

29
mm
10

33
mm
10,5

36
mm
11

Fig. 1 Formatos de supositrios actualmente ern uso

O peso dos supositrios oscila, para o adulto, entre 2-3 g, sendo mais vulgares os que
pesam 2,5 g. Pode dzer-se que depois de 1908 foi geralmente adoptado este peso,

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mas, at a, chegaram a oficializar-se supositrios que pesavam 5 g. Para a crianas hbito

utilizarem-se supositrios de 1,5-2 g, valor que diminui para l g no caso dos lactentes.
As dimenses devem estar em relao com o formato, considerando-se, em geral, que,
para os adultos, os supositrios tenham 3,5 cm de comprimento por 1,2 cm de largura; para
as crianas 2,5 X 0,8 a l cm. Entretanto, no h regras rgidas que tenham sido adoptadas,
encontrando-se, com alguma frequncia, supositrios cujo comprimento varia de 2 a 5 cm e
a largura de l a 1,5 cm.
Seja qual for o formato, peso e dimenso dos supositrios, estes devem apresentar a sua
superfcie lisa, sem rugosidades e sem cristalizaes dos frmacos; devem ter aspecto
homogneo, tanto no exterior como internamente, o que pode observar-se por corte; a
consistncia que exibem deve ser tal que permita o manuseio e aplicao fceis; a
distribuio dos princpios activos deve ser perfeita, podendo admitir-se um desvio de 10
% em relao quantidade anunciada. Esta tolerncia pode considerar-se excessiva para
fabricao industrial, porquanto os desvios habitualmente encontrados, quando se trabalha
correctamente, so inferiores a 5 %.

12.2.1.2.3. Excipientes para supositrios

Os excipentes ou intermdios, termo que alguns autores preferem por melhor traduzir a
finalidade do seu emprego na preparao de supositrios O, devem apresentar vrias
qualidades que ALBUQUERQUE sistematizou como se segue:
a) Ausncia de efeitos teraputicos prprios; ausncia de toxicidade; no provocarem
qualquer aco irritante sobre as mucosas;
b) Consistncia adequada para o manuseio, e que permita fcil aplicao;
c) Facilidade de fuso, de dissoluo ou de emulsificao no lquido rectal;
d} Viscosidade no estado lquido, adequada aco medicamentosa;
e) Compatibilidade com os frmacos;
/) Ausncia de formas ou modificaes instveis, como acontece com os produtos
que apresentam polimorfismo, como a manteiga de cacau; g) Capacidade de
contraco por arrefecimento, permitindo que os supositrios se
destaquem facilmente dos moldes onde foram preparados; b} Apresentarem
hidrofilia suficiente para que possam absorver gua e solues
aquosas;
) Poderem servir para preparar supositrios por fuso e por compresso; /) Serem incolores
ou levemente corados e destitudos de cheiro; */) Apresentarem aprecivel estabilidade
frente aos agentes atmosfricos e invaso
plos microrganismos; w) Libertarem os frmacos que veiculem de forma apropriada
e no tempo desejvel.
(') Veja-se J. CARDOSO DO VALE A linguagem em Tecnologia Farmacutica^ Ed. Didctica de Notcias
Farmacuticas, Coimbra, 1970

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Como se compreende, os requisitos que mencionmos para um excpiente de supositrios

correspondem a um ideal que na poca presente no susceptvel de ser alcanado. Por outro
lado, algumas das qualidades que indicmos so, frequentemente, opostas a outras, que tambm
so desejveis.

So, essencialmente, de dois tipos os excipientes que se empregam na preparao de

supositrios : lipossolveis ou gordos- e hidrodispersveis ou mucilaginosos.

12.2.1.2.3.1. Excipientes lipossolveis

Os intermdios gordos podem apresentar-se com aprecivel hidrofobia ou terem certo

poder absorvente de gua, originando emulses ou pseudo-emulses.
Efectivamete, uma massa muito hidrfoba pode no ser adequada, por exemplo,
quando se pretenda que ela incorpore solues aquosas. Tal circunstncia, muito evidente
com a manteiga de cacau, obriga ao uso de adjuvantes que, em regra, so emulgentes de
A/O (lanolina, monoestearato de alumnio, colesterol, etc).
Actualmente preparam-se massas dotadas de variada hidrofilia, como glicerdos semisintticos, podendo exprimir-se aquela propriedade pelo valor do seu ndice de gua (ver
pomadas). , tambm, til determinar-se o ndice de hidroxilo do excipiente, o qual habilita
ao conhecimento da capacidade emulsva daquele.
Em todos os casos os excipientes lipossolveis devem fundir a temperatura inferior a
37C, de preferncia menor do que 36,5C, a no ser que se destinem a elevar o ponto de
fuso de misturas de outros excipientes com frmacos, pois estes modificam frequentemente
as caractersticas de fusibilidade daqueles.
Por outro lado, importa que as massas que se usam como intermdios apresentem um
ponto de fuso instantneo, com uma zona de amolecimento estreita. Em termos prticos,
interessa que os excipientes gordos fundam completa mente num perodo de tempo igual ou
inferior a 10 minutos, quando aquecidos a 37C.
Na Tabela III, adaptada de um trabalho de NEUWALD e colaboradores, mostra-se a
extraordinria importncia do ponto de fuso do excipiente na velocidade de absoro dos
frmacos que veicule. No exemplo vertente referem-se vrios excipientes (manteiga de
cacau e Witepsol de diferentes pontos de fuso) nos quais foi incorporada a mesmn
quantidade de hexobarbital sdco.
Tabela III. Influncia das caractersticas de fuso do excipiente sobre a velocidade de absoro do hexobar
bital sdico

Excipientes

Ponto de fuso

ro

Tempo necessrio para o aparecimento dos efeitos

hipnticos, aps administrao

(minutos)
Manteiga de cacau

32 -32,5

3,77

Witepsol H

35 -36

Wkepso) E

36,5-37

7,30

Witepsol 39a

38,5

17

Witepsol ES

42,5-43

No produziu efeito

4,80

18

O tempo de aparecimento dos fenmenos de hipnose, aps administrao, foi

extremamente varivel, podendo dizer-se que aquela era tanto mais rapidamente induzida
quanto mais baixo era o ponto de fuso do excipiente utilizado.
Se a caracterstica acima mencionada tem importncia do ponto de vista de aco
medicamentosa dos supositrios, tambm, importante, quando se considera a preparao
desta forma farmacutica, que a massa que funde solidifique rapidamente, uma vez cessado
o aquecimento, sem necessidade de substancial abaixamento trmico. Assim, exige-se que o
intervalo entre o ponto de fuso e o ponto de solidificao seja muito pequeno, da ordem de
2 a 4C, mesmo que haja frmacos incorporados no excipiente. Tal atributo desejvel,
pois durante a preparao dos supositrios os frmacos podem depositar se o excipiente,
uma vez vasado nos moldes, levar muito tempo a solidificar. Os mesmos inconvenientes
advm da sobrefuso das massas, fenmeno que vulgar nas gorduras naturais e que se tem
atribudo lentido com que as molculas, muito viscosas, dos trigliceridos se orientam
para formar agregados cristalinos.
Um excipiente gordo deve, ainda, apresentar certa viscosidade quando fuso, o que
tambm evitar a deposio dos frmacos insolveis que veicule. Contudo, uma excessiva
viscosidade inconveniente, pois forosamente entravar os fenmenos de absoro dos
frmacos pela mucosa, apenas se aceitando esta hiptese quando se pretenda que os
supositrios desempenhem uma aco tpica.
Do ponto de vista tecnolgico, importa ainda que o excipiente possua elevada
tixotropia, pois deve apresentar-se como um sole durante a manipulao dos supositrios
(fuso, mistura, agitao), o qual passar, rapidamente, a gele, logo que a massa seja
vasada nos moldes (evita-se a sedimentao de partculas suspensas, melhorando--se a
homogeneidade da preparao).
Um bom excipiente ter de apresentar uma certa dureza temperatura ambiente,
susceptvel de permitir a aplicao rectal dos supositrios, bem como o seu manuseio
(embalagem, transporte, etc.). Entretanto, as massas no devem ser excessivamente duras,
pois os supositrios com elas preparados seriam agressivos para a mucosa rectal.
Os excipientes gordos devem ter uma acidez mnima e os seus componentes
apresentar a menor insaturao possvel. Por outras palavras, importa que sejam muito
baixos os seus ndices de acidez e de iodo, pois, nessas circunstncias, tm menores
probalidades de ranarem.
Finalmente, til e desejvel que os intermdios lipossolveis apresentem um
coeficiente de retraco razovel, isto , que se contraiam substancialmente por arrefecimento aps fuso. Nas circunstncias referidas, os supositrios destacam-se facilmente
dos moldes em que foram feitos, dspensando-se o uso de lubrificantes.
Entretanto, tambm m a excessiva retraco, que origina supositrios defeituosos,
com depresses e chamins. Este fenmeno pode apenas manifestar-se quando os
supositrios sejam arrefecidos a temperaturas muito baixas, sendo prejudicial quando se
trabalha em escala industrial, em que corrente apressar-se a solidificao por aco do
frio.

19

12.2.1.2,3.1.1. Manteiga de cacau

A manteiga de cacau, ou leo de cacau, foi descrita pela primeira vez pelo farmacutico
BAUM, em 1762. Porque as suas qualidades ultrapassavam largamente as dos
excipientes at a utilizados, a breve trecho acabou por substitu-los e, durante mais de
um sculo, constituiu o nico intermdio gordo oficializado pelas farmaco-peias. Tal
facto perfeitamente natural, pois, mesmo actualmente, em que dispomos de numerosos
excipientes sintticos, ela continua a apresentar evidentes vantagens sobre a maioria desses
produtos. FANTANELLI e SETNIKAR, ainda em 1962 afirmavam mesmo que so poucos
os excipientes que possuem caractersticas fsicas iguais ou melhores que as da manteiga
de cacau.
O produto obtido por expresso a quente das sementes de Theobroma cao, Ln.,
embora para outros fins se possa preparar por extraco com solventes orgnicos.
Do ponto de vista qumico uma mistura de glicerdos diversos (estearina, palmitina,
olena, laurna, linolena, araquidina, etc.), em regra triesterifiados, contendo pequena
percentagem de steres da glicerina e dos cidos butrico, actico e frmico. Segundo
STERLING, cerca de 40% dos cidos gordos presentes so insatura-dos, correspondendo
38 % ao cido oleico, 2 % ao linoleico e, provavelmente, 0,2 % ao cido nolnico.
A anlise pormenorizada desta gordura tem sido efectuada por numerosos investigadores, no sendo, porm, sobreponveis os resultados que obtiveram. Entretanto,
parece serem abundantes os gceridos mistos, tudo levando a crer que a oleopalmtoestearina o mais representativo (41 a 5 7 % ) , seguido pela oleodiestearina (18,5 a 2 7 % ).
GLAS em 1988, admite, tambm, a existncia de quantidades apreciveis de 2-oleodipalmitina.
A diversa composio qumica que lhe tem sido atribuda deve-se, em parte, ao
diferente grau de rigor dos mtodos utilizados, mas principalmente extrema variabi
lidade das amostras ensaiadas. , assim, de prever que, consoante a provenincia,
mtodo de obteno, etc., a manteiga de cacau apresente caractersticas diferentes, as
quais podem ter decisiva influncia na qualidade dos supositrios que com ela se
preparam.
,
Assim, desde o ponto de fuso, densidade, ndice de gua, acidez e ndice de iodo,
encontramos que mesmo os livros oficiais mencionam valores dispares, impondo-se que
se estabeleam limites teis para a finalidade que temos em vista.
A ttulo de curiosidade, indicamos, na Tabela IV, os valores admitidos por vrias
farmacopeias.
O produto bem tolerado pela mucosa rectal e slido temperatura ambiente do
nosso pas.
Funde a cerca de 30C, podendo aparecer amostras que j se liquefaam a 29C, ou que
s a t i n j a m esse estado a 30C, o que relativamente raro. O seu ponto de solidificao pode
situar-se entre 22 e 26C, considerando a F.P. IV apenas aceitveis as amostras que
solidifiquem entre 23-25C. Em regra, o tempo necessrio para a solidificao de cerca de 7
minutos.

20

Tabela IV. Caractersticas da manteiga de cacau, segundo vrias farmacopeias

Indicas

F. P IV

B.Pb. V

Ph.F, VIU

Ph. Austr. IX

Ponto de fuso (C)

Ponto de solidi-

30

29-35

< 35

30-35

diicaco ("C) ndice

de refrac-

23-25

22-25,5

18-25

22-26

co {a 40C)
Densidade
ndice de sa-

1,4537-1,4578
d,,0 = 0,950--0,976

ponificao
ndice de acidez ndice 192-204 33-38
de iodo

1,454-1,459 d4o = 1,450-1,458 d40 0,894--0,896

0,946--0,972

1,456-1,459

192-195 ^2 , 5 34-38
188-195 34-43

192-195 33-36

ndice de

perxidos
Insaponificvl

^ 10

Pelo que se disse, e uma vez que o intervalo entre os pontos de fuso e de solidificao
relativamente estreito, compreende-se que seja tambm limitada a zona de amolecimento da
gordura, propriedade altamente desejvel, quer para o fabrico dos supositrios, quer para a
sua conservao. Entretanto, este excipiente no recomendvel para pases muito quentes,
uma vez que bastante baixo o seu ponto de fuso. Muitas substncias susceptveis de serem
incorporadas em supositrios diminuem o ponto de fuso e elevam o tempo de solidificao
do leo de cacau, como acontece com o hidrato de cloral, cnfora, fenol, procana base,
essncias e, de um modo geral, com todas as substncias lipossolveis.
O salicilato de sdio, hdrazida do cido isonicotnico, cido acetsaliclico, antipi-rina,
pramido, veronalf etc. provocam, tambm, aprecivel diminuio da consistncia da
manteiga de cacau, sendo problemtico o seu emprego durante o vero, mesmo nas regies
temperadas. A Fig. 2 representa curvas de solidificao de vrios excipientes contendo 20 %
de hidrato de cloral.
A adio de hidrato de cloral ou de outro composto depressor do p.f., manteiga de
cacau, pode provocar substanciais diminuies daquela caracterstica. Suponhamos, por
exemplo, a seguinte frmula: manteiga de cacau 2 g, hidrato de cloral 0,5 g.
O nmero de molculas de hidrato de cloral dissolvidas em 1000 g de manteiga de cacau
ser dado por:
2 . . . . . .......................................... 0.5

1000 g

. .. . . . .. . . . .. . . .. . . . .. . .. .

165
X

donde x = 1,5, sendo 165 o peso molecular do hidrato de cloral. A depresso do ponto de fuso
da manteiga de cacau ser de 10 X 1,5, isto , de 15DC, desde que se admita

21

que a constante de depresso molar do p.f. da manteiga de cacau de 10C. Assim, a incluso
de 0,5 g de hidrato de cloral por cada 2 g de leo de cacau originaria uma massa que fundia a
18C, considerando-se que o excipiente isolado fundia a 38C.

Fig. 2. Curvas de solidificao de diversos excipientes em mistura corn 20% de hidrato de cloral Segundo A.
Del Pozo e J. Cemeli General Acta, 7, 145 (1954).

Alguma das substncias citadas parece que chegam a reagir com os constituintes do leo
de cacau, podendo torn-lo corado. o que acontece com o piramido, que o cora de amarelo.
A reao depende da actividade cataltica da luz, admitindo DEL POZO que a acidez da
massa seja o fator primordial em jogo. Efetivamente, o emprego da manteiga de cacau isenta
de cidos livres impede o aparecimento da citada colorao.
No que diz respeito diminuio do ponto de fuso do excipiente, motivada pela
incorporao de diversos compostos, em regra lipossolveis, a prtica leva a empregar
adjuvantes que corrijam essa diminuio. Entre eles usam-se as ceras, espermacete, parafina
slida, cido esterico, lcoois cetlico e estearlico, etc. Acontece, porm, que nem sempre a
uma correo do ponto de fuso corresponde idntico efeito no que se refere consistncia da
massa e vice-versa. Por outro lado, alguns desses adjuvantes podem, paradoxalmente, fazer
baixar o ponto de fuso da manteiga de cacau, pois possvel que, em determinados casos,
originem a produo de formas metastveis. Assim, apenas aconselhvel o seu uso quando
nos supositrios se pretenda incluir grande quantidade de substncias lipossolveis.
Normalmente, uma quantidade de 5 % de cera branca (p.f. 65-6C) suficiente para
elevar para 34,2-34,8C o ponto de fuso da manteiga de cacau, que inicialmente se situava
em 30C. A juno de 15 % de cera eleva o ponto de fuso para 37,4-37,9'1C e com 25 % de
cera consegue-se uma mistura que s funde a 39,8-40,5C. Entretanto,

22

nem todas as amostras de leo de cacau tm o mesmo comportamento, o que explica que
alguns autores, como CALDWELL, tenham referido que 5 % de cera j so suficientes para
elevar para 47C o ponto de fuso daquele excipiente.
Estes fatos explicam a prudncia com que devem juntar-se substncias elevadoras do
ponto de fuso, aconselhando ns que as quantidades de cera adicionadas estejam
compreendidas entre 4 e 6%. Concentraes mais elevadas do que 6% podem ocasionar
subidas anormais do ponto de fuso de algumas amostras de manteiga de cacau, mas tambm
preciso ter em ateno que quantidades inferiores a 3 % de cera diminuem o ponto de fuso
do excipiente.
O espermacete tem, tambm, sido sugerido como corretor do ponto de fuso, sendo
vulgares concentraes compreendidas entre 18 e 20 por cento (para alguns autores, como
RlEGELMAN, at 28%).
Ao lado das depresses operadas no ponto de fuso do leo de cacau pela incorporao
de diversos frmacos, no queremos esquecer que este excipiente pode acusar importantes
subidas do ponto de fuso, quando em mistura com alguns compostos. Entre eles lembramos
o nitrato de prata, cido tnico, xido de zinco, sais de chumbo, cloreto frrico, aminofilina,
sais de bismuto, etc. Se, para a maioria destes casos, possvel tentar-se uma explicao
qumica para o fenmeno (formao de sabes custa da reao dos caties presentes com os
cidos gordos do excipiente), para outras incompatibilidades, como a do cido tnico, no
encontramos justificao plausvel.
A manteiga de cacau apresenta pequena capacidade de reteno de gua, isto , tem um
ndice de gua muito baixo. Para a maioria dos autores, esse ndice anda a volta de 5-6, o que
quer dizer que 100 g do produto fixam apenas 5-6 g de gua. Este valor, que a prtica
confirma, tem sido posto em dvida por outros investigadores, que chegam a admitir uma
capacidade absorvente de 20-30%.
Sem pormos em dvida a validade dos ensaios realizados, parece-nos que a prtica e a
teoria levam a admitir que, em regra, o ndice de gua seja da ordem de 5-6, explicando-se os
resultados dispares obtido pela qualidade das amostras ensaiadas.
Efetivamente, se considerarmos que na manteiga de cacau no se tem descrito a presena
de compostos vidos de gua, s pode explicar-se o seu poder absorvente admitindo a
hidrlise parcial dos seus glicerdeos com libertao de cidos gordos.
Suponhamos um triglicerido que liberta uma molcula de cido gordo. O dister
formado passa a ter um radical hidrfilo (funo alcolica livre), que faz elevar o EHL do
composto:

CH200CR + H2O

CH2OH

CHOOCR
CH2OOCR

CHOOCR'
l
CH2OOCR

RCOOH

23

Se a hidrlise for mais intensa forma-se um monoster, que, apresentando duas funes
alcolicas livres, mais hidrfilo do que o anterior:
CH2OOCR + H2O
CH2OH
l
l
CHOOCR' + H2O > CHOH + RCOOH +
l
l
CH2OOCR"
CH2OOCR"

R'COOH
. "
;

Tanto o dister como o monoster no ser emulgentes perfeitos, dada circunstncia

de ser muito maior a parte lipfila das suas molculas, j que R e R so radicais de cidos
gordos de elevado peso molecular. Entretanto, e dado que se comportam como substncias
leos solveis, sero emulgentes de A/O. Assim se explica a circunstncia de alguns autores
terem encontrado ndices de gua anormalmente elevados para a manteiga de cacau. que,
certamente, as amostras ensaiadas tinham sofrido hidrlise parcial dos gliceridos, formandose mono e dsteres dotados de poder impulsivo A/O, com simultnea elevao da acidez do
excipiente.
A glicerina mais facilmente retida do que a gua pelo leo de cacau, compreendendose que, no estado anidro, chegue a ser fixada em percentagens at 90%. Os extratos fluidos,
como os de hamamlia, que tantas vezes se emprega em supositrios, so fixados numa taxa
de 20-30%.
So numerosas as substncias que se tm adicionado ao leo de cacau para lhe
aumentar o poder absorvente de gua. Trata-se de compostos que atuem como emulgentes
de A/O, utilizando-se a lanolina a 5% , o colesterol a 2 % , o monoestea-rato de glicerilo a
3%, o lcool cetlico a 5%, etc.
Alm das caractersticas apontadas, pode ter interesse conhecer-se a viscosidade da
manteiga de cacau, que, segundo NEUWALD, de 39,6 a 43,1 cPo, a 40C temperatura de
50C a viscosidade diminui, situando-se entre 27,4 e 30,4 cPo (viscosmetro de Hoeppler).
A viscosidade e tixotropia do excipiente podem ser elevadas por adio de vrios
compostos, como o mono estearato de alumnio (altamente tixotrpico) e o leo de rcino
hidrogenado, que no aconselhvel, visto que aumenta o intervalo de fuso.
A manteiga de cacau para uso retal deve apresentar uma acidez muito baixa.
Normalmente, aceita-se que a percentagem de cidos livres, expressa em cido olico, seja
inferior a 0,75 % (Codex).
Esta acidez corresponde a um ndice de acidez de 1,5, mas habitual dar-se uma
tolerncia at 1,6, embora alguns autores aceitem ndices de acidez de 2 e 3. Na prtica
pode fazer-se a neutralizao dos cidos gordos livres da manteiga de cacau, operando-se a
quente, pela tcnica que indicamos para a desacidificao do azeite.
Vimos, igualmente, que so baixos os ndices de iodo e de perxidos do produto.
Assim, a manteiga de cacau pouco susceptvel de ranar, quer por acidez, quer por
formao de perxidos, mas, apesar de tudo, apresenta maiores probabilidades de alterao do
que muitos gliceridos semi-sintticos, que so menos cidos e tm menor.

24

grau de instaurao. De tudo isto advm a necessidade de conserv-la ao abrigo da luz, ar e

umidade. A presena de gua incorporada em supositrios, que no sejam imediatamente
utilizados, extremamente prejudicial, devendo adicional sua massa antioxidantes e
conservantes. Estes ltimos podem tornar-se indispensveis, pois o excipiente mido
facilmente invadido por microrganismos.
Entretanto, possvel desidratar a manteiga de cacau, bastando para isso trat-la,
fuso, por sulfato de sdio anidro, que se remove, posteriormente, por filtrao a quente. Do
mesmo modo, pode esterilizar-se o excipiente, aconselhando alguns autores o recurso
tindalizao.
Entre os inconvenientes apresentados pelo leo de cacau figura a transformao que
sofre, quando aquecido temperatura superior do seu ponto de fuso, compreendendo-se
que a alterao referida seja incrementada com a durao do aquecimento e com a
temperatura. Efetivamente, nestas circunstncias, h modificaes alotrpicas dos gliceridos
constituintes, com diminuio substancial do ponto de solidificao do excipiente e do ponto
de fuso da massa que solidificou.
Considera-se que a temperatura de transio para o aparecimento das formas
metastveis na manteiga de cacau de 36-37C, aceitando-se que em algumas amostras do
produto esse valor possa situar-se entre 37 e 40C.
A presena de formas metastveis, resultantes do sobre aquecimento do excipiente, altera
profundamente as caractersticas daquele, no que diz respeito no s aos pontos de
solidificao e fuso, mas tambm ao tempo necessrio para que a massa solidifique.

Diversos autores citam a modificao das constantes referidas, mas, como em casos
anlogos mencionados para a manteiga de cacau, no h inteira concordncia entre os
resultados obtidos. A Tabela V indica os valores encontrados por BCHI, DENOL, A.
DEL Pozo, CALDWELL, SELLS FLORES, Soos e STRICKLAND.
Tabela V. Alteraes dos pontos de fuso e de solidificao e do tempo de solidificao, citados por vrios autores
para a manteiga de cacau sobre aquecida.

Autores

Ponto de fuso

Ponto de solidificao

(C)

Tempo de solidificao

(C)

(minutos)

BCHI

27,4

18

15

CALDWKI.L
DENOL

23-25

14,8-17
16-18
14-17
16-19

Pozo
SELLS FLORES

Soos
STRICKLAND

28-28,5
17-24
24
23-25
25-30

30

Da anlise da referida Tabela, e tendo sempre em ateno que a disparidade dos

resultados , provavelmente, devida diversidade das amostras ensaiadas, pode concluir-se
que o sobre aquecimento da manteiga de cacau faz baixar o ponto de solidificao do produto
para temperaturas compreendidas entre 14 e 19C, o ponto de fuso

25

do excipiente solidificado sofre aprecivel diminuio, situando-se, em regra, entre 23 e

30C e o tempo necessrio solidificao oscila entre 15 e 30 minutos, o que corresponde a
um substancial aumento (em condies normais, a manteiga de cacau, fundida, solidifica ao
f i m de 7 minutos).
Na prtica temos verificado que o sobre aquecimento do leo de cacau (aquecimento a
40-42C) ocasiona considervel aumento do tempo de solidificao, com baixa simultnea
para 17-1 8C da temperatura a que se atinge o estado slido. A fuso de vrias amostras de
manteiga de cacau, que satisfaziam s exigncias estabelecidas na F. P. IV, e que tinham sido
sobre aquecidas nas condies acima mencionadas, observou-se, sempre, a cerca de 23C.
Atualmente, admite-se que a manteiga de cacau, tal como muitos glicerdeos, apresenta
polimorfismo, sendo conhecidas as formas metastveis por y (gama) e a (alfa) e /?' (betalinha) e designando-se a forma estvel por {$ (beta).
Os pontos de fuso destas formas diferem um dos outros indicando-se os seus valores,
segundo TUMA, na Tabela VI.
Tabela VI. Pontos de fuso das formas a, 0, &' e y da manteiga de cacau.
Forma

Ponto de fuso (C)

y (gama)

..

a (alia)

23

$' (beta-linha)

28

0 (beta)

34,5

...... .,

Tm-se intentado algumas explicaes estruturais para a existncia das formas

metastveis, como admitir-se a formao de ismeros do tipo cs-lrans, custa dos cidos
instaurados componentes dos glicerdeos (oleina-elaidina). Embora haja numerosos estudos
sobre o assunto, em que sobressaem ensaios de difrao com raios X, no o consideramos
suficientemente esclarecido para poder emitir uma opinio fundamentada.
O aquecimento da manteiga de cacau a cerca de 33C liquid-la suficientemente para
que possa ser vazada nos moldes. Entretanto, este aquecimento no funde totalmente todos
os glicerdeos, havendo ainda alguns cristais /? (estveis) que induzem a cristalizao dessa
forma, ao dar-se o arrefecimento. Nestas circunstncias no haver produo de formas
metastveis e, portanto, no se verificar abaixamento do ponto de solidificao da massa.
Se, porm, o aquecimento do excipiente for efetuado a temperatura superior da
transio (3-37C), acontece que funde totalmente a forma (3 (estvel), j que o seu p,f.
de 34,5C. Assim, no existindo cristais-mes que induzam a cristalizao sob a forma
estvel, a massa sofrer um considervel abaixamento do ponto de solidificao, com
subseqente fuso a temperaturas da ordem de 23C.

26

certo que as formas metastveis tendem a transformar-se na foi ma estvel,

mas essa modificao pode chegar a levar meses, embora, em muitos casos, se verifi
que ao fim de l a 30 dias.
'

40,c
38."
36.
34.
32.
30.
28.
26."
24.

A manteiga de cacau, quando sobreaquecida e rapidamente arrefecida,

contm grande quantidade de formas
metastveis (d ,@ ', e ff"). Aps solidificao, funde a 23-24C.

liquido

cristais
beta (|t)
estveis
7_ liquido _^
cristais f
(beHmha)

22.
20.

^_ liquido ^r

18.
16."

-^liquido .-;

Quando aquecida a
33C retm alguns
c r i s t a i s e s t v e i s ,((
), qu e f u n c i o nam
como
ncleos
de
c r i st a l i za o ,
dando uma massa
estvel por arreie-/
cimento.

cristais
0( (ali)

40."
38.
36.
34.
32.
30."
28.
26."
24.
22."
20.
18.
16.

Fig. 3. Diagrama representativo da fuso da manteiga de cacau.

Na prtica, portanto, uma vez que deve evitar-se a formao de estados metastveis,
que no so desejveis tecnicamente, nem para a aplicao e conservao dos supositrios,
aconselhvel trabalhar-se a temperatura inferior a 34C. Assim, o exci-piente ser aquecido a
33C, j que esta temperatura suficiente para o fabrico dos supositrios. Se, por qualquer
circunstncia, como a necessidade de dissolver um fr-maco ou um adjuvante no excipiente,
tenha de se aquecer a manteiga de cacau a temperatura superior a 36C, deve deixar-se de
parte uma pequena quantidade daquela
(-JQ- a g), a qual se adicionar, suficientemente dividida, massa fundida, antes de ser
vazada nos moldes. Este processo, to usado nas cristalizaes de muitas substncias, induz,
no caso presente, o aparecimento da forma /? que, como se disse, a nica estvel.
A Fig. 3 adaptada de American Pharmacy, um diagrama que ajuda a concretizar o
que deixmos dito.
O polimorfismo apresentado pela manteiga de cacau sobreaquecida parece, ainda,
incrementar-se quando se lhe adicionam correctores do ponto de fuso, como a cera branca.
Efectivamente, a presena desta ltima baixa a temperatura de transio para 32-33C, o
que dificulta a manipulao, at porque, frequentemente, para que as misturas fiquem
homogneas, necessrio ultrapassar um pouco essa temperatura.

27

12.2.1.2.3.1.2. Sebo de Borneo

De vrias espcies do gnero Shorea (Famlia das Dipterocarpceas) obtm-se gorduras,

cujas caractersticas so adequadas preparao de supositrios, parecendo mesmo que, em
alguns aspectos, aquelas se revelam superiores manteiga de cacau. Referidas pela
designao genrica de Sebo de Borneo, embora tambm extradas de espcies da Malsia,
so constitudas por misturas de tri steres e disteres da glicerina e de cidos gordos
(palmtico, esterico e olico).
Segundo HlLDITCH, citado por ROBERTSON, o sebo de Borneo contm 5% de palmito
estearina, 8% de oleo dipalmitina, 31% de oleo palmito estearina, 40% de oleo diestearina,
3% de palmto dioleina e 13% de estearodioleina. Na Tabela VII indicam-se as principais
caractersticas deste excipiente.
Tabela VII. Caractersticas do sebo de Borneo, obtido de vrias espcies do gnero Shorea.

S. Martiniana

S. Palambantca

Ponto de fuso (C)

36,5

34

ndice de refraco (40C)

LA.
I.S.
LI.

1,457
1,23
194
15,9

1,457
1,36
185
16

> manteiga de cacau

- manteiga de cacau

Consistncia

S. iin Kawang

1,457
1,84
165
15,7
manteiga de cacau

O estudo comparativo entre este excipiente e a manteiga de cacau mostra-nos que o sebo de
Borneo, alm de ter consistncia adequada, menos susceptvel de ranar do que aquela e funde
a temperatura mais elevada, o que permite a sua utilizao em pases quentes. Em contrapartida,
sofre modificaes por aquecimento fuso completa, o que leva a manipul-lo a temperaturas
inferiores do ponto de fuso. E que, tal como a manteiga de cacau, pode atingir estados
metastveis, especialmente devidos oleodipalmitina e oleodiestearina constituintes. Na Tabela
VIII indicam-se os pontos de fuso dos seus componentes estveis (formas beta) e instveis
(forma vtrea, a, ft" e ')
Alm do citado inconveniente, lembramos que o sebo de Borneo, que tem cheiro semelhante ao do leo de cacau, apresenta cor amarela-esverdeada ou castanha-esverdeada.
Tabela VIII. Pontos de fuso (C) de tormas polirnrficas da oleodipalmitina e da oleodiestearina (*).

Gliceridos
Oleodipalmitina
Oleodiestearina

Vtrea

12 23

21,5 29,5

29,0 37,0

(*] Segundo CUXRKSON, C. e MALKIN, T. J. Chern, Soe., 985 (1948).

35,0
41,0

37,5 43,5

28

12.2.1.2.3.1.3. Copraol

O Copraol, palavra que deriva do ingls copra-oil, um leo de coco especial, a que se
retiraram os glicerdos de ponto de fuso mais baixo. Entre os seus constituintes figuram
gliceridos dos cidos palmtico, oleico, mirstico e lurico, com predominncia de tristeres
saturados. O seu nsaponificvel contm vitamina E (antioxidante natural), esterides (que
aumentam o poder de fixao de gua) e hidrocarbonetos, como o esqualeno.
O copraol funde a 34-37C e solidifica a 30C, tendo sobre a manteiga de cacau a
vantagem de apresentar um maior coeficiente de retraco, o que permite a no lubrificao dos
moles, e um poder absorvente de gua cifrado em 50-60%.

12.2.1.2.3.1.4. Estearina de noz de palma

A estearina de noz de palma obtida do leo de palmiste (leo extrado das sementes da
palmeira Elaeis gfineensts, Lin), desembaraado dos gliceridos de menor ponto de fuso.
Compe-se, fundamentalmente, de trigliceridos dos cidos palmtico e esterico, e
apresenta-se sob a forma de massas brancas ou ligeiramente amareladas, destitudas de cheiro,
e que so bem toleradas pela mucosa rectal. O excipente fornecido sob a designao
comercial de Cebes, fabricado por Aarhus Oliefabrik (Dinamarca), apresentando-se em dois
grupos de consistncia, que referida por nmeros (Cebes 32, Cebes 37).
A estearina de noz de palma pode ser sobreaquecida, sem que apaream formas
metastveis, e exibe elevado ndice de gua. Entre as suas desvantagens figuram a pequena
contraco que apresenta por arrefecimento, e o facto de ser demasiado dura para preparar
supositrios por compresso.

Na Tabela IX indicam-se algumas das caractersticas dos exdpentes Cebes.

Tabela IX. Caractersticas dos excipientes Cebes (*).
Cebes 32

Ponto de fuso ("C)

Ponto de solidi
ficao (C)
Resistncia presso
ndice de gua

33-33,5
31
25
30

Cebes 37

31,5-32
30,5
29
30

12.2.1.2.3.1.5. leos hidrogenados

A hidrogenao cataltica (em regra em presena do nquel) de vrios leos pode

proporcionar a obteno de massas de consistncia semelhante da estearina, as quais

29

conheceram alguma divulgao, como excipientes para supositrios, antes do aparecimento

dos gliceridos semi-sintticos.
Como, porm, o processo de hidrogenao nem sempre facilmente controlvel,
havendo por isso bices vrios, que se opern a que as massas apresentem sempre as
mesmas caractersticas, os leos hidrogenados, que so superiores, em alguns aspectos,
manteiga de cacau (intervalo de solidificao mais curto; menor ranamento por
acidificao; ausncia de formas metastveis), foram abandonados a breve trecho.
A maioria destes excipientes apareceu em ocasies de falta ou de elevao do preo da
manteiga de cacau, e foram introduzidos com a inteno de a substiturem. A sua aceitao,
justificvel em perodos de guerra, veio, entretanto, a decair progressivamente, pois as
vantagens que se dizia terem sobre o leo de cacau eram mais aparentes do que reais.
Entre os leos hidrogenados que mais se utilizaram e que, em certos casos, ainda se
empregam, citamos o leo de coco 0), o leo de amendoim O, o leo de palma e o leo de
sementes de algodo (')O leo de coco hidrogenado constitudo pela mistura de gliceridos dos cidos lurico,
mirstico, caprico, esterico e oleico, bem como por produtos de hidrogenao de radicais
cidos insaturados.
O leo de amendoim hidrogenado menos consistente do que a manteiga de cacau,
embora apresente, em regra, um ponto de fuso elevado (38-4lC). Vrios produtos
comercializados so obtidos por mistura adequada do leo de amendoim hidrogenado com
estearato de propilenoglicol (Anoleno).
O leo de palma hidrogenado preparado por hidrogenao do leo das sementes de
palma e parece apresentar alguma tendncia para originar estados metastveis por
sobreaquecimento. Como, porm, o abaixamento do ponto de fuso do produto
sobreaquecido muito pequeno, tal caracterstica no tem importncia prtica.
O leo de sementes de algodo hidrogenado pode apresentar-se como uma massa fusvel a
35-39C (Cotmar) ou a 58-62C (Cotoflakes). No primeiro caso houve uma hidrogenao
parcial (LI. 70), enquanto que o segundo tipo de massa, que resultou da hidrogenao total
do leo, apenas serve para elevar o p.f. de massas que acusem depresso do mesmo quando
em presena de alguns frmacos.
No comrcio aparecem outros leos hidrogenados destinados a servirem de exci-piente
para a preparao de supositrios. Muitos desses produtos constituem frmulas secretas que
os fabricantes no divulgam.
Entre os excipientes hidrogenados, cujo leo de origem no est perfeitamente
divulgado, citamos:
Agrasup A e Agrasup H, fabricados por AGRA, S.A. de Bilbao; Supposin, fabricado por
Zschimer und Sshwartz Produkte, Alemanha; Danemasse que, segundo

(') Comercializado, com a designao de Suppositol, pela firma Wetz Ham, Wilhelmsburg.
(~) Oficializado pelas Farmacopeia s Helvtica e Austraca, cem sido comercializado com as designaes de Anoleno,
Atra-fa e Erdnufs 34(^) Comercializado com os nomes Cotmar e Cotoflakes (Procter and Gamble Cu.) e C.B.S.A. V 37 ou C.B.S.A. F
41 (Oil Works Calve, Delfc).

30

FUMANERI, uma mistura de trigliceridos de cidos gordos saturados, de cadeia linear, e

Hidrodanemasse que corresponde mistura do primeiro com um emulgente; l.C.B.
(imtation cocoa butter) que uma mistura de glicerdos vrios, com 3,8% de lecitina, que se
usa como emulgente.
Na tabela X transcrevemos algumas das caractersticas de vrios leos hidrogenados.
Tabela X. Caractersticas de alguns leos hidrogenados.
leo de

leo de

leo de

sementes

amendoim
(*)

noz
de coco

Agrasup

I.C.B.

de algodo

(**;

Ponto de fuso

(F 37)
<C)
37

38-41

34-37

35-36

33-36

Ponto de solidificao (C)

29-29,5

"LA.
U.

0,2 (acidez)
63,2

<1

199,5
300

26
< 0,5 (acidez)
3-5

LS.

26
< 0,5 (acidez)
63-75
189-195

IHJ

59-63
180-188

2,87

235-240

(*) De acordo com Ph, H. V; (**) Descrito por SIMON e SLAVIN em Am. J. Hosp, Pharm. 20, 259 (1963).

Da sua apreciao resulta observar-se que, excepo do Agrasup e do l.C.B., todos

apresentam ndices de iodo elevados, no devendo considerar-se, por isso, menos ranveis
por oxidao que a manteiga de cacau (LI. 33-38).

, ,;.

12.2.1.2.3.1.6. Excipientes semi-sintticos

Sob esta designao referiremos um grupo de excipientes obtidos a partir de cidos

gordos saturados (extrados, em regra, de gorduras vegetais) que esterificam, de forma e em
propores adequadas, vrios poliis, como a glicerina ou os polioxietile-noglicis, ou que
so preparados por introduo de radicais gordos ou polioxietileno-glicis em lcoois
cclicos, ou ainda que se obtm por simples mistura de glicerdos purificados com agentes
emulsivos convenientes.
Trata-se, pois, de um grupo de intermdios que pode consderar-se como corpos gordos
melhorados nas suas propriedades naturais, mediante tratamentos qumicos diversos, adio
de emulgentes, etc.
Entre as suas propriedades, e dado que sofrem sempre um certo nmero de
manipulaes qumicas, conta-se o facto de apresentarem caractersticas idnticas de lote
para lote, sem a oscilao que pode haver entre vrias amostras de manteiga de cacau, por
exemplo. Por outro lado, apresentam pontos de fuso lmpida mais ntidos, solidificam
facilmente, no exibem fenmenos de polimorfismo, podem ter poder absorvente de gua e
poder emulsionante convenientes, retraem-se por solidificao

31

numa taxa suficiente para dispensar a lubrificao dos moldes de supositrios e so

l
menos cidos e oxidveis do que os excipentes naturais.
Na sua preparao visou-se, tambm, a obteno de produtos incuos, que nau
provoquem irritaes locais na mucosa rectal e que auxiliem os frmacos a desempenhar as
suas funes, quer sistmicas, quer meramente tpicas.
Tratando-se, portanto, de excipentes que renem aprecivel nmero de qualidades e
que so, em regra, fornecidos a preos mais acessveis do que a manteiga de cacau,
compreende-se a enorme difuso que tm experimentado. De entre estes exci-pentes de
salientar, contudo, o grupo dos gliceridos semi-sinttico , que mais verdadeiramente
corresponde s caractersticas que acima deixmos expressas.

122123161

Gliceridos semi-slnttlcos

Por gliceridos semi-sinttico s entenderemos um conjunto de excpentes obtidos por

tratamento de leos vegetais e constitudos por misturas de gliceridos de cidos gordos
saturados, com um nmero de tomos de carbono compreendido entre 10 e 18, podendo
conter quantidades variveis de mono e disteres. A esta definio corresponde o primeiro
intermdio oficializado deste tipo, que apareceu na D.A.B. VI (1959) sob a designao de
adeps solidus. Posteriormente e uma vez que o termo solidus no define com clareza as
propriedades do produto, podendo bastar uma simples hidrogenao para solidificar uma
gordura pouco consistente, foi oficializado na Farmacopeia Austraca o mesmo excipiente, a
chamado adeps neutralis, termo que j alude ao seu carcter neutro.
Foi proposto para o suplemento F.P. IV um intermdio semelhante com o nome de
massa estearnica, o qual se apresentava em 4 variedades distintas, consoante as principais
caractersticas (p. fuso, p. solidificao, ndice de saponificao, ndice de iodo e ndice de
hidroxilo).
Muito embora os processos de preparao dos gliceridos semi-sintticos variem
de fabricante para fabricante, h um certo nmero de operaes que poderemos
considerar comuns a todos esses produtos. Assim, em regra, principia-se pela saponi
ficao de gorduras vegetais, como os leos de amendoim, palmiste e copra, sepa
rando-se os cidos que se formam (caprco, caprlco, cprco, lurco, mirstico, palmtico, esterico, oleco e linoleico, como mais abundantes). Eliminam-se,
seguidamente, os cidos gordos de mais baixo peso molecular, que so irritantes locais
e no interessam na massa, pois tornam-na pouco consistente. Para isso a fraco
cida destilada no vazio, aproveitando-se, apenas, os cidos gordos entre C 12 e
C 18, embora se admita a presena de pequenas quantidades de cido cprco, que
difcil de remover em condies econmicas (').
('} Relembramos que o ac. caproco o hexanco (p. f.-3/"C), o caprlico ou octanico (p. f. 16,7C), o cprico ou
decanico (p. f. 31,6 C), lurko ou dodecanico (p. f. 44C), o mirstico ou tecradecanico (p. f. 54O, o palmtico ou
hexadecanico (p. f. 62,9C) e o esterico ou octadecanico (p. f. 69,6C), O cido linoleico um cido dinico ern C18: CHj(CH2>4CH = CH-CHrCH = CH-(CH2)7-COOH.

32

A fraco cida de interesse pode submeter-se a uma hidrogenao ligeira com o f i m

de saturar os compostos com duplas ligaes, como o cido oleico e o linoleco. Ento, a
mistura cida vai esterificar a glicerina, normalmente a quente e em presena de
catalisadores, como o mediato de sdio, obtendo-se uma massa principalmente constituda
por trsteres mistos, contendo quantidades variveis de di e monosteres.
Em regra, os excipientes assim preparados so principalmente constitudos por
glceridos do cido lurico.
A conduo das operaes deve ser rigorosamente controlada, por forma a obte-remse as massas com as caractersticas desejadas e constantes de lote para lote.
Alguns fabricantes preferem iniciar as operaes por uma saponifcao parcial dos
gliceridos naturais, obtendo, logo de incio, quantidades adequadas de mono e disteres.
Em L suppositoire de Gullot e Lombard (1973) descrevem-se os processos de
fabricao dos gliceridos semi-sintticos.
Os steres em que haja hidroxilos alcolicos da glicerina livres (mono e disteres)
comportam-se como emulgentes de A/O, sendo os responsveis pelo poder absorvente de
gua dos excipientes.
Compreende-se que, consoante a sua percentagem na massa e a predominncia
relativa de mono ou digliceridos, assim o produto ter maior ou menor poder absorvente de
gua. Deste modo, os monosteres so emulsivos A/O muito mais equilibrados do que os
disteres dos cidos correspondentes, pois a relao entre os grupos hidrfilos (hidroxilos) e
lipfilos (radicais dos cidos gordos) , tambm, mais adequada.
O grau de riqueza de urn excipiente em mono ou disteres dado pelo ndice de
hidroxtlo (nmero de miligramas de KOH necessrio para neutralizar o cido actico que
se combinou por acetilao com um grama de corpo gordo, seco e filtrado), havendo
gliceridos semi-sintticos em que aquele ndice pode v a ri a r de a 50.
Na prtica no tem muito interesse um ndice de hdroxilo superior a 50, embora existam
excipientes com hdrofilia maior do que a correspondente quele valor. Ainda em termos
prticos, um excipiente com IOH 50 contm cerca de 133% de monosteres em mistura com
86,7% de tristeres, ou 45,5% de disteres em mistura com 54,5% de tristeres.
A massa estearnica (adps solidus das Farmacopeias Alem e Belga, adeps neutra-Hs da
Farmacopeia Austraca, e glycerida semi-synthetica do Codex) apresenta-se como uma massa
branca ou levemente amarelada, opaca, de fractura lisa, untuosa ao tacto e que se dissolve
bem no clorofrmio e no ter, menos na benzina e na acetona, sendo pouco solvel no lcool
e insolvel na gua.
A Tabela XI reporta, segundo vrias farmacopeias, as principais caractersticas fsicoqumicas de excipientes constitudos por gliceridos semi-sintticos.
Alm deste tipo de excipiente, constitudo por gliceridos semi-sintticos, descrevem-se
outros com constantes fsico-qumicas um pouco diferentes. Uns desses intermdios
apresentam ndices de hidroxilo mais elevados, outros fundem a temperaturas superiores a
37C, empregando-se, por isso, na correco de excipientes cujos pontos de fuso foram
baixados por determinados frmacos.

33

Tabela XI. Caractersticas da massa estearnica tipo III (F. P. IV] e similares.
Suplemento F. P. IV

Ph. Belga V

Ph. Austr. IX

Pb. Fran. VIU

34-36

33,5-35,5

33,5-35,5

<37

cao (C)

>32

32,5-34,5

26-32

LI.

<7

<7

<7

<7

LA.

<1

<1

<0,3

<1

I.S.

225-240

225-240

225-240

220-250

IOH

15-20

10-50

10-50

<30

Insaponificvel (%)

<0,6

<0,3

<0,3

<0,6

Ponto de fuso (C)

Ponto de solidifi-

As massas estearnicas propostas para a F.P. IV (suplemento) correspondem, pelas

caractersticas, a alguns produtos comercializados, tais como Massa estarinum, Witepsol,
Suppocire, etc. Na Tabela XII mencionamos as equivalncias mais correntes aos tipos de massa
estearnica propostas para a F,P. IV.
Tabela XII. Caractersticas das massas estearlnicas propostas para a F.P. IV (suplemento)

Ponto de fuso (C)

Tipo l
{Witepsol ET
Massa Estarinum C
Suppocire B)
36-39

Tipo II
(Witepsol ES
Massa Estarinum D
Suppocire D)
40-45

Tipo III (Massa

estarinum B)
34-36

Ponco de solidificao (C)

>32

>36

>32

1.1.

<7

<1

<7

LA.

<1

<1

<1

I.S.

220-240

220-240

225-240

IOH

25-40

<35

15-20

Insaponificvel (%)

<0,6

<0,6

<0,6

12. 2.1.2.3.1.6.2. Excipientes Witepsol (designados inicialmente por Massas

Imhausen)
Estes excipientes so fornecidos por Dynamit Nobel AktiengeseUschaft ('), sendo constitudos
por gliceridos semi-sintticos, por vezes modificados, e apresentando-se em 4 tipos fundamentais
H, W, S, e E cada um deles com vrios subtipos.
As massas do tipo H so caracterizadas por um teor reduzido em mono e disteres (baixo
ndice de hidroxilo), sendo duras e pouco elsticas e apresentando um intervalo de fuso muito
curto, com rpida solidificao.

1) 5-Koln-Mlheim-Wiener Platz 4-(Repblica Federal Alem).

34

Tabela XIII. Principais caractersticas fsico-qumicas dos excipientes Witepsol

Wtepsol
H 12
>2
S 55

H 15
S 58

H 19
K 75

W 35
E 76

V 31
E 79

W 35
E 8.5

Ponto de fuso
(C)
32-33,5 33,5-33,5 33,5-35,5 33,5-35,5
35-37
33,5-35,5
32-35,5 33,5-35,5 32-33,5
37-39
37-38
36-38
42-44(Capilar aberto)
Ponto Ude snlidifi
cao C)
2"-32
27-30
29-32
(Mtodo de
Shukof)
ndice de acidez
0,3
inf. a 0,3
inf. a l

32,5-34,5
29-32
27-29
32-36

inf a 0,2
inf. a l

fndice de saponificaco
240-345
220-230
220-230
ndice de iodo
(Kaufmann) iof, a 3
inf- a 3
inf. a 3
ndice de hidroxilo
inf. a 15
50-65
50-65

inf. a 0,2
inf. a l

inf. a 0,2
inf. a l

inf. a 0,3
inf. a 1,3

,5-33,5

27-30
30-32
27-30
32-34
33-36
36-38

29-32

inf. a 0,3
inf. a l

230-240
230-240
225-240
225-235
225-235
220
220-230
220-230 220-230 220-230
inf. a 3
inf. a 7

W 4)

inf. a
inf. a I

225-235

inf. a 7
inf. a 3

inf. a 3
inf. a 3

inf. a 3
inf. a 3
inf. a 7 inf. a 3

inf. a 3

inf. a 15
25-5
75
inf. a 15

30
30-40

inf. a 30
40-50
23-35 inf- a 15

40-50

Insaponifcvel (ter de petrleo) inf. a 0,3 inf. a 0.3 inf. a 0,3 inf. a 0,3 inf. a 0,5 inf. a
0,3 inf, a O,}
inf. a 2
inf. a 2
in. a 2
inf. a 3
int a ( in- * 3 inf. a 0,5

35

Segundo o catlogo respectivo, dstinguem-se os subtipos H12, H15 e H19. O Witepsol

H12 recomenda-se para a preparao de supositrios contendo substncias que lhe elevem
o ponto de fuso e consistncia (elevada percentagem de ps incorporados, por exemplo).
Dado que o seu ponto de fuso muito baixo (32-33,5C), tambm adequado para a
preparao de supositrios contendo substncias termossensveis, como a ami-nofilina e o
piramdo.
O Witepsol H15 um excipiente de uso universal, pois serve para a preparao da
quase totalidade dos supositrios. Com efeito, entre as suas vantagens figura ter um ponto
de solidificao extremamente prximo do ponto de fuso lmpida, o que evita a
sedimentao dos farmacos suspensos, quando a mistura vertida nos moldes. Nas
circunstncias referidas, dispensvel o arrefecimento para solidificao, podendo aquela
operao considerar-se mesmo indesejvel, pois pode dar origem a supositrios fendilhados
e quebradios.
O Witepsol H19 um intermdio que contm 0-48-G, que um ster de cido gordo
hidroxilado. Quando os supositrios preparados com Witepsol H19 fundem no recto, o 048-G actua sobre a mucosa, recobrindo-a de uma pelcula que a protege da irritao
ocasionada por alguns farmacos (por exemplo, certos anti-histamncos).
- O excipiente em epgrafe ainda desejvel para supositrios que se destinem ao
tratamento de estados ulceratvos ou inflamatrios da mucosa rectal, como acontece nos
casos de hemorroidal, fissuras anais, etc.
Os intermdios da srie Witepsol W contm propores mais elevadas de mono e
digliceridos, sendo por isso bons absorventes de gua ou de solues aquosas e apresentando
certo poder emulgente. O seu ndice de hidrxido elevado (cerca de 30 a 50), sendo
tambm largo o intervalo entre a fuso e a solidificao. Aconselham-se para a preparao
automtica de supositrios, ou sempre que aqueles contenham farmacos volteis.
O Witepsol W 25 emprega-se sobretudo nas preparaes magistrais, podendo os
moldes serem arrefecidos moderadamente.
O Witepsol W 31 utilizado na fabricao industrial, podendo as massas serem
vertidas nos moldes no estado cremoso, e sofrerem um arrefecimento artificial bastante
rpido.
Quando haja necessidade de absoro de grandes quantidades de gua ou de solues
aquosas pelo excipiente, pode usar-se o Witepsol W 35 ou o W 45 (ndices de hidroxilo 4050), que permitem o trabalho automatizado e podem arrefecer-se a temperaturas muito
baixas.
Os excipientes que correspondem srie S destinam-se ao fabrico industrial de
supositrios que contenham substncias de elevada densidade. Entre as suas caractersticas
figura um ndice de hidroxo anormalmente elevado (50-75). Tal elevao do poder
absorvente da gua conseguiu-se custa da introduo de radicais polioxietilnicos, o que
permite fcil difuso sobre as mucosas onde seja aplicado (rectal, vaginal e uretral).
O Witepsol S 52 tem um ponto de fuso muito baixo (32-33,5C), podendo usar--se
nos casos que indicmos para o H12. No deve ser arrefecido a temperaturas baixas
(fendilhamento).

36

50

-'WitepinJi
n i
Witepsol

Witepsol W 75W 79
40
o D.

\
\
'-.V.

D
-S 30 'A\
'. \
oo
1)
'

>
20

"**. s

x.

"1.^
"-^<

10

""^^"^^

50
Temperatura (C)

60

Flg. 4. Variao da viscosidade do Witepso! H em funo da temperatura

36 40
cP 50
"o" o.
fi
0
-o
0}
2o o30 m

___ V
'

70

1
\
tepsot S 52 epsol
S 55 tepsol
S 58
........ Wl
- Wi
-._._ Wi

(0
>
70
p^-

-N

"'^

":*vfe;

70 C
40

50 Temperatura (oC) 60

37

O Witepsol S 55 emprega-se para preparar supositrios que contenham compostos de

elevada densidade ou que sejam prescritos em concentrao elevada (por exemplo,
sulfamidas).
Finalmente, o Wepsol S 58 um excipiente semelhante aos anteriores, mas, tal como
o H 19, contm uma substncia protectora das mucosas. Como veremos, especialmente
aconselhado para a preparao de vulos.
A srie Witepsol E caracterizada por os seus intermdios apresentarem um ponto de
fuso elevado, servindo, por isso, de preferncia, para a preparao de supositrios cujos
frmacos ocasionem depresso daquela constante, ou que se destinem a ser utilizados em
pases quentes.
O Witepsol E 75 contm uma pequena quantidade de cera (P.F. 37-39C), usando-se nas
circunstncias acima referidas e em mistura com Witepsol H, W e S.
O Witepsol E 76, que mais hidrfilo do que o anterior, aconselha-se para preparar
supositrios com cnfora, leos essenciais, etc.
O Witepsol E 79 possui as propriedades inerentes ao grupo E, contendo um elemento
protector das mucosas.
Por ltimo, o Witepsol E 85 aconselha-se em misturas com os excipientes das sries H,
W e S, j que o seu ponto de fuso anormalmente elevado (42-44C).
A Fg. 6 constituda por dois diagramas que representam os pontos de fuso de
misturas de massas Witepsol.

Fig. 6. Diagramas que representam os pontos de fuso de vrias misturas de Witepsol

Na Tabela XIII indicam-se, segundo o respectivo catlogo, as principais caractersticas

fsico-qumcas das massas Witepsol.
A viscosidade das massas Witepsol outra importante caracterstica, dela dependendo
muitos dos usos a que atrs fizemos referncia.

38

Sem procurar entrar em pormenores, podemos dizer que os excpientes H . W so

menos viscosos do que os da srie S, enquanto que alguns do tipo E (Witepsol E 76 e E 85)
tm baixa viscosidade e outros (Witepsol E 75 e E 79) so muito viscosos. Assim, a 40C, os
Witepsol H e W tm viscosidades da ordem dos 30-40 cPo; mesma temperatura os
excipientes da srie S tm viscosidades de cerca de 50 cPo; o Witepsol E 79, temperatura
de 44C, j tem uma viscosidade de 50 cPo.
As Figs. 4 e 5 representam a variao da viscosidade das massas H e S em
funo da temperatura.
'

12.2.1.23.1.63 Excipiente Estarinum

Os excipientes Estarinum, que so preparados por Edelfettwerke GmbH ('), apresentam certas semelhanas com as massas Witepsol, embora delas difiram em vrios
pontos.
Compem-se de misturas adequadas de mono, di e trigliceridos de cidos gordos
saturados, com um nmero de tomos de carbono compreendido entre C12 e C18, sendo
obtidos a partir do leo de palmiste. Existem no comrcio diversas massas Estarinum,
que se distinguem por letras. Assim, teremos o Estarinum l, A, AB, AS, E, BE, BC, BD, C,
D, E e T.
O Estarinum l, que funde a 34-36C, tem um ponto de solidificao bastante alto (3032C), o que permite a incorporao de frmacos de elevada densidade, j que impede a sua
sedimentao. Dado o valor do ndice de hidroxlo ( 50) um bom emulsionante,
absorvendo solues aquosas, glicerina, ictiol, etc.
O Estarinum A emulsiona bem as solues aquosas (IOH = 40) e tem-se aconselhado
para supositrios de aco local (tambm para vulos e velas ur etr a is ), em especial na
farmcia de oficina,
O Estarinum AB funde a temperatura muito baixa (29-31C), solidificando a 26,528,5C. Nestas circunstncias recomenda-se para preparar supositrios contendo frmacos
que devem actuar no mais curto prazo de tempo (analgsicos, como o piramido; dilatadores
das coronrias, como a aminofilina; quimioterpcos, como as sulfamidas, etc.). Entretanto, o
tempo de solidificao elevado, sendo bastante superior ao do Estarinum A, que de 10
minutos.
Semelhante o Estarinum AS, que se tem aconselhado, em virtude do baixo ponto de
fuso (32-34 C) > para preparar supositrios que contenham frmacos que elevem,
anormalmente, aquele ndice.
O Estarinum B o excipiente que pode consderar-se universal, pois pode servir para
preparar a maioria dos supositrios, quer na pequena oficina, quer em escala industrial,
desde que seja inferior a dois anos a sua validade. A sua viscosidade de 35,30 cPo, a 40C.

(') Hambourg (Eidelsted) Repblica Federal Alem.

39

O Estarinum BB, que pode considerar-se como uma variante do anterior, tem um
intervalo muito estreito entre o ponto de fuso (33,5-35,5C) e o ponto de solidificao (3233C). Assim, o excipiente proporciona uma solidificao rpida, sem perigo de
sedimentao dos frmacos insolveis. Pelo facto de ter pequeno afastamento entre os
pontos de fuso e de solidificao, pode ser armazenado a temperaturas relativamente altas,
sendo til para supositrios destinados a serem administrados em regies subtropicais.
O seu poder emulsivo e viscosidade so pequenos. No suporta temperaturas de
arrefecimento, que poderiam originar supositrios quebradios e com tendncia para
fendlharem.
O Estarinum BC aconselhado para preparar, em escala industrial, supositrios que
devam conter elevadas concentraes de frmacos muito densos. susceptvel de ser
arrefecido a baixas temperaturas sem que se torne quebradio ou fendilhe. Convm para a
preparao de supositrios que tenham de incorporar glicerina ou propile-noglicol, pois
absorve cerca de 50 % do seu peso dessas substncias. O seu tempo de liquefaco dilata
com o perodo de armazenagem.
O Estarinum BD, alm de um fraco ndice de hidroxilo {< 15), tem um pequeno
intervalo de fuso-solidificao (2-3C). Recomenda-se para frmacos hidrossolveis que
devam ser libertados rapidamente do excipiente. Torna-se quebradio e fendilha por
arrefecimento.
O Estarinum C possui propriedades muito semelhantes s da massa B, mas o facto de
ter um ponto de fuso elevado (36-38C) permite que lhe sejam incorporadas substncias
que produzam abaixamento do ponto de fuso.

O Estarinum D, cujo p.f. de 40-42C, um excipiente indicado para os casos em

que haja incorporao de grandes quantidades de produtos que deprimam a zona de
fuso. Serve ainda para preparar misturas com outros excpientes, designadamente com a
manteiga de cacau, cuja mistura em partes iguais funde a 35,5-36C.
O Estarinum E, que tem elevado ndice de hidroxilo ( 55), excelente emulsivo da
gua (absorve 30 % ), da glicerina (40-45 % ) e dos extractos fluidos (absorve cerca de
20% de etanol).
O Estarinum T um excipiente semelhantte ao Estarinum BB adicionado de cerca de
10% de parafina microcristalina. Tem-se recomendado para supositrios destinados a pases
tropicais ou empregados para o tratamento local de afeces, como hemorridas.
A tixotropa deste intermdio, entre 34,5 e 45C, bastante elevada para permitir,
sem perigo de sedimentao, as operaes de fabrico, sendo tambm aconselhvel para
veicular frmacos que vo desempenhar efeitos tpicos na mucosa rectal.
A Tabela XIV indica as caractersticas dos excipienes Estarinum.
A Fg. 7 representa, em esquema, a comparao entre os intervalos de fuso e de
amolecimento de vrias massas Estarinum e da manteiga de cacau.

40

3?'
36*
35
34*
____I*
QJ
32U
3I
30
29
27"
26"

HASS ESTRIWHB
MASSA ESTAMHUM 924

7MPPTUPA MXIMA DE PllCQ DQ

PQN7Q FUSQ
HIH ffffWL D MOlEQWftT
**"* PQtiTQ DE fUSO MITI
Fg. 7. Comparao entre a luso da manteiga de cacau e de vrias massas Estarinum.
Segundo Duarte Rodrigues, L - in Tecnologia Farmacutica, Sociedade Farmacutica Lusitana,
Lisboa, 1963.

12212.3.1.6.4. Excipentes Suppocire

Preparados pela firma Gattefoss ('), estes excipientes so semelhantes aos anteriormente
citados (Witepsol, Estarinum), correspondendo s caractersticas do adeps solidus.
Constitudos por misturas de mono, di e tngliceridos, so steres de cidos gordos com a
seguinte composio aproximada:

(]) Gattefuss ^7, Avenue Ed. Vaillant, Boulogne s/Seine, France,

41

Tabela XIV. Principais caractersticas das massas Estarinum

Massa

Intervalo de
fuso

Intervalo de
solidificao

/.S.

/./.

IH

Insaponificvel l. A.

Estarinum I

34-36

30-32

215-230

inf. a 5

ca. 50

inf. a 1,2 %

inf. a 0,8

Estarinum A

33-35

29-31

225-240

inf. a 1

ca. 40

inf. a 03 %

inf. a 0,5

Estarinum AB

29-31

26,5-28,5

235-245

inf. a 1

ca. 40

inf. a 0,3 %

inf. a 0,3

Estarinum AS

32-34

29-31

230-245

inf. a 1

ca. 25

inf. a 0,3 %

inf. a 0,3

Estarinum B

33,5-35,5

31,5-33,5

225-240

inf. a 1

ca. 25

inf. a 0,3 %

inf. a 0,3

Estarinum BB

33,5-35,5

32-33

225-240

inf- a 1

ca. 22

inf. a 0,3%

inf. a 0,3

Estarinum BC

33,5-35,5

31-33

225-240

inf. a 1,5

ca. 33 .

inf. a 0,3 %

inf. a 0,3

Estarinum BD

33,5-35,3

32-34

225-240

inf. a 1

inf. a 15.

inf. a 0,3 %

inf. a 0,3

Estarinum C

36-38

33-35"

225-235

inf. a 1

ca. 28

inf. a 0,3 %

inf. a 0,3

Estarinum D

40-42

38-40"

220-230

inf. a 1

ca. 35

inf. a 0,3%

in. a 0,3

Estarinum E

35-37

30-32

220-230

inf. a 2,5

ca. 55

inf. a 0,5%

inf. a 0,4

Estarinum T

50 (p.f.)

29-3 1

205-215

inf. a 1

ca. 20

10 %

inf. a 0,1

42

Cprico

(C10 H20 O 2 )

6%

Lurit

(C12 H24 O2)

40%

Mirstico
Palmtico
Hsterico
Oleico

(C14 H28 O2)

(C16 H2 O2)
(C18 H36 O2)
(C 18 H 4 0 2 }

10%
15%
28%
1 %

Os excipientes Suppocire apresentam-se como massas brancas ou levemente amareladas

dotadas de boa conservao (baixos ndices de iodo e de perxidos), embora a temperatura de
fuso possa elevar-se ao f i m de alguns anos (cerca de TC). No apresentam seno um
polimorfismo muito limitado e no so irritantes locais. Tm aprecivel coeficiente de
retraco para permitir a dispensa da lubrificao dos moldes de supositrios. O arrefecimento
artificial das massas fundidas pode apresentar os inconvenientes descritos para outros
excipientes (Estarinum e Witepsol), embora haja variedades de Suppocire cuja composio
permite, sem fendlhamento, a aplicao de baixas temperaturas.
As massas Suppocire so apresentadas em dois tipos principais Standard e Hidrfilo
os quais, por seu turno, tm diversas variedades.
As massas Standard tm 4 subtipos fundamentais A, B, C e D que diferem entre si
pelas caractersticas de fuso. Entretanto, cada um dos citados subtipos apresenta variedades,
caracterizadas por diferentes velocidades de cristalizao. Assim, os excipientes A, B e C tm
variedades (M, T e S 2 ), consoante o que se indica na Tabela XV.
Tabela XV. Caractersticas das massas Suppocire Standard

AM,

A
AT e

AS2

BM,

BC
BT e BS2

CT e

CS2

Ponto de fuso {C}

35-36,6

36,6-37,5

38-40

42-45

I.A.

<1
230-240

<1
230-240

<1
225-245

<1
220-240

<2

<2

<2

<3

^0,6
< 10

^0,6

< 0,6

^0,6

< 10

< 10

< 10

I.S.
LI.
Insaponificvel (%)
I. perxidos
(mcg O 2/g)

<35

< 35

<

< 10

Os excipientes M (AM e BM) mostram grande

velocidade de cristalizao, a qual permite o seu emprego em aparelhos automticos, mas os
supositrios podem tornar--se frgeis. Em contrapartida, os excipientes T (AT, BT e CT)
cristalizam lentamente, recomendando-se para supositrios que tenham de permanecer
durante 15-20 minutos em tneis ou armrios frigorficos.
Os excipientes S2 (S2, BS2 e CS2) tm uma velocidade de cristalizao intermdia, o
que lhes permite conferir aos supositrios boa resistncia mecnica.
Os Suppocire da srie hidrfila correspondem s massas Standard hidrofizadas, quer
por introduo nos gliceridos de radicais polioxietilnicos (variedades X ) , quer por meio de
misturas de Suppocire com Labrafils slidos.

43

Assim, existem massas do primeiro tipo, designadas por A X (AMX, ATX e AS2 X) e
BX (BMX, BTX e BS2X). Destas, que absorvem 10-15 % de gua, so mais empregadas as
S2X, em razo da maior versatilidade de trabalho, particularmente quando haja necessidade
de incorporar apreciveis quantidades de extractos fluidos.
Os excipientes constitudos por misturas de Suppoctre com Lahrafils so designados por
H e L e apresentam elevado poder absorvente de gua (!O H de 40-65). To elevado poder de
fixao de gua deve-se aos grupos hidrfilos dos Labrafils que so misturas de glceridos de
leos vegetais, os quais sofreram interesterificaes adequadas e em cujas cadeias foram
inseridos grupos polioxetilnicos. Estes excipientes apresentam elevado poder de difuso,
aconselhando-se para preparar supositrios que contenham antibiticos, como a terramicina.
A Tabela XVI reporta as caractersticas dos excipientes Suppocire do tipo hidrfilo.
Tabela XVI. Caractersticas dos excipientes Suppoc/re do tipo Hidrfilo

AX

RX

AMX, ATX e AS2X BMX, BTX e BS2X

Ponto de fuso (C)
35,5-36,5
I.A.
I.S.
I.A.
Insaponifcvel (%)
I. perxidos

< 1
215-230
<

^ 0,6
< 10

36-37,5

. 35,5-37,5

38-39

< 1
215-230
< 2
^ 0,6

< 1,5

< 10

< 1,5
200-220
< 2
^ 0,6
< 10

<35

40-65

40-65

200-220
< 2

^ 0,6
< 10

(mcg O2/g)
OH

<35

12.2.1.2.3.1.6.5. Exciplente Massupol

O intermdio Massupol constitudo por gliceridos semi-sintticos, sendo preparado

por Crok e Laan(').
Fundamentalmente constitudo por trigceridos do cido lurico, tem, como emul-gente,
uma pequena quantidade de monoestearato de glcerilo, apresentando-se sob a forma de
massas de cor e aspecto semelhantes aos da manteiga de cacau, destitudas de sabor e cheiro.
Incorpora cerca de 25-30% de gua destilada, 10-15% de glicerina e 50-60% de extracto
fludo de hamamla, cifrando-se o seu ndice de gua em 90. Tal como outros excipientes,
apresenta um adequado coeficiente de retraco ao solidificar, o que dispensa a lubrificao
dos moldes; no mostra polimorfismo, solidificando rapidamente a temperatura superior a
15C. Entretanto, o arrefecimento da massa, a temperaturas inferiores mencionada, origina
fendhamentos e torna-a quebradia.

(') CROCK e LAAN, Wormerveer, Holanda.

44

A sua densidade e consistncia assemelham-se s da manteiga de cacru, mas esta

ltima propriedade afectada pela incorporao de gua, hidrato de cloral (20 %) ,
sulfoictiolato de amnio (2 5 %), cnfora (20%) e mentol (25%).
As suas principais caractersticas analticas encontram-se indicadas na Tabela XVII,
Tabela XVII. Caractersticas do excipiente Massupol

Ponto de fuso toral (C)

Ponto de fuso inicial (C)
Ponto de solidificao (C)
LA.

I.S

n.

35-37

34-36
.
.
31-32,5
<l

' '

"

240-250

- - " " ' ' <2"

Insaponifkvel ( % )
Densidade (a 40C)
Densidade (a 15C)

< 0,4
0,900
0,910

Este excipiente est perfeitamente adaptado maioria das necessidades farmacu

ticas, embora origine uma dilatao do tempo de liquefaco dos supositrios, quando
estes tenham sido armazenados durante muito tempo, o que lhes diminui a eficcia
teraputica.
*
Assim, KROWCZYNSKI mostrou que os tempos de deformao a 37C
(liquefaco parcial) do Massupol, aps dois anos de armazenagem, aumentavam
217%, enquanto que para a manteiga de cacau apenas se registava um acrscimo
de 59%, nas mesmas condies.
Esta alterao no especfica do Massupol, aparecendo vrias misturas de
glice-rdos semi-sintticos que apresentam igual propriedade: Estarinum A
(400%), Estar-num BB (288%), Estarnum B (134%) e Estarinum BC (147%).
Este facto tem importncia na escolha de excipientes para supositrios que constituam
produtos especializados, pois de temer que a sua aco se v atenuando em
funo do tempo de armazenagem. Parece-nos, por isso, que os excipientes que
apresentam o referido comportamento apenas se devem empregar para a
preparao de supositrios que sejam administrados a curto prazo, como acontece
com as frmulas magistrais.

1 2. 2. 1 2 3 16 . 6 Excipiente Supane

Fabricados por Etablssements Nyco, Aubervlliers, apresentam as qualidades

dos excipientes descritos neste subcaptulo. So fornecidos em 3 variedades principais
S 36, S 36 M e S 39, empregando-se a primeira para incorporar produtos slidos, em
p, a segunda para absorver solues (bom poder emulsivo), sendo a terceira destinada a frmacos que provocam depresso no ponto de fuso do excipiente.
A Tabela XVIII reporta as principais caractersticas do Supane S 36.

45

Tabela XVIII. Caractersticas do Supane S 36 (*)

Ponto de fuso (C)

33-36

Ponto de solidificao (C)

Acidez livre (ac. oleico%)

30-32
.

I.S.
I.I.

230-240
<4

Insaponficvel ( %)

< 0,5

< 0,5

(*) Segundo LECHAT. P e BOISSIER, J. Ann. Pharrn. Fran., 13, 683 (1955).

12.2.1.2.3.1.6.7. Massa MF 13

..

Esta mistura de glceridos (tr, di e monosteres) de cidos gordos saturados

compreendidos entre C10 e C18, que ainda contm um emulgente complexo O/A e A/O, com
predomnio da fraco O/A , produzida pela Medifarma, SRL ( ').
As suas principais caractersticas so as que constam da Tabela XIX.
Tabela XIX. Caractersticas da Massa MF 13

Ponto de fuso (C)

Ponto de solidificao (C)

57
?3,7

Acidez livre (ac. oleico %)

0,17

I.S.

212

I.I.

0,76

A esta massa pode adicionar-se um regulador do ponto de fuso, que se apresenta sob
a forma de p e se mistura no excipiente fundido. Consoante a percentagem do regulador
adicionado, nota-se elevao do ponto de fuso: 5 % de regulador, p.f. 38,2C; 10% de
regulador, p.f. 39,5C; 15% de regulador, p.f. 41C.

12.2.1.2.3.1 6.8. Excipientes Supomasse

Produzido por Pharmachemic, de Anvers, o Supomasse apresenta-se numa nica

variedade Universal que constituda por misturas adequadas de mono, di e
trigliceridos. Entre as desvantagens que lhe encontramos, relativamente aos excipien-tes
anteriormente citados, conta-se o elevado ndice do iodo que possui (I.I. 16).
(') Medifarma SRL, Milo, Itlia.

46

Tabela XX. Caractersticas das Massas Novala

ndice de
Acidez

ndice de
ndice de
Saponificao lodo

ndice de Insaponifi Ponto de

Hidroxilo -cvel <%} fuso <C)

Novata 299

max. 0,3

235-250

max. 3

max. 5

max. 0,5

Novata A

max, 0,3

225-240

max. 3

35-45

Novata AB

max. 0,3

230-245

max. 3

Novata B

max. 0,3

225-240

Novata BBC

max. 0,3

Novata BC

Ponto de
Densidade
Solidificao (20Cj
C)

ndice de
Refraco
(40C)

33,5-35,5

31,5-33,5

0,955-0,975

ca. 1,449

max. 0,5

33,5-35,5

29-31

0,955-0,975

ca. 1,452

25-40

rnax. 0,5

29-31

26,5-28,5

0,955-0,975

ca. 1,453

max, 3

20-30

max. 0,5

33-35,5

31-33

0,955-0,975

ca. 1,453

225-240

max. 3

20-30

max. 0,5

34-36

30,5-32,5

0,955-0,975

ca. 1,453

max. 0,3

225-240

max. 3

30-40

max. 0,5

33,0-35,5

30,5-35,5

0,955-0,975

ca. 1,453

Novata BCF

max. 1

225-240

max. 3

20-30

max. 0,5

35-37

30-32

0,955-0,975

ca. 1,453

Novata BD

max, 0,3

230-245

max. 3

max. 15

max. 0,5

33,0-35,5

32-34

0,955-0,975

ca. 1,453

Novata C

rnax. 0,3

220-235

max. 3

20-30

max. 0,5

36-38

33-35

0,955-0,975

ca. 1,450

Novata D

max. 0,3

220-235

max. 3

30-40

max. 0,5

40-42

38-40

0,955-0,975

Ca. 1,450
(45C)

Novata E

max. 1

215-230

max. 3

45-60

max. 2

34-36

29-31

0,955-0,975

Ca. 1,450

Novata PK

rnax. 0,3

240-250

max. 3

rnax. 6

max. 0,6

Novata PKS
37

max. 1

225-240

max. 3

max. 6

max. 0,6

Novata PKS
39

max. 1

225-240

max. 3

max. 6

max. 0,6

47

47

O seu ponto de fuso de 34-35"C, solidificando a 28C. Apresenta um ndice de hidroxilo da

ordem de 15.

12.2.1.23.1 6.9. Excipientes Supponal

A partir do leo de palmeira e de leos de plantas do gnero Bassia, so fabricados por

A.S.M.A., de Anvers, excipientes semi-sintticos designados por Supponal (Supponal P e
Supponal G).
Com pequeno intervalo de fuso-solidificao, estes intermdios no devem ser
arrefecidos. O supponal P particularmente destinado ao fabrico de supositrios por
compresso, enquanto que a variedade G est indicada para a preparao por fuso ou
compresso, designadamente, sempre que haja aprecivel volume de solues a incorporar
(ndice de gua de 100).

12.2 1.2.3 1.6.10. Excipientes Novata

Introduzidos no mercado, pela firma Henkel, estes excipientes para supositrios so

constitudos por misturas de gliceridos de cidos gordos entre C|2 e C18. As caractersticas
destas massas, designadas comercialmente por Nonata, so semelhantes s de outros
excipientes igualmente formados por misturas de gliceridos semi-sintticos, como as massas
Estarinum (ver Tabela XX).

12.2.1.2.3.1.7. Excipientes constitudos por lcoois ou por steres no

glicerdicos
Ao lado dos excipientes constitudos, principalmente, por gliceridos semi-sintticos, no
queremos esquecer as misturas de lcoois gordos ou de steres de lcoois que no a glicerina.
O comrcio pe disposio do farmacutico vrios produtos patenteados, do tipo referido,
como Butyrum Tego, Monoleno, Lasupol, massas Dehydag e Estarinum L
Embora, em algumas circunstncias, estes excipientes possam apresentar certo interesse,
a sua importncia est longe de ser anloga dos gliceridos semi-sintticos. Muitos
apresentam acentuadas variaes da resistncia mecnica e os supositrios com eles
preparados causam, frequentemente, uma sensao de queimadura (Monoleno); outros levam
demasiado tempo a fundir e a sua viscosidade fuso muito baixa (Lasupol); outros ainda
podem carecer de correctores do ponto de fuso, serem susceptveis de oxidao e
apresentarem uma consistncia demasiado branda (massas Dehydag). Pelas razes
mencionadas, o seu uso relativamente restrito, e apenas as massas Dehydag tm conhecido
alguma difuso na indstria farmacutica portuguesa. Por este facto, daremos mais relevo a
este ltimo excipente, indicando, entretanto, a composio e principais caractersticas dos
restantes na Tabela XXII.

48

12.2.1 2.3.1.7.1. Massas Dehydag

As massas Dehydag so fabricadas pela firma Dehydag ( l ), sendo constitudas por

misturas de lcoois gordos hidrogenados e steres alifticos com emulsionantes especiais.
So excipentes que favorecem a penetrao na mucosa rectal, perfeitamente bem tolerados
e incuos, Apresentam elevado poder emulsionante, podendo incorporar at 40% de gua.
So apresentados em 2 tipos: Massas D H W (Massas Dehydag I e II) e Massas Dehydag G,
cuja composio difere um pouco das anteriores.

12.2.1.23.1.7.2. Massas D H W

Apresentando elevado ndice de gua (100), caracterstica alis constante em todo os

excipientes Dehydag, tm certa insaturao, que se traduz num ndice de iodo da ordem de
8-12.
O seu uso dispensa a lubrificao dos moldes de supositrios e, caso seja necessrio,
pode elevar-se o seu ponto de fuso por adio de cera, lcool cetlico, Lanette O, etc.
A Tabela XXI indica as principais caractersticas fsico-qumicas destes excipientes.
Tabela XXI. Caractersticas das Massas D H W

Ponto de

fuso (C)

Ponto de
solidificao (C)
Tempo de Solidificao (min.)
LA.
I.S.

u.
-:::
IOH

DHW1

DHWU

33-36

37,5-39,5

32-33
6
<1
195-200
<8

36-37,5
5
<1
135-140

ca. 25

'

< 12

ca. 50

Embora os fabricantes indiquem ndices de gua idnticos para os dois excipientes,

parece a priori, que o D H W II deve incorporar mais gua e ser mais fortemente emulsivo
do que o D H W , j que o seu ndice de hidroxo duplo.
Estas massas conservam-se bem, no aumentando, praticamente, por armazenagem, o
tempo de liquefaco. Assim, aps repouso de dois anos, de supositrios formados
exclusivamente pelo excpiente, apenas se verificou um aumento daquele tempo de 6 a 19%,
respectivamente para massas I e H.

(l) Henkcl Internacional GmbH, DsseMorf, Alemanha.

49

12.2.1.2.3.1.73. Massas Dehydag G

Este intermdio principalmente constitudo por produtos de condensao de lcoois

gordos, entre CJO e C,8, obtidos segundo a reaco de GUERBET ( l ), Os compostos assim
preparados, que apresentam cadeias ramificadas, tm pontos de fuso mais baixos do que os
produtos iniciais, podendo, pela mistura conveniente, conseguirem-se massas que fundam
adequadamente.
As massas Debydag G apresentam-se em duas variedades principais, conforme contm
emulgentes A/O, do tipo da cera de abelhas e estearato de magnsio (Variedade M),ou
acetoglicerido (Variedade A ) , que impede a excessiva contraco e o fendiihamento dos
supositrios por arrefecimento.
As caractersticas dos excipentes Dehydag G so diferentes, consoante se trata de
variedades A ou M. Assim, o excipente M tem maior acidez e menor ndice de saponficao
do que a massa A. J, porm, os seus ndices de iodo e de hidroxilo so praticamente iguais.
As variedades A e A podem ser fornecidas com quatro pontos de fuso diferentes, que
vo de 31 a 4lC, aparecendo os seguintes excipientes: Dehydag G 31-33, Dehydag G 33-35,
Dehydag G 37-39 e Dehydag G 39-41, cujos nmeros indicam o respectivo intervalo de
fuso.
Todas estas massas solidificam rapidamente temperatura ambiente, dispensam a
lubrificao dos moldes e conservam-se bem.

12.2.1.2.3.1.8. Excipientes mistos ou complexos

Alm dos excipientes a que nos temos vindo a referir, tm sido preparadas diversas
misturas de corpos gordos, em muitos casos adicionadas de emulgentes de A/O ou O/A', as
quais aparecem no comrcio sob designaes registadas. Trata-se de excipientes complexos,
nos quais as ceras, parafinas e gorduras vegetais constituem a quase totalidade da massa e em
que emulgentes A/O (colesterol, lanolina, sesquio-leato de sorbitano, lcool cetlico,
monoestearato de glicerilo, etc.) ou O/A (lecitinas, polssorbato 60, sulfato de laurilo e sdio,
estearatos alcalinos, etc.) desempenham a funo de facilitar a emulsificao no recro e a
obteno de solues aquosas pelo excipente.
Os agentes emulsivos A/O empregam-se numa percentagem volta de 3 - 5 % , enquanto
que os de O/A variam, em razo do valor do seu equilbrio hidrflo--lipfilo, desde l % a 5
%.
(') Condensao de lcoois, a alta temperatura e presso, em presena de alquilxidos de sdio ou cobre, por
deshidrogenaco, condensao alcolica e h i L! ruge nao sequencial:
H
R-CH2CH2OH R-CH2CHO
n

-rl 2U

2R-CH2CHO > R-CH2CHOHCHCHO > R-CHZCH = CCHO > R-CH2CH2CHCH2OH

l
l
l
R
RR

"2

50

Tabela XXII. Composio e caractersticas de Butyrum Tego, Monoleno, Lassupol e Estarinum PI

Composio

P. F.
C

P. soiid. "C LS.

U.

LA.

<4

<1

Butyrum Tego

(Aclas Goldschmidt, Essen) steres palmticos e

estericos
do mono e dipropilenoglicol

32,5-34,5

32

185-195

Monoleno (*)

(Hoffman Ea Roche e Co.,

Monoestearato de Propileno-

Suissa)

glicol + pequena quantidade

37-39

175-185

(PGMS-64)

de diestearato

Lasupol (E H)

(Deutsche Hydrierwerke,

Esteres itlicos de lcoois

Rodleben )

gordos de elevado peso

molecular

37

32,5

95-115

<2

<1

Estarinum P I

(Edelfettwerke G. m. b. H.; Dister de cidos gordos satu-

Hamburgo)

rados e do 1,2propiIenoglicol

34,5-35,5

221,5

< 0,5

(*) A Glico Chemicals tem excipientes com composio semelhante, os quais so denominados PGMS-64 e Alo 25. O Es/ano
211 um intermdio do mesmo tipo

< 1,5

51

Em certos casos, os emulgentes adicionados so misturas, j de si complexas, de dois

tensioactivos primrios: monoestearato de glicerilo com monoestearato de polioxietilenoglicol 400 (9:1), que se emprega a 10%; lcool estearlco com monoestearato de
polioxetilenoglicol 400 (9:1), que se utiliza numa concentrao de 10%; Lane t te SX que
tambm se usa a 10%; etc.
Nada impede o prtico de preparar, do modo indicado, os seus prprios excipen-tes,
mas dada a dificuldade de se conseguirem boas massas sem que para isso se tenham feito
muitas tentativas, parece mais sensato recorrer aos excipientes comercializados deste tipo,
como Suppostal, Neosuppostal, Suppolan, Stada-Suppol, etc.
Os excipientes Suppostal parece serem constitudos por uma mistura de leo de
amendoim bidrogenado, hidrocarbonetos (parafina), cidos gordos insaturados, oxicolesterol e lcool cetlico, sendo fabricados por Medifarma S.R.L.. Apresentam-se em trs
variedades N, ES e O sendo a primeira destinada aos casos vulgares, enquanto que os
tipos ES e O podem utilizar-se para correco de pontos de fuso ou para supositrios que
se empreguem em climas quentes. Efectivamente, o Suppostal O tem um ponto de fuso de
55,5-58C, o que permite o seu uso sempre que se pretende obter supositrios com
quantidades anormais de leos (pode incorporar cerca de 60% de leo de bacalhau, que lhe
baixa o ponto de fuso para valores normais). O Suppostal ES funde a 38,5-41C) sendo por
isso aconselhvel para climas tropicais. Tem elevado ndice de iodo (18-20).
O Suppostal N funde a cerca de 37-38C e entre as suas vantagens figura o baixo tempo
de solidificao (cerca de 4-6 minutos), temperatura de 36UC. Contudo, apresenta elevado
ndice de iodo (18-19) e a sua consistncia menor do que a da manteiga de cacau (a
consistncia, determinada com o penetrmetro U.S.P. XIV, de 34,5; a viscosidade, a 40C,
de 21,53 cPo).
Os excipientes Neosuppostal so, fundamentalmente, obtidos por mistura do Suppostal
com glicerdos ligados a cadeias poloxietnicas. Nas referidas condies, absorvem mais
gua do que os anteriores (ndice de gua de 100), originando emulses O/A no lquido
total.
So preparados por Medifarma S.R.L. e conhecem-se duas variedades N (de ponto de
fuso 39-40,5C) e Es (p.f. 38,5-40C), mais consistente que o Suppostal N.
O intermdio Suppolan, que fabricado por Excorna Pharmazeutisches Preparate
O.G.M., Mainz, uma mistura de parafinas, lecitina e carboximetlcelulose. Tem bom
poder absorvente de gua (ndice de gua superior a 100), mas a sua consistncia
demasiado branda. Funde a 37-39C, e obriga ao arrefecimento artificial dos moldes.
A massa Stada-Suppol uma mistura de parafina com Emmulgade F C) e estea-rato de
trietanolamina (emulgente O/A), que desempenha a funo de estabilizar a sedimentao.
Dada a fraca consistncia que exibe, no tem sido muito empregada, podendo dizer-se
eme os estudos efectuados se resumem a dois trabalhos de SOOS de h cerca de 30 anos.
(') Produto Dehydag, constitudo por lcool cetostearilico e um lcool gordo sulfonado que accua como emul-gente O/A.

52

12.2.1.2.3.2. Excipientes hdrodispersveis ou mucilaginosos

Julgamos que a introduo dos excipientes hidrodispersveis na prtica corrente se deve

a duas razes fundamentais: possibilidade de utilizao de supositrios em climas
particularmente quentes e admitir-se que seriam o veculo ideal para resolver a libertao de
frmacos oleossolveis.
De facto, um excipiente hidrodispersvel ao chegar ao contacto com a mucosa rectal, e
em presena do lquido por ela segregado, sofre uma disperso, desagregando-se ao ponto de
originar emulses O/A, solues colodais e, at, solues verdadeiras. Essa disperso no
depende, directamente, da temperatura e, assim, no necessrio que haja fuso para que o
efeito teraputico desejado se manifeste. Por outras palavras, estes excipientes so
susceptveis de aguentar, sem fundir, o aquecimento a temperaturas muito superiores a 37C,
o que, naturalmente, leva a recomend-los para climas tropicais. Por outro lado, uma vez que
a cedncia de um frmaco do excipiente que o veicula depende do potencial termodinmico
da frmula, sendo tanto mais fcil quanto mais elevado aquele, parece que os excipientes
hidrodispersveis seriam teis para incorporar frmacos oleossolveis que neles se no
dissolvessem. Como j vimos atrs, nem sempre a prtica confirma esta hiptese e, em
alguns casos, a cedncia em excipientes hidrodispersveis inferior que se verifica com
intermdios lipossolveis, o que poder relacionar-se com os efeitos osmtcos exercidos pelas
massas hidrodispersveis. Entretanto, h razes vlidas para admitir que compostos
lipossolveis, como a indometacina, vitamina A e steres do cido nicotnico, so mais
facilmente absorvidos, por via rectal, quando os excipientes dos supositrios so
hidrodispersveis.
Uma vez que a actividade dos supositrios est dependente da velocidade de
fluidificao, quer esta se consiga por fuso (como no caso dos excipientes lipfilos), quer se
obtenha por soluo ou pseudo-soluo (como acontece com as massas hidrodispersveis},
parece de toda a vantagem que os excipientes hidrodispersveis devam liquefazer-se no
menor perodo de tempo possvel.
O tempo necessrio para a liquefaco , contudo, quase sempre maior do que o preciso
para a fuso das massas lipossolveis. Tal facto deve-se ao pequeno volume de lquido rectal
que, aps aplicao dos supositrios, aumenta devido a fenmenos osmtcos, verdadeiramente
antifisiolgicos. por isso que, em regra, estes intermdios so mal tolerados, podendo
provocar ardor, irritao e dor.
Podemos considerar dois tipos fundamentais de excipientes hidrodispersveis: os
constitudos por compostos de baixo peso molecular, que originam solues verdadeiras em
presena da gua, e aqueles que, tendo elevado peso molecular, produzem geles, mais ou
menos mucilaginosos, em contacto com ela.
Os intermdios do primeiro tipo so substncias como os aucares (lactose, glicose e
sacarose) ou produtos que efervescem na gua, como as misturas secas de cidos ctrico e
tartrico com bicarbonato de sdio. O seu emprego bastante restrito dadas as dificuldades
tcnicas de obteno de supositrios perfeitos, as quais obrigam ao uso de aglutinantes que,
em regra, so substncias untuosas ou gordas, como a manteiga de cacau. Por outro lado, a
preparao destes supositrios assemelha-se bastante

53

obteno dos comprimidos, pois a operao final uma verdadeira compresso. Plos factos
citados o emprego deste gnero de excpientes tem cado em desuso.
Os excipientes do segundo tipo so geles, como a glicerina-gelatinada, a pectna, o agaragar, geles saponosos e polioxietlenoglicis.

12.2.1.2.3.2.1. Glicerina solidificada

A glicerina solidificada, glicerina endurecida, glicerina-gelatinada ou gelatina-glicerinada, um intermdio de supositrios que j se utiliza h mas de um sculo.
Constituda por uma mistura de gelatina, glicerol e gua, contendo ou no con-servantes,
a glicerina solidificada preparada em variadas concentraes de cada um dos seus
componentes, o que a leva a apresentar, tambm, diferente consistncia, consoante o processo
de obteno.

Segundo a F.P, IV o excipiente obtido de acordo com a seguinte frmula:

Gelatina lavada com lcool, e seca . .. . .. . . .. .. . . .. . .. . .. .

4g

Agua destilada, fervida. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Glicerina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

5g
21 g

Corte a gelatina e macere-a na gua por l hora; dissolva-a em banho de gua e ajuntelhe a glicerina aquecida do mesmo modo.
Segundo esta nossa Farmacopeia, a gelatina previamente hidratada pela gua,
solvatando-se, e s depois se lhe incorporando a glicerina. O aquecimento acaba por eliminar
a gua no absorvida. Este mtodo, que foi inicialmente usado, muito demorado, s se
justificando quando no haja possibilidade de utilizar a gelatina em p.
Actualmente, e empregando o processo proposto por TlCE e MOORE e TlCE e
ABRAMS, pode trabalhar-se inais rapidamente por dissoluo da gelatina em p na glicerina,
isto , sem haver necessidade de obter o gele inicial.
Recentemente, LEHMANN e HRIRIGER sugeriram a seguinte frmula:

Glicerina em p . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Glicerina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

13 g
65 g

Agua . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

22 g

'

Lanar a gelatina na mistura de gua com glicerina; deixar em repouso durante cerca de
meia hora e, ento, aquecer a 100C por um perodo de 10 minutos; deixar arrefecer at 4550C considerando-se a massa pronta para vasar nos moldes.
Como atrs dissemos, as frmulas para a obteno da gelatina solidificada diferem nas
concentraes dos seus componentes de formulrio para formulrio. A Tabela XXIII indica a
composio de algumas dessas preparaes. A sua observao leva-nos a considerar como
mais consistente a gelatina endurecida da U.S.P., pois a frmula que contm maior
proporo de gelatina. Apesar disso, a consistncia do produto no ainda satisfatria, pelo
que tem sido proposto aumentar-se a concentrao de gelatina para 25%. Outro problema
intimamente ligado com as diferentes concentraes

54

dos componentes da frmula da gelatina solidificada a velocidade de dissoluo dos

supositrios no lquido rectal. Esta depende, tambm, da qualidade da gelatina utilizada que,
na mesma concentrao, pode originar geles de variada rigidez. Algumas farmacopeias
preocupam-se com este aspecto do problema, indicando tcnicas para a apreciao daquele
valor. J atrs, a propsito das Pastas, tocmos ao de leve no assunto, impondo-se, agora, que
pormenorizemos a tcnica do ensaio. A Farmacopeia Britnica define a rigidez do gele (gel
strength) como o peso em gramas necessrio para produzir, por meio de um calcador de 12,7
mm de dimetro, uma depresso de 4 mm numa geleia de 6,66% de concentrao, em peso,
amadurecida a 10C.
Tabela XXIII. Composio

da gelatina solidificada segundo vrias farmacopeias

Composio

P b. H. V.

B.Ph.

Codex

U.S.P. XVII

Pb.B. V

6,6 26,7 66,7

14 70

10 . 30 60

20 10
70

13 22 65

F.P. IV

Gelatina gua 13,3 16,7 70

Glicerina

q.b.

Esta rigidez avalia-se por meio do gelmetro Bloom (British Standards 757, 1934) e a
Farmacopeia Britnica exige, para a gelatina oficial, um mnimo de 150 unidades Bloom.
A U.S.P. XVI manda proceder como se segue:coloque l g de gelatina, rigorosamente
pesada, e 99 ml de gua num balo de 200 ml e deixe em repouso durante 15 minutos;
introduza em banho de gua a 60C e agite at dissoluo completa. Transfira 10 ml de
soluo para um tubo de 12 mm de dimetro interno, que se introduz num banho de gelo, de
tal modo que o nvel da soluo fique abaixo do nvel do gelo e da gua. O banho, contendo
o tubo, mantido durante 6 horas num refrigerador, a cerca de 0C. Quando se remove o
tubo do banho e se inverte, no devem observar-se movimentos no gele
COLOMBO refere, para a apreciao da rigidez das geleias de gelatina, um aparelho, a
que d o nome de malacmetro, por intermdio do qual pode determinar-se a consistncia,
medida em unidades. Segundo o processo que descreve, l unidade de consistncia (S.U. =
Softness Unit) equivale ao aplaneamento de 1% do gele gelatinoso, quando sobre ele incide
uma massa de 1500 g, durante 30 segundos, temperatura de 20-22C
A F.P. V descreve sob a designao de Poder getiftcante, um ensaio semelhante ao
qual dever satisfazer a gelatina.
Tas tcnicas estabelecem, portanto, valores mnimos tolerveis no que diz respeito
rigidez do gele, ou melhor, obrigam escolha de uma gelatina adequada para o f i m em
vista. Entretanto, se importa por razes de ordem mecnica que os supositrios de glcerinagelatinada tenham elevada consistncia, , tambm, de lembrar que

55

uma excessiva rigidez do gele ocasiona tempos dilatados de dissoluo dos supositrios.
Assim, ELLIS chama a ateno para a excessiva rigidez exigida pela B.Ph. (1958) para os
geles de gelatina que, utilizada a 14% nos supositrios, ocasiona que estes apresentem
tempos de dissoluo demasiado longos.
A gelatina utilizada para a preparao de supositrios pode no obedecer a
especificaes determinadas, ou apresentar-se sob a forma de Pharmagel A e B.
Claramente que, tal como acentumos nas Emulses, a escolha do tipo de gelatina deve
fazer-se em funo do pH e da carga elctrica dos frmacos ou adjuvantes que contactaro
com ela. Assim, quando se trata da incorporao de frmacos cidos dever escolher-se o
Pharmagel A, que compatvel. Da mesma forma, se adicionarmos borato de sdio ao
excipiente, resultar produzir-se cido glicerobrico, o que obriga eleio de Pharmagel
A, que aconselhvel para os compostos catnicos. O Pharmagel B recomenda-se para os
produtos de natureza annica.
A gelatina incompatvel com os taninos (que levam produo de precipitados),
podendo resolver-se a incompatibilidade por acidificaao do meio; com hexametilenotetrazoto, que origina a sua insolubilizao e liberta formol; com a creosota, metais
pesados, almen, etc. (ver vulos).
Este excipiente tem actividade farmacolgica devida glicerina que laxativa e
irritante local, empregando-se muitas vezes na preparao de supositrios evacuantes, j
que quele efeito se vem juntar a aco osmtica desenvolvida pela gelatina--glicerna. A
propriedade referida restringe o uso do exdpiente, que muitas vezes no ainda
aconselhvel, dada a fcil inquinao microbiana de que alvo. Efectivamente, a gelatina
um bom meio de cultura para bactrias e fungos, sendo de salientar a invaso por
Micrococcus roseus, que lhe confere uma colorao rsea ou alaranjada. TlCE e ABRAMS
propuseram misturar-lhe 0,1% de clorometaxilenol ou hexilresorcinolt que assegurariam a
sua conservao, pelo menos frente aos germes mais correntes.
Alm do inconveniente citado, os supositrios de gelatina-glicerinada so muito
higroscpicos, absorvendo humidade e aumentando de peso, quando no conservados em
recipientes hermeticamente fechados.Verifica-se, por exemplo, que j em atmosferas com
30% de humidade se observa aumento de peso dos supositrios, chegando estes a pesar o
dobro do inicial quando conservados em ambientes com 95% de humidade relativa.
Alguns autores, como MURALTI, tm proposto a substituio da glicerina por outros
poliis, como o propenoglicol, 2,3-butilenoglkol, manitol e sorbitol. Se bem que,
teoricamente, alguns destes lcoois apresentem vantagens sobre a glicerina, como acontece
com a higroscopia, que menor no sorbitol e no manitol, o processo no tem ganho muitos
adeptos, ou porque se trata de produtos mais caros,ou porque ocasiona limitaes de outra
ordem. Assim, por exemplo, uma soluo de sorbitol a 70%, que a concentrao mais
empregada como substituto da glicerina (densidade, a 20C, de 1,299, enquanto que a
glicerina pura tem uma densidade de 1,26) apresenta uma viscosidade de 185 cPo (a 20C).
A glicerina a 93% bastante mais viscosa, cifrando-se em 400 cPo a sua viscosidade, a
20C.

56

Tem-se, tambm, proposto a substituio de parte da glicerina por polioxieteno-glicol

'00, aconselhando-se a seguinte frmula:

Gelatina. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
PEG 400. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Glicerina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
gua . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

25 g
18 g
20g
37 g

Alguns formulrios inscrevem substitutos da glicerina gelattnada preparados com

glicerina e sabo alcalino. Trata-se de frmulas em que se obtm geles saponosos que
apenas se empregam para preparar supositrios destinados a produzirem uma aco
evacuadora estricra.
Esta massa que, repetimos, ao contrrio da glicerna-gelatinada, apenas se destina a
preparar supositrios dotados de forte efeito laxativo, no pode considerar-se um verdadeiro
excipiente. A U.S.P. descreve assim a sua preparao:
Glicerina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

91 g

Estearato de sdio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

9g

Agua purificada . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

5g

Aquecer a glicerina a cerca de 120C; dissolver o estearato, com agitao suave;

juntar a gua, misturar e coar para moldes.
Os supositrios preparados pelo modo referido ficam opacos, tendo FAUl.f ensaiado
vrias modificaes da frmula, de modo a que aqueles apresentassem alguma transparncia. De facto, sabe-se que uma quantidade de 9% de estearato de sdio ocasiona
supositrios mais duros, mas tambm mais opacos, do que uma concentrao de 8%
daquele sabo. Isto deve-se ao cido esterico livre, existente no estearato de sdio, que
anda volta de 0,8-1,2%. Ora o cido esterico que d consistncia e opacidade aos
supositrios e, assim, s quando se utilizam amostras de estearato com menos de 0,25% de
acidez se conseguem obter preparaes transparentes, mas cuja consistncia no
satisfatria. Nesta linha de investigao, FAUL procurou proceder neutralizao do
cido livre no estearato, juntando-lhe soda ou bicarbonato de sdio. Outro processo foi o
recurso tretanolamina, que actua como dspersante e neutralizante do cido esterico,
conseguindo-se bons resultados com a seguinte preparao:
Trietanolamina. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Glicerina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Estearato de sdio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

2-2,7 ml
92 g
8 g

12.2.1.2.3.2.2. Excipientes com base em polioxietilenoglicis

Entre os excipientes hidrodispersveis desempenham papel de relevo os polioxietilenoglicis. Trata-se de polmeros de xido de etileno, com cadeias alcolicas primrias,

57

que j descrevemos em outros locais desta obra. Entre os seus atributos conta-se o facto de
no serem txicos, sendo tanto melhor tolerados quanto mais elevado for o seu peso
molecular. Contudo, tem-se descrito que os supositrios com eles preparados o r ig i na m uma
sensao de queimadura (especialmente quando associados glicerina ou ao propilenoglicol)
e, at, certo efeito laxante, devido a causas osmticas. A este respeito no h unanimidade de
opinies, podendo dizer-se que, embora os polietile-noglics sejam utilizados na Amrica
do Norte, no tm recebido franca aceitao na Europa. De facto, para l das consideraes
feitas acerca da m tolerncia local dos supositrios de polietilenoglicis (o que tem levado a
sugerir que sejam imersos em gua antes da introduo no recto), estes excipentes
apresentam diversas incompati-bidades e so muito mais reactivos do que a princpio se
julgou. Assim, consderam--se incompatveis com o iodo, iodeto de potssio, fenol, cresis,
resorcina, taninos, cido acetilsaliclko, bera-naftol, sais de prata, etc. e originam supositrios
com alterao das caractersticas organolpticas, desde que tenham incorporados o piramido,
sulfamidas, barbitricos, aminofilina, isoniazida, cido saliclico e salcato de sdio. Outras
vezes produzem, com alguns compostos, massas de elevada viscosidade, no adequadas para
verter nos moldes, como sucede com a glicofina e teofina-acetato de sdio.
Estas incompatibilidades podem resumir-se em trs tipos distintos: com os halo-gnios,
com as substncias de carcter estritamente aninico (fenis, cidos orgnicos, barbitricos) e
com a maioria dos antibiticos (inactivao das /3-lactaminas pela funo lcool). Tudo leva a
crer que as incompatibilidades manifestadas frente s substncias com grupos fenol,
carboxlo ou enol so devidas formao de complexos com funes ter das cadeias
polioxietilnicas.
Entre as vantagens dos polietilenoglicis so de salientar a estabilidade frente maioria
dos electrlitos, solues de cidos minerais e solues alcalinas (salvo em concentrao
muito elevada) e compostos de amnio quaternrio. Tm sido recomendados para veicular
substncias anti-sptcas.
Os derivados de pequeno peso molecular so menos higroscpicos do que a glicerina (o
PEG 200 tem cerca de 3A da higroscopia do glicerol, o 400 cerca de '/2 e o 1000
aproximadamente '/3) e os de maior molcula, como o 4000 e 6000, quase no absorvem
gua.
Os polietilenoglicis so hdrossolveis, apresentando pequeno tempo de dissoluo, o
qual pode aumentar com o perodo de armazenagem, nos derivados 1500 e 1540.
A densidade dos produtos lquidos anda volta de 1,11-1,13, elevando-se para 1,2 nos
derivados slidos. Tal facto tem enorme importncia na preparao dos supositrios, j que o
peso destes funo do volume dos moldes, e a maioria dos excipientes lipossolveis tem
uma densidade da ordem de 0,9.
Os polietilenoglicis podem servir para preparar supositrios por fuso ou por
compresso.
Na Tabela XXIV indicam-se algumas caractersticas dos polietilenoglicis com
interesse na preparao de supositrios.

Muitas outras misturas de polietilenoglicis tm sido referidas na literatura como

excipientes para supositrios. Entre elas tem recebido alguma aceitao a mistura de PEG
1000 com PEG 4000 (94:6), cujo ponto de fuso baixo e que se dissolve, rapidamente, no
muco rectal.

58

Os produtos acima referidos so designados pelo nome internacional de Macro-gol, e

na prtica conhecidos por Carbowax (que considerado como sinnimo dos polmeros de
peso molecular maior do que 1000), da Carbide and Chemicals Co, por Idropostal fabricado
por Medifarma S.R.L., por Nycoline,etc.
Tabela XXIV. Caractersticas dos polietilenoglicis (ponto de solidificao, viscosidade e ndice de hidroxilol
Tipo

Peso molecular
mdio

Ponto de
solidificao, em
C (DAB 6)

Viscosidade em cPo, a 25C

Composto
Na diluio puro
a 50%

ndice de bidroxilo
(mg KOH/g)

200

190-210

ca. 50

46-53

533-589

300

285-315

-16 a -12

66-74

365-392

400

380-420

2-6

85-95

600

570-630

17-22

130-150

1000
1500

950-1050
1400-1600

35-40
1-1-48

18-22
29-34

107-118
70-80

2000 '

1900-2200

48-52

40-48

51-59

4000

3900-4800

53-58

90-120

23-29

6000
10000

5600-7000
8500-11500

55-60
55-60

170-220
400-600

16-20
9,6-13

15000

13000-17000

ca.60

1000-1500

6,6-8,6

20000

sup. a 17000

ca 60

sup a 2000

inf. a 6,5

271-299
13-15

178-197

Na preparao de supositrios utilizam-se, especialmente, os polietlenoglicis 6000,

4000 e 1540. HASSLER e SPERANDIO, que foram dos principais pioneiros do emprego do
macrogol, sugerem vrias frmulas teis para obter supositrios, cuja composio referimos
na Tabela XXV.
Tabela XXV. Frmulas para preparao de supositrios de polietilenoglicis
Frmula A

Carbowax 4000 . . . . .
Carbowax 6000 . . . . .
gua destilada.. . . . .

Frmula B

33 g
47 g
20 g

Carbowax 1540. . . . . . . .
Carbowax 6 0 0 0 . . . . . . . .
gua destilada . . . . . . . .

Frmula C

33 g
47 g
20 g

Carbowax 1540 . . . . .

33 g

Carbowax 6000 . . . . .
Agua destilada. . . . . .

47 g
20 g

Muitas outras misturas de polietilenoglicis tm sido referidas na literatura como

excipientes para supositrios. Entre elas tem recebido alguma aceitao a mistura de PEG
1000 com PEG 4000 (94:6), cujo ponto de fuso baixo e que se dissolve, rapidamente, no
muco rectal.

59

A Tabela XXVI reporta-nos algumas das frmulas que tm sido ensaiadas, umas apresentando pontos de fuso
elevados (climas tropicais), outras para supositrios que tenham incorporadas grandes quantidades de produtos que diminuam a
consistncia da massa, etc.
Tabela XXVI. Frmulas correntes de excipientes para supositrios com base em polietilenoglicis

Composio
PKG 1000

Excipiente de p.f.
elevado, que origina
75 supositrios de
aco lenta

Excipiente destinado Excipiente aconselhado para a

incorporar frmacos supositrios que contm fr-que
_ diminuem a con- maos insolveis nos PEG,
siftncia das massas
mas solveis em gua

PEG 1540
PEG 4000
PEG 6000
gua

25
-

70
30

(*)

30
50
20

(*) Segundo VANENBUSSCHE e BRAECKMAN, cerca de trs gramas de excipiente podem incorporar 100 mg
de blsamo do Peru ou 600 mg de hidrato de cloral.

Alguns supositrios, cujo excipiente constitudo por polietilenoglicis, podem endurecer com o tempo, tornando-se
extremamente incmodos aquando da sua a pli cao. Para corrigir este defeito tem-se aconselhado adiconar-lhes um
plastificante, servindo o hexanetriol a 6-12%. Assim, COLLINS et ai. preconizaram o emprego de 94 partes de PEG 1540
com 6 partes de hexanetriol, obtendo supositrios que se dissolviam em cerca de 18 minutos.
Recentemente, RAGAZZl et ai. estudaram a aplicao dos PEG como veculos para administrao rectal.

12.2.1 2.3.2 2.1. Postonal

Este excipiente vem inscrito na D.A.B. 6 e tem sido preparado pela Hoechst, de Frankfrt. Empregou-se
largamente durante a ltima Grande Guerra (1940-1944), como sucedneo da manteiga de cacau, que era difcil de obter.
Do ponto de vi sta qumico um polmero do xido de etleno, e, segundo JAMINET, corresponde ao
polioxietilenoglicol de peso molecular 3500. Na realidade, parece ser uma mistura de polietilenoglcol 4000 com
pequenas quantidades de PEG 6000 e de PEG 300.
Fundindo a 55-60C, solidifica a cerca de 54C, contraindo-se exageradamente. Alm de i rr i t a nt e para a mucosa,
tem-se-lhe atribudo um excessivo tempo de dissoluo no muco rectal e fonte de numerosas incompatiblidades. Por
esta razo, o seu uso extremamente restrito, tendo sido ultimamente substitudo pelo Postonal W, de ponto de fuso
mais baixo, mas que, ao contrrio do anterior, no permite a preparao de supositrios por compresso.

60

12.2.1.2.3.2.2.2. Scurot

O Scurol foi o concorrente francs do Ps tonal, sendo preparado por Rhne--Poulenc.

Difere, no entanto, do Postonal pelo facto das cadeias oxietilncas se encontrarem inseridas
num radical aromtico.
A sua frmula a seguinte:

em que n + ; , aproximadamente, igual a 200, sendo o peso molecular da ordem dos 9000.
E miscvel com gua, na qual se dissolve, a 20C, at 66:100 e, fuso, a 87:100. Tal
como os PEG, solvel no clorofrmio. O seu ponto de fuso varia entre 48 e 52C e a sua
densidade de cerca de l ,2. As solues aquosas so relativamente viscosas (a 50%, tm, a
20C, uma viscosidade de cerca de 138 cPo), o que levou a utiliz-lo em supositrios que
continham frmacos em suspenso.
No exige lubrificao dos moldes e pode ser trabalhado por fuso ou por compresso.

1 2 2 1 .2-3.2.2.3. Polmeros mistos de xldos de etileno e propileno

A Wyandotte Chemical Corp. tem fabricado, sob o nome de P/tronics, um conjunto de

polmeros do xido de etileno e do xido de propileno que correspondem frmula geral:
HO - {CH2CH2O)a- (CHCH2O)b- (CH2CH2O)C-H CH3

Urna vez que os polmeros do xido de propileno s so solveis na gua at pesos

moleculares de 800-900, por combinao adequada com o polioxietileno conse-guem-se
produtos de variada hidrofla.
No comrcio estes excipientes so identificados por letras, L (lquido), P (pastoso) e F
(slido), seguidas de dois algarismos, o primeiro relacionando-se com o peso molecular do
pooxipropilenoglicol e o segundo indicando a percentagem do polioxietileno na molcula
total.
A Tabela XXVII indica a relao entre o primeiro algarismo, que identifica os Pluronics,
e o peso molecular do pooxipropilenoglicol.

61

Tabela XXVII. Nomenclatura dos Pluronics

Peso molecular do
Polioxipropiiettoglicol

algarismo

950

4
5
6
7
8

1200
1450
1750
2050
2250

Assim, o Pluronic L 44, ser lquido (L), ter uma cadeia de polioxipropilenog-col
cujo peso molecular de cerca de 1200 e contm uma percentagem de 40% de polioxietileno.
Se pretendermos saber o peso molecular aproximado daquele Pluronic basta dividir
1200 por , o que indica o valor de 2000. 100
Na Tabela XXVIII indicam-se algumas caractersticas de vrios Pluronics. Tabela
XXVIII. Caractersticas de alguns Pluronics
Tipo

P.Af.

L44

2000

L 61
L 62
L64
P 75
F 68

2000
2500
2900
4000
8000

Conifftncta

Densidade
Z5C)

Viscosidade (cPo)

P.F.

Lquido

1,05

400

Lquido
Lquido
Lquido
Pastoso
Slido

1,014
1,025
1,04
-

311
400
550
-

52

(Q

Estes excipientes so bem tolerados localmente, so atxicos e as suas solues, a

2,5 % , apresentam um pH de 7. Entre os seus defeitos figura a possibilidade de reagirem com
produtos de natureza fenlica, podendo originar compostos txicos.
Tm sido empregados em pequena escala, recomendando NEVILLE e SWAFFORD a
associao do F 68 com o L 44 (6 g:7 ml) , para obter uma massa que pode servir para
incorporar alguns frmacos, como o cido acetilsaliclico.
12.2.1.2.3.2.3.

Excipientes tensioactivos

Com menos interesse do que os excipientes anteriores, podem utilizar-se massas para
supositrios constitudas por misturas adequadas de tensioactivos, como Spans, polissorbatos,
Myrjs, etc.

62

A maioria das referidas misturas no origina supositrios dotados de consistncia

adequada e, em muitos casos, a absoro dos frmacos que veiculam deficiente, muito
provalmente por se ter ultrapassado a concentrao micelar crtica do tensoac-tivo. Com o
f i m de corrigir o primeiro dos citados defeitos, tm-se adicionado aos tensioactvos
substncias vrias, como os PEG, as ceras, a lactose, etc.

Na Tabela XXIX menconam-se algumas associaes que tm recebido melhor

^ceitao.
/
Segundo os respectivos autores, estas massas proporcionariam ptima cedncia de
frmacos hidrossolveis (frmula de WHITWORTH e LAROCCA), dispersar-se-iam rapidamente no lquido da ampola rectal (frmulas de WARD), seriam adequadas para a
preparao de supositrios destinados a climas quentes (frmula de K.EDVESSY e REGDON),
etc. Entretanto, a prtica leva-nos a no recomendar o uso dos intermdios citados, seno em
caso de absoluta necessidade.
Tabela XXIX. Excipientes tensioactivos para supositrios

~ k ~
iv, j IP/ j
Wara Wara e Larocca

Wbitworth Composio

Kedvesfy e
Regdon

Rotleglia

Rottegtia

A nnimo

Tween 20

Tween 60
Tween 61
Monolaurato
de glicerilo
hidrogenado

40
60

85

20

80

79

80

leo de algodo __
65 Span 80

10

14
20

10

60

10

10

15

15 Lanolina

PEG 1500

PEG 4000
PEG 6000
Lactose

Agua

O emprego dos Myrjs e Brijs tem sido tambm tentado, embora no possamos
considerar bons os resultados obtidos. Entre as preparaes mais vulgares citamos as
seguintes:
Myrj 5 1 . . . . . . . .

Cera de abelhas
Aerosol OT... .
gua. . . . . . . . . . .

91,5 g
3 g
0,5 g
5 g

63

que apresenta um p.f. de 49-51C e que tem a vantagem de poder utilizar maior quantidade de
cera, sempre que os frmacos diminuam demasiadamente a consistncia da massa, e

'

Tween 61 ..............................................
Brij 35 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
leo de amendoim hidrogenado . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

50 g
20 g
30 g

que funde a 37-38C, mas um excipiente misto (lipossolvel hidrodispersvel), como o

proposto por WHITWORTH e LAROCCA.
Ainda no domnio de misturas de excipientes hidrodispersveis com oleossoluveis,
KORBER props uma massa assim constituda:

Glicerina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Massa Estarinum BC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Aerosil. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Cremophor EL. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

230 g
260 g
5g
5 g (')

O excipiente obtido misturando o Cremophor na massa Esrarinum fuso e

incorporando no conjunto a mistura do Aerosil com a glicerina.
PRISTA e colaboradores sugeriram, tambm, a utilizao de uma mistura constituda
pela associao de 43,3 g de PEG 6000 com 55 g de massa Estarinum BB e 1,7 g de
polissorbato 80, a qual permite a cedncia lenta, mas progressiva, dos frmacos veiculados.

12.2.1.2.4. Adjuvantes para supositrios

Ao lado dos intermdios ou excipientes para supositrios so de referir as substncias
que, com frequncia, necessrio empregar como correctores daquelas preparaes. So
numerosas as finalidades dos adjuvantes para supositrios, pois podem ter como objectivo a
conservao dos excipientes e princpios activos (oxidaes, hidrlises, isomerizaces), a
correco do ponto de fuso ou da retractibilidade da massa, a colorao da frmula, etc.

1 2 2 1 2 4 1 Correctores do ponto de fuso e da consistncia

Interessando a correco do ponto de fuso, principalmente para os excipientes
lipossolveis, parece poderem conseguir-se misturas que fundam adequadamente, quer

( ) O Cromophor EL um leo de rcino com radicais polioxietilnicos inseridos nos seus gliceridos, sendo fabricado
pela BASF (Badische Anilin und Soda Fahrik).

64

por associao de vrios tipos do mesmo excipiente (caso das massas comercializadas), quer
por juno de produtos que enduream a consistncia do excipiente (ceras, espermacete, cido
esterico, parafina, lcool cetlko, etc.), ou que lhe diminuam o ponto de fuso (leos,
glicerina, gua, sorbitol, PEG lquido).
Assim, para os supositrios que incorporem compostos como as essncias, hidrato de
cloral, cnfora, etc., pode haver necessidade de corrigir o ponto de fuso e a consistncia por
meio de endurecedores, como os que mencionmos. Para os supositrios cujo ponto de fuso
e dureza sofrem considervel elevao por influncia de determinados frmacos, como o
xido de titnio e o xido de zinco, h vantagem em diminuir a sua consistncia por
intermdio da incorporao de lquidos, como os atrs aludidos.
Quando se trate de excipentes hdrodispersveis, pode haver, tambm, necessidade de
utilizar plastifcantes para que os supositrios apresentem a consistncia adequada. Assim,
os polietilenoglcis so, frequentemente, adicionados de 6-12% de 1,2,6-hexanetriol que,
alm de conferir viscosidade preparao, se mistura intimamente com aqueles e lhes regula
a sua dureza.

12.2 1.24.2 Correctores da viscosidade e tixotropia

J atrs acentumos que uma das propriedades importantes dos excipientes

apresentarem elevada viscosidade fuso. Esta caracterstica, que impede a sedimentao
dos ps insolveis a incorporar no excipiente, especialmente til se este apresentar elevada
tixotropia, j que a facilidade de gelificao se ope queda das partculas slidas na massa.
Entretanto, como tambm j vimos, uma viscosidade e tixotropia excessivas opem-se
difuso dos frmacos do excipiente para a mucosa, retardando a absoro daqueles.
De um modo geral, a viscosidade dos excipientes hidrodspersveis, como os
polioxietilenoglcis, (o PEG 4000, em soluo a 50 % e a 25C, tem uma viscosidade de 90120 cPo), superior dos excipientes possolveis fuso (a manteiga de cacau, a 40C,
tem uma viscosidade de 39,6-43,1 cPo). Por este facto, compreende-se que sejam os
excipientes lpossolves aqueles que carecem de adjuvantes capazes de incrementar a sua
viscosidade. O monoestearato de alumnio, substncia altamente tixotrpica, utiliza-se para o
mencionado fim, em concentraes da ordem de 1-3%.
Na prtica, a incorporao de alguns frmacos pode oferecer certas dificuldades, pois
nem sempre se consegue uma perfeita homogeneizao. E o que sucede com frmacos
muitos activos, que se empregam em pequena concentrao nos supositrios, pelo que se
recomenda que sejam previamente distribudos em ps inertes (lactose, sacarose) ou
dissolvidos em veculos, como o lcool, o ter ou a gua. Assim, com o frmaco prepara-se
uma diluio em lactose, por exemplo, e a mistura (eventualmente corada para se garantir a
perfeita homogeneidade) que se dispersa no excipiente. Outras vezes procede-se dissoluo
do frmaco no ter (como acontece com o etilcanforato de bismuto ou o canfocarbonato de
bismuto) ou no lcool, que se eliminam pelo calor, durante as operaes de fuso do
excipiente.

65

WENNING recomenda a incorporao de alguns ps em intermdios lquidos, sugerindo

o Miglyol 812 (ver 2. vol.). A prpria parafina lquida pode revelar-se um adjuvante de
interesse, desde que no seja utilizada em elevada concentrao.

12.2.1.2.4.3. Conservantes

Em muitos casos, ou porque os supositrios apresentem elevado contedo hdrico, ou

porque os f ar maos veiculados constituam bom meio de cultura ou eventuais factores de
crescimento microbiano, h necessidade de recorrer ao emprego de conser-vantes. Estes
podem ser, predominantemente, bactericidas, bacteriosttcos, fungicidas e fungistticos.
Entre os mais utilizados figuram o p-oxibenzoato de metilo e o ^-oxibenzoato de propilo,
podendo, porm, utilizar-se quaisquer outros, aceitveis para uso interno (ver Injectveis).
Nas massas Hpossolveis a inquinao microbiana pode traduzir-se em hidrlises,
oxidaes e formao de metlcetonas, custa dos gliceridos presentes. Os excipientes
hidrodispersveis, como os polioxietilenoglicis, conservam-se bem, mas a glicerina-gelatinada pode carecer de conservantes.

1 2 2 1 . 2 4 4 Antioxidantes

Os excipientes Hpossolveis podem ranar facilmente por oxidao, aconselhando--se

proteg-los por intermdio de antoxidantes, como o cido nor-di-hidroguaiartico, butilhidroxianisol, galhatos de octilo e de propilo, alfa-tocoferol, etc. Muitas vezes benfica a
associao de um quelante, como o cido ctrico:
cido nor-di-hidroguaiartico. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Acido ctrico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

0,05 %
0,5 %

ou
Galhato de propilo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

0,05 %

cido ctrico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

0,5 %

1 2 2 1 2 4 5 . Emulgentes

O emprego de emulgentes na preparao de supositrios pode ser desejvel quando o

excipiente seja lipossolvel. De facto, parece, teoricamente, que a" presena de um
tensioactivo favorecer a formao de uma emulso no lquido rectal, havendo melhor
contacto entre a mucosa e os frmacos veiculados nos supositrios. Parece, tambm, que s os
emulgentes de O/A seriam os adequados para promoverem um

66

contacto mais ntimo e uma absoro mais rpida, isto porque so as emulses de fase externa
aquosa as que mais facilmente so absorvidas. Contudo, a presena de um tensioactivo pode
entravar os fenmenos de absoro, pois, desde que se ultrapasse a sua concentrao micelar
crtica, pode haver formao de micelas que adsorvem o frmaco, tornando mais lenta a sua
difuso.
Os emulgentes de A/O esto, a priori, contraindicados para promoverem boa absoro
rectal, facto por que, em regra, apenas se utilizam para supositrios de aco tpica.
Entre os agentes emulsivos de O/A empregados em supositrios citamos: lecitinas,
sabes de trietanolamina (pH prximo da neutralidade), dioctilsulfossuccinato de sdio
(Aerosol OT) e pulissorbatos. Estes ltimos, se bem que optimamente tolerados, so os
menos indicados para incentivar a absoro, quer pelo facto de serem de natureza no inica,
quer ainda pela facilidade com que originam solues miceiares.
Como emulgentes A/O citamos o colesterol, Spans e lanolina ou suas modificaes,
como o Lantrol (Malmstrom Chemicals Corp).

12.2.1.2.4.6. Corantes

Muito embora a prtica da colorao dos supositrios seja extremamente limitada,

pode apresentar algum interesse pelas razes que a seguir indicamos:
A colorao pode sugerir e at harmonizar-se com um dado efeito teraputico.
Assim, por exemplo, uns supositrios corados de verde sugerem drogas com a mesma cor,
como o pinheiro e o eucalipto, compreendendo-se que o doente possa relacion--los com o
efeito medicamentoso por elas exercido. Deste modo, os supositrios para o tratamento das
afeces bronco-pulmonares, que tantas vezes contm eucaliptol, terpineis e outras
essncias, poderiam apresentar-se corados de verde. Uns supositrios destinados a combater
hemorragias das veias hemorroidas poderiam ser corados de vermelho, etc.;
A colorao poderia ainda servir para diferenar, fcil e rapidamente, supositrios
do mesmo princpio activo, apresentado em diversas concentraes;
Por ltimo, a colorao dos supositrios poderia destinar-se apenas quelas
preparaes que contivessem princpios dotados de elevada toxicidade.
Seja qual for o fim com que se pratica a colorao, importa lembrar que apenas se
podem utilizar como corantes aqueles produtos considerados incuos para a alimentao. A
maioria desses compostos solvel na gua e insolvel nos lipdeos, apresentando carcter
aninico tpico. Como, por outro lado, os excipientes possolveis so os que mais
frequentemente se utilizam, a prtica da colorao depara com algumas dificuldades
tcnicas. Com efeito, torna-se necessrio dispersar finamente o corante no excipente, ou
modificar-lhe as suas caractersticas de solubilidade, de modo a que se dissolva nos
intermdios gordos.
O primeiro modo de proceder o mais corrente e, como lgico, baseia-se na
utilizao de tensoactvos poderosos que elevem suficientemente o E H L da massa.

67

de tal modo que a disperso do corante se efectue de forma adequada. Entre os tensioactivos
tem-se utilizado o polissorbato 80 que, como material no nico, cria menos dificuldades
do ponto de vista das incompatbildades originadas. Emprega-se a 0,5%, sendo suficiente
para dispersar em 98,5 g de excipiente, constitudo por gliceri-dos semi-sintticos, l g de
soluo aquosa de corante a 5 % , (ver lista de corantes autorizados, no 1. volume desta
obra, pg. 797). Para a preparao, mistura-se o excipiente fuso com a soluo de corante
adicionada do polissorbato.
Uma modificao da tcnica descrita consiste em utilizar um excipiente fortemente
corado pelo processo indicado, do qual se mistura, por fuso, no momento do emprego, uma
parte alquota com excipiente no corado.
A transformao do corante hidrossolvel em lipossolvel pode conseguir-se fazendo-o
complexar com sas de amnio quaternrio, de acordo com a tcnica sugerida por BALATRE et
ai.
Para a sua execuo faz-se reagir o corante hidrossolvel (l ml de soluo aquosa a
0,5% do corante) com um sal de amnio quaternrio (por exemplo, 20 ml de soluo aquosa
de biocidan a 1%) a pH superior a 7 (conseguido por adio de 2 ml de carbonato de sdio
anidro, a 10%). Juntam-se, ento, 5 ml de clorofrmio, agita-se vigorosamente e separa-se a
camada clorofrmca, onde se deve ter dissolvido o complexo corado que se formou. A
soluo clorofrmica separada, que corresponde a uma concentrao em corante de 0,1%, ,
em seguida, misturada com igual peso de dixido de titnio. Evaporado o clorofrmio,
obtm-se um resduo de corante adsor-vido pelo xido de titnio, o qual perfeitamente
solvel nos intermdios gordos.
Esta a tcnica habitual para a transformao de um corante hidrossolvel em
lipossolvel. Ns prprios temos tido bons resultados utilizando os corantes permitidos para
a alimentao pela legislao em vigor, e fazendo-os complexar, a pH 9, com uma soluo
de cloreto de benzalcno. As concentraes do corante e do sal de amnio quaternrio que
temos utilizado so, respectivamente, 0,5 % e l %, empregadas na proporo de 1:20.
Pode dispensar-se o uso do dixido de titnio, procedendo juno da soluo
clorofrmica directamente ao excipiente, Para isso, toma-se um peso de excipiente igual ao
que se empregaria de dixido de titnio, segundo a tcnica de BALATRE, e junta-se-lhe,
fuso, a soluo clorofrmica previamente concentrada a um volume muito pequeno.
Elmna-se o clorofrmio por aquecimento, auxiliado com o vazio.
Entre os corantes permitidos pela nossa legislao so adequados obteno de
complexos a tartrazina, o amarante e a indgotina.
MNZEL e FULLER propuseram a obteno de supositrios corados com vrias
tonalidades de amarelo e alaranjado, empregando, como pigmentos, os carotendes. Estes
autores recomendam que os carotendes sejam protegidos da oxidao por meio de
antoxidantes incuos, como o a-tocoferol, (0,01-0,03%), podendo, para a sua dissoluo no
excipiente, recorrer-se ao uso de cossolventes, como o clorofrmio. A concentrao do
carotenide deve ser da ordem de 0,1 % e os supositrios com ele corados devem ser
mantidos em lugar fresco e ao abrigo da luz.
Na Fig. 8 d-se uma ideia esquemtica da tcnica de colorao de supositrios por
intermdio dos carotenides.

68

I Soluo do corante
a-tocoferol-...-...-..10-30 mg
carotenide ......100 mg
Dissolva em 0,5-1 ml de C13CH

II Excipiente gordo

(a 40-50C) 10 g

Misturar

Evaporar o C13CH, a 40-50C

III Soluo gorda,

corada e concentrada

IV Excipiente gordo (a
40-50C) q.b.p. 100 g

Misturar e
deixar arrefecer

V Excipiente gordo corado,

contendo 0,1% de carotenide

Fig. 8. Esquema de fabricao de 100 g de massa lipfila e corada (0,1 %

de carotenides), para supositrios

SCHRENZEL e HESS referem, ultimamente, o uso de pigmentos que se suspendem em

massas lpfias ou hidrfilas e se pulverizam at obteno das partculas de 1-2 ^

69

de dimetro. O mtodo em causa, segundo os seus autores, seria prefervel tcnica que utiliza
os carotenides.

12.2.1.2.5. Preparao de supositrios

A preparao de supositrios pode levar-se a cabo por dois processos fundamentais: por
fuso, em que se misturam ou dissolvem os princpios medicamentosos no excipiente fundido,
vasando-se, ento a massa lquida em moldes adequados; por compresso, em que se misturam
intimamente os excipientes raspados com os frma-cos e se comprime a massa obtida nos
alvolos de uma mquina apropriada.
Destes processos, sem dvida alguma que o primeiro o mais vezes empregado, pois alia
a certa rapidez de preparao mais fcil homogeneizao das massas e, at, menores
inconvenientes de alterao dos constituintes dos supositrios. Qualquer que seja, porm, o
mtodo seguido h que considerar diversos aspectos do problema antes de passarmos
descrio das tcnicas a utilizar. De facto, importante a escolha do excipiente, o clculo da
quantidade necessria para a preparao, a calibrao dos moldes dos supositrios para o tipo
de massa que se vai empregar, etc.

12.2.1.2.5.1. Escolha do excipiente

Para l da inocuidade dos excipientes e da sua compatibilidade com os princpios
medicamentosos e adjuvantes, a preparao de supositrios obriga a uma escolha criteriosa
dos intermdios, tendo em vista a finalidade a que os supositrios se destinam. Assim, um
excipiente para supositrios de aco local no deve servir para veicular frmacos destinados
a serem absorvidos sstemicamente, havendo ainda diferenas se o efeito farmacolgico a
exercer deve manifestar-se imediatamente ou de forma sustentada.
Outro aspecto que interessa considerar a influncia fsica exercida plos frma
cos nas caractersticas de fusibilidade ou dissoluo do excipiente, bem como o com
portamento dos supositrios em relao aderncia aos moldes. De facto, pode a
retraco operada por arrefecimento ser muito pequena, obrigando lubrificao pr
via dos moldes com corpos gordurosos ou com solues saponosas. Recentemente,
tem-se tentado, embora sem grandes resultados, o revestimento dos moldes com
teflon (potetrafluoroetileno), que um material plstico conhecido pelas suas pro
priedades anti-adesvas.
..

12.2.1.2.5.2. Calibrao dos moldes

Qualquer que seja o processo de preparao dos supositrios, estes so obtidos, habitualmente, por moldagem em formas (fuso) ou em alvolos de uma matriz (compresso).
Nas circunstncias referidas, o processo de enchimento daquelas cavidades inteiramente
volumtrico, compreendendo-se que o peso de cada supositrio seja funo

70

do volume de massa (excipiente com frmacos e adjuvantes) aprisionada. Isto significa que
a densidade da massa vertida nos moldes ir condicionar, em ltima anlise, o peso dos
supositrios e, assim, impe-se que se proceda calibrao daqueles. Em regra, os moldes
que se encontram no comrcio esto calibrados para intermdios, como a manteiga de
cacau, cujas densidades andam volta de 0,9. A utilizao de excipientes de muito diferente
densidade, como acontece com os polietilenoglicis ou com a gelatina-glicerinada, em que
aquela caracterstica tem um valor da ordem de 1,2, obriga a corrigir o volume de massa a
verter ou, o que o mesmo, obriga a empregar moldes de capacidade apropriada, sem o que se
alteraria o peso dos supositrios.
Por outro lado, frequente a variao da capacidade de molde para molde, o que obriga
sua verificao, sempre que se usam moldes novos ou se muda de excipiente.
A calibrao uma operao extremamente simples, que consiste em fundir o
excipiente para os moldes em ensaio, deixando solidificar e retirando, depois, os
supositrios formados, que se pesam individual e rigorosamente. O ensaio tem significado
se se fizerem cerca de 20 pesagens, o que permite determinar o peso mdio (X) pela relao
entre a soma dos pesos individuais (X) e o nmero de pesagens (N) feitas.
O desvio padro ser dado por s = \ J - , em que que S A* corresponde ao
somatrio dos quadrados das diferenas entre o peso de cada supositrio e o peso mdio. O
coeficiente de variao para cada molde s(rel) obtm-se dividindo o desvio padro
pelo peso de cada supositrio e exprimindo em precentagem :
s(rel) = - X 100

Na prtica, o coeficiente de variao no deve ultrapassar 4,5%.

12.2.1.2.5.3. Clculo da quantidade de excipiente

Para preparar supositrios importa conhecer a quantidade de frmaco ou frmacos a

utilizar, determinando-se, tambm, a quantidade de intermdio necessria. De uma forma
simplista, parece que a quantidade de excipiente pode calcular-se por subtraco entre o
peso final que o supositrio deve apresentar e o peso dos frmacos que contm. Sendo,
contudo, volumtrico o enchimento dos moldes, compreende-se que a forma de resoluo
apontada s aceitvel quando sejam idnticas as densidades dos frmacos e do excipiente.
Se, na prtica corrente, pequenos desvios entre as referidas densidades tm pouca
importncia, o que leva em muitos casos a trabalhar como se indicou, diferenas acentuadas
entre as densidades dos frmacos e excipientes podem originar alteraes substanciais na
concentrao em princpios activos dos supositrios. Suponhamos, por exemplo, que
pretendemos preparar supositrios de

71

do volume de massa (excipiente com frmacos e adjuvantes) aprisionaa. Isto significa que
a densidade da massa vertida nos moldes ir condicionar, em ltima anlise, o peso dos
supositrios e, assim, impe-se que se proceda calbrao daqueles. Em regra, os moldes
que se encontram no comrcio esto calibrados para intermdios, como a manteiga de
cacau, cujas densidades andam volta de 0,9. A utilizao de excipientes de muito diferente
densidade, como acontece com os polietilenoglicis ou com a gelatina-glicerinada, em que
aquela caracterstica tem um valor da ordem de 1,2, obriga a corrigir o volume de massa a
verter ou, o que o mesmo, obriga a empregar moldes de capacidade apropriada, sem o que
se alteraria o peso dos supositrios.
Por outro lado, frequente a variao da capacidade de molde para molde, o que
obriga sua verificao, sempre que se usam moldes novos ou se muda de excipiente.
A calibrao uma operao extremamente simples, que consiste em fundir o
excipiente para os moldes em ensaio, deixando solidificar e retirando, depois, os
supositrios formados, que se pesam individual e rigorosamente. O ensaio tem significado
se se fizerem cerca de 20 pesagens, o que permite determinar o peso mdio (X) pela relao
entre a soma dos pesos individuais (X) e o nmero de pesagens (N) feitas.
O desvio padro ser dado por s = \ v *i
j
r
r
V N l > em ^ ^ue
corresponde ao
somatrio dos quadrados das diferenas entre o peso de cada supositrio e o peso mdio. O
coeficiente de variao para cada molde s(rel) obtm-se dividindo o desvio padro
pelo peso de cada. supositrio e exprimindo em precentagem:
s(rel) - - X 100
A.

Na prtica, o coeficiente de variao no deve ultrapassar 4,5%.

12.2.1 2.5.3. Clculo da quantidade de excipiente

Para preparar supositrios importa conhecer a quantidade de frmaco ou frmacos a
utilizar, determinando-se, tambm, a quantidade de intermdio necessria. De uma forma
simplista, parece que a quantidade de excipiente pode calcular-se por subtraco entre o
peso final que o supositrio deve apresentar e o peso dos frmacos que contm. Sendo,
contudo, volumtrico o enchimento dos moldes, compreende-se que a forma de resoluo
apontada s aceitvel quando sejam idnticas as densidades dos frmacos e do excipiente.
Se, na prtica corrente, pequenos desvios entre as referidas densidades tm pouca
importncia, o que leva em muitos casos a trabalhar como se indicou, diferenas acentuadas
entre as densidades dos frmacos e excipientes podem originar alteraes substanciais na
concentrao em princpios activos dos supositrios. Suponhamos, por exemplo, que
pretendemos preparar supositrios de

72

e, para 1000 supositrios, careceramos de 1820 g de manteiga de cacau, e n?o 2700 g,

valor a que a simples subtraco entre o peso dos supositrios e o peso dos frmacos nos
induziria.
Tabela XXX Densidades de vrias substncias em relao manteiga de cacau (densidades aparentes,
comparadas ou relativas)

Acido brico

1,5

Extracto de hamamlia

1,6

Acido benzico
Acido glhico
Acido saliclico
Acido tnico
Acetaco de chumbo
Alona
Almen
Blsamo do Peru

1,5
2,0

Fenol

1,3
1,6
2,5
1,3
1,7
1,1

Ictiol

0,9
1,3
1,1
10,0
4,5
4,0

Brax

2,0

Brometo de potssio
Carbonato de bismuto
Cera de abelhas

2,2
4,5
0,9
1,6
1,2
1,0
1,3

Clordrato de morfina

Cloridrato de quinina
Eucaliptol
Extracto de beladona

Hidrato de cloral

lodeto de chumbo
lodeto de potssio
lodeto de mercrio
lodofrmio
Oleato de zinco
pio
Oxido de zinco
Salicilato de bismuto
Salol
Santonina
Snbnitrato de bismuto
Sulfato de cobre
Sulfato de zinco

4,0
0,9
1,4
4,0
4,5
1,0

1,3
6,0
2,5
2,8

A Tabela XXX, como se compreende, tambm vlida para os excpientes cuja

densidade seja sensivelmente igual da manteiga de cacau, designadamente massas
Witepsol, Suppocre, Estarinum, Massupol, Supane, etc.

Contudo, no s pelo processo indicado que podem calcular-se, com certo rigor, as
quantidades de excipiente a empregar na preparao de supositrios. BCHI introduziu um
outro mtodo que envolve a utilizao do chamado factor de deslocamento ou factor de
substituio, caracterstica que pode definir-se como a quantidade de excipiente, em
gramas, que corresponde ao volume ocupado por l g de princpio activo. Trata-se, afinal, de
uma grandeza que dada pela relao entre a densidade do excipiente e a densidade do
frmaco e, por isso, o factor de deslocamento de um dado frmaco o inverso da sua
densidade aparente em relao ao mesmo excipiente.
Do que se disse resulta que o peso de intermdio calculado em funo dos valores do
factor de substituio obtido pela expresso:

Peso do excipiente = Peso do supositrios (pf + p ' f + p "f " + - p n f n )

em que p, p', p" e pn so os pesos dos frmacos por supositrio e f, f, f" e f" os respectivos
factores de deslocamento para o excipiente em causa.
Suponhamos, por exemplo, que pretendamos preparar 500 supositrios de 2,5 g
contendo cada um 0,2 g de cido acetilsaliclico, 0,1 g de fenacetina e 0,02 g de cafena.

73

Tabela XXXI. Factores de deslocamento de vrios produtos

Produtos

Manteiga de cacau, Witepsol, Suppocire,

Estartnum D

Estetrinum A e B

cido acetilsaliclico

0,63

Acido benzico

0,67

cido brico
cido dietbarbitrico
cido feniletilbarbitrico
cido glhico

0,67
0,81
0,84

0,64
0,64
.

cido lctico
cido saliclko
cido tnico
Almen

0,70
0,71

Aminofilina
A nes resina
Argirol
Blsamo do Peru
Cnfora
Cera de abelhas
Clocidrato de morfina

0,88

Cloridrato de quinina

Espermacete
Extracto de beladona
Extracto de hamamlia
Extracto de pio
Feno]
Ferro reduzido
Glicerina
lodeto de potssio
lodofrmio
leo de rcino
pio em p
xido de zinco
Procana
Protargol

Resorcina
Salol
Sulfanilamida
Sulfatazol
Sulfato de zinco
Teobromina

Teofilina
U ttano

0,80

0,68

0,68
0,57
0,68
0,61
0,83
1,49
1,00
0,85
0,83
1,00
0,78
0,90
0,81
0,90
0,08
0,78
0,25

0,28
1,00
0,77

0,15-0,25
0,80
0,48

0,71
0,71
0,60
0,62
0,50

0,55
0,63
0,69

- -. =-

0,65
0,67
0,54
0,84
0,79
1,42
0,95
0,79
0,95
0,71
0,85
0,85
0.74
0,27
0,95
0,73

0,67
0,57
0,59
0,57
-

74

Suponhamos, ainda, que pretendamos utilizar massa Witepsol como intermdio e que
os factores de deslocamento dos compostos citados eram, respectivamente, de 0,63, 0,60 e
0,48. O peso de excipiente, para um supositrio, seria dado por:
2,5 g (0,2 X 0,63 + 0,1 X 0,60 + 0,02 X 0,48) = 2,5 - 0,196 = 2,304 g
e, portanto, para 500 supositrios teramos 1152 g de intermdio Witepsol.
O prtico dispe de numerosas tabelas com os valores de factores de deslocamento de
variados frmacos, muitas delas fornecidas plos prprios fabricantes de excipientes. O
Comentrio Pb. H. V inclui algumas dessas tabelas, referidas tambm por BCHI e
transcritas em livros da especialidade. Entretanto, pode calcular-se fa c ilmente, para
qualquer frmaco e excipiente, o factor de substituio desde que se opere do seguinte modo:
Preparar 4 supositrios, constitudos exclusivamente por excipiente puro; seja, por hiptese,
13,6 g o seu peso; nas mesmas formas preparar outros 4 supositrios mas agora constitudos
por % partes, em peso, de excipiente e por l/4 parte do frmaco em ensaio; seja 17 g o seu
peso; nas circunstncias referidas, V4 parte de 17 g, isto , 4,25 g pertencem ao frmaco e o
restante (12,75 g) ao excipiente; assim, os 4,25 g de frmaco ocupam o mesmo volume que
13,6 g-12,75 g = 0,85 g de excipiente e, portanto, o factor de deslocamento ser dado por
0,85:4,25 0,2.
A Tabela XXXI reproduz os valores dos factores de deslocamento de vrios produtos
em relao a diversos excipientes.
Neste ponto importante que acentuemos que os diversos factores de deslocamento
descritos para as drogas so valores aproximados e no rigorosos. Por esse facto , por
vezes, diferente o factor de substituio do mesmo produto, segundo a tabela consultada, no
correspondendo com frequncia, exactamente, ao inverso da densidade aparente.
Atendendo a que, salvo para substncias muito densas, o factor de deslocamento da
ordem de 0,7 (valor mdio para a maioria dos compostos), NEUWALD e BOHLMANN
propem o emprego dessa constante e sugerem sempre uma sobrecarga de 10% nos
produtos, a fim de serem compensadas as quebras habituais de fabrico.
A frmula preconizada a seguinte:
Peso do excipiente = 1,1 X Peso do supositrio 1,1 X
X (P X 0,7 + P' X 0,7 + P" X 0,7 + - P11 X 0,7)

12.2.1.2.5.4. Tcnica operatria

Os supositrios podem preparar-se por fuso e por compresso, embora por vezes se
empregue um processo misto de fuso-presso.
Antigamente eram obtidos por rolagem, preparando-se um cilindro do gnero dos
magdalees pilulares, o qual se cortava em tamanho adequado, arredondando-se, depois, as
extremeddades dos pequenos cilindros cortados.

75

12.2.1.2.5.4.1. Preparao por fuso

Remontando ao sculo XVIII, a fuso dos excipientes com incorporao dos princpios
medicamentosos constitui um dos mtodos mais adequados para preparar supositrios, mais
homogneos e mais estveis do que o mtodo de compresso.
A fuso dos excipientes deve fazer-se a temperatura o mais baixa possvel, a fim de evitar
alterao por decomposio e aparecimento de formas metastves, difceis de solidificar. E
boa tcnica fundir cerca de 2 /i do excpente a temperatura inferior a 40C, ajuntar o 1 / $
restante, previamente triturado com os frmacos, e verter nos moldes, a temperatura prxima
da do ponto de solidificao (com a manteiga de cacau a cerca de 28C).
Se os princpios medicamentosos so solveis no excipiente, o processo de fuso no
apresenta qualquer dificuldade, desde que no se exeram aquecimentos exagerados.
Entretanto, os frmacos insolveis podem sedimentar irregularmente na massa fuso,
originando supositrios heterogneos. Este perigo minimiza-se se o intermdio for muito
viscoso e tixotrpico quando fundido. Os poetenoglicst alm de serem bastante viscosos,
tm a vantagem de solidificar a temperatura elevada. Para os excipientes lipossolveis, a
adio de 2 % de monoestearato de alumnio melhora a viscosidade e a tixotropia.
A adio de ps aos excipientes gordos pode fazer-se por dois processos, isto ,
directamente ou com o concurso de cossolventes ou dispersantes. No primeiro caso
conveniente incorporar os produtos activos em parte do excipiente fundido, misturando,
depois, o restante intermdio fundido ou raspado. Como cossolventes e dispersantes
empregam-se a gua, ter, lcool, glicerina, propilenoglicol, clorofrmio, etc. Algumas
vezes, o dissolvente eliminado pelo calor, durante a mistura, como acontece com o ter e
com o clorofrmio.
Se os princpios medicamentosos so solveis na gua basta proceder sua dissoluo
em pequena quantidade de veculo, a qual se incorpora no excipiente lip-filo, originando
emulses (A/O), ou hidrodispersvel, onde produz solues ou disperses.

Em regra, os extractos so dissolvidos na glicerina e as solues glicrcas dispersas

nos excipientes.
Na prtica, conveniente no levar a fuso at ao ponto de transparncia, sendo
prefervel a chamada fuso em creme, que, alm de proporcionar uma massa mais viscosa,
tem a vantagem de evitar a formao de estados merastveis no intermdio, com as
subsequentes demoras de solidificao.
Preparada a massa, convm que seja passada atravs de um tamis de malha apertada, e
ento vazada em formas ou moldes adequados, deixando-se solidificar e, eventualmente,
auxiliando-se a solidificao por arrefecimento a temperatura muito baixa.

Os moldes so de formato variado, podendo ser feitos de metal (duralumnio, bronze,

lato, ao inoxidvel, etc.) ou de plstico (polieteno, PVC, poliestireno, etc.), esta ltima
soluo permitindo, mesmo, constituir a embalagem final dos supositrios.
Os moldes de metal apresentam diferentes comportamentos em relao aderncia das
massas, parecendo que uma boa liga deva conter: 3,5-4,5% de cobre, 0,4-1,1%

76

de magnsio, 0,3-0,8% de mangansio, menos de 0,5% de ferro, 0,3-0,8% de silcio e

alumnio q.b.p. 100.
Os materiais plsticos so preferveis para evitar a aderncia das massas com
insuficiente coeficiente de retraco, consderando-se o politetrafluoroetiJeno como um
produto anti-adesivo.
A lubrificao dos moldes obrigatria sempre que a retraco por solidificao da
massa no seja suficiente. Podem usar-se a parafina lquida, leo de rcino, silico-nes,
solues alcolicas de sabo, solues aquosas de sulfato de laurilo e sdio, etc.
A Ph. Hei. V inscreve o esprito de sabo preparado segundo a frmula junta, e que
constitui um bom lubrificante para os moldes;
100 g
465 g
45 g
390 g
Azeite.. . . . . . . . . . . . . . . . . . .
lcool . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Soluo de NaOH a 40% Agua . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Embora na indstria a lubrificao seja muitas vezes efectuada com solues saponosas, esta prtica no isenta de inconvenientes, pois a alcalinidade dos sabes pode
originar a cristalizao superficial de alguns frina-cos
ou levar decomposio de outros, como o cido acetilsaliclico.
l

'

As Figs. 9 e 10 so fotografias de moldes metlicos

utilizados para preparar supositrios na pequena oficina.
Os moldes de material plstico, que tm a vantagem,
sobre os precedentes, de servirem como embalagem para
supositrios, so, em regra, constitudos por trs partes que
encaixam umas nas outras, como se mostra na Fig. 11.
Um outro processo o que se esquematiza na Fg. 12, em que
se mostra a obteno de supositrios cnicos. Os moldes so,
em regra, de polie-tileno e a folha de colagem tambm
Fig. 9. Moldes metlicos para preparar
deste material. A preparao de supositrios em escala
supositrios de forma cnica ou
cilndrica
industrial obriga ao emprego de aparelhos adequados,
com sistemas de aquecimento prprio e providos de
termostatos que assegurem a constncia de temperaturas. Em geral, esses aparelhos so
aquecidos electricamente, ou possuem um sistema de circulao de gua ou leo (silicones,
parafina, etc.), sendo a homogeneidade da mistura entre o excpiente fundido e os princpios
activos assegurada por meio de agitadores mecnicos, de velocidade regulvel.
Fundamentalmente, so reservatrios de dupla parede, aquecidos, que deixam sair a massa
fundida por meio de uma vlvula colocada na parte inferior (Fig. 13).

77

Em certos sistemas para a preparao industrial de supositrios a fuso da massa fazse no vazio, o que elimina o ar, diminuindo as oxidaes e as alteraes pelo gs carbnico.
Muitas vezes, a massa fundida passa para um homogeneizador e s posteriormente
vazada nos moldes. Noutros casos a homogeneizao efectuada no mesmo recipiente
onde se fundiu o intermdio.
A massa fuso pode passar-se por um tamis antes de
ser vertida nos moldes, mas geralmente esta operao
dispensvel, se foi perfeita a homogeneizao anterior, pois
Flg. 10. Molde mellico para
diminui o rendimento do fabrico.
preparar supositrios com
Os moldes de plstico ou metal fazem-se passar por
forma de torpedo
debaixo do recipiente que verte a massa
{quando no este que se desloca sobre os moldes mantidos fixos numa plataforma). A
Fg. 14 representa um dos modelos de moldes usados na indstria.
A massa que se verte nos moldes deve ench-los completamente ficando em excesso, de modo a que se forme
uma camada superficial com 2-3 milmetros de altura (evita a
formao de chamins nos supositrios quando a retraco
intensa). Essa poro de massa retirada por ras-pagem, aps
solidificao.
A Fig. 15 representa, em esquema, uma instalao para
produo de supositrios por fuso.
O arrefecimento da massa em moldes de plstico mais lento
do que em moldes de metal, ficando os supositrios com melhores
caractersticas. De qualquer modo convm deix-los arrefecer
temperatura ambiente, durante alguns minutos, s depois
Fig. 11. Moldes em plstico para supositrios.
podendo acelerar-se a solidificao por arrefecimento em
frigorficos ou em tneis refrigerados. Em muitos casos
aceita-se o arrefecimento a 18C, mas em outros no pode ultrapassar-se 2 ou 3C,
havendo intermdios que no podem ser arrefecidos.
Na indstria empregam-se moldes metlicos
ditos semi-automticos, que foram concebidos para serem
desmontados rapidamente, permitindo retirar os supositrios no
mnimo tempo possvel.
Alguns desses moldes so providos de dispo
sitivos pneumticos que, recorrendo ao ar compri
mido, permitem extrair os supositrios automati
camente, os quais se acondicionam depois nas suas
Fig. 12. Molde em plstico para
..
supositrios.
embalagens definitivas.

78

A moldagem directa em formas de plstico (polietileno, poliestireno) que podem

servir como embalagem final dos supositrios, bastante prtica e mais econmica do
que o sistema anterior, no que diz respeito rentabilidade do fabrico. Entretanto, estes
moldes de plstico so mais caros do que as embalagens de acondicionamento dos
supostitrios em acetato de celulose ou em papel aluminado.
Na Fig. 16 representamos, em esquema, o conjunto das
operaes que habitualmente se executam numa produo
industrial de supositrios. Os componentes da frmula, aps
pesagem, so misturados e fundidos numa cmara aquecida, de
dupla parede. Desse recipiente passam para uma cuba de fuso
termostatada que lana a massa fundida nos moldes dos
supositrios.
Estes, seguidamente, so arrefecidos em armrio frigorfico,
desmoldados e embalados.
As instalaes automatizadas permitem que estas operaes
se sucedam sem interrupo, mediante sistemas de carris
transportadores e de tapetes rolantes.
So numerosas as mquinas destinadas produo de
supositrios por fuso, havendo modelos que permitem uma Fig. 13. Reservatrio para obteno de
cadncia de 4000-4500/hora, enquanto que outros
supositrios por fuso.
horrio de 10000-12000 supositrios. A Fig. 17 reproduz uma dessas mquinas.
proporcionam um rendimento

12.2.1.2.5.4.2. Preparao por compresso

A preparao de supositrios por compresso um mtodo que remonta ao sculo
passado, tendo sido utilizado por BERQUIER e GAUTIER que empregaram mag-dalees
constitudos por uma massa formada pela mistura ntima de excipientes e frmacos, a
qual era comprimida numa prensa adequada para proporcionar a moldagem dos
supositrios. O sistema inicial, que produzia apenas um supositrio de cada vez, veio a
ser aperfeioado, aumentando-se o rendimento da preparao com o uso de prensas,
como a de SEGAUD que permitiam preparar vrias unidades simultaneamente.
O mtodo ganhou um certo nmero de adeptos, porquanto a obteno dos supositrios se cifrava em misturar os frmacos com os excipientes ralados, comprimindo-se o conjunto, e evitando-se, assim, a aco deletria do calor. Teria, portanto, a
vantagem de no alterar to profundamente os princpios medicamentosos, j que no
havia aquecimento, e de no proporcionar o aparecimento de formas metastveis nos
excipientes, as quais eram responsveis pela difcil solidificao da massa aps fuso.

79

Fig. 15. Instalao para preparao de supositrios por fuso

Estas vantagens a breve trecho se verificou serem de pequena importncia em relao

aos defeitos do mtodo, os quais poderemos enumerar como se segue:
Difcil homogeneizao dos princpios medicamentosos no seio do excipiente;
Oscilaes significativas do peso dos supositrios, relacionadas com diferenas da
fora de compresso exercida;
Mau aspecto dos supositrios, cuja fractura mostrava rregularidades de distribuio;
Presena de ar incorporado na massa, com subsequente efeito deletrio na
estabilidade dos frmacos veiculados;
- S ser possvel trabalhar com exdpientes nem demasiado duros nem muito pouco
consistentes;
Ser difcil incorporar apreciveis quantidades de lquido nos excipientes;

80

No ser possvel fabricar supositrios em forma de torpedo, que, como vimos, so os

de formato mais aconselhvel;
Exigir maquinaria altamente dispendiosa para poder originar um rendimento
elevado;

Exigir mais mo-de-obra do que o processo de fuso.

carril
transportador
vazio para
eventual sada
de gases

pesagem

cuba da fuso v
termostatada ff
misturador
homogeneizador

banca de trabalho
(fuso para moldes e
desmoldagem)

INSTALAO MANUAL
refrigerao
separao

INSTALAO AUTOMTICA

L-, bomba
moldagem (fViS^e doseadora
supositrios em alvolos individuais ou nus)
__

ff-

embalagem final

embalagem em placa

Flg. 16. Esquema que representa a srie de operaes necessrias para a obteno de supositrios preparados
por fuso.

Segundo A. Denol ob. c/ (1971)

81

Pelas razoes aduzidas, o mtodo de compresso no goza, actualmente, de grande

popularidade, apenas se justificando que a ele se recorra num ou noutro caso.
Em regra, emprega-se a manteiga de cacau como excipiente, pois nem todos os intermdios
podem servir para este tipo de preparao.
O excipiente ralado at formar p, o mais tnue possvel, e misturado com os frmacos
pulverizados ou em soluo. A mistura pode fazer-se em almofariz por epistao ou em
misturadores, como os usados para preparar comprimidos. Quando se obtm uma massa
suficientemente homognea, esta passada para o reservatrio da mquina de compresso,
sujeitando-se a uma prensagem capaz de moldar os supositrios.

Flg. 17. Mquina para a preparao de supositrios por fuso. O aparelho, de marca Bonapace SP 4/ 5 (Milo), permite
trabalhar com contentores Rotoplast corn 1000 formas de material plstico, assegurando uma produo de 5800 supositrios
por hora. A cuba, termostatada at 0,5C, permite que se evitem sobre-aquecirnentos O aparelho possui um dispositivo
automtico que faz cessar o lanamento da massa fundida sempre que haja
falta de formas.

As mquinas so constitudas, fundamentalmente, por cilindros ocos, onde colocada a massa

a comprimir. Num dos extremos do cilindro existe um pisto susceptvel de se deslocar
mediante o movinetno de um volante. No outro extremo colocada unia matriz, em lato,
duralumnio ou cobre, a qual tem os alvolos destinados moldagem dos supositrios.
Estes alvolos so cavidades de forma cnica, sendo aberta a base do cone e existindo na sua
extremidade superior um pequeno orifcio circular que permite a

82

passagem da massa para o alvolo. Introduzida a massa no cilindro e aplicada a

respectiva matriz (que pode ter 1-2-3-4-6-12 alvolos), procede-se compresso, para o
que bast fazer-se rodar o volante. Logo que a compresso seja suficiente, e til
comprimir e descomprimir alternadamente para expulsar o ar, procede-se extraco dos
supositrios. Para isso basta retirar uma espera mvel, que foi colocada com a matriz e que
contacta com a base dos alvolos. Se se continuar a comprimir, os supositrios so
expulsos da mquina, vindo aderentes ao resto da massa por pequenos filamentos daquela,
que se formam pela sua passagem atravs dos orifcios circulares, existentes na parte
superior dos moldes cnicos. Torna-se, pois, necessrio proceder ao corte dos filamentos,
para o que pode usar-se uma esptula ou uma navalha.
Na Fg. 18 mostra-se uma mquina de compresso para obter supositrios, sistematizando-se as operaes a efectuar.

Fig. 18. Mquina de compresso para obter supositrios. A massa a comprimir lanada em 1. Faz-se baixar o pisto 2
de modo a que a massa seia obrigada a encher os moldes 3, por passagem atravs dos orifcios que aqueles possuem no
extremo superior do cone 4. Quando se verifica que a compresso suficiente, destoca-se a espera mvel 5. o que permite
a expulso dos supositrios. Numa ltima operao, corta-se o pequeno filamento de massa que vem aderente ao
supositrio.

A preparao de supositrios por compresso em escala industrial obriga a equipamento

caro e a uma operao muito demorada. A maquinaria actual permite, porm, rendimentos
semelhantes aos conseguidos por fuso, embora a preo mais elevado. Assim, hoje existem
mquinas que podem dar uma produo da ordem dos 10 000 a 40 000 supositrios por hora.
A Fig. 19 uma fotografia de uma mquina de compresso para preparar supositrios.
Recentemente RlVA e SURER fizeram uma reviso geral da preparao de supositrios
por compresso, tendo comparado a biodisponibildade deste tipo de supositrios com a dos
supositrios obtidos por fuso, e que se verifica ser praticamente idntica.

83

Considerados alguns dos inconvenientes do processo de compresso, como sejam a falta

de homognea distribuio dos frmacos nos excipientes e a existncia de aprecivel
quantidade de ar incorporado, tem-se proposto o emprego de um mtodo misto de fuso
prensagem.
Consiste em misturar, por fuso, os frmacos com os excipientes, deixar solidificar a
massa e, seguidamente, obter os supositrios por moldagem, mediante compresso nas
mquinas referidas. Tecnicamente o processo origina bons supositrios mas no se evita a
desvantagem do aquecimento e os preparadores so obrigados duplicao da sua tarefa, o
que encarece o preo do medicamento.

12.2.1.2.6. Tipos especiais de supositrios

Descrevemos at aqui 'a preparao dos supositrios convencionais, isto , aqueles que
so constitudos por misturas de frmacos e excipientes, moldados plos processos correntes,
e apresentados na sua forma mais simples. Entretanto, h determinadas circunstncias que
podem obrigar preparao de tipos especiais de supositrios, ou porque a estabilidade dos
frmacos o exige, ou porque se torna necessrio evitar incompatibilidades, ou porque se
pretende um efeito teraputico determinado ou porque, finalmente, importante evitar a
deformao do medicamento em climas quentes.

..

Fig. 19. Mquina de compresso para obter supositrios.

Assim, por uma ou outra razo, tm-se procurado modificaes mais ou menos engenhosas,
as quais permitem solucionar as dificuldades ou realizar os interesses do preparador. Esto
neste caso os supositrios ocos, estratificados, rageificados e de dupla camada, que nos
merecem referncias pormenorizadas.

embalagem em placa

Flg. 16. Esquema que representa a srie de operaes necessrias para a obteno de supositrios preparados
por fuso.

Segundo A. Denol ob. c/ (1971)

84

12.21 2 6 1 Supositrios ocos

Pode considerar-se relativamente recente a preparao deste tipo de supositrios,

exclusivamente feitos de excipientes, nos quais se abriu uma cavidade no sentido
longitudinal, que se enche, posteriormente, com o frmaco ou frmacos a administrar.
Procede-se depois obturao da abertura, para o que se usa uma pequena quantidade de
excipiente fundido.
A sua preparao pode fazer-se por fuso e por compresso, desde que durante a
moldagem se introduza uma pea no molde, a qual evite o enchimento total do alvolo. O
formato da cavidade obtida , evidentemente, o da pea que se colocou no molde. Em regra,
usam-se pequenas barras metlicas, que se mantm durante a solidificao da massa
(processo de fuso), ou esto ligadas ao molde (processo de compresso), e se retiram aps a
formao do supositrio.
A Fg. 20 mostra, em esquema, os dos sistemas citados.

B
Fig. 20. Preparao de supositrios ocos.

A Mtodo da fuso: 1 barra metlica que mergulha no molde; 2 alavanca que permite retirar as barras aps
solidificao da massa. B Mtodo da compresso: 1 orifcio por onde entra a massa para o molde, 2 matriz
com barra metlica.

Quando se trata de obter um pequeno nmero de supositrios ocos pode, simplesmente,

partir-se de supositrios de manteiga de cacau nos quais se fazem cavidades, por exemplo
com uma broca ou, at, com um canivete ou furador. Nas cavidades introduz-se o frmaco ou
frmacos pulverizados ou em soluo, e tapa-se o orifcio com um pouco de manteiga de
cacau fundida.
Quando haja necessidade de, urgentemente, se preparem supositrios, o recurso a este
tipo de forma til, embora apresente a desvantagem de, fundido ou disperso o

85

85
excipiente no recto, haver um contacto muito ntimo entre a mucosa e os frmacos, que
eventualmente a podem irritar.

Entre os mritos do sistema figura a proteco total dos frmacos em relao ao ar, luz
e humidade, podendo ainda considerar-se vantajoso para solucionar incompati-bilidades
entre dois frmacos. Com efeito, pode incorporar-se um dos frmacos no excipiente,
enquanto que o outro introduzido na cavidade do supositrio e, por isso, s muito
superficialmente contacta com o primeiro.

12.2 1 2 6 2 Supositrios estratificados

A existncia de incompatibilidades entre vrios frmacos a administrar nos mesmos

supositrios obriga, por vezes, a recorrer a um artifcio de tcnica que consiste na
estratificao do supositrio em diversas camadas constitudas cada uma por um dos
frmacos e parte do excipiente. Assim, para se obter um supositrio estratificado contendo,
por exemplo, cido acetilsalicco, meprobamato e oxetazana, que so incompatveis entre si,
incorpora-se cada uma das trs drogas em 3 pores do excipiente, vertendo-se as massas
fundidas, sucessivamente, no respectivo molde. Deve deixar-se solidificar cada camada
antes da adio da seguinte, convindo, at, separ-las por uma pequena poro de excipiente
puro, que, do mesmo modo, se lana no estado de fuso.
Como se compreende, a fabricao deste tipo de supositrios recomendada para
escala industrial, desde que se disponha de mquinas doseadoras das quantidades de massa a
adicionar de cada vez. Com alguma frequncia, aparecem no mercado supositrios
estratificados que, por uma questo de esttica, apresentam as diversas camadas coradas de
Cores diferentes.
Suponhamos que pretendemos preparar uns supositrios contendo,
por unidade, 0,1 g de vitamina C, 0,05 g de cloridrato de tiamina e 0,2 g
de piramido. As trs substncias so incompatveis e, por isso,
conveniente o emprego de supositrios estratificados, podendo usar-se a
massa Estarinum BB como excipiente. Para corar diversamente as
camadas constituintes, pode empregar-se um corante vermelho,
lipossolvel, a 0,1%, que localizar a zona de vitamina C, e um corante
amarelo, conseguido por reaco do amarelo de naftol S com o
cloreto de benzalcnio, tambm a 0,1% (ver pg. 66 deste Flg. 21. Representao esquemtica de
supositrio formado por estratos
volume), que indicar a posio do piramido. A vitamina B^ um
perpendiculares ao seu eixo maior. 1, 3
ape- camadas contendo as subse5
nas incorporada no excipiente, ficando branco o estrato
tncias activas. 2 e 4 camai
i i- j
onde se encontra localizada.

^..

das de separao, exclusiva. . .

mente constitudas por excipiente

As quantidades de excipiente podem calcular-se do

modo habitual (densidades aparentes ou factores de deslocamento), convindo que se estabelea
uma certa proporcionalidade entre os pesos ou volumes de intermdio e as

86

quantidades de frmacos de cada camada. No exemplo vertente, para 3 supositrios de

peso individual de 2,7 g e admitindo a proporo entre os princpios activos, vitamina B],
vitamina C e pramido, de 1:2:4, teremos que o peso das respectivas camadas ser de 1,16
g, 2,32 g e 4,64 g. Considerando que os factores de deslocamento sejam para qualquer dos
frmacos citados iguais a 0,7, vir que a quantidade de excipiente para cada uma daquelas
camadas , respectivamente, de 1,125 g, 2,25 g e 4,50 g.
Transformando estes pesos nos volumes que devem ir ocupar no molde, e admitindo
que a densidade da massa de cerca de 0,93, ter-se- que para cada molde deve lanar-se
um volume de 0,40 ml da camada correspondente vitamina B,, 0,80 ml da camada
correspondente vitamina C e 1,60 m da camada correspondente ao piramido.
Em escala laboratorial, os volumes de cada. camada podem medir-se com pipetas
(previamente aquecidas); em escala industrial utilzam-se mquinas dotadas de vlvulas
doseadoras.
A Fig. 21 uma representao esquemtica de um supositrio assim obtido.

12.2.1.2.6.3. Supositrios de dupla camada

GEMEU e SUNE, talvez baseados na preparao de supositrios ocos, tiveram a ideia de
revestir supositrios preparados com excipientes lipossolveis por uma camada de
intermdio hidrodispersvel (PEG 1540 e misturas de PEG 1500 + PEG 4000, a 20:80). Tais
supositrios continham os frmacos incorporados na camada interna (excipiente
lipossolvel), a qual era protegida do calor ambiente pela pelcula hidrfila, que s fundia a
temperaturas mais altas, sendo por isso aconselhveis para utilizar em climas quentes. Por
outro lado, este tipo de supositrios poderia ser recomendado sempre que os frmacos
diminussem acentuadamente a consistncia dos excipientes gordos, j que a cobertura
externa conferiria a dureza adequada aos supositrios.
Na prtica, este processo, alm de demorado, tem o inconveniente de provocar atrasos
na cedncia dos frmacos, pois a libertao destes s se verifica aps dissoluo da
cobertura polietilnica externa. Entretanto, e por isso mesmo, parece-nos que o processo
pode servir para preparar supositrios de aco prolongada.
O mtodo de fabrico pode ser variado:
a) Preparar supositrios ocos de polietilenoglicis, para o que, antes da massa
solidificar, se mergulham nos moldes hastes ou punes metlicos lubrificados.
Nas cavidades obtidas nos supositrios lanar, ento, a massa fundida do excipiente
gordo com os frmacos. Obturar, finalmente, a parte superior do supositrio com excipiente
hidrodispersvel fundido;
b} Preparar pequenos supositrios constitudos por excipiente gordo, no qual se
incorporaram os frmacos. Suspender esses supositrios dentro de moldes maiores e encher
os alvolos com polietilenoglicis fundidos.
Para suspender os supositrios pode recorrer-se ao uso de alfinetes que se lhes espetam,
segurando-os por a at que solidifique toda a massa externa. Este segundo

87

processo pode originar supositrios em que o exctpiente gordo funde, parcialmente, quando
imerso na massa hidrodispersvel, que se encontra a temperatura mais elevada. Por outro lado
a dilatao da parte oleossolvel pode originar o aparecimento de fendas na cobertura dos
polietilenoglcis.
Como se compreende, e por razes diversas da apontada, pode haver vantagem em
preparar supositrios de dupla camada, sendo a cobertura constituda por exci-piente
lipossolvel e o supositrio nuclear formado por intermdio hidrodispersvel. o caso, por
exemplo, de desejarmos supositrios de aco prolongada, destinando-se a camada externa a
conter os frmacos para efeito imediato, o qual seria sustentado pela cedncia mais lenta,
devido sua libertao da camada interna. Assim, suponhamos uns supositrios cuja camada
externa fosse constituda por manteiga de cacau tendo incorporado luminal sdico (frmaco
em suspenso, para cedncia imediata), apresentando o ncleo formado por polietilenoglicis
onde se encontrasse dissolvido o luminal. Esses supositrios teriam probabilidades de
originar efeito hipntico imediato, o qual seria mantido, devido cedncia mais lenta do
barbitrico pela camada interna.
PRISTA e colaboradores (1976) prepararam supositrios de dupla camada, contendo
metapirona e/ou pramido, para se obter uma aco imediata e sustentada. Os resultados que
obtiveram s proporcionaram, no entanto, uma libertao prolongada at l hora e 30 minutos,
o que leva a considerar que o mtodo no aconselhvel para aquela finalidade.

12.2.1.2.6.4. Supositrios drageificados

Julgamos que foi BlBARD o primeiro investigador que recorreu drageificaao de

supositrios, segundo a tcnica clssica do revestimento de comprimidos. Utilizou
supositrios de pequeno peso (1,8 g), feitos com excipente lipossolvel, os quais foram
drageificados do modo habitual, havendo apenas o cuidado de no aquecer demasiadamente
(temperaturas inferiores ao ponto de fuso da massa) durante as primeiras fases da operao.
A camada de revestimento pesava em mdia 1.2 e, o que correspondia a 40% do peso total
do supositrio. Este processo origina supositrios que suportam a aco do calor, em climas
quentes, sem abrandamento da consistncia.
Entretanto, o mtodo no tem ganho adeptos, pois durante a drageifcao h fuso
parcial da massa gorda ou pelo menos dilataes que originam fendilhamentos na camada de
revestimento. Por outro lado, torna-se necessrio conservar os supositrios em embalagens
estanques, que no permitam que o medicamento absorva humidade, e este s pode aplicarse rectalmente depois de humedecido com gua.
Outros autores tm proposto tcnicas diversas de drageficao, como o emprego da
neve carbnica, mas embora tenham aparecido no mercado especialidades constitudas por
supositrios revestidos, as preparaes no tm tido a devida aceitao por parte dos
mdicos e doentes.

88

1 2 . 2 1 . 2 6 5 . Supositrios com grnulos revestidos

Tal como para os comprimidos ou para as cpsulas, podem preparar-se supositrios

contendo os princpios activos sob a forma de granulados revestidos. O processo tem sido
ensaiado para evitar a alterao de determinados frmacos (como as vitaminas A e D, que
podem apresentar-se microencapsuladas), para impedir o aparecimento de
incompatibilidades entre princpios activos ou a reaco destes com os excipientes, e,
ainda, para obter supositrios de aco prolongada. CONCILIO et ai. trabalharam no
primeiro aspecto do problema, utilizando acetato de vitamina A revestido com gelatina e
acar, e FUMANERI sugeriu o emprego de grnulos desigualmente revestidos, de modo a
que a cedncia dos princpios medicamentosos se processasse de forma regular e mantida,
permitindo que os supositrios desenvolvessem um efeito farmacolgico prolongado.

12.2.1.2.7. Ensaio de supositrios e excipientes

O controlo dos supositrios um conjunto de operaes extremamente importante que,
dentro de certa medida, permite garantir o efeito farmacolgico esperado. Contudo, ao
farmacutico no s compete executar essa verificao como deve controlar os excipientes
que empregou.
Em muitos casos (ponto de fuso, ponto de solidificao, consistncia, velocidade de
dissoluo, etc.) as operaes de controlo so comuns ao intermdio e forma
farmacutica, mas h variados ensaios que apenas se executam com o excpiente (ndice de
gua, ndice de odo, ndice de saponificao, etc.) ou com os supositrios (peso, velocidade
de cedncia dos princpios activos, uniformidade de distribuio, etc.). Nestas
circunstncias, procuraremos descrever, separadamente, os ensaios que com frequncia se
executam com intermdios ou com os supositrios, assinalando aqueles que lhes sejam
comuns.

12.2.1.2.7 1 Ensaio de excipientes

Consideraremos nesta rubrica as verificaes a efectuar com excipientes lipossol-veis

e hidrodspersveis.

12.2.1.2.7.1.1. Excipientes gordos

A maioria destes excipientes, muito particularmente os do tipo ster, caracterizada

por diversos ndices, como os de acidez, iodo, saponificao, perxidos e hidro-xilo, e pelo
valor percentual do seu insaponficvel. Esses ndices so determinados plos processos
correntes, habituais para as gorduras alimentares, sendo bem conhecida do aluno de
Farmcia a tcnica operatria seguida.

89

Como norma, deseja-se que os excipientes apresentem pequenos ndices de icidez e de

iodo, traduzindo o primeiro certo grau de alterao, especialmente por hidrlise dos steres,
enquanto que o segundo diz respeito capacidade de oxidao dos corpos gordos, pois indica
o teor de insaturao que apresentam. O ndice de perxidos, ao contrrio do ndice de iodo,
j traduz o grau de oxidao do excipiente, pois o seu valor indica o nmero de microgramas
de oxignio peroxdico fixado por grama de produto 0)
Nos excipentes para supositrios seria desejvel que o ndice de perxidos fosse igual a
zero, mas tal exigncia s possvel se o intermdio no contiver compostos insaturados, o
que na prtica no acontece, at porque necessria uma pequena quantidade daquelas
substncias para que a massa apresente uma consistncia adequada. Assim, aceita-se, em
regra, como limite mximo, um ndice de perxidos de 40, considerando-se imprprios os
intermdios que apresentem uma oxidao equivalente a 50 mcg de oxignio peroxdico por
grama.
A determinao deste ndice vem descrita na F.P. V, podendo recorrer-se tambm s
tcnicas propostas por LEA, que, com algumas pequenas modificaes, podem encontrar-se
em Farmacopeias, como a Britnica e a Francesa.
Outro ndice que importa determinar nos excipentes o de hidroxilo, que o nmero de
miligramas de hidrxido de potssio necessrio para neutralizar o cido actico que se
combina por acetilao com um grama do produto seco e filtrado. O seu valor habilita ao
conhecimento da proporo de mono e disteres existentes numa determinada gordura, tendo
especial interesse determin-lo nos gliceridos semi--sintticos. J vimos que, neste ltimo
tipo de excipientes, o IOH condiciona, de certo modo, a capacidade emulgente que apresentam
e, portanto, o teor de gua que so capazes de absorver.
Finalmente, o insaponificvel outra caracterstica que pode ajudar a definir um
excipiente. Importa lembrar que muitos dos antioxidantes naturais fazem parte do
insaponificvel de gorduras c que, portanto, a sua presena evita ou minimiza a formao de
perxidos, Contudo, vrios excipientes comercializados apresentam nsa-ponificveis quase
nulos, o que se deve elevada refinao que sofreram as gorduras de onde foram obtidos.
FAUL e ai., analisando por cromatografia em papel alguns excipientes comercializados, puderam evidenciar a presena, quase constante, de ferro e nquel, no detectando o
zinco, cobre, crmio ou estanho.
Ao lado das determinaes a que fizemos referncia e que quase so de ndole qumica,
h certos ensaios de carcter estritamente fsico. Entre eles citamos as determinaes da
densidade, ndice de refracao e viscosidade, ao lado do controlo da capacidade de retraco
por arrefecimento e do ndice de gua.
A densidade e o ndice de refraco determinam-se plos processos vulgares, comuns a
todas as substncias, sendo habitual trabalhar-se a 15-20C para a primeira

( L ) Segundo SULLY, ndice de perxidos o nmero de miliequivalentes de oxignio fixado sob a forma de perxidos
por um quilograma tie corpo gordo. Esta definio tem sido adoptada por alguns fabricantes de excipientes.

90

destas constantes e a 40C, ou temperatura ligeiramente superior, para o ndice de r ef r aco.

A viscosidade outra caracterstica fundamental dos excipientes, j que o seu valor,
quando aqueles se encontram fundidos, condiciona a sedimentao dos frmacos
suspensos, sendo responsvel, em ltima anlise, pela boa ou m distribuio dos
princpios nos intermdios.
Em regra, a viscosidade determinada a 40C, pois fuso que mais interessa
conhecer o seu valor para um dado excpente possolvel. Tm-se empregado viscosmetros de tipo vulgar (Hoppler, por exemplo) para a sua avalio, mas o emprego de
viscosmetros rotativos (Ferranti-Snirley, Brookfield, etc.) mais adequado, pois permite
verificar se as massas apresentam txotropia. Esta propriedade tambm importante no que
diz respeito sedimentao dos frmacos, pois quanto maior for o grau de tixotropia na
zona de fuso, maior a facilidade de gelifcao por repouso e, consequentemente, menores
as possibilidades de os frmacos sedimentarem.
Intimamente relacionados com a viscosidade encontram-se, portanto, os ensaios de
distribuio dos princpios activos. Pode at dizer-se que para os corpos slidos a
distribuio s depende do seu grau de diviso e densidade, e da viscosidade e tixotropia
que o excipiente exibe na zona de fuso. J, porm, as solues aquosas tm a sua
distribuio condicionada no s pela viscosidade do excipiente fundido, mas tambm pelas
caractersticas emulgentes que aquele apresenta.
claro que para l destes factores principais h elementos acessrios, nem por isso
destitudos de importncia. Referimo-nos temperatura de trabalho, ao estado de fuso
lmpida ou cremosa do excipiente, agitao, durante o vazamento nos moldes, etc.
A capacidade suspensora de um excipiente fundido pode apreciar-se de uma forma
prtica, ino r por ando-se-lhe um frmaco insolvel, dividido em partculas de dimetro
determinado, e estudando o aspecto dos supositrios obtidos, em corte longitudinal ou
transversal. BCHI refere alguns ensaios efectuados com manteiga de cacau, na qual se
suspenderam substncias insolvies, como o ferro reduzido {em partculas de 20M de
dimetro) e o tiossulfato de sdio (dividido em gros de 180^ de dimetro).
A tcnica de apreciao pode consistir em dividir os supositrios, preparados com
frmacos insolveis, em trs seces transversais, doseando-se os princpios activos em
cada um desses estratos, e concluindo-se da homogeneidade ou heterogeneidade da
distribuio conseguida.
Mais recentemente, TSCHUDI-STEINER empregou o carbonato de sdio a 3%, que
incorporou em excipientes lipossolveis, apreciando a distribuio por meio do papel
embebido em soluo de fenolftalena, que fazia contactar com seces longitudas e
transversais dos supositrios.
Para apreciar a distribuio de solues aquosas em excipientes pode recorrer-se a
tcnicas grosseiras, como a preconizada por CZETSCH-LlNDENWALD, que consiste na
preparao de supositrios com 10-40% de gua corada, observando-se o aspecto dos seus
cortes longitudinais e transversais. Haver homogeneidade se se formarem emulses
verdadeiras, notando-se aspecto marmoreado ou irregular no caso de se terem originado
pseudo-emulses.

91

FAUL e A. DEL POZO propem a realizao de uma ensaio limite de er.iulsfi-cao.

Em trs tubos de ensaio fundem-se amostras de cerca de 10 g do excipiente em anlise, a
uma temperatura ligeiramente superior a 40C, mantendo-se o aquecimento durante duas
horas; a cada amostra adiconam-se l ml, 5 ml ou 10 ml de gua, aquecida mesma
temperatura, agitando-se, vigorosamente, durante l minuto; deixa--se repousar a emulso
formada, mantendo-se o aquecimento, e observa-se o seu aspecto a intervalos regulares,
durante uma hora.
Recentemente, CESCHEL et ai. retomaram este assunto, sugerindo o emprego do
Sudo III que, pelas suas propriedades lipfilas, serve de ndice para apreciao da
estabilidade da emulso formada.
O teor de gua absorvido por 100 g de excipiente outra das determinaes que h
interesse em efectuar. Denomina-se ndice de gua e a tcnica seguida idntica que
descrevemos a propsito das Pomadas (ver pg. 309, 2. volume).

Uma vez que a consistncia dos intermdios para supositrios no permite, como no
caso das pomadas, trabalhar a 20C, prtica corrente, defendida por MHLEMANN e
NEUF.NSCHWANDER, fundir 10 g do excipiente em causa at fuso cremosa e, de uma bureta,
adicionar-lhe gua, gota a gota, at que no seja possvel a incorporao de mais lquido. O
volume de gua gasto, multiplicado por 10, indica o ndice de gua do excipiente.
Como se compreende, a capacidade de absoro da gua funo da existncia de
substncias hidrfilas no excipiente, tendo excepcional importncia a presena de agentes
emulsivos de A/O. Assim, nos gliceridos semi-sintticos, o teor de mono e disteres
condiciona o ndice de gua, sendo aceitvel que o aumento de acidez de um intermdio
possa explicar uma elevao daquele ndice.
Dado que vantajoso que as massas usadas como excipientes devam contrair-se
suficientemente para que os supositrios se destaquem dos moldes sem necessidade do
recurso a lubrificantes, tem interesse proceder-se determinao do coeficiente de retraco.
Este representa a contraco de volume operada por solidificao da massa, e exprime-se em
percentagem. Para o calcular procede-se determinao dos volumes de dado peso de
excipiente, quando aquecido a uma temperatura superior em 2C ao ponto de fuso (V) e
quando temperatura a que a massa solidificou (V). Sejam d' e d as densidades da massa a
cada uma dessas temperaturas.

Ento, poderemos escrever:

^_ = A
~ d'

donde V = V X , ou, se considerarmos V igual a 100, V = 100 X

d

A contraco de volume (V-V), expressa em percentagem, ser:

lOOd'
- 100 - =

100(d-d')

'

. (V-V) %

frmula que nos habilita a saber o valor do coeficiente de retraco.

Os excipientes Hpossolveis, estando sujeitos a fcil inquinao por microrganismos c
fungos e bactrias), que podem segregar enzimas susceptveis de provocar alte-

92

rao nos seus constitures, devem ser ensaiados com o f i m de se apreciar a capacidade de
proliferao de determinadas espcies, mais correntemente contaminantes. Como norma
desejvel que todos esses excipientes no favoream o crescimento microbiano, mesmo
quando contenham um teor de gua de pelo menos 10%.
BUDDA, em 1927, referiu-se inquinao da manteiga de cacau e, posteriormente,
GROSSE e BECKER propuseram o estudo dos excipientes gordos depois de semeados com
Escherichia coli, Bacillus subtillis, Aspergtllt niger, Saccaromyces cere-vistae e vrias
espcies do gnero Mucor. Estes ensaios devem fazer-se sobre o excipente que se vazou
em tubos ou placas, tendo-se previamente incorporado cerca de 10% de gua estril.
12.2.1.2.7.1.2. Excipientes hidrodispersveis

Pode dizer-se que relativamente escassa a literatura a respeito do ensaio das massas
hidrodispersveis. Por um lado, tal aparente desinteresse deriva do facto de se tratar de uma
classe de excipientes quimicamente melhor definidos do que os intermdios gordos, pois,
mesmo quando no so puros, correspondem a misturas, em determinadas propores, de
substncias que apresentam certo grau de pureza. Em segundo lugar, a maioria dos ensaios
que devem realizar-se com estes excipientes comum s verificaes a efectuar com as
massas lipossolveis.
H, porm, um certo nmero de determinaes a que convm dar especial relevo. o
caso da densidade, ndice de refracao, viscosidade, (empo de dissoluo a 370C, pH das
disperses aquosas, acidez e avaliao do peso molecular mdio, o que pode ter interesse,
por exemplo, quando se utilizam polietilenoglicis.
A densidade , em regra, referida a 20C, importando, tambm, o seu valor quando
temperatura de fuso das massas. O tempo de dissoluo deve ser o mais baixo possvel,
no se tolerando, em nenhum caso, que ultrapasse os 60 minutos.
A viscosidade pode determnar-se no produto fundido (por vezes mantendo a
temperatura a 100C, como acontece com os PEG 1540 e 4000) ou at nas solues
aquosas do excipiente, em determinada concentrao.
Para alguns excipientes hidrodispersveis, como a gelatna-glicerinada e outros geles,
pode apreciar-se indirectamente a viscosidade com aparelhos como o gelmetro ou o
malacmetro, j anteriormente descritos (ver pg. 54 deste volume).
O pH , habitualmente, determinado em solues aquosas, a l: 10 ou l :20, do excipiente.
Finalmente, outras determinaes, como os pontos de fuso e de solidificao e os
ensaios de consistncia, sero referidos a propsito do controlo comum aos excipientes e
supositrios.

12.2.1.2.7.2. Ensaio de supositrios

O controlo dos supositrios deve ser efectuado na altura do seu fabrico e ao f i m de

certo tempo de armazenagem, pois h que considerar que para estes, como para outros
medicamentos, o farmacutico preparador ignora o momento em que se utilizaro.

93

Entre os ensaios especficos dos supositrios, so de lembrar a apreciao do seu

aspecto (exame organolptico), o ensaio do peso, a homogeneidade de distribuio e o teor
dos princpios activos.
12.2.1.2.7.2.1. Exame organolptico
Os supositrios devem apresentar-se perfeitos, sem deformaes na base, que ser
plana, sem fissuras ou chamins. Quando obtidos por fuso em moldes de material plstico
no deve observar-se, nitidamente, a separao da sua parte apical, que feita na seco
inferior do molde, que encaixa na poro restante. Assim, a superfcie ser lisa, brilhante e
homognea, com cor igualmente distribuda e sem modificao da tonalidade ou manchas.
So tambm de rejeitar os supositrios que apresentem inquinao fngica, o que pode
suspeitar-se a olho nu e confirmar-se mediante raspagem da superfcie e observao ao
microscpio ou, eventualmente, por cultura em meios apropriados.
Do mesmo modo, no devem notar-se cristalizaes superficiais dos princpios activos,
nem exsudatos de lquidos ou transformaes cristalinas dos excipientes. Por vezes, os
exsudatos lquidos so de natureza gorda, e noutros casos observam-se manchas brancas ou
enrugamentos e formao de excrescncias superficiais, resultantes da cristalizao dos
constituintes do intermdio, volta de ncleos de cristalizao. A exsudao de lquidos
gordurosos deve-se contraco da rede cristalina da massa, durante as transformaes
polimricas que sofre quando existem formas metastveis lquidas temperatura de
armazenagem. E um fenmeno que aparece com a manteiga de cacau, geralmente quando os
supositrios so conservados a temperaturas elevadas. A armazenagem a temperatura alta
tambm aconselhvel pelo embranquecimento dos supositrios e formao de excrescncias e
enrugamentos na sua superfcie. A literatura anglo-saxnka d a esta classe de acidentes a
designao de fat-bloom.
A superfcie interna dos supositrios tambm interessa, devendo, para observao,
proceder-se ao corte longitudinal e transversal daqueles. Uns supositrios satisfazem
ao'ensaio quando as duas seces obtidas so homogneas e no se apresentam
marmoreadas, com grumos ou bolsas de ar.

12.2.1.2.7.2.2. Ensaio de peso

, .

Esta verificao indispensvel, pelo menos quando se trabalha em escala industrial,

devendo ter-se empregado, no fabrico, moldes perfeitamente calibrados.
Nas condies assinaladas, norma pesar-se, com aproximao at ao mg, um nmero
de supositrios suficientemente representativo (em geral 20 supositrios), determinando-se
o peso individual e o peso mdio, o que permite calcular o afastamento padro, a partir do
qual se deduzem os limites de tolerncia. A mecnica operacional idntica que
indicmos para os comprimidos (ver volume l, pg. 890).

94

Em regra, possvel obter menor variao de peso em supositrios do que em cpsulas

ou comprimidos. Assim, a tolerncia habitualmente aceite pelo produtor de 5 % em
relao ao peso mdio. A Farmacopeia Belga manda pesar 20 supositrios e estipula que
90% (isto , 18 supositrios) no apresentem desvios, em relao ao peso mdio, superiores
a 5%; 10% dos supositrios (2 supositrios) podem, contudo, apresentar um afastamento
compreendido entre 5 e 10% do peso mdio.
Alm da farmacopeia referida estabelecem limites para a variao do peso as
Farmacopeas Alem e Russa (tolerncia de 5 % ) e a Farmacopeia Nrdica (tolerncia de
10% para 90% dos supositrios e 20% para 10% dos supositrios).
SETNIKAR e PIETRA estudaram este assunto, propondo coeficientes de variao a
adoptar para o controlo do peso dos supositrios e importando-se com os graus de exigncia
do produtor e do consumidor.
A F.P. V inscreve um ensaio geral para as preparaes unitrias slidas, o qual designa
por "Uniformidade de massa".
Para a sua realizao manda pesar 20 unidades retiradas ao acaso do mesmo lote,
determinando a massa mdia. No mais de 2 das 20 unidades podero diferir da massa
mdia encontrada em percentagem superior a 5% e em nenhum caso poder a diferena
exceder o dobro dessa percentagem.

12.2.1.2.7.2.3. Identificao e dosagem dos princpios activos

De uma maneira geral, para se fazer a identificao e dosagem dos princpios activos
torna-se necessrio separ-los do excipiente que os veicula, o que muitas vezes possvel,
mediante o emprego de solventes adequados. Esto neste caso os frmacos lpossolveis
suspensos em excipientes hidrfilos.
A situao referida no das mais vulgares, havendo, em geral, que jogar no s com
as caractersticas de solubilidade, mas tambm, com as de usbilidade e volatilidade dos
frmacos e intermdios. Noutros casos, pode recorrer-se adsoro selectiva dos excipientes
ou das substncias medicamentosas em adsorventes como a alumina. Este produto, depois
de activado, fixa por cada 15 g, cerca de 0,055 g de PEG 4000, 0,850 g de polissorbato 80,
0,5 g de leos hidrogenados, 0,6 g de lanolina, etc. As substncias adsorvidas no so
eluidas com tricloroetleno, o que permite a separao e, principalmente, a purificao dos
frmacos a identificar ou dosear.
Actualmente, as titulaes por complexometria e em meio anidro vieram simplificar
extraordinariamente o problema da dosagem de muitos frmacos administrados na forma de
supositrio.
Como norma, aceitam-se desvios do teor em princpios activos em relao quantidade
terica de 10%. As variaes maiores do que estas podem atribuir-se ou ao clculo errado
dos factores de deslocamento ou fraca viscosidade das massas temperatura de fuso,
muito especialmente se o ponto de solidificao est demasiado afastado daquela.
Ao lado destes ensaios, queremos referir o teste de uniformidade na distribuio dos
princpios activos no excipiente. FONTANI e SETNIKAR efectuaram um estudo

95

sobre este assunto, doseando os frmacos distribudos em 10 pores (cada uma com o
peso aproximado de um supositrio), separadas de uma massa que obtiveram
homogeneizando 30 supositrios do mesmo lote de fabrico.
A homogeneizao no se consegue fundindo e misturando os 30 supositrios,
mas apenas misturando a sua massa, que deve raspar-se previamente.
Os autores deste ensaio concluem que o produtor , em regra, bastante mais
exigente que os textos oficiais das farmacopeias ou formulrios, cuja tolerncia superior
que se permite numa fabricao correctamente conduzida.
Na F.P. V menciona-se para os supositrios o ensaio designado por uniformidade de
teor:
Salvo indicao contrria ou excepo justificada e autorizada, os supositrios em
que o teor de princpios activos seja inferior a 2 mg ou aqueles em que o princpio
activo represente menos de 2 por cento da massa total devem satisfazer ao ensaio de
uniformidade de teor das preparaes apresentadas em doses unitrias. Se a preparao
contm vrios princpios activos, o ensaio no se aplica seno queles que correspondem
s condies indicadas. Quando o ensaio de uniformidade de teor prescrito para todos
os princpios activos, o ensaio de uniformidade de massa no deve ser exigido.

12.2.1.2.7.2.4. Ensaios de absoro

A eficcia teraputica dos supositrios de determinados frmacos pode apreciar-se
mediante a realizao de provas in -vivo praticadas sobre o homem ou animais de experincia,
ou mtodos in vitro, que consistem no estudo da difuso dos princpios activos a partir dos
excipientes, e que, s em certa medida, podem ajudar o farmacutico a tirar ilaes correctas.

2 minutos

6 minutos

12 minutos

Fig. 22. Radiografias do homem, mostrando as fases que precedem a absoro dos princpios medicamentosos
veiculados em excipientes gordos.

Os ensaios in vivo praticam-se em cobaios, coelhos, ces, macacos e homens, podendo ser
conduzidos de modo a determinarem-se as concentraes medicamentosa

96

obtidas ao f i m de certo tempo da administrao dos supositrios. Normalmente, 20-30

minutos aps a administrao procede-se recolha do sangue dos pacientes, doseando-se o
frmaco ou frmacos veiculados nos supositrios. Conseguem-se, assim, grficos
relacionando concentraes pfasmticas das substncias medicamentosas e o tempo
decorrido aps a administrao do supositrio. Claramente que o processo s d uma ideia
precisa da cintica da absoro quando realizado com homens, embora, por razoes prticas,
seja frequentemente executado com animais.
Na Fg. 22 mostram-se vrias radiografias do homem aps administrao dos
supositrios com excipientes gordos.
Um segundo processo de trabalho experimental consiste no emprego dos frmacos
marcados com elementos radioactivos, determinando-se a importncia da radioacti-vdade
encontrada ao nvel de vrios rgos ou tecidos. Alguns autores apreciaram os frmacos
absorvidos mediante anlises efectuadas na saliva de animais, outros procederam a
determinaes na urina, etc.
Ao lado destas provas, e com a finalidade de ser estudado o comportamento de vrios
excipientes, tm-se efectuado testes com frmacos de fcil apreciao, como o nicotinato de
metilo, proposto por CHARONNAT, ou os barbitricos, preconizados por NEUWALD e
colaboradores. Efectivamente, em qualquer .dos casos a resposta biolgica fcil de
apreciar, com o primeiro frmaco pela vasodilatao proporcionada, e com os barbitricos
pelo tempo de latncia de induo do sono.
IKONOMIDIS et ai, estudaram, tambm, a absoro rectal recorrendo a fragmentos da
mucosa rectal do rato, previamente separados das partes muscular e serosa. O fragmento da
mucosa rectal inserido num circuito percorrido pela massa do supositrio fundido.
Procede-se irrigao da face externa do fragmento com lquido de Tyrode oxigenado e
doseam-se os princpios activos naquele lquido a intervalos regulares.
Na Fig. 23 mostra-se um esquema do dispositivo:

Fig. 23. Representao esquemtica da aparelhagem utilizada por IKONOMIDIS ef a (m Recta! Therapy. Ed. B. Glas e C. J.
de Blaey, St. Rmy de Provence, 1983) para estudar absoro rectal

97

Os ensaios in vitro podem efectuar-se apreciando-se a velocidade de cedncia dos

farmacos a partir dos supositrios, ou a sua velocidade de difuso em meios adequados, como
a gelose ou as membranas de celofane. Como se compreende, as tcnicas que se baseiam na
velocidade de cedncia dos farmacos, em gua ou lquidos com composio aproximada da do
muco rectal, so mais imperfeitas do que os processos de difuso, visto que apenas revelam
que a preparao tem um potencial termodinmico tal que permite a libertao dos princpios
activos do intermdio. Isso no significa que os farmacos seja m absorvidos, mas apenas que
foi satisfeita uma das condies para que se processe a absoro. Sabemos que esta depende
de inmeros factores inerentes aos farmacos, como o seu coeficiente de partilha O/A que, por
seu turno, pode ser condicionado pelo pH. Pelo contrrio, os mtodos de difuso pretendem
estabelecer condies semelhantes s que se verificam no ser vivo, procurando criar
paralelismo entre a difuso passiva, que se opera no homem e animais, e a difuso atravs de
membranas com propriedades parecidas com as de natureza biolgica.
Entre os mtodos de cedncia, cita-se o do esgotamento pela gua a 37C, que foi
proposto por KEDVESSY e MEZEY. Consiste em imergir os supositrios em ensaio em
tubos contendo 70 ml de gua a 37C, mantendo o conjunto em banho termo-regulado quela temperatura. De 10 em TO minutos retira-se um dos tubos, arrefece-se na geleira, para solidificar o excipiente, e doseiam-se os farmacos na camada aquosa.
Pode, assim, construir-se um grfico entre quantidades de frmaco cedidas e tempos de
aquecimento a 37C.
Os mtodos de difuso sobre gelose foram preconizados por TlCE e ABRAMS, em 1953,
e s so aplicveis ao estudo da cedncia de farmacos dotados de propriedades anti-spticas
ou antibiticas. Consistem em colocar uma seco do supositrio em estudo numa caixa de
Petri contendo gelose, onde foi semeado um microrganismo sensvel. Aps incubao a 37C,
de ter minam-se as reas de inibio do crescimento dos microrganismos.

Flg. 24. Aparelhagem necessria para apreciao da velocidade de difuso atravs de uma
membrana de celofane.

98

Mais rigorosas que as anteriores e com aplicao tambm maj geral so as tcnicas de
difuso atravs de membranas de vscose e de celofane. O mtodo foi inicialmente proposto
por CEMELI e DEL POZO e tem sido aplicado com algumas modificaes devidas a
MHLEMANN et ai., PLAXCO et ai. e KERKHOFFS e HUIZINGA.

Tempo (minutos) Fig. 25. Curva de

cedncia do salicilato de sdio incorporado em supositrios de excipienf gordo.

A tcnica inicial consiste em introduzir o supositrio num saco de viscose ou de

celofane, que se mergulha num litro de gua mantida a 38C, O banho de gua possui um
agitador que favorece a renovao das camadas lquidas em contacto com o supositrio. Ao
f i m de 10, 20, 40 e 80 minutos de ensaio, retram-se amostras da gua, as quais so
analisadas. Como nos processos precedentes, podem construir-se grficos relacionando
quantidades cedidas e tempos. As Fig, 24 e 25 so, respectivamente, um esquema da
aparelhagem necessria, segundo CEMELI, e uma curva de cedncia obtida com supositrios
de excipiente lipossolvel, contendo salicilato de sdio como nico frmaco incorporado.
MHLEMANN e NEUENSCHWANDER empregaram pores de 2 g de supositrios
raspados, que introduziam num tubo dializador, corno o que est representado na Fig. 26.
Aos 15, 30, 45 e 60 minutos retiravam amostras de 10 ml do tubo exterior, substituindo-as
por igual volume de gua aquecida a 37C. Nas amostras retiradas procediam dosagem dos
princpios activos.
Mais recentemente. KERKHOFFS e HUIZINGA propuseram uma tcnica de difuso,
semelhante s anteriores, mas cuja eficcia foi comparada com ensaios conduzidos in vivo. O
processo consiste no emprego de uma clula de dise., de forma cilndrica,

99

que est imersa em banho de gua te r mo-regulado a 37C, cuja temperatura mantida, e
onde existe circulao de gua assegurada por uma bomba (Fig. 27),

Fig. 26. Tubo de dilise segundo Mhlemann e Neuenschwander.

A clula de dilise (C) tem 3 orifcios, um dos quais serve para inserir um termmetro
(D), outro para fixar um saco de celofane de 18 mm de dimetro por 25/i de espessura ( A ) ,
onde se coloca o supositrio (B), e um terceiro destinado recolha do lquido, durante o
ensaio. O saco de celofane deve mergir-se na gua do banho 15 minutos antes da introduo
do supositrio; as recolhas do lquido para anlise fazem-se ao fim de 30, 60, 90, 120, 150,
180, 210 e 240 minutos, aps incio do ensaio.

Fig. 27. Dispositivo para estudar a cedncia in vitro segundo Kerkhoffs e Huiznga

Na clula de dilise, como lquido ao qual o supositrio ceder os seus princpios

activos, lanam-se 350 ml da seguinte soluo, que apresenta pH 7,38:
Na2 HPO4, 2H2O ...................................
NaH2PO., 2H7O . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
NaCl . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Polivinilpirrolidona . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
gua destilada q.b.p. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

9,50 g
2,08 g
4,60 g
35,00 g
1000 ml

100

12.2.1.2.7.3. Ensaios comuns aos excipientes e supositrios

Entre os ensaios que se executam no s com os supositrios, mas que tambm

apresentam grande interesse quando realizados com os excipientes, citamos as determinaes
do ponto de fuso, dos tempos de liquefaco, dos pontos de solidificao, da consistncia e
da tolerncia in vivo.

12.2.1.2.7.3.1. Ponto de fuso

'

Tratando-se de massas de composio complexa (no s originria das misturas de

frmacos com os excipientes, mas inerente, tambm, a estes quando isolados) no tem
interesse determinar o ponto da fuso instantnea, mas o intervalo de fuso.
Os processos para realizar este ensaio so muito numerosos, podendo usar-se
fragmentos das massas, cujo comportamento se aprecia pela tcnica de tubo capilar (tubo
recto aberto, tubo capilar em U) , por meio da determinao do ponto de gota (empregando
o aparelho de UBBELOHDE, que permite avaliar o ponto de gota Tropfpunkt e o
ponto de fluidez Fliefpunkt), ou recorrendo s superfcies aquecidas (platina de
KOFFLER, bloco de MAQUENNE, mtodo de KNAPP).

Tubos capitares

Fig. 28. Aparelho para determinao do ponto de fuso ascendente.

101

J1

Fig. 28 representa, em esquema, uma instalao para determinar os pontos de fuso

de excipientes (tubo capilar, fuso ascendente).
Mais de acordo com o que se passa aps a administrao da forma poderemos citar os
mtodos que empregam os supositrios inteiros (intermdio + frmacos, ou excipente s,
moldado forma de supositrio), pois a facilidade de fuso est relacionada com a aco
medicamentosa.
A Fig. 29 representa um aparelho de UBBELOHDE.
A determinao do ponto de fuso executada sobre os supositrios inteiros pode
efectuar-se pela tcnica descrita por POULENC, que consiste em colocar os supositrios
em tubos de ensaio, que se introduzem em banho de gua, cuja temperatura deve elevar-se
num ritmo de 2C por hora. Deve tomar-se nota da temperatura a que se d o incio do
aluimento do supositrio e das temperaturas a que desliza no tubo '/4, l/2 e a totalidade do
supositrio. Tem ainda interesse determinar a temperatura a que se verifica a fuso
transparente.
Mais prtico e dando resultados aceitveis o processo que
consiste em aquecer o supositrio, preso a um termmetro por meio de
um elstico, ou conservado num cesto de rede (vidro, ao, gaze) num
banho de gua cuja temperatura deve elevar-se lentamente. Alguns
autores sugerem uma subida de temperatura de 0,5C por cada 4 horas
e outros aconselham um aquecimento ao ritmo de 0,5C por 8 horas.
Ns prprios temos tido bons resultados, aquecendo os supositrios
em vaso com 50 ml de gua, por seu turno dentro de outro onde se
lanou um volume maior daquele lquido. O aquecimento deve ser
lento, de tal modo que a temperatura a partir de 20C se
eeve de 0,5C em cada duas horas. A fuso reconhece-se por Fig. 30- Esquema indicando as
condies operatrias para a detertoque com uma vareta que pode servir, tambm, para agitar a minao do ponto de fuso de
gua durante o ensaio. O supositrio pode fixar-se ao
supositrios.
reservatrio do termmetro por intermdio de um elstico. A
Fig. 30 reproduz, em esquema, as condies operatrias.
Os supositrios preparados com excipientes gordos, para os quais tem verdadeiro
interesse proceder determinao do ponto de fuso, devem fundir a temperatura inferior a
37C A Farmacopeia Belga tolera, como mximo, 38,5C (tubo capilar) e a DAB exige que
o ponto de fuso seja inferior a 36C

12.2.1.2,7.3.2. Tempos de liquefaco

Muito mais importante do que a determinao da temperatura de fuso dos supositrios

parece-nos ser a avaliao do tempo que levam a liquefazer-se, quando aquecidos a 37C.
Tal ensaio diz respeito no s s massas Hpossolveis, mas tambm

102

aos excpientes hidrodispersveis e, no fundo, permite ajuizar da rapide? de aco dos

supositrios quando administrados no recto.
Os investigadores tm procurado idealizar tcnicas que reproduzam, tanto quanto
possvel, as condies fisiolgicas, compreendendo-se que das tcnicas mais simples, em que
o supositrio colocado em banho de gua a 37C, determinando-se o tempo necessrio para
que amolea ou se disperse suficientemente, se tenha passado para ensaios em que o
supositrio, ao ser aquecido, sofra uma dada compresso. Efectivamente, um supositrio
introduzido no recto comprimido pela parede daquele rgo, o que facilita a sua
desagregrao e mistura com o muco rectal. Compreende-se, pois, que os mtodos m vitro
para estudar o tempo de liquefaco desta forma farmacutica tenham vindo a considerar a
necessidade de existir uma determinada compresso sobre o supositrio, durante o ensaio,
para que este se aproxime o mais possvel do que se passa no ser vivo. H, assim, duas
classes de tcnicas para determinar os tempos de liquefaco, podendo falar-se em mtodos
no compressivos e mtodos compressivos.

12.2.1.2.7.3.3. Mtodos no compressivos

O processo mais simples para avaliar os tempos de liquefaco de supositrios consiste

em imergi-los num banho de gua a 37C, determinando o tempo que levam a liquefazer-se.
Se, para massas densas, como as que tm por base os polietilenogli-cis, o supositrio no
tende a vir superfcie da gua durante o ensaio, j para os supositrios preparados com os
excipientes gordos h necessidade de improvisaes que evitem a tendncia para a flutuao.
Entre essas improvisaes citaremos a fixao do supositrio ao reservatrio do termmetro,
por meio de um elstico, processo que tem o inconveniente de se exercer sobre o
medicamento uma compresso desigual, e a utilizao de uma espcie de cesto (espiral de
vidro, rede de ao inoxidvel, gaze, etc), onde o supositrio est contido e que o impede de
flutuar. A fbrica Erweka produz um aparelho deste ltimo tipo (Fg. 31), que constitudo
por um tubo (4) cheio de gua a temperatura constante (37C), graduado na parte superior, e
de uma espiral de vidro ( 3 ) destinada a manter o supositrio (1) abaixo do nvel de gua. A
espiral ( 3 ) fechada, depois da introduo do supositrio, por meio de um fino tubo de
vidro oco (8) em forma de bculo, que perfura uma rolha ( 7 ) adaptada na parte inferior do
tubo principal. Todo o conjunto introduzido num cilindro de vidro (6) que percorrido
por uma corrente de gua tpida, de tal modo que o zero da escala do tubo graduado coincida
com o nvel da gua. Nestas circunstncias, a gua circula e contacta com o supositrio,
podendo determinar-se o tempo que aquele leva a liquefazer-se. Convm ter um termostato
acopulado ao sistema para que a temperatura da gua seja de 37C.
Para certos supositrios que se no liquefazem nas condies da experincia pode
determinar-se o tempo necessrio para o seu amolecimento (tempo de deformao), o que se
aprecia por toque com uma vareta metlica.

103

O suplemento F.P. IV indica que os supositrios devem satisfazer

ao seguinte ensaio: Suspenda um copo de 100 ml, que contenha cerca
de 50 ml de gua, dentro de outro, vazio, de 250 ml e coloque este numa
cpsula com gua; mergulhe um termmetro (de preferncia graduado
em meios graus) no lquido contido no copo e aquea a cpsula a calor
brando, de modo a que a temperatura se eleve gradualmente at 36C.
Introduza 3 supositrios no lquido aquecido e mantenha-o entre 36 e
37C> agitando frequentes vezes; os supositrios devem fundir
completamente dentro de 15 minutos (quando preparados com
excipiente lipossolvel) ou dissolver no espao de 60 minutos (quando
preparados com excipiente hidrossolvel).
A tcnica referida, muito fcil de executar, no indica, porm, qual
o processo de evitar a flutuao dos supositrios pouco densos, e no
aceita em nenhum caso que os supositrios no fundam ou se dissolvam
totalmente. Tal exigncia parece-nos excessiva, at porque no
necessrio, no caso dos supositrios gordos, que se atinja o estado de
fuso transparente para assegurar a libertao dos frmacos, bastando,
em regra, que amoleam convenientemente.
Na F.P. V inscreve-se um ensaio de desagregao Flg. 31. Aparelho do tipo Erweka,
estipulando os tempos de 30 minutos e de 60 minutos, utiliizado por Chernische Werke
Witten para determinar os tempos
respectivamente, para as massas lipfilas fundirem e para as
de dissoluo dos supositrios.
massas hidrfilas se dissolverem. O referido ensaio admite
variao de tempo quando haja libertaes controladas ou aces locais
prolongadas.
12.2.1.2.7.3.4. Mtodos compressivos

Mais de acordo do que os anteriores com o que se passa em condies fisiolgicas, estes
mtodos foram propostos por SETNIKAR e FANTELLI em 1962, tendo aparecido desde
ento numerosas modificaes tcnica primitiva.
Aqueles autores sugeriram o emprego de um sistema constitudo por um tubo de vidro
onde circula gua a 37C. No seu interior existe uma espcie de manga dasa-dora, feita de
celofane e tendo cerca de 3 cm de dimetro. O supositrio em ensaio colocado no tubo
dialisador, a uma altura, em relao ao banho, tal que a meio da manga exista uma presso de
cerca de 40 cm de gua.
A Fig. 32 reproduz um esquema do aparelho de SFTNIKAR e FANTELLI.
O mtodo em causa, alm de proporcionar uma presso sobre o supositrio semelhante
exercida pela parede do recto, permite trabalhar apenas com uma certa quantidade de gua que
se difunde por osmose.

104

260

TUBO DE CELOFANE

Fig. 32. Aparelho de Setnikar e Fantelli para a determinao dos tempos de liquefaco.

A casa Erweka constri um aparelho baseado nos princpios expressos,

que reproduzimos na Fig. 33- Cada supositrio colocado dentro de um saco de polieti-leno
impermevel, onde se introduzem 10 ml de gua. Os sacos contendo os supositrios

ooo

CD
ooo

Fig. 33. Aparelho de marca Erweka para determinar o tempo de liquefaco de supositrios

105

so imersos em banho de gua, a 37C, sendo movimentados por meio de um sistema que os
faz mergulhar a diferentes profundidades. Nas circunstncias referidas, os supositrios, alm
de contactarem com um pequeno volume de gua e de serem aquecidos a 37C, suportam
uma presso hidrosttica que pretende estabelecer condies de paralelismo com o que ocorre
quando administrados no recto.
KROWCZYNSKI props, tambm, um sistema para apreciao dos tempos de liquefaco
ou de deformao, o qual foi adoptado pelas Farmacopeia Polaca (Suplemento III, 1962) e
Hngara. Posteriormente, FAUL introduziu algumas modificaes no aparelho descrito por
KROWCZYNSKI. ALBUQUERQUE, por seu turno, idealizou um sistema que consiste numa
modificao do clssico aparelho de Erweka para determinar os tempos de desagregao de
comprimidos. A Fig. 34 mostra um pormenor da referida improvisao.

Roda de ressaltos

Fig. 34. Aparelho de Albuquerque para determinar os tempos de liquefaco de supositrios

Entre as modificaes efectuadas por este investigador no aparelho Erweka, consideraremos as seguintes:
Substituio da roda de ressaltos por outra que permite um movimento constante,
mais lento (12 oscilaes por minuto), sem golpes bruscos, e mais profundo
{12 mm de amplitude);
Substituio do calcador original por uma rede com o peso total de 15 g;
Adaptao de um sistema de agitao da gua do copo constitudo por um agitador de
argola que se desloca verticalmente com uma frequncia de 30 movimentos por minuto.

106

A determinao do tempo de liquefaco apresenta o maior interesse, dado que

permite avaliar da rapidez do efeito teraputico dos supositrios e habilita, ainda, ao
conhecimento das modificaes operadas nos supositrios e excipientes ao f i m de certo
tempo de armazenagem.
Claramente que os resultados obtidos plos vrios mtodos citados apenas tm
interesse quando comparados entre si, no apresentando inteira equivalncia os valores
conseguidos segundo uma das tcnicas citadas com os determinados por outra.
A Tabela XXXII indica os tempos de liquefaco de vrios excipientes segundo as
tcnicas de diversos autores {').
Na Tabela XXXIII indicamos as variaes sofridas nos tempos de liquefaco
(percentagens de aumento) de diversos excipientes, quando apreciados petos mtodos

de KROWCZYNSKIe de ALBUQUERQUE.
Qualquer dos processos utilizados assinala as variaes operadas durante a armazenagem dos excipientes nos seus tempos de liquefaco. Observemos, entretanto, que a
tcnica sugerida por KROWCZYNSKI parece ser mais sensvel do que a utilizada por
ALBUQUERQUE, especialmente quando elevada a percentagem de aumento dos tempos
de liquefaco.
BRAIDOTTI idealizou, por seu turno, um aparelho para estudar a liquefaco dos
supositrios (o supositrio contacta com 3-4 ml de gua, recebendo uma carga de 10 g e
suportando uma temperatura de 37C), o qual permite avaliar as modificaes ocorridas nos
excipientes durante a armazenagem.
Tabela XXXII. Tempos de liquefaco de excipientes

Excipientes'
Manteiga de cacau

Tempos de liquefaco segundo as tnicas de:

Setnikar e Fanelli
K-rowczynski
Albuquerque
6,09 min.
1 min.
3,4 min.

Estarinum A

BB

8,58

Imhausen

Suppocre

Carbowax

AM

10,25
10,50

18

1500
4000

30

H
W
A

30
6

5 min.
4 min. 20 s.

7 min.

6 min.

>

4000 +

1500 (90:10)
Gelacina-glicerina U.S.P.

26

32

(') Determinaes efectuadas decorridos no mximo 3 dias aps o fabrico dos supositri

min.

107

107
Tabela XXXIII Variao do tempo de liquefaco (percentagem de aumento) de diversos excipientes,
apreciada segundo as tcnicas de Krowczynski e de Albuquerque

,..

Tempo de liquefaco:
Krowczynski (')

Excipientes

Albuq
Manteiga de cacau
Witepsol

Estarinum A

BB

BC

Dehidag DWH I

WH II

MF 13
Suppocire AM

AS2

,
59% (ao f i m de 2 anos}

52%
46%
68%

400%

134%
288%
147%
6%

19%

29% (ao f im de 2

anos)

64% (ao f i m de 15 meses)

2 anos)
3% (ao fim de
1 ms)
0% (ao fim de
3% (ao fim de
2 anos)

C) Determinao do amolecimento por toque tempos de deformao

12,2.1.2.7 4 Ponto e tempo de solidificao

A temperatura mais elevada a que se observa a passagem do estado fluido ao estado
slido, de um excipiente ou da sua mistura com os princpios medicamentosos, uma
caracterstica co importante como o ponto de fuso. A temperatura referida o ponto de
solidificao, interessando ao tcnico no s aquele valor para cada intermdio ou
supositrio, mas tambm o tempo durante o qual se opera a solidificao.
So muitas as tcnicas preconizadas para avaliar a temperatura de solidificao,
podendo contudo salientar-se dois mtodos principais: o do termmetro rotativo e o de
Shukoff. O primeiro destes processos baseia-se na determinao da temperatura a que a
matria gorda fundida adere ao reservatrio de um termmetro, animado de movimento de
rotao efectuado no seio da massa gorda liquefeita, ao arrefecer. Para esta determinao
emprega-se um tubo de ensaio de 25 mm de dimetro e 55 mm de comprimento, no qual se
introduz o produto em exame, aquecido a uma temperatura superior em 10C ao ponto de
solidificao presumido. Coloca-se um termmetro na massa gorda, de forma que apenas o
seu reservatrio mergulhe nela e imprime-se-lhe um movimento de rotao, pondo o tubo
em posio horizontal. Este movimento deve fazer-se a um ritmo tal que o termmetro d
uma volta sobre si prprio em cada dois segundos. O ponto de solidificao corresponde
temperatura a que se verifica aderncia da massa ao reservatrio. Este deve ter cerca de 11
mm de comprimento por 5,5 mm de dimetro, e a graduao do termmetro ter uma aproximao at 0,5 do grau.

108

A tcnica para a determinao pelo mtodo de SHUKOFF pode pr-se ern prtica segundo
as regras indicadas nos Mtodos oficiais para anlise das gorduras alimentares. A Fig. 35
reproduz um balo de SHUKOFF, que uma espcie de termo, em que existe um vazio da
ordem de 10"' Torr entre as suas paredes.
A avaliao do tempo de solidificao tem alto significado,
pois a tecnologia dos supositrios pode ser largamente influenciada pelo perodo
5cnmaior ou menor que as massas levam a solidificar a uma dada temperatura.
A. DEL P()7O e colaboradores sugerem que se trabalhe
com 5 g de massa que lanada fundida em tubos de vidro (20 mm Fig. 35. Balo de Shukotf
X 200 mm) providos de rolha e termmetro, mantidos a 18-20C, sem
agitao.
A Fig. 36 um grfico que ri-p M - mu o comportamento da manteiga de cacau em
vias de solidificao.

30

25

Q
.
E

20

03'

15
10
15

20
Tempo (minutos)

Fig. 36. Curva de solidificao da manteiga de cacau. Segundo A dei

Pozo e J. Cemeli Gal. Acta 7. 142, (1954)

: Fundida em b.a a 38C (aproximadamente em 15 minutos)

: Fundida aquecendo a 38C (mais 30 minutos)
: Fundida a 40nC (aproximadamente em 15 minutos)
; Fundida aquecendo a 40C (mais 30 minutos)

12.2.1.2.7.5. Ensaios de consistncia

A propsito das pomadas, referimos ensaios da determinao da consistncia
daquela forma, definindo essa caracterstica como a resistncia que um corpo op

25

109

deformao por uma carga, exercida a uma dada. temperatura. Dissemos, tambm, que a
consistncia estava para os corpos semi-slidos como a viscosidade para os materiais
fluidos e a dureza para os produtos slidos. No caso que nos ocupa excipientes e
supositrios parece que, em lugar de consistncia, deveria falar-se em dureza. Sucede,
entretanto, que a maioria das manipulaes que levam obteno de supositrios e a
prpria eficcia de aco destes est dependente da sua temperatura de liquefaco. E,
portanto, lcito referirmo-nos consistncia, a propsito da forma galnica supositrios.
Compreende-se, pois, que possam executar-se ensaios de penetrometra, sobre os
excipientes ou sobre as massas constitudas por intermdios nos quais se incorporaram
princpios activos, recorrendo a aparelhos como os penetrmetros de MAHLER e da
USP, cujas especificaes correspondem s da ASTM.
MALANGEAU empregou amostras da massa em ensaio,
constitudas por cilindros de 15 mm de comprimento por 9 mm de
dimetro ( 2 ) , colocados sob uma haste metlica (1) que suporta
um prato de 5-6 cm de dimetro onde so colocados pesos at se
observar o esmagamento. A Fig. 37 reproduz, em esquema, a
aparelhagem necessria. Os ensaios podem efectuar-se
temperatura ambiente (18-20C) ou a temperaturas superiores,
desde que se recorra a um banho de gua. Claramente, que esta
mesma aparelhagem pode servir para determinar a temperatura de
esmagamento (subindo a temperatura do banho razo de 1C por
minuto) para uma carga constante (em regra 500 g).
Semelhante o sistema idealizado por A. DEL POZO et ai. e
por CEMEL1 et ai., cujo esquema reproduzimos na Fig. 38. Estes
autores adoptaram como valor da consistncia a carga mxima
que, actuando sobre um supositrio equivalente a 1,2 g de
manteiga de cacau, a 18C ou 30C, o deforma mas no
suficiente para o esmagar. Na prtica, no so adequados os
Fig. 37. Aparelho de Malangeau
para determinar a consistncia de
supositrios de consistncia inferior a 250 g, a 30C.
excipientes
SETNIKAR e FANTELLI sugeriram, tambm, um sistema
que se acha representado na Fig. 39, pelo qual se determina a carga de deformao
(collapsing weight} dos supositrios. Estes so colocados num tubo aquecido por gua
circulante e sofrem a aplicao de uma carga constituda por uma haste e um cilindro que
pesam 500 g, sobre o qual se podem pr discos metlicos de 100 g cada.
Com o aparelho citado deve trabalhar-se a 25C, tornando-se possvel calcular, para
vrios supositrios ou excipientes, a carga deformante a 25C.
Na Tabela XXXIV indicamos os valores da resistncia deformao apresentados por
diversos excipientes.

110

200

Fig. 38. Aparelho sugerido por Cemeh et ai.

para avaliar a consistncia de supositrios.

Fig. 39. Aparelho de Setnikar e Fantelli para

avaliar a consistncia de supositrios

Tabela XXXIV. Valores da carga de deformao apresentados por diversos exci-pientes a

25C [mtodo de Setnikar e Fantelli)

Excipientes
Manteiga de cacau
Estarinum A

BB

c:

D
Pi
A

Suppocire
C

PEG 1540
4000
6000
Gelatina-glicerinada (U.S.P.) Myrj 52 Tween 61

Carga de deformao (kg)

111

A firma Erweka constri um aparelho destinado determinao da consistncia (tipo

SBT) baseado nos princpios que expusemos. A Fig. 40 representa esse tipo de aparelho.
ALBUQUERQUE usa uma cmara trmica de poliet-leno
transparente (6,5 X 10,5 X 9 cm), que mergulhada em banho de
gua, mediante massas que a fazem imergir ( a ). Nessa cmara
existe um suporte (B), tambm de polietileno, no qual se fixam dois
rolos da madeira ( b ) que funcionam como apoios para a amostra.
Esta recebe, na sua parte mdia, uma carga (2, 3, 4, 5, 6 ou 8 g),
cujo peso acertado por pequenos discos de chumbo (Fgs. 41 e
42).
A amostra em ensaio constituda por um rolo da massa
(excipiente ou excipiente + princpios activos) com 8 0,1 mm ou
10 0,1 mm de dimetro e cerca de 8 cm de comprimento,
operando-se a 27C.
As Tabelas XXXV e XXXVI indicam os valores dos tempos
de fractura obtidos por aquele investigador para a manteiga de cacau
e massa Estarinum BB, quando submetidas a diversas
Fig. 40. Aparelho Erweka, tipo SBT,
sobrecargas.
para determinar a consistncia de
O mtodo preconizado por ALBUQUERQUE permite
supositrios.
avaliar a evoluo da consistncia com o tempo, tendo--Ihe
sido possvel determinar que, na manteiga de cacau, aquela caracterstica aumenta
progressivamente com a idade, durante um perodo de 180 dias, enquanto que com a massa
Estarinum BB a principal transformao da consistncia ocorre entre os 20 e 40 dias que se
seguem preparao dos rolos de excipientes.

Fig. 41. Aparelho de Albuquerque para determinar a consistncia de massas, a Massas de chumbo
necessrias para fazer mergulhar a cmara de polietileno; A Cmara de polietileno; B Suporte onde
assenta o rolo de massa cuja consistncia se pretende determinar.

112

Os grficos que reproduzimos nas Fig. 43 e 44 so a concretizao do que deixmos dito.

Quanto a ns, o mtodo em exame bastante mais rigoroso do que os anteriormente
citados, permitindo uma validade de concluses que est longe de poder atingir-se pelas
tcnicas preconizadas por outros investigadores.

Tabela XXXV. Tempos de fractura da manteiga de cacau

Tempos de fractura (minutos)

8 mm
10 mm

Sobrecarga

Diferenas

36

42

31
30
29
26
26

37
36
36
34
33

6
6
7
8
7

4
5
6
8

Tabela XXXVI Tempos de fractura de massas Estsfinum BB

Sobrecarga

Tempof de fractura 8 min

(minutos) 10 mm

Diferenai

44

52

42
42
42
40
40

49
49
48
47
46

7
7

()

4
5
6
S

6
7
6

12.2.1.2.7.6. Ensaios de tolerncia in vivo

E bem sabido o esforo que a indstria qumico-farmacutica tem posto em conseguir
preparar exctpientes que sejam bem tolerados pela mucosa rectal. Ate h pouco tempo
tornava-se difcil a escolha de animais cujas condies fisiolgicas reproduzissem as humanas,
mas os trabalhos de DlJCHENE-MARULLAZ e colaboradores vieram demonstrar que o co o
animal que deve utilizar-se, j que as concluses dos estudos com ele efectuados podem
extrapolar-se para o homem.
H determinadas substncias como o cido acetilsaliclico, a efedrna e os anti-histamnicos, que podem consderar-se como irritantes da mucosa rectal, mas, em
contrapartida, produtos como o eucaliptol parece desempenharem uma aco protectora.

113

Fig. 42. Aparelho de Albuquerque para determinar a consistncia de massas (pormenor).

d Haste de alumnio que comprime a massa; c Discos de
chumbo que se enfiam na haste d; b Rolos de madeira,
distantes 5 cm de eixo a eixo,

No que diz respeito aos excipientes, a maioria dos lipfilos que actualmente mais se
empregam (manteiga de cacau e gliceridos semi-sintcicos) bem tolerada pela mucosa rectal.
J, porm, os excipientes hidrodspersves so, em regra, mal tolerados, o que, como
acentumos, se deve aos efeitos osmticos que provocam.

114

12.2.1.2.8. Acondicionamento de supositrios

Os supositrios podem ser acondicionados de variadas formas, umas muito simples
(caixa de carto ou de plstico em que h septos do mesmo material para separar os
supositrios uns dos outros; envolvimento manual em papel vegetal, papel prateado ou
aluminado), destinadas fabricao na oficina de farmcia ou para pequenas produes, e
outras mais complexas, que j exigem maquinaria apropriada.
Entre os processos que maior difuso tm tido citamos o dos moldes de polieti-leno ou
poliestireno, que permitem o fabrico e constituem, tambm, embalagem definitiva dos
supositrios. Os materiais plsticos podem utilizar-se, igualmente, apenas como meio de
acondicionamento, mas nesse caso o plstico apresenta-se em folhas que so soldadas
(termocolagem) aps o acondicionamento do supositrio.

l 3 s R s is s
Fig. 43. Evoluo da consistncia da
manteiga de cacau com o tempo (Sobrecarga de 3 g).

t
l?
Fig. 44. Evoluo da consistncia da
massa Estarinum BB com o tempo (Sobrecarga de 3 g).

As Figs. 45 e 46 so fotografias de mquinas para acondicionamento de supositrios em

folhas de material plstico.

115

Fig. 45. Mquina Servac (Hofliger Karg} para o acondicionamento de supositrios em folhas
de material termocolvel.
Este aparelho pode embalar entre 50 e 150 unidades por minuto, operando com filas de
PVC e alumnio ern bobines.

Fig. 46. Mquina Uhlmann para acondicionamento de preparaes slidas em materiais termocolveis, como PVC e folha de
alumnio (laboratrio Wyeth Pasteur).

116

J, "**

Fig. 47. Modelos de embalagens de supositrios.

Alrn do polietileno tem-se usado o cloreto de polivinilo, o celofane, o papel revestido a

117

alumnio, o acetato de celulose, o alumnio pouco espesso com um inducto de verns

temocolante etc. Na Fig. 47 mostram-se diversos tipos de embalagens de supositrios.
Recentemente, GERMANO et ai., ao estudarem o controlo de produtos acabados, fazem
referncia s verificaes a efecturar sobre supositrios embalados automaticamente.

12,2.1.2.9. Formulrio de supositrios

Neste breve subcaptulo procuraremos dar alguns exemplos de frmulas para
supositrios.
I
Extracto de beladona . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
gua destilada. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Manteiga de cacau . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

0,1 g
q.b.
30 g

Dilua o extracto com algumas gotas de gua, ajunte, a pouco e pouco, a manteiga fundida
em banho de gua; agite at que a mistura adquira a consistncia conveniente e verta-a em
moldes apropriados, de modo a obter supositrios de 3 gramas.
Trata-se de uma preparao utilizada como antespasmdica (0,01 g de extracto de
beladona por supositrio) em que a gua (em pequena quantidade) foi usada para dispersar o
extracto na manfeiga de cacau. A preparao suficiente para se obterem 9 supositrios, visto
que se perde alguma massa dv;:ante o fabrico. Os moldes devem lubrificar-se com parafina
lquida ou outro lubrificante adequado.
- - -

II
Aminofilina. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Massa estearnica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

5g
q.b.

Funda a massa estearnica a banho de gua, incorpore a aminofilina finamente

pulverizada e faa dez supositrios.
Esta frmula pode destinar-se obteno de supositrios de 2,5 g (adultos). A
quantidade de excipiente dada por 10 X [2,5 (0,5 g X 0,88)] 20,6 g, j que o factor de
deslocamento da aminofilna , para este tipo de excipiente, de 0,88.
Convm preparar a massa (excipiente + aminofilina) para 11 supositrios, pois h que
atender s perdas durante o fabrico. Assim devem pesar-se 22,7 g de massa estearnica e 5,5
g de aminofilina.
Como excipiente pode usar-se, alm do mencionado, o Witepsol H15, o Suppo-cire
AM, ou outros de propriedades semelhantes.

118

H quem aconselhe, para evitar alguma sedimentao da aminofilina na massa fuso,

o emprego de 0,5% de Aerostl.

m
Cloranfencol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2,5 g
Massa estearnica ...................................... q.b.
Faa dez supositrios

O mtodo de trabalho em tudo idntico ao da frmula anterior, usando-se a

preparao em infeces sensveis ao cloranfenicol.
IV
Fosfato de codena. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 0,02 g
Paracetamol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 0,20 g
Acido acetilsaiclco . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 0,15 g
Excipiente adequado q.b.p. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2,5 g

Esta frmula utilizada como analgsica e antipirtica, parecendo aconselhvel um

excipente como o Witepsol W 35- Deve principar-se por pulverizar e misturar os frmacos
intimamente; ajuntar-lhes, ento, uma pequena quantidade de excipente fundido e,
continuando a agitao, adicionar o restante; vasar nos moldes depois de bem
homogeneizado (fuso cremosa).

V
Feniletilmalonilureia. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 0,05 g
Extracto de beladona . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 0,04 g
Lactose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 0,04 g
Glicerina a 78% . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 0,08 g
Excipiente q.b.p.. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2,5 g

Num almofariz triture o extracto com a lactose e o barbitrico; adicione a glicerina e

aquea at dissoluo; junte uma pequena parte do excipiente fundido (Witepsol S 55),
misture e adicione o excipiente restante, fundido, at homogeneizao. Prepare, vertendo a
massa em moldes adequados.
Esta preparao utilizada como antespasmdica e calmante

119

VI
Cloridrato de quinina ...............................

lg

Azeite neutro . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Lecitina de soja .....................................

200 mg

20 mg

Massa Estarinum AB . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

960 mg

Faa l supositrio
Estes supositrios caracterizam-se por um teor muito elevado do frmaco, carecendo de
lecitina de soja (ou de lanolina 100 mg) que favorece a fuso da massa.
Pode substituir-se a massa Estarinum AB por Witepsol H12 ou Suppoctre OS l, visto
todos terem o seu ponto de fuso abaixado.

VII
Sulfamida. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . l g
Excipente adequado . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1,5 g
Do mesmo modo que o exemplo anterior, existe aqui aprecivel quantidade de p que
deve suspender-se no excipiente. Parece aconselhvel o uso de intermdios como o Witepsol
H 12 ou similares de outras marcas.

VIII
Cnfora. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

0,4 g

Guaiacol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Eucaliptol. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Aerosl . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Cloranfenicol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Mygliol 812 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

0,2 g
0,6 g
0,6 g
2,5 g
1,0 g

Massa gorda q.b.p.....................................

25

Faa 10 supositrios de 2,5 g

Trata-se de uma preparao utilizada em determinadas afeces brnquicas, contendo
essncias ant-spticas, que, em regra, tornam as massas moles, impedindo o trabalho por
compresso ou a facilidade de escoamento para os moldes, quando se opera por fuso.
Nas circunstncias referidas usa-se o Aerosil, que melhora o comportamento do
excipiente em presena de leos essenciais.
O mtodo de trabalho sugerido consiste em misturar as substncias da frmula com cerca
de 5 g de Suppocire A ou Witepsol W 35 fundidos, homogeneizar e adicionar o intermdio
restante fuso, lanando-se em moldes. Deve principiar-se por dissolver a cnfora e o
guaiacol no eucaliptol, ajuntar o Aeros!, para espessar, e misturar com os restantes
componentes.

120

IX
Piramido . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

1,25 g

Fenilbutazona . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Azeite neutro . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Excipiente gordo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

1,25 g
l ,00 g
15,50 g

Esta frmula, destinada a 10 supositrios, contm piramido, que facilmente oxidvel

pelo ar e luz. A associao fenilbutazona mais complica a estabilidade da preparao.
Com efeito, a constituio qumica destes dois compostos semelhante, parecendo que o
piramido (I) particularmente sensvel quando em presena de cidos do excipiente. Este
composto tem a possibilidade de originar uma forma en-lica, reactiva com metais, como o
ferro ou o cobre, os quais podem aparecer em vestgios no excipiente:

C-QH

(l)
Tal comportamento pode admitir-se, tambm, para a fenilbutazona {II), cujos sais
sdicos so, at, frequentemente utilizados.

H3C-(CH2)3-C

(li)
Requere-se,
portanto, a escolha de urn excipiente no cido e
isento de impurezas metlicas. Tm dado bons resultados o Witepsol H 15 e o Estarinum BB.
O amarele-cimento dos supositrios pode, ainda, atenuar-se incluindo na sua massa 0,2% de
palmtato de ascorbo ou outros antioxidantes.
Estes supositrios so usados como analgsicos e anti-reumatismais.

121

X
Subgalhato de bismuto . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

0,150 g

xi-iodo galhato de bismuto . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Oxido de zinco . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

0,200 g
0,300 g

Blsamo do Peru . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
leo de rcino . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Resorcina. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Excipiente gordo q.b.p-. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

0,100 g
0,100 g
0,005 g
2,5 g

Estes supositrios tm aco anti-hemorroidria (sais de bismuto, xido de zinco,

blsamo do Peru e resorcina). O leo de rcino serve para dispersar o blsamo do Peru que,
sem aquele leo, tenderia a separar-se da massa gorda do excipiente.
Como intermdio pode usar-se o Witepsol S55, que aconselhvel para princpios
activos densos. Principia por se dispersar homogeneamente os ps em parte do excipiente
fundido, ajuntar, ento, o blsamo misturado com o leo de rcino e por ltimo o excipiente
restante fuso.
XI
:

'

Anestesna. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Mentol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Resorcina. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

0,05 g
0,02 g
0,01 g

xido de zinco . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Extracto fluido de bamamlia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

0,30 g
0,20 g

Almen potssico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Excipiente gordo q.b.p. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

0,05 g
2,5 g

A frmula presente, tal como a anterior, usada para o tratamento de crises de

hemorroidal. Nesta preparao temos a presena de um extracto fluido que deve
concentrar-se para no ser dificultada a sua incorporao no excipiente. H casos em que
sendo elevada a quantidade de extracto fluido se torna necessrio juntar-lhe agentes emulsivos
(sabo a 25 mg/supositrio, por exemplo) para facilitar a sua disperso no intermdio.
Sempre, porm, que a concentrao de extracto fluido por supositrio seja inferior a 0,25
g, a emulsificao facilmente realizvel s com o excipiente fundido, mesmo que se trate
de manteiga de cacau.
A preparao da frmula em epgrafe faz-se misturando os ps com parte do
excipiente fundido e adicionando, entos o extracto emulsionado com pequena poro de
intermdio.
XII Penicilna G potssica
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 200 000 U.I.
Excipiente adequado, q.b.p.. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . l supositrio
A pencilina facilmente hidrolisvel em meio cido ou alcalino. Do mesmo
modo, as penicinases (beta-lactamases) segregadas por vrios microrganismos, como

122

o Eschericbia coli, existente na flora rectal, levam degradao do antibirco a cido

penicilico, que destitudo de aco. Assim, importa escolher-se um excipiente gordo, no se
incluindo gua na preparao. Com efeito, os excipientes hidrodspers-veis, como a
gelatna-glicerinada ou os PEG, destroem a peniclina por hidrlise, originando-se steres
do cido penicilico.
Para dispersar o antibitico no excipiente pode usar-se este fundido, ou recorrer--se
a 0,1 g de Mglyol 812/supositrio. Nas circunstncias referidas, convir empregar o
Witepsol S55 como excipiente.
Muitas vezes estes supositrios contm sulfato de laurilo e sdio, que, alm de
facilitar o contacto entre a penicilina e a mucosa (efeito molhante), tem certa aco
impeditiva do efeito hidroltico exercido pelas penicilinases.
XIII Carbonato de magnsio
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 0,06 g
Glicerina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 0,80 g
leo de rcino. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 0,12 g
Witepsol E 85 q.b.p. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2,50 g

A uma temperatura de cerca de 40C, misturar o carbonato com o excipiente fundido;

juntar o leo e, por ltimo, a glicerina. Trabalhar fuso cremosa, Estes supositrios tm
aco laxativa.
XIV
""" ,'. . .
Gelatina lavada com lcool, e seca . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
gua destilada, fervida . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Glicerina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

4g
5g
21 e

Esta preparao, que vem inscrita na F.P. IV, pode obter-se macerando a gelatina na gua
(l ho ra); dissolvendo-a a banho de gua e adiconando-lhe a glicerina igualmente aquecida;
depois de homogeneizao verte-se a massa em moldes previamente lubrificados com a
parafina lquida.
A gelatina-glicerinada pode veicular alguns frmacos que, normalmente, se dispersam
na glicerina que entra na preparao. H, no entanto, substncias termossen-sveis, como o
salicilato de sdio e os arsenobenzis, que no suportam o aquecimento em meio
gcernado, recomendando-se que, nesses casos, se faa a incorporao dos frmacos em
parte da glicerina, a frio, misturando-se essa disperso na gelatina--glicerinada fundida.
XV
Aminofilina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 0,25 g
Polietilenoglicol 1540.. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 0,80 g
Polietilenoglicol 6000... . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1,10 g
Polietilenoglicol 400.. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 0,50 g

123

Trata-se da preparao de l supositrio contendo 250 mg de aminofilina. Os

excipientes misturam-se por fuso e na massa fundida incorpora-se a teofilina-etilenodiamna.
..
XVI Acetato de
hidrocortisona. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
15 mg
Laurato de glicerilo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Monoestearato de polietleno-sorbitano. . . . . . . . . .

0,250 g
2,235 g

Faa l supositrio

A banho de gua, funde-se o laurato com o monoestearato; adiciona-se a hidrocortisona

em p muito fino e agita-se at homogeneizao; lana-se nos moldes. .
XVII

Prednisolona. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Clordrato de cinchocana. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Hexaclorofeno . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Mentol. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
lcool de 95 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

0,01 g
0,01 g
0,01 g
0,01 g
0,15 ml

Massa estearnica q.b.p.. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

30

Dissolva o hexaclorofeno, previamente reduzido a p fino, na massa estearnica aquecida

a banho de gua, a 45-50C. Prepare uma soluo de prednsolona, mentol e cloridrato de
cinchocana em lcool. Ajunte a soluo massa fundida, a uma temperatura de 45C,
agitando at homogeneizao; verta em moldes de 3 g.

Estes supositrios so dotados de efeito anti-eczematoso e anti-pruriginoso.

12.2.1.3. Formas de administrao rectal diferentes dos

supositrios
Alm dos supositrios, o mdico pode prescrever outras formas farmacuticas de
aplicao rectal, como os recto-tampes, os enemas, designadamente os micro-enemas
(microssondas, rectioles e clismatenas) e as cpsulas gelatinosas moles.

12.2,1.3,1. Recto-tampes
Mais do que uma forma farmacutica, os recto-tampes so formas de administrao, que
permitem limitar a absoro zona rectal irrigada pelas veias hemorro-dais inferiores.
Nestas circunstncias, os frmacos veiculados escapam barreira hep-

124

tica quando absorvidos. Trata-se de tampes de algodo hidrfilo, de 3-4 cm de

comprimento, os quais se montam em volta de uma haste macia de polietileno, tendo numa
das extremidades um disco do mesmo material, que impede o conjunto de deslizar para a
ampola rectal (Fg. 48).
Na prtica, os tampes so impregnados com uma soluo aquosa
do frmaco desejado (em regra no mais de l ml de soluo), sendo de
boa tcnica a incorporao prvia de substncias que facilitem a
introduo do tampo no recto (alginatos, carboximetilcelulose, etc).
As solues medicamentosas hpertnicas propor
cionam uma absoro mais rpida dos frmacos dissol
vidos, pelo que hbito utilzarem-se solues glucosadas nas quais se dissolveram as substncias activas.
Fig.
48. Recto-tampo.
Assim, para l ml de soluo medicamentosa costume adicionarem-se 10 cg de
glucose, que a tornam hpertnica.
Os estudos da velocidade de difuso do iodeto de sdio marcado com n i l, realizados
por KRAMER, mostraram que aquele composto era rapidamente absorvido quando
administrado em recto-tampes, mas que a difuso da veia cava para os restantes tecidos
(apreciao na tiride) era bastante lenta.
Esta circunstncia veio desiludir os investigadores, pois que, inicialmente, se admitiu
serem os recto-tampoes um meio de administrao ideal para drogas facilmente alterveis
no fgado (insulina, hormonas sexuais, etc.).
Pelas razoes expostas, os recto-tampes tm sido principalmente empregados para
exercerem aco local, como no tratamento das hemorridas e no prurido anal.
Entre os defeitos que lhes podemos apontar, citamos o no servirem para administrar
frmacos irritantes da mucosa rectal nem frmacos muitos activus, pos sempre difcil
determinar com exactido a quantidade medicamentosa cedida.
Os recto-tampes secos, mas impregnados de produtos lubrificantes, como os
alginatos ou a carboximetilcelulose, devem ser estveis, mantendo-se essa propriedade
aps a adio dos frmacos. Antes de serem introduzidos no recto devem ser imersos em
gua para que os compostos lubrificantes adicionados possam exercer a sua aco.

12.2.1.3.2. Enemas
Os enemas, injeces rectais ou clisteres, so formas medicamentosas de veculo fluido
destinadas a serem injectadas no recto. A sua utilizao extremamente antiga, podendo
contudo dzer-se que conheceram uma particular difuso durante os sculos XVII e XVIII,
tendo decado o seu emprego de ento para c. Entre os utenslios de farmcia antiga
contam-se numerosas variedades de seringas para administrao de enemas, como a que
reproduzimos na Fig. 49.
A prtica do enema chegou nessa altura e to grande difuso que foi objecto de
comdias e farsas, havendo numerosas gravuras da poca ridicularizando a tcnica que ento
se considerava de rotina (Fig. 50).

125

125

Fig. 49. Seringa antiga para administrao de enemas.

Os clisteres podem actuar localmente no recto ou nos clons, ou veicular substncias

destinadas a serem absorvidas. No primeiro caso podem ser evacuantes ou purgativos, antihelmnticos, emolientes, adstringentes e carminativos ou destinarem-se a

Fig. 50. Dueto das seringas entre dois esposos do Marais Gravura
editada por Martinet, em 1820.

126

exames radiolgicos (ver vol. I, pg. 623). Na segunda hiptese h qu" citar os clisteres
alimentares com base em glicose, leite, peptona, etc., ou aqueles destinados absoro de
substncias hipnticas ou anti-espasmdicas.
O volume de soluo administrada varia desde alguns mililitros at 1-3 litros,
designando-se por micro-clismas ou micro-enemas aqueles cujo volume no ultrapassa 50
ml. Para volumes mais elevados, costume utilizarem-se irrigadores, como o de EGUISIER
e o de ESMARCK, que se acha reproduzido na Fig. 51.
Estes sistemas so colocados a uma altura conveniente, de tal modo que a presso
hidrosttica force a entrada do lquido no intestino. Outro sistema constitudo por uma pra
de borracha, dotada de vlvulas, que aspira por um dos seus plos o
lquido a administrar, injectando-o por uma cnula adaptada ao plo
oposto. Para clisteres altos usam-se cnulas para enteroclise (25-30 cm de
comprimento) e para os outros casos cnulas mais curtas, de vidro ou de
ebonite, ou pequenas sondas.
Entre os clisteres medicamentosos mencionamos os evacuantes,
purgativos, alimentares, calmantes e anti-helmnticos.
_. ... . .
. . ._
,
Fig. 51. Irrigador de Esrnarck para

Clisterex evacuantes Em regra, para crianas, o

injeco rectal.
seu volume de 125 ml, aumentando para 250-500 ml,
ou mesmo mais, para os adultos. Podem incluir-se, dissolvidos ou emulsionados na gua,
vrios produtos, como o cloreto de sdio (7-9 g por litro), a glicerina (25-50 g/ /500 ml),
leos medicinais (50 g/500 ml), sabo (20 g/500 ml), substncias emolientes, como o
amido, mel, linhaa, malva, etc.
Clisteres -purgativos Normalmente no se administra mais do que 250 a 500 ml de
lquido, que pode conter leo de rcino (1-2 colheres de sopa por 200--300 ml de gua
morna), leo de crton (algumas gotas emulsionadas em gua), infuso de sene, sulfato de
sdio, blis seca (4-5 g/150 ml de gua), blis glicerinada (3 colheres de caf/160 ml),
leos medicinais (50-100-250 g), parafina lquida (500 g), etc.
O British Pharmaceutical Codex inscreve um enema purgativo que contm 10% de
leo de rcino disperso numa soluo aquosa de sabo a 5 % .
Clisteres alimentares So injectados em pequeno volume, procurando-se que
penetrem o mais alto possvel no intestino, pois que mais intensa a absoro ao nvel das
camadas superiores daquele.
Trata-se de solues concentradas de glucose, a 5-10%, peptona, leite, caldos com
gema de ovo, etc. Por vezes associa-se-lhes o pio como calmante.
Um dos clisteres nutritivos que foi bastante empregado tem a seguinte composio:
Peptona . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Dextrina. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
lcool . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Cloreto de sdio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Tintura de pio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Agua... . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

30 g
80 g
9g
2g
V-VII gotas
300 g

127

Clisteres calmantes Empregam-se muitas vezes produtos optados, o brometo de

potssio e o cloral. Uma preparao deste tipo constituda por antipirina (2 g), hidrato de
cloral (3 g), tintura de pio aafroada (XX gotas), macerado de raiz de alteia (12 g) e gua
(200 g).
Clisteres anti-belmnticos Entre este tipo de enemas citamos a seguinte frmula que
se emprega no combate aos oxiuros:
Hexilresorcina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Bicarbonato de sdio. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

lg
3g

gua q.b.p. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

1000 ml

Nos ltimos anos tm-se tambm utilizado enemas anti-inflamatrios contendo

corticosterdes para o tratamento de variadas afeces do tracto intestinal terminal. STOLK
et ai. descrevem com pormenor a preparao de um clister com base em dipropionato de
beclometasona.
A preparao de enemas no oferece qualquer dificuldade, mas sempre que os frmacos
seja m insolveis na gua necessrio proceder sua disperso. Assim, a creosota hbito
emulsionar-se no leite, a essncia de terebintina custa de gema de ovo, o sulfato de brio
suspende-se por intermdio das mucilagens de goma arbica, ou de outras substncias
aconselhadas por PROENA DA CUNHA.

122. 132 1 Micro-enemas

Chamados tambm micro-csmas, trata-se, como o nome indica, de enemas de reduzida

capacidade.
Em regra, o seu volume de 1-10 ml, podendo apresentarem-se sob a forma de soluo,
suspenso ou emulso.
Os micro-enemas podem destinar-se a exercer um efeito tpico na mucosa rectal ou a
desempenhar uma aco geral. Entre as vantagens que lhes tm sido atribudas,
mencionamos as seguintes:
A absoro dos frmacos no entravada pela presena dos exdpientes slidos; so
fceis de conservar, mesmo em climas quentes; no provocam, por estimulao mecnica, o
reflexo da defecao; tm uma apresentao higinica, podendo mesmo serem esterilizados.
Entre os micro-enemas consideramos as micro s s ondas, os clismatenas e os rectio-les
que diferem, essencialmente, pela sua forma de apresentao.
As microsondas so pequenas sondas rectais, cujo dimetro de cerca de '/3 do
dimetro habitual dos supositrios, que se aplicam a uma seringa de injeco hipodr-mica,
para onde se aspirou a preparao medicamentosa lquida.
A quantidade de lquido instilada no recto varia entre l a 5 ml, podendo administrar-se
frmacos anti-convulsivos, anti-alrgicos, anti-emticos, vitaminas, etc. Em certos casos, o

Fig. 52. Microssonoa GbM (General Export Medicais, de Bolonha].

medicamento pode adminstrar-se estril.

Baseados no mesmo princpio so os clismatenas que foram comercializados plos

128

laboratrios Taricco, de Turim, e que so tambm preparados por C. B. Fleet Co. Inc., de
Virgnia. Trata-se de pequenos frascos de polietileno, susceptveis de contraco, que
funcionam como uma seringa ligada a uma sonda. No momento do emprego,
corta-se a ligao que mantm estvel o sistema e
que impede o frasco de expulsar o lquido medicamentoso que contm (Fig. 5 3) .
Em regra os clismatenas tm volumes de lquido da ordem dos
40 ml, o que representa uma vantagem, pois torna possvel a
dissoluo da maioria dos frmacos.
Existem no mercado clismatenas evacuadores (palmitato de
cetilo 0,5 g, dioctilsulfossuccinato de sdio 0,05 g, sulfato de
magnsio 0,75 g e cozimento de malvas q.b.p. 40 ml ), clismatenas
com sulfamdas, com antibiticos, etc.
A designao Rectiole foi utilizada pela Phar-maplast
G.mb.H., de Berlim, para denominar umas pequenas ampolas de
material plstico que contm lquidos medicamentosos, susceptveis
de administrao por intermdio de uma cnula, que lhes est
aderente (Fig. 54), mas que se pode destacar do conjunto.
As ampolas so feitas de polietileno macio, de peso
Fig. 53. Clismatena
molecular superior a 50 000, que resiste, sem perda de elasticidade,
ao calor e ao frio. Por
vezes, na massa do polietileno nclui-se xido de titnio que torna a sua pelcula pouco
permevel s radiaes ultravioleta.
Essas pequenas ampolas, cuja capacidade anda volta de 3 a 10 ml, injectam, por
simples compresso, o lquido que contm. Com o nome de Babyclis, a firma Arbot, de
Turim, comercializou rectioles que apenas diferem dos anteriores pelo facto das suas
cnulas no serem destacveis.
A utilizao dos rectioles permite obter diferentes velocidades de absoro com o
mesmo frmaco, pois aquela depende do sistema fsico-qumico do medicamento. Assim, com
certos frmacos com aprecivel coeficiente de partilha O/A, que sejam hidrossolveis,
possvel preparar solues cuja absoro pode considerar-se to rpida como a administrao
prenteral. Aces mais lentas, mas mais prolongadas, so conseguidas com emulses de
A/O, em que os frmacos se dissolvem na gua

e se emulsionam as solues obtidas em parafina lquida. Quando seja elevada a quantidade de

produtos medicamentosos pode recorrer-se suspenso em gua ou a uma emulso de
parafina lquida em gua.

129

A ttulo de exemplo, indicamos duas preparaes de aminofilina para efeito

imediato e aco prolongada, das quais se administram apenas 2 ml:
Aminofilina.. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

33

Nipagin. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

0,22 g

gua destilada q.b.p. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

200

...................

g
ml

33

...................

Aminofilina.................
Vaselina lquida. . . . . . . . . . . . .

8
0

Monoestearato de PEG 400 ..... .... .... .... ..

Nipagin.. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . g

.. .. .. .. .. .. . .. .. .
0,22g

gua destilada q.b.p.. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

220

ml

Flg. 54. Rectiole (Esquema e fotografia).

A primeira destas preparaes tem 33 g de aminofilina para dissolver em q.b.p. 200 ml

de gua, o que possvel, dado que aquela massa de aminofina carece apenas de 175 ml de
gua. J a segunda preparao uma emulso oleosa, cuja estabilidade garantida pela
presena do monoestearato de polietilenoglcol 400.
Em qualquer dos casos, os lquidos medicamentosos devem ser isentos de dixido de
carbono, pois este gs origina a decomposio da aminofilina (I) em teofilina (II) e
etlenodiarnina (III):

f/J

(rti)

Por essa razo deve usar-se gua destilada fervida e resfriada em corrente de azoto,
enchendo-se as ampolas em presena deste ltimo gs.
Os micro-enemas tm a vantagem de permitir um contacto ntimo entre uma superfcie
aprecivel da mucosa rectal e a totalidade dos frmacos, sem o tempo de latncia que
necessrio para a fuso ou dissoluo dos supositrios. Para alguns autores, como

130

FUMANERI, estas preparaes, designadamente os rectioles, podem ainda proporcionar a

fuga barreira heptica, pois possvel inserir as cnulas no recto a unia profundidade de
7-8 cm do rebordo anal, o que permitiria a absoro do medicamento ao nvel das veias
hemorroidais mdias e inferiores. Posto que esta afirmao deva ser encarada com alguma
reserva, julgamos que, em certa medida, corresponde realidade.

12.2.1.3.3. Cpsulas de gelatina para uso rectal

As cpsulas rectais so cpsulas de gelatina mole, cuja composio idntica das
cpsulas de uso oral.
De formato alongado, piriforme (Fg. 55), so obtidas como se indica na pg. 1078 do I
volume desta obra, designadamente pelo mtodo Scherer. A sua capacidade de cerca de 0,36
ml (lactentes), 0,62 ml (crianas) e 1,05 ml (adultos), sendo

Fig. 55. Cpsulas de gelatina mole para uso rectal em comparao com supositrios
de dimenses normais.

constitudas por um invlucro gelatinoso mole, que se dissolve rapidamente na ampola rectal,
no qual se encontram os frmacos dissolvidos ou dispersos em veculos lquidos.
Normalmente, o veculo de natureza oleosa ou constitudo por polieteno-glicis. Com
frequncia, para se conseguir suspender ou emulsionar os frmacos no veculo, empregam-se
tensioactivos, como os Spans e os polissorbatos.
Alm de apresentarem uma exactido de dosagem ( 1 % ) , que dif cil de conseguir
com os supositrios, as cpsulas rectais so mais fceis de administrar do que aqueles
(menores dimenses) e libertam muito mais rapidamente os frmacos que veiculam. Por outro
lado, a sua conservao em climas quentes bastante m ai s fcil do que a dos supositrios,
bastando apenas preserv-las da humidade.

131

72

60

48 -

36
Cpsulas de: Gelatina
Gelatina II Gelatina
Massa estearnica

24
J

12

12

8 10
noras

Fig. 56. Excreo urinria do p-acetoaminolenol (paracetamol) aps administrao rectal

de cpsulas e supositrios.
psulas e supositrios.

Vrios investigadores tm-se dedicado ao estudo das cpsulas rectais, como WlDMANN,
WELLAUER, HBEL e outros, podendo afirmar-se que estas preparaes se liquefazem m
vitro, a 37C, em tempo menor (13-14 minutos) do que os supositrios preparados com
glceridos serni-sintticos (19-20 minutos) ou com polietenoglicis

(cerca de l hora). Os ensaios realizados in vivo (administrao de sulfato de brio e

aplicao da tcnica radiolgica) revelam, igualmente, que as cpsulas rectais actuam mais
depressa do que os supositrios. Assim, o incio da desagregao principia aos 6 minutos,
podendo esta considerar-se completa ao f i m de 14 minutos.
Por outro lado, ensaios destinados a verificar a absoro de frmacos administrados
sob a forma de cpsulas confirmam que a passagem das substncias medicamentosas
corrente sangunea bastante rpida e favorvel do ponto de vista quantitativo quando
comparada com o que se passa com os supositrios. HBEL e TALEBIAN estudaram a
absoro do p-acetoaminofenol, que determinaram indirectamente, apreciando a sua
excreo urinria. Estes investigadores empregaram cpsulas Scherer, utilizando o frmaco
suspenso na mistura de adeps neutralis com leo de amendoim contendo emulgentes. O
grfico representado na Fig. 56 ilustra o que deixmos dito.
GlSCLON estudou, tambm, a absoro do guaiacolato de glicerilo administrado em
cpsulas rectais, sendo de parecer que, para este frmaco, aconselhvel utilizar, como

132

veculos oleosos, Labrafils M 2130 BS e M 1969 CS, que so dotados de propriedades

censioactivas e que formam geles rgidos em presena do muco rectal.
Em casos gerais, a F.P. V estipula que as cpsulas rectais devam desagregar-se em
menos de 30 minutos.

BIBLIOGRAFIA
Ltvros e artigos de carcter geral
ALBUQUERQUE, A. Administrao de frmacos por via rectal dissertao de doutoramento, Porto,
1965.
ALBUQUERQUE, A. Absoro por v ia rectal Rev. Port. Farm., 19, 185, 1969-BANKER, G. S. e RHODES, C.
T. Modern Pharmaceutics, Mareei Dekker, New York, 1979-DKNOEL, A. ejAMiNET, F. Pharmacie
Galnique, Ls Presses Universitaires de Lige, 1968. DUARTE RODRIGUES, L Intermdios para supositrios,
in Tecnologia Farmacutica, ed. Sociedade
Farmacutica Lusitana, Lisboa, 1961.
GLAS, B. e DE BLAEY C. J. Rectal Therapy, J. R. Prous, St. Rmy de Provence, 1983. GUH.LOT, B. R. e
LOMBARD, A. P. L Suppositoire, Maloine, Paris, 1973-MONTEIRO, J. Preparao industrial de
supositrios, in Tecnologia Farmacutica, ed. Sociedade
Farmacutica Lusitana, Lisboa, 1961. PARROT, F,. Pharmaceutical Techonology,
Burgess Publishing Co., Minneapolis, 1970.

Artigos com carcter especializado

AlACHE, J. M.; RENOUX R. e FlSTRE, D. in Rectal Therapy.
AZEDO, E. e PRISTA, L. Rev. Port, Farm., 2i, 404, 1971.
BAI.ATRE, P.; GUYOT-HERMANN, A.; GUYOT, J, e TRAISNEL, M. Proa. Proh. Pharm., 23, 531, 1968.
BtBARD, J. Ann. Pharm. Fran., 13, 502, 1955.
BRAIDOTTI, L. Boll. Chim. Farm., 105, 82, 1966.
CALDWEI.L, A. Quat. J. Pharm. Pharmacol., 12, 680, 1939.
CEMELLJ. e POZO, A. Gol. Acta, 7, 249, 1954.

133

GEMEU, J. e SuSE, J. Gal. Acta, 8, 129, 1955CESCHEL, G.; FNTANI, F. e PATAN, A. Boli. Chim. Farm., 110, 400, 1971.
CLARKSON, C. e MALKIN, T. ;. Chem. Soe., 983, 1948.

COLLINS, A.; HOHMAN, J. e ZOPF, L. Amer. Pr/. Pharmacist, 23, 231, 1957.
COLOMBO, B. Boll. Chim. Farm., 108, 810, 1969CONCILIO, C.; GALEAZZI, E. e TRIVELLATO, H. Boll. Chim. Farm., 96, 3, 1957.
ELLIS, M. Pharm. }., 177, 1962.

FANTELLI, S. e SETNIKAR, I. Farmaco, Ed. prat., 17, 218, 1962.

FAU, C.

Gal. Acta, 13, 169, 1960.

FAUL, C.; SALAZAR, R. e Pozo, A. Gal. Acta, 18, 25, 1965FONTANI, F. e SETNIKAR, L Boll. Chim. Farm., 109, 447, 1970.

FUMANERl, A. Bolt. Chim. Farm., 99, 654, 1960.

FUMANERI, A. Bolt. Chim. Farm., 101, 02, 1962.
GERMANO, A.; CALVO, B.; CASTAGNOLA, V. e MAGGI, V Boll. Chim. Farm., 109, 568, 1970.

IKONOMIDIS, G. et ai. n Rectal Therapy, ob. ct., 1983KEDVESSY, G. e MAZEY, G. Drugs made in Germany, 10, 58, 1967.
KEDVESSY, G. e MAZKY, G. Pharm. Ind., 29, 313, 1967.
KEDVESSY, G. e REDON, G. Pharm. Ind., 25, 445, 1963-

KRAMER, P. Amer. Prof. Pharmaciit, 22, 520, 1956.

KRAMER, P. Schweiz. Apath-Zetg, 96, 513, 1960.
LECHAT, P. e BOISSIHR, J. Ann. Pharm, Fran., 13, 683, 1955.

LEHMANN, H. e HRIRIGER, N. Boll. Sifo, seg. Boll. Chim. Farm., 105, 703, 1966.
MHLEMANN, H. e NEUENSCHWANDER, R. Pharm. Acta Hetv., 31, 305, 1956.

MURALTI, G. Boll. Chim. Farm., 89, 169, 1950.

MNZEL, K. e FULLER, W. Pharm. Acta Helv., 44, 208, 1969.
NEUWALD, F. e BOHLMANN, W. Pharm. Ztg., 105, 621, 1960.
NEVII.I.H, J. e SWAHHORD, W. Amer J. Pharm., 132, 30!, 1960.

PIEIRA, V, e SETNIKAR, L /. Pharm. Sei., 59, 530, 1970.

Pozo, A. e CEMELI, J. Gal. Acta, l, 145, 1954.

PRISTA, L; SOUSA, M. F. e ALMEIDA, E. An. Fac. Farm. Porto, 32, 31, 1972.
PRISTA, L; MONTKNEGRO, S. e LAVRA, M. An. Dep. Farm. C. Ci. Sae, (UFPe), 15, 77, 1976.
PROENA DA CUNHA, A. Notcia? Farmacuticas, Coimbra, 1960.
RAGAZZI, E; DALLAFINI, G. e DAL ZOLTO, M. Boli. Chim. Farm., 125, 234, 1986.

RlTSCHEL, W. A. e RlTSCHEL, G. B. in Rectal Therapy, ob. cit., 1983.

RlVA, A. e SlJRER, H. in Rectal Therapy, ob. cit., 1983.
ROBKRTSON, J. /. Pharm., S., 50, 21, 1961.

ROTTEGLIA, E. BoU. Chim. Farm,, 89, 368, 1950.

SCHRENZEL, M. e HESS, H. Int. Pharm. Abf., 7, 72753, 1970.

SETNIKAR, I. e FANTELLI, S. J. Pharm. S., 51, 566, 1962.
SETNIKAR, I. e PIKTRA, V. /. Pbarm. S., 58, 112, 1969.

SlMON, G. e SLAVIN, R. Am. J. Hosp. Pharm., 20, 259, 1963.

SOOS, E. Sei. Pharm., 20, 233, 1952.

Soos, E. e BIENER, H. Sei. Pharm., 21, 48, 1953.

STOLK et ai. Pharm. Weekblad Sei. ed., 11, 20, 1989.
TlCE, L. e ABRAMS, R. Amer. Prof. Pharmacist, 18, 327, 1952.

Tira, L. e ABRAMS, R. /. Am. Pharm. Assoe., Prat. Ed., 14, 24, 1953.
TSCHUDI-STEINER, J. Schweiz. Apoth-Ztg., 91, 937, 1953.

WARD, W. ;. Amer. Pharm. Assoe., Sei. Ed., 39, 265, 1953WlDMANN, A. Pharm. Weekhlad, 96, 669, 1961.

134

12.2.2. FORMAS FARMACUTICAS DE APLICAO VAGINAL

A vagina um rgo extremamente vascularizado, drenando-se sangue que a irriga pelas
veias vaginais confluentes da ilaca interna, que, por seu turno, comunica com a veia cava
inferior. Compreende-se, pois, que possa haver absoro ao nvel da sua mucosa, tanto mais
que o rgo possu forte irrigao linftica. Por outro lado, a absoro venosa e linftica leva
os frmacos a escaparem barreira heptica, o que pode apresentar algum interesse se
tivermos em considerao que o fgado modifica, ou mesmo destri, muitas substncias.
Entretanto, a administrao vaginal principalmente executada com fins tpicos, quase no
se recorrendo na prtica aplicao de frmacos de efeito sistmico.
As preparaes farmacuticas de uso vaginal so os vulos, alguns comprimidos e
pomadas, cpsulas de gelatina mole, aerossoles e irrigaes ou injeces vaginais.

Destas formas tm especial interesse os vulos, que se destinam exclusivamente a esta

via de administrao.

12.2.2.1. vulos
Os vulos so preparaes farmacuticas de forma ovide, raramente cnicos, por
vezes olvares, de consistncia slida, em regra mole, destinados a serem introduzidos na
vagina (Fig. 56-A).
Conhecidos, tambm, pela designao de supositrios vaginais (U. S. P.), so ainda
denominados bolas vaginais (Farmacopeias Sua e Austraca), cones vaginais e pessrios
ou ps si (literatura anglo-saxnica).

29

39

4g

59

109

Fig. 56-A. Tipos de vulos.

So obtidos por incorporao de princpios medicamentosos em excipientes hidrodispersves, como a glcerina-gelatinada, e menos vezes em intermdios gordos. O seu

135

peso varia entre 2 e 16 g, estipulando a U.S.P. que pesem 5 g, a B. Ph. 8 g e Q Codex e a F.P.
IV 15 g.
Entre os f ar maos administrados sob a forma de vulos contam-se o mercuro-cromo
(anti-sptco), o tanno, almen e sulfato de zinco (adstringentes), o pio e derivados da
beladona (calmantes), os iodetos de potssio e de mercrio (reso lut ivos), a antiprina e o
extracto de cravagem de centeio (anti-hemorrgicos), a alantona (cicatrzante), o ictiol e o
tumenol (queratoplsticos), as penicilinas e sulfamidas (bactericidas e bacteriostticos), a
nistacina e o roxo de genciana ( mo nilic idas), o viofrmo e o glicolilarsanilato de bismuto
(tricomonicidas), certas hormonas, etc.
Habitualmente, a posologia dos frmacos administrados em vulos mais elevada do
que por outras vias de aplicao como sucede com o extracto de beladona, que se utiliza em
doses de 100 mg, enquanto que por via oral no devem exceder-se 20 mg numa s tomada.
Em regra, o teor dos princpios activos nos vulos exprime-se em percentagem e no por
unidade de forma farmacutica, como acontece com os supositrios.
O termo vulo, adoptado pela Farmacopeia Portuguesa e pelo Codex, uma designao
mais recente do que pessrio e supositrio vaginal. Com efeito, j HlPCRATES alude aos
pessrios e no conhecido Juramento Hipocrtico exortam-se os mdicos a no receitar
pessrios abortivos. Tambm DlOSCRIDES se refere a esta forma medicamentosa, e, cerca
de 1700 anos depois (1763), ASTRUC (') reporta-se aos pessrios, considerando-os como
medicamentos que foram muito usados outrora. Tal conceito leva-nos a aceitar que os
vulos, como outros medicamentos, conheceram pocas de franca difuso e perodos em que
o seu emprego foi abandonado. Do mesmo modo que os supositrios, os vulos voltaram a
ser prescritos, regularmente, depois de 1840, e talvez esse ressurgimento se tenha devido ao
emprego das massas ocas de gelatina com goma (nas quais era introduzida a substncia
medicamentosa que se no incorporava no excipente como nos nossos dias) e ao
recrudescmento do uso dos supositrios.
Segundo SILVA CARVALHO, s nos fins do sculo XIX foi introduzido por CHAUMEL o
emprego do intermdio de glicerina-gelatinada tal como hoje o concebemos.

12.2.2.1.1. Excipientes para vulos

Tal como para a preparao dos supositrios, podem usar-se excipientes gordos (manteiga
de cacau, gliceridos semi-sintticos, leos hdrogenados, etc.) e exicpentes hidrodspersveis
(glcerna-gelatinada, gelose, polietilenoglcis, etc.). Contudo, os intermdios hidrfilos so, ao
contrrio do que acontece com os supositrios, os que maior emprego tm na preparao dos
vulos, muito particularmente as massas moles de glicerina-gelatinada.

(') JEAN ASTRUC nasceu na Sabia, em 1684. Foi mdico de Lus XV e professor da Faculdade de Medicina de Paris.
Faleceu em 1766.

136

122.21.1.1. Excipientes hidrodispersveis

A glicerina-gelatinada preparada como se indicou para os supositrios, citando as

farmacopeias vrias frmulas que diferem essencialmente pela sua consistncia, que depende da
percentagem de gelatina empregada.

Na Tabela XXXVII indicamos a composio de massas de glicerina-gelatinada que se

empregam para preparar vulos.
Tabela XXXVII. Frmulas para a preparao de glicerina-gelatinada para vulos

Gelatina
gua
Glicerina

F.P. IV

F, Belga V

Ph. F. VIU

Ph. Helv. VI

U.S.P. XVII

O.A.B. IX

U
25

13

12,5

20

10

63

65

10
30
60

25
62,5

10
70

20
50

22

A frmula da Farmacopeia Portuguesa IV (vulos de glicerina solidificada) apresenta uma

consistncia adequada, semelhante da preparao inscrita na Farmacopeia Helvtica, sendo
mais dura do que as do Codex e Farmacopeia Austraca, e mais mole do que a da U.S.P. XVII.
Acontece, porm, que em alguns casos se torna necessrio utilizar uma quantidade de gelatina
inferior habitual (7,8%), designadamente quando haja que incorporar grandes quantidades de
ps insolveis (iodofrmio, xido de zinco, carbonato bsico de bismuto) ou elevadas
concentraes de lquidos viscosos, como o btiol. Inversamente, os compostos higroscpicos,
que diminuem o ponto de fuso e a consistncia das massas de glicerina solidificada, obrigam
ao emprego de maiores concentraes de gelatina do que 12%, sendo corrente ter de utilizar-se
15-20% desta substncia quando se veiculam produtos como o hidrato de cloral, o fenol, a
resorcina, o hexilresorcinol, o cido saliclico, o odeto de potssio, o creosoto e o cido lctico.
Por vezes, a incorporao em gelatina-glicerinada de substncias hidrossolveis, que
reagem com a gelatina em meio aquoso {tanino, almen e outros sais metlicos), compele o
farmacutico a utilizar massas isentas de gua, ou pelo menos a aquec-las durante mais tempo,
para que aquela seja eliminada por evaporao.
, contudo, importante fixar-se que nem a temperatura de aquecimento deve ser superior a
60C, nem aquele mantido por demasiado tempo, pois qualquer desses processos de trabalho
pode alterar profundamente as caractersticas de solidificao da gelatina. Tambm se
recomenda no se agitar excessivamente durante o processo de dissoluo, para evitar a
incorporao de ar no seio da massa. .
Aconselhamos a macerao das folhas de gelatina (lavadas com lcool e secas), ou desta
substncia em p, em recipiente tarado com as quantidades prescritas de gua e glicerina,
aquecendo-s c, ento, a banho-mana, a uma temperatura de cerca de 50C, com agitao
eventual. Logo que se observe a dissoluo completa, adiciona-se gua (para compensar as
perdas por evaporao, se for esse o caso) at ao peso devido; coa-se por

137

uma gaze, e, quando a temperatura for vizinha de 38C, lana-se em moldes apropriados,
previamente lubrificados. A gelose tambm se tem usado como excipiente do mesmo tipo.
As massas, mais duras, de polietilenoglicis, so empregadas correntemente, embora
menos vezes que as de glicerina-gelatinada. Podem usar-se as misturas que citmos a
propsito dos supositrios, sendo vulgar o emprego de um intermdio constitudo pela
associao de 27 partes de polietilenoglicol 4000 com 73 partes de polietilenoglicol 1500,
cuja consistncia no demasiado dura. A preparao destes excipientes faz-se por fuso, a
temperatura que no exceda 70C.
THOMS sugere o emprego dos polietilenoglicis associados a resinas carboxlicas
sintticas de carcter cido (Amberlites XE-112), que assegurariam um pH vaginal de 3,5-5
durante 24 horas: 5 g de PEG 4000, 15 g de PEG 1000, 9 g de Amberlite XE-112 e l g de
Amberlite XE-112-Na.

Em regra, os excipientes gordos s se utilizam em casos de emergncia na fabricao de

vulos, como quando se verifiquem incompatibilidades entre os frmacos e a glicerinagelatinada, como sucede com a penicilina. A firma Witten prepara algumas massas Wkepsol,
destinadas ao fabrico de vulos, designadamente os Witepsol S 52 e S58, que permitem uma
excelente distribuio sobre as mucosas vaginal, rectal e uretral.

12.2.2.1.2. Preparao de vulos

Os vulos preparam-se como os supositrios. Fundamentalmente, os frmacos so
dissolvidos ou dispersos no excipiente liquefeito e a massa assim obtida vasada em moldes
apropriados, como os que se encontram representados nas Figs. 57 e 58.
Trata-se, portanto, de um processo de fuso, pois o mtodo de compresso no
adequado para fabricar vulos, dada a forma ovide ou olivar que aqueles apresentam.
Em certos casos, os frmacos podem dissolver-se ou dispersar-se na glicerina que entra na
composio da massa de glicerina-gelatinada, como sucede com os vulos de bitiol: macerar a
gelatina na gua, dissolv-la a quente e juntar-lhe a mistura da glicerina com o bitiol, aquecida
do mesmo modo; verter em moldes lubrificados com parafina lquida.
Quando tenham de se incorporar essncias no excipiente, e lembremos que esta prtica era
geral nos antigos pessrios, conveniente absorv-las, previamente, em caulino, s depois se
dispersando essa mistura no intermdio fundido.
Por vezes podem surgir certas incompatibilidades entre os frmacos e a gelatina, tendo a
maior importncia a qualidade daquela. Assim, os frmacos aninicos, como o bitiol (ictiol ou
sulfoictiolato de amnio) ou protenato de prata, so incompatveis com o Pharmagel A em
presena de gua, j que aquele catinico. A adio de cido brico

138

gelatina-glicerinada, que leva produo de cido glicerobrico, pode criar dificuldades se a

gelatina for o Pharmagel B, pois o pH vir para perto do seu ponto soelctrico.

Fig. 57. Moldes metlicos para vulos

AAA

VW
Fig. 58. Moldes de material plstico para vulos (preparao e acondicionamento)

O canino e os extractos ricos em tanino (ratnia, hamamlia, castanhas da ndia), o

almen e o trioximetileno, que so usados pela sua aco an ti-hemorrgica, reagem com a
gelatina, que coagulam (formao de uma opalescncia). Esta reaco s se d em presena da
gua, que, por isso, deve ser eliminada. O aquecimento demorado, mas no excessivo, a 50C,
permite realizar esse objectivo com as massas de glicerina solidificada, cujas frmulas
indicmos atrs. Pode, contudo, preparar-se um excipiente anidro, aquecendo a banho-maria, a
90C, 100 partes de glicerina na qual se dissolveram 25 partes de gelatina em p, tomando a
precauo de no adicionar novas pores de gelatina sem que as anteriores se tenham
dissolvido. Outros sugerem a mesma tcnica, mas utilizando quantidades iguais de gelatina e
glicerina.

139

12.2.2.1.3. Ensaio dos vulos

Tal como outras formas farmacuticas, impe-se a necessidade de efectuar verificaes
sobre os vulos, muito especialmente se a sua preparao decorreu em escala industria.!.
Embora as farmacopeias sejam praticamente omissas a este respeito, aconselhamos a execuo
de ensaios idnticos aos que descrevemos para os supositrios. Os limites de tolerncia que
sugerimos so os seguintes:
Dosagem dos princpios activos: 10% em relao quantidade anunciada;
Uniformidade de massa: 5 % em relao massa mdia;
Tempo de liquefaco a 37C: menos de uma hora para os vulos preparados com
excpientes hidrodispersveis e menos de 30 minutos para aqueles cujo intermdio seja gordo.

12.2,2.1.4. Acondicionamento dos vulos

Os vulos podem acondicionar-se em moldes de material plstico, em caixas com alvolos
de material plstico, em caixas de carto parafinado e em caixas metlicas, compartimentadas
interiormente.
Destas diversas embalagens damos a nossa preferncia aos moldes de material plstico,
mas necessrio lembrar que estes produtos, mesmo quando corados, podem deixar passar a
luz solar, cujas propriedades redutoras so susceptveis de alterar vrios frmacos, como o
nitrato de prata.
As caixas de carto parafinado so sempre formas inferiores de acondicionamento, que
permitem a entrada de humidade, levando ao amolecimento dos vulos ou mesmo sua
liquefaco. J as caixas metlicas, sendo mais estanques, diminuem este perigo, mas em
contrapartida os vulos nelas conservados durante muito tempo podem perder a sua capacidade
de liquefaco a 37C.

12.2.2.1.5. Formulrio dos vulos

A F.P. IV apenas inscreve duas espcies de vulos de bitiol a 3% e de glicerina,
cujas preparaes j atrs foram consideradas. So, entretanto, muito numerosos os
frmacos que se utilizam na preparao de vulos, variando normalmente a sua concen
trao entre 0,6% e 3%. Raras drogas se empregam em menor percentagem, como o
sublimado corrosivo e o sulfato de atropina, que se usam a 0,06%, sendo tambm
poucas as que se utilizam em concentraes superiores a 3% (cnfora, subnitrato de
bismuto e sulfanilamda a 6%, cido brico a 12%).
Consideramos, seguidamente, algumas frmulas de vulos, que nos parecem mais
complicadas.

140

Gelatina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

10 g

Agua . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

20 g

Glicerina. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

77 g

Tanino. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

3g

Uma vez que o tanino coagula a gelatina em presena de gua, parece-nos mais
aconselhvel utilizar esta frmula do que a da glicerina-gelatinada inscrita na F.P. IV. Com
efeito, a menor quantidade de gua presente (20 g e no 25 g) favorvel ao processo.
Em cpsula tarada maceramos a gelatina na gua, durante l hora; ajuntamos 60 g de
glicerina e aquecemos at que o peso fique reduzido a 70 g (eliminao de gua); deixamos
arrefecer at 40C e adicionamos o tanino dissolvido na glicerina restante, homogeneizmos
e vazamos em moldes de 15 g, previamente lubrificados.
Os vulos assim preparados tm cor avermelhada e so transparentes. Tm sido
propostas outras frmulas para a preparao dos vulos de tanino, como a de DULIERE e a
de DANEY, mas julgamo-las mais complexas e menos seguras do que a que transcrevemos
anteriormente.
Os vulos de tanino podem conter sulfato de cobre como frmaco auxiliar. Nesse caso
deve desdratar-se previamente o sal, pois a sua gua de cristalizao, dificilmente
eliminvel, seria inconveniente.
II
Extracto de ratna. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Borato de sdio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

2,5 g
2,0 g

Gelatina. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

5,0 g

Agua . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

10,5 g

Glicerina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

30,0 g

Alm da incompatibilidade existente entre o extracto de ratnia e a gelatina, a qual se

deve aos tannos presentes, h a considerar o efeito depressor do pH, exercido pelo borato de
sdio (formao de cido glicerobrico).
Recomendamos que se triture o extracto e o brax com 18 g de glicerina, aquecendo-se a
mistura at dissoluo completa. parte, aquecer a 60C os outros componentes da frmula,
tendo macerado previamente a gelatina na gua. Juntar a esta soluo a soluo glicrica,
mesma temperatura, deixar arrefecer levemente e verter nos moldes.

141

Esta preparao, de origem sua, destina-se obteno de 10 vulos de 5 g cada,

doseados a 250 mg de extracto de ratnia.
III
Sulfanilamida . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Gelatina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Gelose. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
gua . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

3
g
0,15 g
3
g

Glicerina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Dissolver a sulfanilamida na glicerina e preparar, segundo a tcnica habitual, tendo o

cuidado de macerar a gelose juntamente com a gelatina. Os vulos assim obtidos no ficam
transparentes, recomendando DEQUEKER a adio de 2 partes de polissorbato 20 e 3 de
polissorbato 60, em 2,5 partes de polietilenoglicol 200.

Quando seja elevada a quantidade de gelose a usar por supositrio aconselhvel

proceder sua neutralizao com bicarbonato de sdio.
IV
Nitrofurazona . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

0,2 g

Polietilenoglicol 4000 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Polietilenoglicol 1500 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

26,8 g
73,0 g

Funda a mistura dos polietilenoglicis a banho de gua; ajunte a nitrofurazona e

aquea at dissoluo completa, a temperatura que no exceda 70C; verta em moldes
apropriados.
A veiculao do antimicrobiano (nitrofurazona) feita, neste caso, por intermdio dos
polietilenoglicis. Observe-se que a mistura tem consistncia mais mole do que a habitual
nos supositrios, o que se deve elevada percentagem de PEG 1500.

1 2 2 2 2 Comprimidos vaginais
A sua preparao foi considerada a propsito da forma farmacutica comprimidos
para onde remetemos o leitor interessado.
Relembremos que os comprimidos vaginais so em regra redondos ou ovais, tm
excipientes como a lactose, sacarose e glucose, devem desagregar-se em 45 minutos
quando imersos em gua a 37C, e tm a vantagem de se conservarem melhor do que os
vulos.

142

12.2.2.3. Pomadas de aplicao vaginal

Tal como para os comprimidos de aplicao vaginal, apenas queremos chamar a ateno
para um pequeno pormenor destas preparaes, que foram estudadas genericamente em outro
ponto desta obra. Trata-se da circunstncia do pH vaginal ser bastante menor, nos casos
normais, do que o pH cutneo, podendo por isso desejarem-se pomadas mais cidas fac. ctrico,
tartrico e lctico) do que as habituais.

12224

Cpsulas de gelatina mole

Formas relativamente recentes, tm a vantagem sobre os vulos de serem dotadas de

melhor conservao.
Preparam-se como as cpsulas de aplicao rectal, sendo em regra produzidas pelo
processo Scherer, e tendo forma ovide.

12.2 25 Aerossoles vaginais

J considermos em outro captulo Aerossoles este tipo de preparao, que se
utiliza para efeito tpico. Entre ns o seu interesse bastante reduzido, empregando-se
apenas os aerossoles desodorizantes e anti-spticos, com base, por exemplo, em sulfato de
ortoxiquinolena.

1 2 2 2 . 6 Injeces vaginais
So irrigaes de vrios lquidos que se administram como os enemas, por meio de
cnulas direitas ou curvas, em vidro, ebonite, cauchu endurecido, etc.
H uma enorme variedade de cnulas e sondas para irrigao vaginal, como as de
NLATON, muito flexveis, e as construdas em borracha, com vrios orifcios na sua parte
terminal (Fig. 59).
Algumas cnulas so de dupla corrente e podem possuir obturadores destinados a
permitir irrigaes eficazes.
As irrigaes, alm de apenas poderem constituir um cuidado higinico, servem para a
administrao de substncias anti-spticas (gua brica a 3-4%; soluo de biclo-reto de
mercrio a 0,025-0,05%; permanganato de potssio a 1%; gua oxigenada diluda, soluo de
fenolsalil, etc.) e adstringentes (tanino, almen, borato de sdio), empregando-se volumes
de cerca de l litro.
O veculo habitual a gua fervida, que, em certos casos* pode substituir-se parcial ou
totalmente por macerados ou infusos.
Algumas vezes, o mdico prescreve determinados ps que devem dissolver-se, no
momento do emprego, em gua fervida: bicarbonato de sdio, sulfato de zinco, sulfato de
cobre, cido pcrico.

143

Ao lado das irrigaes vaginais podem citar-se as injeces uterinas de aplicao

estritamente mdica. Utilizam-se cnulas especiais, ligeiramente curvas, com orifcios laterais e
uma ranhura dorsal muito pronunciada (cnula de BRAUN). Nestas injeces administram-se,
em regra, 2-3 g de substncias medicamentosas, como o cloreto de zinco., a soluo alcolica
de iodo, adstringentes, emolientes, etc.

fl

li

U
Fig. 59. Cnulas para injeco ou irrigao vaginal (esquemas).

As cnulas 1 e 2 so de dupla corrente. O modelo representado em 1 geralmente de porcelana

e possui um obturador.

BIBLIOGRAFIA
CASADIO, S. Tecnologia Farmacutica, ob. cit.

DENOL, A. e JAMINET, F. Pharmacia Galnique, Ls Presses Universitaires de Lige, 1%8

PARROT, E. Pharmaceutical Technohgy, Bruges Publishing Co., Minneapolis, 1970.
SILVA CARVALHO, L Notcias Farmacuticas, Coimbra, 1946.
STRIC.KI.AND, W. in Husa'.r Pharmaceutical Dispensing, Mack Publishing Co., Easton, 1966.
THOMAS, R. Ckem. bs., 52. 7623 g, 1958.

144

12.2.3, FORMAS FARMACUTICAS DE APLICAO URETRAL

Sob esta rubrica consideraremos apenas as velas wretrats, j que as injeces

aplicadas na uretra so preparaes lquidas muito semelhantes s injeces vaginais que,
porm, se administram com seringas prprias (Fig. 60).
As veJas uretras, conhecidas plos franceses por bougies e designadas peJos anglosaxnicos por bugtnaria (ou bougies), so cilindros, arredondados numa das
extremidades. O seu comprimento habituai de 5 ou 10 cm e a sua espessura de 4-5 mm, o
que lhes d um peso aproximado, respectivamente, de l g e ,3-1,5 g. Podem, entretanto,
ser mais longas, atingindo at 20 cm de comprimento.
Inicialmente preparadas com excipientes consritu/dos pela associao de lactose,
goma arbica e mel, so hoje obtidas corn gelatina-glcerinada, manteiga de cacau e
gJiceridos semi-sintticos (como os Wtepsol S). O British Pharmaceutical Codex indica a
seguinte frmula de gelatina-glicerinada: 32,5 g de gelatina, 40 ml de glicerina e 40 ml de
gua, recomendando que a preparao se efectue como habitualmente. Entre as
propriedades que devem apresentar recomenda-se que sejam slidas, mas suficientemente
elsticas para resistir, sem ruptura, s deformaes inerentes sua aplicao. E, pois,
compreensvel que se tenham proposto para as preparar excipientes mistos contendo gorduras e gelatina, como o de Fig. 60. Seringa para injeces
urelrais
MONNIER:

Manteiga de cacau . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . t . . . . . . . . . . . . .
Cera branca ..........................................
Lanolina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Massa de glicerina solidificada . . .. . .. . .. . .. . .. . .. . ..

25 g
15 g
lOg
50-60 g

Fundem-se os componentes a calor brando, agitando-se sempre at arrefecimento.

As velas u r trais devem fundir ou dissolver-se rapidamente em gua a 37C,
admitindo-se como tempo limite cerca de 10 minutos (tempo de liquefaco).
Estas preparaes utilizam-se, principalmente, para veicular frmacos anti-spticos,
tendo perdido grande parte do seu interesse com o advento da sul f amido terapia e
*

com o emprego dos antibiticos.

145

12.2.4. PREPARAES PARA APLICAO OFTLMICA

1 2 2 4 1 Generalidades

Num sentido lato, designa-se por colrio qualquer medicamento destinado a ser aplicado
sobre a mucosa ocular.
Se bem que os colricos possam classificar-se em aquosos, oleosos, gasosos e secos, a
tendncia actualmente seguida pela maioria dos tratadistas a de considerar como colrios
somente as preparaes lquidas administradas sob a forma de gotas, quer se trate de
solues ou de suspenses. Estas so, por isso, as nicas preparaes oftlmicas estudadas
no presente captulo.
Os colrios constituem, portanto, medicamentos lquidos que se destinam a tratar as
vrias afeces do globo ocular, incluindo as das plpebras, da conjuntiva e da crnea.
Instilados no colo do saco conjuntiva!, os colrios so rapidamente eliminados pelas
lgrimas e, por isso, a sua aco bastante fugaz, o que obriga a que sejam aplicados
repetidamente.
Durante muito tempo os frmacos administrados sob a forma de colrio limitavam-se
aos anti-spticos, anestsicos locais, midrticos e miticos. Ultimamente, porm, a lista dos
medicamentos prescritos em preparaes oftlmicas lquidas alar gou-se consideravelmente
( ] ).

1 2 2 4 2 Condies a observar na preparao de colrios

As solues destinadas a serem instiladas no olho, se no forem preparadas com os
devidos cuidados e se no obedecerem aos padres de qualidade estabelecidos, podem originar
acidentes graves, incluindo a cegueira.
por isso que esta forma galnica objecto de normas muito precisas e rgidas, as quais
figuram em todas as farmacopeias modernas e foram elaboradas com o objectivo de se
obterem preparaes estveis, fsiologcamente activas, bem toleradas e incuas para o globo
ocular.
Na realidade, preciso ter-se arreigada a ideia de que a instilao de umas gotas
oftlmicas pode constituir um acto de consequncias extremamente graves e tal conceito deve
presidir sempre preparao desta classe de medicamentos.
De facto, as membranas mucosas do olho so dotadas de extrema sensibilidade,
especialmente se esto inflamadas, isto , quando o globo ocular est traumatizado por um
acidente, uma situao patolgica ou por uma interveno cirrgica.

( ' ) Veja-se, volume I, Pag. 643

146

Impe-se, por conseguinte, que as preparaes para aplicao oftlmica sejam

manipuladas com o mximo cuidado, devendo obedecer aos seguintes requisitos:
a) preciso de composio;

b} apresentarem-se lmpidas, salvo o caso de constiturem suspenses;

c) serem sotnicas;
d) possurem um pH compatvel com o do lquido lacrimal; e}
serem estreis;

12.2.4.2.1. Preciso de composio

Est fora de discusso que esta representa sempre uma caracterstica imprescindvel
de todas as preparaes farmacuticas, mas no caso vertente reveste-se de uma
importncia especial pois, em regra, as solues oftlmicas so prescritas em quantidades
diminutas.
Compreende-se, portanto, que necessrio pesar e medir os componentes de uma
frmula deste gnero com o maior rigor, uma vez que manuseando-se, por vezes,
substncias muito activas em quantidades nfimas, qualquer erro cometido traduz-se,
inevitavelmente, numa alterao significativa da prescrio.
Assim, MURPHY e colab. chamam a ateno para os cuidados a observar quando
se empregam, numa preparao oftlmica, substncias contendo vrias molculas de
gua de hidratao. o caso, por exemplo, do sulfato de zinco, que contm cerca de
56% de gua em peso, de modo que se se utilizar aquele sal anidro duplica-se,
praticamente, a sua concentrao, obtendo-se em tais circunstncias um colrio alta
mente irritante.
.
Da mesma maneira, a utilizao de um sal eflorescido de brornidrato de escopolamina origina um aumento de concentrao da ordem de, aproximadamente, 12%.

12.2:4.2.2. Limpidez
As farmacopeias exigem que as solues para uso oftlmico devem ser praticamente
lmpidas e no devem conter partculas visveis vista desarmada, pelo que devem ser
convenientemente filtradas. Mais adiante voltaremos a este assunto, quando tratarmos da
preparao dos colrios.

12.2.4.2.3. Isotonia
A isotonia com o lquido lacrimal um dos requisitos a que as solues para uso
oftlmico devero obedecer pois, assim, tornam-se menos irritantes. Por razes algo
diferentes, mas talvez mais graves, tambm a maioria das solues injectveis devem ser
sotnicas mas, neste caso, com o soro sanguneo. Antes, porm, de encarar este problema
do ponto de vista galnico, necessrio relembrar, ainda que muito resumi-

147

damente, alguns conceitos da Fsica clssica que intimamente se relacionam com a sotonia,
A presso osmtica, o abaixamento do ponto de congelao e o aumento do ponto de
ebulio so propriedades coligativas das solues dependendo, pois, da concentrao,
tomada esta como sendo o nmero de partculas slidas dissolvidas em determinado volume
de soluo. Estes fenmenos so quantitativamente determinados pelas seguintes expresses
matemticas.
TT = K X c

em que
sendo

(1)

c =

TT = presso osmtica

Atc = K x c
e

(2)

Ate = KC X c

(3)

i = l + a (n-1)

'-' -f" "

,. abaixamento croscpico da soluo

Kc = constante croscpica do solvente (igual a 1,86 para a gua) At
aumento ebulioscpico da soluo Ke constante ebuoscpica do
solvente
c = concentrao das solues em nmero de partculas
p = massa de soluto
P = massa de solvente M = massa molecular do soluto i =
coeficiente de ionizao (factor de VANT HOFF)
c = grau de dissociao
n = nmero de ies correspondentes a cada molcula do soluto

Quando duas solues se encontram separadas por uma membrana semi-permevel, atravs da qual se difunde unicamente solvente, uma de trs situaes pode
acontecer:
<
membrana semi-permevel

Soluo A
(Cl )

Soluo B
<c 2 )

Quando cl c2 a presso osmtica das duas solues igual, elas so, pois, isosmticas
e nada se passa de assinalvel. Mas se q > c2 a soluo A hiperosmtica em relao
soluo B e, com a finalidade de se igualarem as presses osmticas de

148

ambos os lados da membrana, haver passagem de solvente da soluo A para a soluo B

at que q = c2. Por ltimo, quando q > c2 a soluo A hiposmtica em relao soluo B e,
ento, haver passagem de solvente da soluo B para a soluo A, para de novo se igualarem
as presses osmticas, ou seja, at que q = c2. Se a membrana semi-permevel pertencer a
uma clula (nomeadamente um glbulo rubro do sangue), se a soluo B corresponder ao seu
citoplasma e a soluo A for um lquido que a envolva, os fenmenos atrs referidos mantm
inteiro cabimento sendo necessrio acrescentar que a passagem de solvente de B (clula) para
A corresponde perda de gua da clula em questo com a sua consequente plasmlise
(fenmeno reversvel) e que a passagem de gua de A para B (clula) pode levar destruio
celular se o intumescimento provocado pela entrada de gua for alm da resistncia da
membrana celular, circunstncia em que o fenmeno genericamente designado por hemlise
(irreversvel). importante notar que a plasmlise grave mas no irremedivel, j que se
trata de um fenmeno reversvel, o mesmo no sucedendo com a hemlise cuja gravidade
ocioso assinalar por provocar destruio irreversvel de um nmero mais ou menos elevado
de clulas.
Entretanto, a membrana celular no uma simples membrana semi-permevel no
conceito fsico que tem este termo. Trata-se, de facto, de uma membrana biolgica atravs da
qual podem difundir-se algumas (no muitas) substncias, mesmo quando a presso
osmtica das suas solues igual presso osmtica do citoplasma. Sendo assim, fcil
imaginar o que sucede quando uma soluo isosmtica que envolve uma clula tem na sua
constituio uma dessas substncias que se difundem atravs da membrana celular. Pouco
tempo depois de estarem em contacto, partculas da soluo A (Fig. 61) passaram para a
clula e a concentrao c2 aumentou enquanto q diminuiu. Nestas condies, se bem que
inicialmente as presses osmticas fossem iguais (a soluo A era isosmtica com o
citoplasma da clula), a verdade que em breve a

SOLUO A (C,)

CLULA (C2)

(Fig. 61.)

soluo se tornou hiposmtica e comeou a manifestar-se intumescncia celular que poder,

mesmo, atingir a hemlise. , assim, pois, que, em alguns casos, solues aparentemente
isosmticas com o lquido lacrimal ou com o soro sanguneo se podem tornar hiposmticas e
provocar hemlise. Daqui a necessidade de encarar a existncia de um outro conceito j no
meramente fsico, mas biolgico que a isotonia. Dir-se- que

149

solues isotncas so aquelas que, quando em contacto com clulas, no provocam nelas
fenmenos de perda ou de ganho de solvente. Torna-se evidente, portanto, que nem sempre
isosmia corresponde a isotonia mas importante salientar que no so muitas as substncias
que se utilizam, quer em solues para uso oftlmico, quer em solues para uso injectvel em
que tal se verifica, razo pela qual na maioria das vezes isotonia (conceito biolgico) e isosmia
(conceito fsico) so perfeitamente sobreponveis. E por esta razo que a maioria dos mtodos
de clculo e de verificao da isotonia so, realmente, de clculo ou de verificao de isosmia
pois so de natureza fsica e no de natureza biolgica.
Assim sendo, importa agora considerar quais os mtodos que podem usar-se.

1 2 2 4 2 3 1 . Processos fsicos de isotonizao

Uma vez que solues com a mesma presso osmtica ou com o mesmo abaixamento
crioscpico so, na maioria das vezes, isotnicas, evidente que uma soluo com o mesmo
abaixamento crioscpico do soro sanguneo ou do lquido lacrimal isotnica com qualquer um
deles.

Retomando a expresso ( 2 ) e substituindo c

=Kx

por x i teremos
"
MxP

MxP

sendo Att o abaixamento crioscpio do soro sanguneo ou do lquido lacriminal (ambos iguais e
classicamente considerados de valor 0,56C) e se Kc for a constante crioscpia da gua (1,86), a
frmula toma o seguinte aspecto

e se P = l litro e i l, ficar
P
- 0,301 M

valor tambm classicamente considerado como sendo o da concentrao do soro sanguneo ou

do lquido lacrimal.
H alguns anos atrs adoptou-se como abaixamento crioscpio do soro sanguneo o valor de
0,52C, em lugar de 0,56C j que h que entrar em linha de conta com a correco do "gelo
livre" durante o fenmeno da congelao, o que no acontecia antes.

150

Foram os trabalhos de LUND e NlELSEN, adoptados depois pela Farmacopeia Dinamarquesa e

pelo Brtish Pharmaceutical Codex, que permitiram chegar s aludidas concluses. Desta
correco provm que, com frequncia, se considere como concentrao do soro sanguneo e do
lquido lacrimal no 0,301 mas 0,297 g/1, valor obtido da expresso
P
0,52 = 1,86 x x
MxP
OU

MP

1,86

Assim, a massa de substncia que deve dissolver-se na massa P de solvente para que se
obtenha uma soluo isotnica fcil de calcular
0.301
p _ x M x Pw

ou

0.297

p = - x M x P

Se P for igual a l litro, poder, ento, calcular-se a massa de soluto necessria para obter l
litro de soluo isotnica

o of
0,301
P %o = ^ x M

ou

0,297
DM
P %0 = x M

frmula que traduz a regra de NlCOLA e em que

p = massa de soluto por litro de soluo i
coeficiente de ionizao do soluto M = massa
molecular do soluto
Entendendo-se por coeficiente de ionizao o nmero de vezes que a presso osmtica
de uma soluo de dada substncia maior do que a de uma soluo equimole-cular de um
composto cem por cento dssocivel, o seu valor, que para uma soluo de cloreto de sdio a
0,9 por cento m( V de 1,86, estipulou-se que seja de 1,5 quando a substncia origina 2 ies,
de 2 para 3 e de 2,5 para 4 ies. H alguns anos atrs tm--se indicado valores de t corrigidos,
havendo numerosas tabelas com essa indicao para muitos compostos, semelhantes que se
transcreve e veio inscrita no Suplemento Farmacopeia Portuguesa IV.

151

No electrlitos .....................................................

1,0

Electrlitos fracos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

1,0

Electrlitos dissociando-se em 2 ies bvalentes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

l ,6

Electrlitos dissociando-se em 2 ies monovalentes .. .. . .. . .. . .. . .. .

1,8

Electrlitos dissociando-se em 3 ies, sendo o ano bivalente.......

2,3

Electrlitos dissociando-se em 3 ies, sendo o ano monovalente...

2,6

Electrlitos dissodando-se em 4 ies, sendo o anio trvalente ......

2,8

Electrlitos dissociando-se em 4 ies, sendo o anio monovalente....

3,2

Boratos .... . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. .

4,1

Na Farmacopeia Espanhola, edio de 1954, inscreve-se, igualmente, uma tabela

com coeficientes de ionizao que, por ser clara e simples, reproduzimos seguidamente:
N. ies

Carbonatos

2,6

Cloretos
(odetos
Nitratos

1,9
1,9
1,9
1,6

2,7
2,7

33
3,5

Sulfatos

2,7

Para efeito do clculo do nmero de ies no se dever entrar em -linha de conta com
os hidrognios cidos dos sais polibsicos. Deste modo, o Na2HPO4 originar 3 ies e
no 4 como poderia parecer; o sulfito cido de sdio (NaHSO3) produzir apenas 2 ies,
etc.
No caso dos compostos orgnicos sob a forma de sal ter-se- em conta o nmero de
molculas de base ligadas ao radical cido, fundamentando-se assim o critrio da
determinao do nmero de ies.

Deste modo, por exemplo, o bromidrato de atropina, cuja frmula se pode representar
como se segue, origina apenas dois ies:
C n ~~ ri-%

\.

/ x
CH2 CH CH2

CWOOC CW CH2OH

Br

152

J, porm, o seu sulfato neutro, em ai j formao intervm duas molculas de base,

produzir 3 ies:

J . f LI .-. PU "*
H
l* ri*

L-

x* v

50

H-N-CH-, CHOQC CH CH* OH

Muitas vezes, entretanto, a dose teraputica de frmaco no permite que com ela se
preparem solues isotnicas j que essa dose conduz, de facto, a solues hipotnicas. O
problema que ento se pe, e que o mais usual, ser o de calcular a quantidade de
substncia isotonzante a adicionar soluo medicamentosa. Tal clculo pode fazer-se
recorrendo a uma outra variante da frmula de NlCOLA que a seguinte:
0,301-c, 4- c, 4- ...cn)
p%o x M

ou

0,297-c, + c2 + ...cn)
p%o = x M

em que M e / so, respectivamente, a massa molecular e o coeficiente de ionizao da

substncia usada com isotonizante e c,, c2, cn so as concentraes de cada uma das
substncias includas na frmula e cujo valor numrico se pode obter considerando que
c
xi
M

em que p a massa de substncia existente em 1000 ml de

soluo, A a sua massa molecular e / o seu coeficiente de
ionizao.
Suponhamos que queremos isotonzar, com cloreto de
sdio, a seguinte soluo:

Sulfato de atropina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Cloridrato de morfina ............................
Bissulfito de sdio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
gua destilada q.b.p.. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Faz-se primeiramente o clculo do nmero de ies,

achando-se em seguida, em funo do coeficiente de ionizao,
as concentraes moleculares.

0,1 g
l
g
0,05 g
100
ml

153

Para o sulfato de atropina a concentrao molecular ser de

c

i=

Pi

694

X 2 = 0,0029

Para o cloridrato de morfina:

H-NCH3

Cl

x 1,5 - 0,04

Para o bissulfito de sdio;

NaHSO

0,5
c, = ^ X 1,5 - 0,0072 104

Substituindo estes valores na frmula, e sabendo que para o cloreto de sdio M 58,5 e i = 1,86, vem como resultado final:
0301 _ (0,0029 + 0,04 + 0,0072) 1,86

x 58,5 = 7,86 g

Portanto, preciso dissolver 7,86 g de cloreto de sdio em l litro de soluo para que
esta fique isotnica.
A aplicao das frmulas de NlCOLA encontra na prtica uma limitao. Com efeito,
necessrio que se conhea a massa molecular do composto dissolvido para que se possa calcular a
sua concentrao molecular na soluo. Nestas circunstncias, casos como o dos produtos
opoterpicos, da gelatina e de tantos compostos proteicos no seriam susceptveis de resoluo
prtica, dado o desconhecimento das suas massas mole-

154

ciliares exactas. Recorre-se, ento, a um outro modo de clculo da concentrao a partir do

conhecimento do abaixamento crioscpico de solues dessas substncias. E fcil de
entender como isso possvel j que
c=

At
,

em que K = t(86 para a gua

Existem tabelas, mais ou menos completas, que indicam o valor do abaixamento

crioscpico de solues de concentrao determinada. A Tabela XXXVIII que se transcreve
de A. DENOL (Cours de Pharmacie Pratique 1955, pg. 1087) inclu valores dos
abaixamentos crioscpicos de solues de muitos compostos.
Tabela XXXVIII. Valores experimentais de At para diferentes solues ,

Concentrao % (p/v)

Produtos

Acido ascrbico

0,105

cido brico
cidro ctrico
Acido lctico
cido nicotnico
cido tnico

1
1

0,28
0,10
0,52
0,014
0,02
0,52
0,60
0,52
0,13
0,095
0,08
0,073
0,23-0,31
0,13
0,20

cido cartrico
Adrelina

Amilocana
Anfetamina (sulfato)
Antipirina
Apomorfina (cloreto)
Atropina (sulfato)
Benzoato de sdio
Benzoato de sdio e cafena

Clcio (cloreto, 6 H3O)

Clcio (cloreto)
Clcio (gluconato)
Clcio (hidrxido)
Clcio (lactato)
Clorobutanol
Cobre (sulfato)
Cocana (cloreto)
Codena (cloreto)
Codena (fosfato)
Dionina
Efrdrina (cloreto)
Efedrina (sulfato)
Emetina (cloreto)
Epinefrina (cloreto)
Escopolamina (brometo)

2,30
1
1
3,90
0,1
4,5
1
1
1
1
1
1
1
2,5
1
2,5
1
0,5
1
1
1
1
6,18
1
1
1
1
1

0,52

0,09
0,52
0,12
0,07
0,10
0,09
0,087
0,078
0,52
0,165
0,085
0,062
0,155
0,07

155

155
Tabela XXXVIII. (continuao)

Produtos

Concentrao % ($/v)

A/

Fenazona

6,80

0,52

Fenobarbital sdico

1
1
0,50
1

0,135

Fluorescena sdica
Fisostigmina (saliilato)
Glucose anidra

2,6
6,52
835
3,42
1
1
1
1
1

Glicerol
Hiosciamina (brometo)
Hiosciamina (sulfato)
Histdina (cloreto)
Homatropina (brometo)

Lactose
Magnsio (cloreto)
Magnsio (sulfato)
Mercrio (cianeto)
Mercrio (oxicianeto)
Mercurocromo
Morfina (cloreto)
Metabissulfito de sdio
Metilatropina (sulfato)

12,86
1
1

Neostigmina (brometo)
Nicotinamida
Pantocana (cloreto)
Papaverina (cloreto)
Penicina G sdica
Pilocarpina (cloreto)
Pilocarpina (nitratco)

Potssio (citrato)
Potssio (cloreto)
Potssio (fosfato KH3PO4)
Potssio (nitrato)
Potssio (sulfato)
Prata (nitrato)
Prata (proteinato, forte)
Prata (vitelinato)
Quinina (cloreto)

Sacarose
Salicilato de sdio
Sdio (acetato, 3H2O)
Sdio (arseniato)
.
Sdio (bicarbonato)
Sdio (borato)

Sdio (brometo)
Sdio (carbonato, anidro)
Sdio (cloreto)
Sdio (cloreto)
Sdio (citrato, 2H3O)

. .

138
6,52
4,95
1
5.04
1
5,80
1
4,62
1
1
1
1
1,12
1
1

2,5
1
1
1
2.03
1
1
1
1,77
0,1

0,9
1
1

0,18

0,07
- ''
0,10
" (
0,52
0,52
0,52
0,52
0,095
0,09
0,25
0,094 "
0,08

0,52
0,08
0,085
0,52
0,52

0,52
0,15
0,52

0,062
0,52
0,15
0,52
0,182
0,44
0,25
0,324
0,52
0,20
0,02
0,24
0,078
0,045
0,21

0,52
0,145
038

0,25
0,52
0,065
0,52
0,576
0,175

156

156 Tabela XXXVIII. (continuao)

Produtos

Concentrao % (p/v)

A/

Sdio (hipofosfito)

0,469

Sdio (hipofosfito, 5H2O)

Sdio (fosfato NaH2PO4, HZO)
Sdio (fosfato Na3 HPO4, anidro)
Sdio (fosfato Na,HPO4,2H2 O)
Sdio (fosfato Na2 HPO4,7H2 O)
Sdio (iodeto)
Sdio (nitrato)
Sdio (sulfato, anidro)
Sdio (sulfato, 10H2O)
Sulfamida sdica
Sulfadiazina sdica
Sulfarnerazina sdica
Sulfanilamida
Sulfatiazol sdico, 1,5 H:O

0,14
0,52
0,52
0,245
0,165
0,22
0,40
0,32
0,15
0,52
0,52
0,52
0,02
0,52
0,024
0,56
0,18
0,085

Teofilina

Ureia
Uretano

Zinco (sulfato, 7H2O)

1,77
1,80
1
1
1
1
1
1

3,50
4,24

4,53
0,25
4,80
1

1,8
1
1

Se o valor do abaixamento crioscpico de solues de uma determinada substncia

no for conhecido, ter, ento, que se proceder sua determinao experimental. Uma vez
de posse desse valor uma simples regra de trs permitir calcular a massa necessria para
obter 100 ml de soluo isotnca. Com efeito, se, por exemplo, uma soluo a l por cento
m j V de determinado produto tiver um abaixamento crioscpico At (obtido
experimentalmente ou encontrado numa tabela), ser necessria uma concentrao p% para
obter um abaixamento crioscpico de 0,56C (ou 0,52C), que pode calcular-se pela
frmula
=

_0j6 (".">

De modo algo semelhante se poder chegar ao clculo da quantidade de isoton-zante

quando este no tem massa molecular conhecida. Se a soluo a isotonizar tem um
determinado abaixamento crioscpico At: e a soluo a l por cento m j V do isotonizante
um valor At2, a quantidade de isotonizante a dissolver em cada 100 ml de soluo (p % )
pode obter-se a partir da frmula de CHEVROTIER e LUMIRE

157

157

Com base no mesmo princpio (lei de Raoult) usa-se, ainda, um outro processo o dos
equivalentes em cloreto de sdio. Pode defnr-se equivalente em cloreto de sdio de uma dada
substncia como a quantidade de cloreto de sdio que provoca o mesmo abaixamento crioscpico
que l g do composto, dissolvido no mesmo volume de gua. Deste modo, l g de glucose provoca o
mesmo abaixamento crisocpco que 0,18 g de cloreto de sdio, ou, o que o mesmo, o equivalente
em cloreto de sdio da glucose anidra 0,18 (E - 0,18).
Para o clculo do equivalente poder servir a frmula E = 31 X , em que E o

M
equivalente e i e AI so o coeficiente de ionizao e a massa molecular da substncia. Esta frmula
provm, como evidente, da equivalncia das expresses
0,301 x M
0,301 x 58,45
, <0 ,< , Qf
.
,
= sendo 58,45 e 1,86, respectivamente, a massa molei
1,86
cular e o coeficiente de ionizao do cloreto de sdio (soluo isotnica a 0,9%).
H diversas tabelas que permitem determinar rapidamente o valor do equivalente em cloreto
de sdio de um composto, como as includas no Suplemento Farmacopeia
Portuguesa IV (Tabela XXXIX).
Tabela XXXIX. Equivalentes ern cloreto de sdio (E) de algumas substncias

' ", . . .

Substncia

Equivalente
para m 1%

em cloreto de sdio
concentraes de 3%
5%

Concentrao que Respectivo valor de E

origina uma
soluo isotnica,
em g%

Acido brico

0,50

1,9

Azotato de pilocarpina

0,23
0,56
0,33
0,68
0,40
0,65
0,61
0,42
0,17
0,12
0,22
0,32

0,20

0,16

4,84
1,62

0,12
0,19
0,28

0,12

0,60
0,15
0,31
0,10
1,12
0,16
0,35

0,14
0,30

0,14

0,13

0,13

Azocato de potssio
Azotato de prata
Azotato de sdio
Benzoato de sdio

Bicarbonato de sdio
Bissulfito de sdio
Borato de sdio

Brometo de homatropina
Brometo de escopolamina
Brometo de neostigmina
Cacodilato de sdio
Carbonato de sdio, mono-hidratado

Ganeto de mercrio
Citrato de sdio
Cloranfenicol
Cloreto de amnio
Cloreto de benzalcnio
Cloreto de clcio, 6H>O

0,16

2,74

1,36
2,25
1,39
1,50

. .

0,47
0,20
0,56
0,33

5,67
7,85

3,30

0,66
0,40
0,65
0,60
0,35
0,16
0,11

0,27

1,56

3,02

0,58

0,30

0,80

1,12

0,36

2,5

2,60

158

158
Tabela XXXIX. (continuao}

Substncia

Equivalente em cloreto de sdio de Concentrao que Respectivo valor de E

origina uma
para as 1% concentraes 5%
soluo isotnica,
3%
em g%

Qoreto de clcio, anidro

0,51

Cloreto de magnsio
Qoreto de nafazolina

0,45
0,27
0,76
0,32

0,38
1,0
0,14
0,60
0,16

Cloreto de potssio
Cloreto de fenilefrna
Cloreto de fenilpropanolamina
Cloreto de sdio
Cloreto de tetracana
Cloreto de zinco
Cloreto de cocana
Cloreto de efredina
Cloreto de etlrnorfina
Cloreto de morfina
Cloreto de pilocarpina
Cloreto de procana
Cloreto de quinina
Cloreto de quinina e ureia
Fenol
Fosfato dissdico, 2H2O
Fosfato dissdico, 12H2O
Fosfato monopotssio
Fosfato monossdico
Fosfato monossdico, 2H2O
Glucose
Glucose hidratada
Gluconato de clcio
lodeto de potssio
lodeto de sdio
Lactato de clcio
Lactose
Levorrenina (Adrenalina)
Metilbrometo de
homatropina
Metilsulfato de
fisostigmina
Nicotinamida
Oxicianeto de mercrio
Penicilina G potssca
Penicilina G sdca

0,30
0,16
0,15
0,24
0,21
0,14
0,23
0,35
0,42
0,22

0,44
0;40
0,36
0,18
0,16

0,24
__

0,30

1,0

0,10

0,15
0,28
0,15
0,14
0,22
0,19
0,11
0,21

0,21

1,70

0,53

2,02

0,45
0,22
0,76
0,30

1,0

0,14

0,15

2,6
0,9

0,18

3,99
1,19
3,0

6,33
3,20
6,18

4,08
5,05

4,5
2,38
2,23
4,45
2,18

0,35
1,0

0,14
0,28
0,15

0,22
0,18

0,20
0,32

0,40
0,20

0,16

0,09

2,77
5,05
5,51

2,59
2,37
4,5
9,75

0,41
0,37
0,32
0,18
0,16

0,34
0,38
0,20
0,09

2,45

0,23
0,07
0,26

0,18
0,16
0,14
_

0,19
0,08

0,19

0,15

0,13

0,20
0,26

0,18
0,21

0,17
0,16

0,17

0,16
0,16

5,22
4,49

5,48

1,17
0,20

0,16
034
039

0,07
0,18
0,18

0,16
_

159

Tabela XXXIX. (continuao)

Substncia

Equivalente
para as 1%

em cloreto de sdio
concentraes de

3%

5%

Concentrao que Respectivo valor de E

origina uma
soluo isotnica,
em
g%

Pcoteinato de prata Sacarose

0,03 0,08

0,09

0,09

9,25

Salicilato de eserina
Sulfacetamida sdica

0,19
0,23
0,24

0,23
0,22
0,21
0,21

3,85
4,24
4,53
4,55
432
8,85

6,85

Sulfadiazina sdica

Sulfamerazina sdica
Sulfapirina sdica
Sulfatazol sdico
Sulfato de atropina
Sulfato de butacna
Sulfato de cobre
Sulfato de estreptomicina
Sulfato de magnsio
Sulfato de neomicina
Sulfato de polimixina B
Sulfato de zinco
Ureia
Vtelinato de prata

0,23
0,23
0,22

0,13
0,20
0,18
0,07
0,17
0,11

0,09
0,15
0,59
0,04

0,20
0,11

0,13
0,15
0,06
0,15
0,09
0,06
0,13

0,11
0,10

0,14
0,06
0,15
0,08
0,04

0,12

0,10

,1

0,23
0,21
0,20
0,20

W. , :;

040
.- j

, ....

6,3

o,U '

7,65

'0.

1,63

0,55

'

Os valores de E constantes desta tabela foram colhidos no trabalho de HAMMARLUND e PEDEHSEN-&JERGAAFID. J. Am.
Pharm. Ass. Sc. foi,47. 109 (1958).

Aplicadas as ideias precedentes, poder calcular-se facilmente a quantidade de isotonzante. Se este for o cloreto de sdio, pode servir a expresso
p%o - 9-E. P

em que p o peso de cloreto de sdio a dissolver em 1000 ml, E o equivalente e P o peso

da substncia contida em 1000 ml da soluo a isotonizar. Para o caso de existirem
vrios compostos a expresso transforma-se nesta outra
p%o = 9 -

E2p2 + ... Enpn)

em que E l f E2, En representam o equivalente em cloreto de sdio de cada substncia

presente e pi, p2, pn os respectivos pesos utilizados, expressos em permilagem.

160

Se se pretender isotonizar com glucose, a expresso sofre ainda a modificao adequada, j

que o equivalente em cloreto de sdio da glucose 0,18. Vir, ento, que para o caso de uma
nica substncia

9-E.p
0,18

e para n substncias
(E,p, +

E2p2 + ... Enpn)

p%o = 9 0,18

O processo de WHITE e VlNCENT para avaliar o volume de soluo sotnica (V) que se
pode preparar com um peso conhecido do composto (p), de equivalente em cloreto de sdio
(E), baseia-se na aplicao da frmula V = P x E x v em que v representa o volume de soluo
isotnica contendo l g de cloreto de sdio. Este valor igual a 111,1 ml.
Calculado o volume de soluo isotnica que pode preparar-se nessas condies no h
mais que completar o volume requerido na frmula galnica, com adio de uma soluo
isotonizante adequada.
Suponhamos, por exemplo, que pretendemos preparar 100 ml de uma soluo isotnica
contendo l g de salicilato de eserina em 100 ml de gua. Aplicada a frmula e verificando que
nas tabelas, para o salicilato de eserina, E 0,19, vir:
V 0,19 x l x 111,1 21,1 o que quer dizer que teramos de dissolver l g de salicilato
em 21,1 g de gua e completar depois o volume at 100 ml com soluo isotnica, por
exemplo, de cloreto de sdio ou de glucose.
SALVATORE GREGO publicou tabelas elaboradas de acordo com este esprito, nas quais se
indica a quantidade de soluo isotnica que pode ser preparada com l g de substncia
medicamentosa e gua destilada. Este modo de apresentao do problema torna extremamente
fcil a questo da sotonia, pelo menos para as substncias mais vulgarmente utilizadas. Com
efeito, basta uma consulta rpida tabela, para se ficar habilitado a resolver o problema. No
caso de se tratar de uma soluo njectvel com mais de um frmaco, o volume de gua ser
igual soma dos volumes parciais necessrios para cada um dos frmacos presentes.
Transcrevemos, seguidamente, uma tabela de autoria de GREGO (Tabela XL) e uma outra
da autoria de HAMMARLUND e PEDERSEN-BJEGAARD (Tabela XLI) em que se indicam
os volumes de gua a adicionar a 0,3 g de determinados frmacos que, aps diluio at 30 ml
com um veculo isotnico e tamponado, originam uma soluo a l por cento m/V de substncia
considerada. Estas tabelas podero ser teis ao prtico cuidadoso e assediado pelo trabalho.

161

162

162 Tabela XL.

{continuao)

Volume

Volume
de:

ml

l s de:

ml

Sdio, fosfato (12H2O) . . . . . . . . .

.......

17,8
16,7

Sdio, hipofosfiro . . . . . . . . . . . . . .
Sdio, iodeto . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Sdio, lactato . . . . . . . . . . . . . . . . . .

....

14,4

Sdio, nitrato (anidro) ..........

....

21,1

Sdio, salicilato . . . . . . . . . . . . . . . .

lodoftalena . . . . . . . . . . . . . . . . . .

....

13,3

Sdio, sulfato . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Lactose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

....

12,2

Sdio, sulfito . . . . . . . . . . . . . . . . . .

.......
60,0
.......
42,2
.. .. . ..
57,8
.......
68,9
.......
44,4
.......
31,1
. . .. . . .
04,4

Lidocana, cloridrato . . . . . . . . . . .

....

20,0

Sdio, tiossulfato . . . . . . . . . . . . . . .

.......

34,4

Magnsio, cloreco (6H2O) . . . . . .

....

46,7

Sulfadiazina sdica. . . . . . . . . . . . . .

Magnsio, sulfato . . . . . . . . . . . . .

....

22,2

Sulfanilamida . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Mentol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Mercrio, cianeto (anidro) . . . . . .

....

23,3

Sulfatiazol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Tetracana, cloridrato . . . . . . . . . . .

.......
.......
.......

23,3
22,2
21,1

Fluorescena . . . . . . . . . . . . . . . . . .

....

Glicerina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

....

38,9

Glucose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Hoscina, bromdrato . . . . . . . . . .

....
....

Hioscna, cloridrato ............

Homatropina, bromidrato . . . . . .

Mercrio, cloreto . . . . . . . . . . . . . .
Meticana, cloridrato . . . . . . . . . . .
Morna, cloridrato . . . . . . . . . . . .
Morfina, sulfato . . . . . . . . . . . . . . .

21,1

. . . . 15,6
. . . . 13,3
.... 22 2
.... 16,7
. . . . 13,3

Tutocana . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Zinco, cloreto . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Zinco, fenossulfato . . . . . . . . . . . . .
Zinco, sulfato . . . . . . . . . . . . . . . . . .

.......

.......
.......
.......
.......

22,2

21,1

22,2
66,7
16,7
16,7

Adiciona-se, portanto, gua destilada ao sulfato de efedrina e ao clorobutanol em

quantidade suficiente para completar 14,55 ml. Dilui-se depois com quantidade suficiente
de uma soluo sotnica para perfazer 60 ml.
SPROWLS indica tambm as quantidades de gua a juntar, apenas fazendo a transposio para a ona fluida, medida que to correntemente se utiliza na Amrica do
Norte.
A fim de facilitar o clculo do abaixamento crioscpico de determinada soluo, que
se pretenda isotonizar, ou da quantidade de isotonizante a adicionar a um lquido hipotnico,
tm sido elaboradas curvas crioscpcas de solues, em funo da sua concentrao.
Se num diagrama tomarmos, em ordenadas, os valores da concentrao em g% de
soluo e em abcissas os correspondentes abaixamentos crioscpicos encontrados experimentalmente, obter-se- uma curva representativa dos valores do abaixamento crioscpico. Certas farmacopeias e formulrios incluem grficos deste tipo, plos quais fcil
calcular, por interpolao, o valor do abaixamento crioscpico para uma dada concentrao. Existindo outros grficos onde se indique a quantidade de cloreto de sdio a
juntar como isotonizante, pode considerar-se o problema resolvido.

163

Tabela XLI. Volumes de gua que adicionados a vrios frmacos originam solues isotnicas dos mesmos (*)

Substncia
0,3 g

Volume
de gua ml

Substancia
0,3 g

Acido ascrbico

6,0

Acido brico
lcool

16,7
21,7

Amnio (cloreto)

37,3

Volume
de gua ml

Amorbarbital (sdico)

8,3

Anfetamina (fosfato)
Anfetamina (sulfato)
Antipirina
Apomorfina (cloreto)
Atropina (metilbrometo)
Atropina (sulfato)
!
Bacitracina

11,3
7,3
5,7
4,7
4,7
4,3
1,7

Barbical sdico

10,0

Butacana (sulfato)
Clcio (cloreto)

6,7
17,0

Clcio (cloreto, 6H20)

11,7

Clorobutanol (hidratado)
Clorotetraciclina (sulfato)

8,0
4,3

Homatropina (metilbrometo)
Neomicina (sulfato)
Oxitetraciclina (cloreto)
Penicilina G potssica
Penicilina G sdica
''-
Pentobarbiral sdico .'.
Pilocarpina (cloreto) . .;,
Pilocarptna (nitrato) ;
Piperocana (cloreto)
Polimixina B (sulfato)
Potssio (cloreto)
Potssio (nitrato)
Potssio (fosfato monobsico)
Prata (nitrato)
Prata (proteinato)
Sdio (acetato)
Sdio (bicarbonato)
Sdio (bfosfato, anidro)

6,3
3,7
4,3
' - '
6,0
" ''
6,0
;,
8,3
8,0
;
,
7,7
7,0
'
3,0
''
''
25,3
18,7
14,7
11,0
5,7
15,0
21,7
15,3

Cobre (sulfato)

6,0

Sdio (bfosfato)

13,3

Cocana (cloreto)
Dextrose (anidra)
i
Dibucana (cloreto)
Di-hidro-estreptomicina (sulfato)
Efedrina (cloreto)
,

5,3
6,0
4,3
2,0
10,0

Sdio (bissulfito)
Sdio (borato)

20,3
14,0

Efedrina (sulfato)

7,7

.- -

Sdio (iodeto)

13,0

. Epinefrina (bitartarato)

6,0

Sdio (metabissulfito)
Sdio (nitrato)
Sdio (fosfato)
Sdio (propionato)

Epnefrina (cloreto)

9,7

Sdio (sulfito, exsicado)

Escopolamina (brometo)
Escopolamina (metilnitrato)
Estreptomicina (sulfato)
Etilmorfina (cloreto)
Fenobarbital sdico
Fisostigmina (salicilato)
Fluorescena sdica
Glicerina
Hiosciamina (sulfato)
Holocana (cloreto)
Homatropina (brometo)

4,0
5,3
7,7
5,3
8,0
5,3
10,3
11,7
4,7
6,7
5,7

Sdio (tiossulfato)
Sulfacetamida (sdica)
Sulfadiazina (sdica)
Sulamerazina (sdica)
Sulfapiridina (sdica}
Sulfatiazol (sdico)

Tetracana (cloreto)
Tetraciclina (cloreto)
Viomicina (sulfato)
Zinco (cloreto)
Zinco (sulfato)

22,3
22,7
9,7
20,3

'

21,7
.

10,3
7,7
8,0
7,7
7,7
7,3

'

6,0
4,7
2,7
20,3
5,0

P) Nesta tabela indicarn-se os volumes de gua esterilizada nos quais a dissoluo de 0,3 g da substncia considerada originam uma
soluo isotnica. A diluio desta soluo original, at perfazer 30 ml, com um veiculo isotnico ou isosmtico e tamponado permite obter
urna soluo isotnica a l % de cada uma das substncias que figuram na tabela, (Segundo HAMMARLUND e PEDERSEN -BJEHGMRD - J. Am.
Pharm. Ass.. Prac. Ed, 19, 39 (1958).

164

Suponhamos, por exemplo, que pretendemos preparar uma soluo isotnica de sulfato
de atropina a 1%, empregando como isotonizante o cloreto de sdio. Procurando na linha
das ordenadas do grfico (Fig. 62) o valor de l % para o sulfato de atropina, observamos que
esse valor corresponde a um abaixamento crioscpco de 0,07C (linha das abcssas). Isto
mostra que a soluo de sulfato de atropina apenas produz um abaixamento de 0,07C,
sendo necessrio adicionar isotonizante at se conseguir um abaixamento igual ao do soro
sanguneo. Se tomarmos como 0,52C o abaixamento crioscpco do soro sanguneo, a
diferena entre os dois nmeros ser de 045C. Procurando na curva correspondente ao
cloreto de sdio, observamos que a quantidade necessria para isotonizar de 0,8%.
Ficamos assim habilitados a preparar uma soluo sotnca de sulfato de atropina a 1%,
para o que bastar juntar-lhe 0,8% de cloreto de sdio.
A Farmacopeia Internacional (Suplemento de 1959) apresenta uma srie de grficos
que indicam, directamente, a quantidade de cloreto de sdio (ou, num pequeno nmero de
casos, de nitrato de potssio) que necessrio juntar a uma soluo hipotnica de uma
determinada substncia, a fim de a tornar isotnica em relao aos tecidos, sangue ou
lquido lacrimal.
As curvas utilzar-se-o como se segue:

a) Solues hipotnicas contendo apenas uma nica substncia prescrita:

A concentrao em g/100 ml da substncia figura em abcissas. Em ordenadas acham-se
indicadas as quantidades de cloreto de sdio ou de nitrato de potssio em g/ /100 ml que
necessrio juntar primitiva soluo para se tornar isotnica com os tecidos.

b) Solues hipotnicas contendo mais do que uma substncia prescrita:

Se a soluo contm n substncias calcular-se-, pelo processo precedentemente
indicado, a quantidade de cloreto de sdio necessria para cada composto. A soma das
quantidades de cloreto de sdio encontradas (em g/100 ml) menos (n-1) x 0,9 g/ /100 ml d
a quantidade de cloreto de sdio (em g/100 ml) que necessrio juntar para tornar a
soluo isotnica.
Extrados do Suplemento de 1959 Farmacopeia Internacional, reproduzimos vrios
grficos que possibilitam a determinao da quantidade de cloreto de sdio necessria para
tornar isosmticas solues de cloreto de benzalcnico, cloreto de benzetnio e
benzilpencilina potssica (Fig. 63).

Um outro processo de avaliao da sotonia consiste numa determinao termoe-lctrca

e designado por mtodo de HlLL-BALDES. Baseia-se em que duas solues aquosas, de
diferente concentrao e num mesmo ambiente, se comportam de modo diverso. Com efeito,
o dissolvente da soluo de mais elevada tenso de vapor evapora-se, arrefecendo a soluo e
condensa-se na soluo de menor tenso de vapor, que aquecer. Se existir um termo-par
pode evidenciar-se a diferena de temperatura,

165

caiculando-se a diferena de tenses. Pelo conhecimento desta ltima, calcuh-se a diferena de

concentrao entre as duas solues, o que vir indicar se as duas so ou no sotnicas. O
processo tem a vantagem de se poder operar apenas com fraces de soluo da ordem dos
dcimos de ml.

9.0

9.0

ao

8.0

70

7-0

6.O

6.0

5.0

L
30

ao
2J3
1-5

1.5

10.

1.0

-5

.5

0,05
0.4

0,1

0.2

Q3

0,0

Abaixamento crioscpico
Fig. 62. Grfico para a determinao da quantidade de isotonizante a juntar a uma soluo hipotnica
1 - cloreto de sdio; 2 cido brico; 3 Borato de sdio; 4 Cloridrato de etedrina; 5 Cloridrato de
pilocarpina; 6 Bromidrato de homatropina: 7 - Cloridrato de cocana; 8 Sulfato de zinco;
9 Sulfato de atropina

O osmmetro original de HlLL-BALDES tem sido modernizado nestes ltimos anos, pois o
termo-par do aparelho pode ser substitudo por dois termistores que se ligam a uma ponte de
WHEATSTONE. GOYAN e JONHSON e GOYAN e BORAZAN descrevem ama modificao
do processo, a qual utilizaram para apreciar as propriedades osmticas da cafena em soluo
aquosa e, recorrendo mesma aparelhagem, puderam apreciar, muito recentemente, o
comportamento osmtco de nucleosidos.

166

Na dcada de 60, vrios investigadores debruaram-se sobre a problemtica da

isotonzao, salientando-se BURGE (1963), GOYAN e JOHNSON (1963) e JOHNSON, GOYAN e
TlICK (1965), cujos trabalhos podem interessar ao leitor que queira aprofundar este assunto.

Cloreto de benzalcnio
1/100 ml: O.I
0.86 0.61 073

0.5
1.0 l.-S 2.0 3.5
0.66 0.59 0.53 0.47

3.0
0.40

3.5
4.0 4.5 S.O 5.5 NmCI e/100 ml:
0.34 0.28 0.21 0.16

O .J

Cloreto de benzalcnio g/100 m!

Cloreto de benzetnio
/100 ml: 0.2
NaCI f/100 ml: 0.88

0.5
1.0
1.S
2.0
2.5
3.0
3.5
4.0
4.5
5.0
0.86 0.8S 0.84 0.84 0.83 0.83 0.81 O.B2 0.81 0.81

Cloreto de benzetnio g/100 ml

Benzilpenicilina potssica
/100 mi: 0.1
0.5
NiCI f/100 ml: 0.86 O.BO

1.0
0.72

1.5
0.63

2.0
0.55

2.5
0.47

3.0
0.3

3.5
0.31

4.0
0.23

4.5
0.1 S

5.0
0.07

0.1

i*-*

-*-

* L

*
*

*
*

Benzilpenicilina potsaica g/100 ml Fig. 63. Diagramas que indicam, para

vrios compostos, as quantidades de isotonizante a adicionar

Os processos fsicos que descrevemos nas suas linhas gerais incorrem, como se
compreende, em numerosas falhas, apresentando variados defeitos. Assim, vimos j que

167

atravs deles s pode calcular-se a sosmia, mas que nem sempre esta coincide com a isotona.
Muitos compostos comportam-se como a gua em relao s membranas semi--permeveis,
penetrando nas clulas, mesmo nas concentraes isosmtcas. A ureia, por exemplo, necessita
de 0,9% de cloreto de sdio para ficar isotnica; os tweens so hemolticos em todas as
concentraes; o propenoglicol provoca hemlise, especialmente em concentraes elevadas
(tolerncia at 20%) e, como estes compostos, muitos outros se podero citar, para os quais a
concentrao isosmtca altera o equilbrio celular por no haver sotonia. Por outro lado, os
processos fsicos da avaliao da sotonia baseiam-se na existncia de proporcionalidade entre o
abaixamento crioscpico e a concentrao da soluo, o que tambm s verdadeiro dentro de
certos limites. Com efeito, as les da osmose s se observam para solues muito diludas e, com
o aumento crescente da quantidade dissolvida, as presses osmticas e os abaixamentos
crioscpicos deixam de ser proporcionais.
Compreende-se assim que o erro seja menor desde que se utilizem dados experimentais e
no tericos, baseados na avaliao do nmero de ies, coeficiente de ionizao, etc. HUSA e
ROSSI assinalam a necessidade de se recorrer sempre determinao da presso osmtica por
um mtodo indirecto qualquer, como o do abaixamento crioscpico, a f i m de saber se,
realmente, se conseguiu a sosmia.
Simultaneamente com o que se exps, h que levar em conta que o valor do abaixamento
crioscpico do soro sanguneo pode variar entre 0,51C e 0,63C, para indivduos normais,
havendo oscilaes desta ordem, para o mesmo indivduo, dependentes apenas do momento
fisiolgico.
Finalmente, e no que diz respeito s injeces endovenosas, recordemos que, a compensar
as alteraes de sotonia, h a considerar a resistncia globular, o que pode expressar-se por no
haver hemlise com solues de cloreto de sdio de concentrao superior a 0,44%, ou com
solues equivalentes. Na realidade, s para uma concentrao abaixo deste valor se principia a
registar hemlise, embora o valor correspondente isosmia = sotonia seja de 0,9 %. At
concentrao de 0,44 % de NaCi a prpria resistncia do glbulo aguenta, sem ruptura, a entrada
de gua correspondente.
Na prtica corrente os mtodos fsicos, quando devidamente controlados pela determinao
do abaixamento crioscpico, satisfazem as necessidades da sotonia, tanto mais que os erros
cometidos, regra geral, no tiram um grau de preciso de 90% aos processos de avaliao da
presso osmtica.
importante acentuar aqui que as determinaes dos valores dos equivalentes em cloreto de
sdio podem ser influenciadas pela temperatura a que se opera, havendo casos de notria
discrepncia quando se trabalha a 0C ou a 37C.
CUTIE e SCIARRONE observaram, por exemplo, que o valor de E para o tetraborato de
sdio, a 37C, de 0,45 enquanto que a 0C, apenas de 0,35. Isto significa que existem em
soluo, a 37C, cerca de 20 a 25% mais de partculas do que a 0C. A Tabela XLII reporta os
valores dos equivalentes em cloreto de sdio, a 37C e a 0C, de vrias substncias-tampo
correntemente utilizadas.
No se deve concluir sem lembrar que, havendo vrios compostos para os quais vlida a
identidade sotonia-sosmia no que diz respeito ao soro sanguneo, tal no

sucede se se tratar do lquido lacrimal. Assim, o cido brico que a 1% isosmtico com o soro

168

sanguneo, mas hemolisante, comporta-se como isotnco em relao ao lquido lacrimal,

utilizando-se em colrios isotnicos.
Tabela XLII. Equivalente em cloreto de sdio de vrias substncias tamponizantes. a 37C (*)
c, , ^ .
ubancta

ri ~
,,
Soluo em g/

E em cloreto de sdio
na concentrao usada

Acido brico

17,700

0,51 (0,47)

Acido brico

12,404
19,108

0,51 (0,49)
0,45 (0,35)

9,208
9,470

0,43 (0,40)
0,54 (0,53)

24,801
2,857

0,63 (0,58)
0,77 (0,76)

Tetraborato de sdio
Fosfato cido de sdio
(mono-hidrato)
Fosfato de sdio (anidro)
Carbonato de sdio
(mono-hidrato)
Cloreto de potssio

(*) Os nmeros entre parntesis so valores de E determinados a 0C. Segundo A. CUTIE e B- SCIARHONE. J Pharm.
Sei-, 58, 990 (1968).

"2.2.4 2.3.2. Processos biolgicos de isotonizao

Viu-se j que os processos fsicos de avaliao da isotonia incorrem em diversos erros,

designadamente os provenientes de no se entrar em linha de conta com as caractersti
cas das membranas celulares. Muitas substncias, como o cido brico, derivados da
fenotiazina, amnas simpaticomimticas e outros compostos j atrs citados, tm pro
priedades de atravessar as membranas semi-permeveis, resultando que as concentraes
isosmtcas no sejam isotnicas. Por outro lado, o facto de s haver correspondncia
entre abaixamentos croscpicos e concentraes de solues quando as mencionadas
solues estejam muito diludas, representa outro erro grave destes mtodos. por estas
razes que os processos biolgicos, que foram pouco utilizados durante muito tempo,
voltaram a ser considerados como os nicos que podem dar plena garantia de se
:
trabalhar seguramente.
.-..-..' '
O mtodo clssico primitivo deve-se a HUGO DE VRIES. Este autor baseou-se em que
uma clula vegetal, apresentando um protoplasma e uma membrana de celulose, que
permevel para a gua, mas impermevel para muitas substncias dissolvidas na clula, como a
glucose, o malato de potssio, etc, quando colocada numa soluo hper-tnica deixa sair
gua, encarquilhando-se e produzindo-se o fenmeno da plasmse. Se a soluo contactante
hipotnca, entrar, como se sabe, gua para a clula, havendo turgescncia; finalmente, se a
soluo for isotnica a clula no sofre qualquer espcie de alterao devida presso
osmtica. DE VRIES utilizou nestas experincias clulas da nervura mdia das folhas de
Tradescantia discohr, tendo conseguido determinar a quan-

169

tidade de sacarose necessria para conseguir uma soluo isotnica, isto , uma soluo que no
provocasse qualquer espcie de alterao nas clulas.

12.2.4.2.3.2.1. Mtodo hemoltico

HUNTER, aplicando o princpio atrs referido s clulas rubras do sangue, que so
mais fceis de estudar e tm comportamento mais consentneo com a fisiologia humana,
verificou que a quantidade de oxi-hemoglobina libertada dos glbulos rubros era propor
cional hipotona da soluo com eles contactante. Uma hemlise total era fcil de
verificar colocando eritrcitos numa soluo de carbonato de sdio a 0,1%. A hemlise
parcial podia apreciar-se separando as clulas no hemolisadas, por centrifugao, e
determinando a oxi-hemoglobina no lquido sobrenadante, com auxlio de um
fotocolormetro.
,,
Mais simplesmente, pode ter-se uma ideia do grau de hemlise utilizando uma suspenso de
hematias que se lana em vrios tubos contendo solues de concentrao varivel da substncia
em estudo. A hemlise total pode identificar-se por comparao com a obtida com uma soluo
a 0,1% de carbonato de sdio; a ausncia de hemlise facilmente observvel pelo aspecto da
suspenso; o aspecto dos tubos pode ainda informar qual o grau aproximado de hemlise. Assim
sabe-se que uma soluo a 0,41% de cloreto de sdio provoca 10% de hemlise em hematias
humanas; que as solues a 0,34% j originam hemlise completa; etc.
A determinao prtica do grau de hemlise pode executar-se do seguinte modo:
Extrair 10 ml de sangue venoso, por picada no brao (veia baslica mediana). Desfibrinar o
sangue por rotao num frasco, com prolas de vidro. Separar a fibrina e deitar o sangue num
matraz, de onde se recolhem tomadas de 0,05 ml, utilizando para isso uma pipeta graduada.
Deitar essas tomadas de sangue em tubos de ensaio, contendo 5 ml de soluo de concentrao
conhecida (cloreto de sdio, substncia em exame, etc.). Agitar. Colocar em banho de gua a
25C, durante 15 minutos. Centrifugar, durante 3 minutos, a cerca de 1000 rotaes por minuto.
Utilizar um fotocolormetro, determinando a densidade ptica do lquido que sobrenada. Para
isso procurar-se- escolher o comprimento de onda conveniente ou poder utilizar-se um filtro
verde.
A hemlise de 100% refere-se, como se disse, determinao da oxi-hemoglobina num
tubo contendo 0,05 ml de sangue + 5 ml de soluo a 0,1 % de carbonato de sdio.
Aplicando a medio colorimtrica atrs citada, podem construir-se curvas relacionando o
valor da percentagem de hemlise com as concentraes de uma determinada substncia. Para o
caso do cloreto de sdio estes volumes tm imenso interesse, podendo servir para calcular os
coeficientes de ionizao de muitas solues. Com efeito, conhecida a concentrao do cloreto
de sdio e a concentrao de substncia que d o mesmo grau de hemlise, pode calcular-se, em
bases fisiolgicas, o valor de t. Para isso pode servir a curva representada na Fig. 64, para o
cloreto de sdio, em que, em ordenadas, se indicam as percentagens de hemlise e, em abcissas,
as concentraes respectivas daquele sal.

170

1OO,
90
80
70

60
E

50

03

O)

40
30
20
1O

'j./:,

.44 .43 .42-41

.40 -39 .38 .37 .36 .35

.34
'.

Cloreto de sdio por cento

Fig. 64. Curva de hemlise em relao ao cloreto de sdio Repare-se que uma concentrao to baixa como
0.44% de NaCI ainda no hemoltica

Conhecida, para uma dada substncia em soluo, a respectiva curva de hemlise, poder
calcular-se o seu coeficiente de ionizao corrigido do seguinte modo:
1,86 x %de cloreto de sdio

i X % de substncia

583

M da substncia

Estabelecendo esta igualdade para diversos graus de hemlise, isto , para 20, 25, 30,
35, 50, 7 5 % , etc, poder calcular-se o valor de /, rigorosamente, pela mdia das
determinaes.
O clculo dos equivalentes em cloreto de sdio poder ser seguidamente obtido a partir
dos valores corrigidos dos respectivos coeficientes de ionizao.

12.2.4.2.3.2.2. Mtodo do hematcrito

Como vimos, de entre as clulas animais, as que melhor se prestam observao dos
fenmenos osmticos so os glbulos rubros, que desempenham o papel de verdadeiros
osmometros para solues de determinada concentrao: tomam gua das solues
hipotncas> com o que aumentam o seu volume, e cedem-na s solues hpertnicas,
diminuindo, inversamente, aquele volume; finalmente, no h qualquer espcie de variao
quando se trata de solues isotnicas. Estas alteraes de volume s podem obser-

171

var-se directamente quando a retraco ou o enrugamento dos glbulos grande, mas podem
demonstrar-se centrfugando o sangue, numa pequena proveta, e medindo a altura do volume
de hematias (valor de hematcrito). Chama-se, portanto, hernatcrito relao de volume
entre os glbulos rubros e o plasma. Normalmente h cerca de 50% de clulas rubras,
oscilando os valores, para o sangue do homem, entre 40-52, em relao ao plasma.
Se se equilibrarem hematias humanas (veia cubital) em soluo de cloreto de sdio, de
concentrao varivel, verifica-se que no h praticamente variao do volume, desde que a
concentrao do sal esteja compreendida entre 0,89-0,94%. Na prpria seringa com que se
extraiu o sangue deve usar-se um anticoagulante, como a heparina associada soluo de
fluoreto de sdio, isotnica a 0,65%. A diluio no deve ultrapassar 1% no sangue total.
Centrifuga-se e separam-se os glbulos mbros; junta-se l ml de glbulos + l ml da soluo em
exame. Por outro lado, executa-se um outro ensaio em que se adiciona l ml de glbulos a l ml
de plama do mesmo sangue. Este ensaio indica o valor do hematcrito normal Centrifuga-se
em provetas Wintrope, a 3000 rotaes por minuto, durante meia hora.
Comparam-se ento, os valores dos hematcritos obtidos com a soluo e com o plasma
(valor isotnico).
Se se fizessem variar os valores da concentrao da soluo poder-se-iam determinar
diversos hematcritos (para cada concentrao), construindo-se um grfico entre percentagem
de glbulos e percentagem de substncias activas.
Este mtodo tem um grau de rigor de 2%, o que parece muito bom, em comparao com
o conseguido plos processsos fsicos.
O processo do hematcrito pode ser considerado com o mesmo interesse do processo
hemoltico, sobre o qual, alis, apresenta algumas vantagens, descritas em pormenor por
SETNICAR e TEMELCOU.

Do estudo crtico efectuado parece devermos salientar que, embora os mtodos fsicos
sejam extremamente prticos e aplicveis maioria dos compostos, s os processos
biolgicos tm rigor necessrio e do a inteira garantia de se trabalhar em condies
fisiolgicas. Dever mesmo recorrer-se sua utilizao sempre que se trate de novos
compostos cujo comportamento em face das membranas semi-permeveis se desconhea. S
assim haver a certeza de que se preparou uma soluo isotnica, na verdadeira acepo da
palavra, e no apenas uma soluo isosmtica que possa ser hemolisante. Por outro lado,
mesmo utilizando os mtodos fsicos, no conveniente que o tcnico se cinja, estritamente,
aos resultados do clculo terico, mas que verifique praticamente, pela crioscopia, por
exemplo, se a sua soluo isosmtica com o soro sanguneo. S deste modo se evitaro os
erros provenientes da aco associada de substncias ou de concentraes demasiado elevadas.

12.2.4.2.3.3. Ajustamento da tonicidade

Como se escreveu logo no inicio, a isotonia de um colrio um requisito que deve

observar-se sempre que possvel e para o conseguir poder pr-se em prtica qualquer

172

dos mtodos considerados, escolhendo o que melhor se adapte. Por vezes, entretanto, no
pode respeitar-se este princpio pois casos h em que certos frmacos apenas so activos em
concentraes que originam solues nitidamente hipertnicas.
Um exemplo destes -nos dado plos colrios de suifacetamida sdica, que tem sido
largamente utilizada em concentraes que vo desde 10% a 30%. Segundo FENTON, uma
soluo a 3% daquela sulfamida corresponde, aproximadamente, do ponto de vista da
isotonicidade, soluo a 0,9% de cloreto de sdio, ao passo que a soluo a 30% equivale a
uma soluo a 9% do mesmo sal. Apesar disso, a experincia clnica mostrou que a aplicao
de solues to concentradas de suifacetamida sdica apenas origina uma curta e passageira
sensao de desconforto e no provoca qualquer leso ocular.
Casos como este representam, como bvio, meras excepes, pois a regra geral
preparar, sempre que isso seja vivel, solues isotnicas com a secreo lacrimal, ou, pelo
menos, com uma tonicidade que no se afaste de certos limites.
De facto, est demonstrado que o globo ocular tolera a administrao ocasional de
pequenas quantidades de solues oftlmicas, sob a forma de gotas, possuindo um gradiente
relativamente largo de tonicidade, sem que se manifeste qualquer fenmeno doloroso ou
sensao de desconforto. Esse gradiente apresenta limites relativamente afastados, pois,
segundo TROLLE-LASSEM, uma soluo de cloreto de sdio indolor e no provoca
qualquer irritao ocular desde que a sua concentrao esteja compreendida entre 0,7 e 1,4%.
Tambm a U.S.P. estabelece que a tonicidade das solues oftlmicas pode corresponder a
solues de cloreto de sdio com concentraes desde 0,6 a 1,5 %, estando, porm,
demonstrado que as solues hipertnicas so melhor toleradas que as hpotnicas.
de acrescentar ainda que, segundo MAURICE, a tonicidade dos colrios pode influenciar
a permeabilidade do epitlio corneano. Assim, se solues de cloreto de sdio com
concentraes compreendidas entre 0,9 e 10% no a afectam, mas as preparaes hipotnicas
originam um aumento dessa permeabilidade.
Na prtica, contudo, deve entender-se que tais limites de isotonicidade apenas devem ser
considerados quando se trate de solues a aplicar ocasionalmente. Desde que o
medicamento seja aplicado repetidamente h convenincia em isotoniz-lo, a fim de torn-lo
o menos irritante possvel. Isto , sobretudo, importante no caso das loes usadas em
lavagens oculares, pois, em tais circunstncias, dado o volume relativamente grande de
soluo em contacto com o olho, o efeito de diluio das lgrimas, com o concomitante
restabelecimento da isotonia, torna-se inoperante,
Na Tabela XLIII indicam-se algumas solues oftlmicas de uso corrente, as quais
podem ser preparadas empregando como solvente a soluo sotnica de cloreto de sdio
(0,9%) ou outro veculo de tonicidade equivalente, como a soluo de cido brico a 1,9%.
Usando tais solventes, as solues mencionadas na referida tabela no ultrapassam a
tonicidade correspondente a 1,5% de cloreto de sdio.
Dum modo geral, pode dizer-se que o ajustamento da isotonia no assume uma
importncia capital quando se utilizam solues tampes como solventes na preparao
extempornea de colrios.
No entanto, casos h em que, por vezes, os desvios da isotonicidade podem ser
considerveis e, ento, torna-se necessrio corrigi-los, para o que se tem que entrar em

173

linha de conta no s com o abaixamento crioscpco da substncia medicamentosa, mas

tambm com o do prprio veculo
tamponado.
Tabela XLIIl. Solues oftlmicas de uso corrente
Substncia
____ ____

Concentrao
____ g% ____

____

Adrenalina (bitartarato, cloreto)

Anrazolina (fosfato)
Atropina (sulfato)

2,0
0,5
4,0

Benzaknico (cloreto)

0,33

Carbacol
Cocana (cloreto)
Escopolamina (brometo)
Fenefriria (cloreto)
Fisostigmina (salicilato, sulfato)
Fluorescena sdica
Homatropina (brometo)

l ,5
1,0
4,0
0,25
0,5
2,0
4,0

Lidoana (cloreto)

2,0

Neoscigmina (brometo)
Pilocarpina (cloreto)
Pilocarpina (nitrato)
Tetracana (cloreto)

2,5
2,0
3,0
0,5

BIBLIOGRAFIA

Livros de carcier geral

GASALHO, S. Tecnologia Farmacutica, Ist. Ed. Ssalpino, Milo, 1960.
CERDA, V. e IGLSIAS, C. Medicamente* m^ecUUeS, T\p0g,taia Artstica, Valncia, 1962
DENOL, A. Qmrs de Pharmacie Pratique, Ls Presses Universitaires de Lige, 1955

Artigos de carcter especializado

BORAZAN. H. e GOYAN. F. /. Pbarm.Sci., 62, 923, 1973

BuRGE, D. - /. Phys. Ckem., 67, 2590, 1963

CADWALLAUER, D. e HUSA, W. Medicamenta, 173, 180, 1958
CUTIE, A. e SciARRONE, B. /. Pharm. Sei., 58, 990, 1969

FARHADIKH, B.,HALL, N. e HAMMARLUND, E. J. Pharm. Sei., 56, 18, 1%7

Farmacopeia Portuguesa IV (Suplemento), Imprensa Nacional de Lisboa, 1961.

FASSET, W., FULLER, T. e HAMMARLUND E. ;, Pharm. Sei., 58, 1540, 1969
GOYAN, F. e BORAZAN, H. 7- Pharm. Sei., 57, 861, 1968.

174

GOYAN, F. e JOHNSON, R. /. Pharm. Sei., 52, 390, 1963

HAMMARLUND, E. e BJKRGAARD, K. J. Am. Pharm. Assoe., Sei. Ed., 47, 107,
JOHNSON, R., GOYAN, F. e TUCK, L. ;. Pharm. S,, 54, 1176, 1965

Notas Farmacuticas, n. 3, Maio de 1954 Mtodos prticos para isotonizao de solutos.

Pharmacopoea Internacionalis, Ed. Prima {Supplementum), 1959SETNIKAR, I. Bo. Chim. Far. 98, 386, 1959.

SETNIKAR, L et ai ]. Amer. Pharm. Assoe., Sei. Ed., 48, 628, 1959.

SETNIKAR, I. e TEMELCOU, O. J .

Pharm. Sei., 52, 1086, 1963.

175

12.2,4.2.4. pH
Sendo o pH das lgrimas de 7,4, de prever que os colrios sero tanto melhor tolerados
quanto mais o seu pH se aproximar daquele valor. De facto, conforme TROLLE-LASSEN
afirma, as solues tampes fosfatadas isotnicas no so irritantes para o globo ocular desde
que apresentem um pH entre 7,4 e 9,6, sendo, no entanto, de ter em conta que a sensao
dolorosa ou irritante de um colrio pode ser provocada no s pelo seu pH como, tambm,
pelas substncias medicamentosas que entrem na sua composio.
, pois, evidente, que, do ponto de vista fisiolgico, o pH ideal das solues oftlmicas
deveria ser de 7,4. Acontece, porm, que s muito raramente esse valor de pH compatvel
com a estabilidade dos frmacos usados em oftalmologia, com a sua dissoluo e dissociao.
de notar, por outro lado, que o pH das solues de vrios frmacos prescritos em
oftalmologia se afasta nitidamente do pH do lquido lacrimal, conforme pode ver-se na
Tabela XLIV.
Merc disso, lgico pensar-se que um colrio correctamente preparado deve ser
tamponado, de modo a conferir-lhe um valor de pH to prximo quanto possvel do da
secreo lacrimal.
Tabela XLIV. pH das solues de vrios frmacos usados em oftalmologia.

Soluo

Concentrao

pH

Azul de rnetileno

0,5%

3,0

Brax
Cloridrato de cocana
Nitrato de pilocarpina
Sulfato de atropina

2,5%
2,0%
2,0%
. .

93
0,5%

3,5-4,6
4,8
4,5-4,8

Entretanto, duas correntes de opinio se debateram durante muito tempo sobre a

convenincia do uso de tampes nas preparaes para uso ocular.
Assim, MURPHY e colab. defenderam que devia evitar-se o emprego de solues
oftlmicas tamponadas sempre que tal fosse possvel e que, no caso de ser foroso utiliz-las,
apenas era de empregar solues de fraco poder tampo.
Em contraposio com o conceito acima expresso so numerosos os autores que
perfilham, sem hesitaes, o ponto de vista de que altamente vantajoso que os colrios sejam
tamponados.

^te k, 3\\s, a tendncia acniaVtoente segada e }\Kitt\ca-se potque o p\\ de uma

soluo oftlmica tem um efeito aprecivel sobre a actividade teraputica, a sua estabilidade,
a solubilidade dos frmacos e o conforto do paciente. Vejamos porqu.

176

12.2.4.241 Efeito teraputico

O pH de um colrio pode influenciar significativamente a sua aco teraputica.
Na realidade, sabe-se que muitos frmacos, especialmente os sais de alcalides e de
anestsicos locais, so terapeuticamente mais activos a um pH que favorea a formao das
respectivas bases livres. que estas, conforme SWAN e WHITE demonstraram, so mais
pfilas que os sas correspondentes, e, por isso, penetram na crnea mais fcil e
rapidamente, mas para que se d a hidrlise daqueles compostos necessrio que o pH das
respectivas solues se situe numa zona no muito afastada do ponto de neutralidade (vejase vol. I, pg. 639).
Por outro lado, HOSFORD e HlCKS verificaram que em certas afeces oculares o pH
das lgrimas afasta-se do seu valor normal, recomendando que em tais casos devem ser
usadas solues que corrijam esses afastamentos.
Assim, aqueles autores referem que certas injrias da crnea originam um pH
nitidamente alcalino (8,0-8,6) e que, portanto, em tais condies se devem aplicar colrios
acdicos. Tambm certas lceras da crnea provocam um aumento da alcalinidade da
secreo iacrimal, motivo por que nessas afeces est igualmente recomendado o uso de
solues ligeiramente cidas.
HOSFORD e HlCKS tambm aconselham a aplicao de colrios com pH cido no
tratamento de infeces devidas a pneumococos, visto estes no se desenvolverem a pH
inferior a 7, ao passo que as infeces produzidas por estafilococos e estreptococos so
melhor combatidas com preparaes alcalinas, porquanto aquelas bactrias tm tendncia a
acidificarem o meio em que se desenvolvem.

122.4 2 4 2 Conforto do paciente

Em geral, a administrao de muitos frmacos num veculo fracamente tamponante,
como, por exemplo, a soluo a 1,9% de cido brico, no provoca no paciente qualquer
sensao desagradvel.
Na realidade, as lgrimas constituem um lquido tampo formado por electrltos e
protenas, de modo que, na maioria dos casos, tarnponizam rapidamente para valores
prximos do pH fisiolgico um medicamento instilado no olho ('). Alm disso, sempre que
tal necessrio, regista-se um aumento do fludo lacrimal, que dilui a soluo administrada e
a remover do globo ocular se ela for dotada de considervel poder irritante.
Este mecanismo de tamponamento geralmente eficaz quando se instila no olho I ou II
gotas de uma soluo de uma substncia moderadamente cida num veculo de fraco poder
tampo, e s inoperante com frmacos com forte reaco cida, como o

( ) O lquido lacrimal constitui um sistema tampo de pH 7,4, capaz de transformar rapidamente num valor de pH
tolervel o pH de solues cujos valores se situem entre 3,5 e 10,5, desde que tenham fraca capacidade tampo.

177

nitrato e cloreto de pilocarpina e o bhartarato de adrenalina. De facto, RlEGELMAN verificou

que a adio de 10 ml da NaOH 0,01 N a II gotas de soluo de cloreto de pilocarpina a 1%
apenas faz variar o pH desta de 4,30 para 5,90.
Com tais substncias mpe-se, como bvio, o tamponamento das respectivas solues,
pois a sensao de dor e irritao por elas provocadas depende do seu grau de acidez,
acontecendo ainda que os fenmenos dolorosos se mantero at que tenha sido segregado o
volume de fluido lacrimal necessrio para neutralizar os respectivos valores de pH aos limites
fisiolgicos normais.

1 2 2 4 . 2 4 3 Estabilidade
O pH das solues oftlmicas desempenha, para muitas delas, um importante elemento de
estabilidade.
De facto, os sais de alcalides tm uma estabilidade ptima entre pH 2-3, mas, como j
vimos atras, o uso de solues com tais valores de pH est condenado, pois se forem
fortemente tamponados, alm de irritantes, podem tornar-se terapeuticamente inactivas,
Demais, vrias substncias precipitam ou alteram-se com facilidade quando esterilizadas
em meio com pH vizinho da neutralidade, sofrendo hidrlises, oxidaes, etc.
Deste modo, quando se equaciona o problema do tamponamento das solues oftlmicas
-se, muitas vezes, obrigado a adoptar uma situao de compromisso entre o que ideal e o
que pode fazer-se na prtica.
Na realidade, muitos dos frmacos usados na teraputica oftalmolgica so sais de
alcalides ou anestsicos locais, que, como se sabe, exigem um pH nitidamente cido pata se
dissolverem e se manterem estveis. Ora, como se aceita que a parte bsica desses
compostos aquela que absorvida e exerce a aco teraputica, -se obrigado, por tal motivo,
a tamponar as solues oftlmicas a um valor de pH que permita a fcil libertao da base a
partir do respectivo sal, mesmo que isso implique sacrficar-se um tanto a estabilidade do
composto em causa.
Numa tentativa para resolver este problema fundamental da preparao dos colrios,
HlND e GOYAN sugeriram o emprego de sistemas tampes cuja concepo se baseia em
consideraes de vria ordem, como a capacidade de tamponamento, concentrao
hidroninica, efeito osmtico, concentrao da base livre em equilbrio com o respectivo sal e
estabilidade do composto a utilizar.
Ao tratarmos dos veculos para a preparao dos colrios, teremos ocasio de nos
referirmos, com o devido relevo, aos tampes mais utilizados para este fim.

12.2,4,2.5. Esterilidade

Esta uma das qualidades mais importantes a exigir das solues para
uso oftlmico, pois tm-se registado infeces oculares
graves resultantes do uso de colrios contaminados com

178

De tal modo isto hoje considerado de primordial importncia que, actualmente, as

farmacopeias impem que as solues para uso oftlmico sejam isentas de agentes
microbianos. A este respeito, a Food and Drug Administration considera como adulteradas e,
como tal, sujeitas s penalidades cuminadas na legislao americana, as preparaes que no
se apresentem estreis,
Na realidade, um facto incontroverso que as solues oftlmicas contaminadas por
microrganismos podem causar leses de extrema gravidade ao paciente a que foram
aplicadas, sendo, por vezes, responsveis plos tipos mais srios de lceras crneas observadas
na clnica.
Entre os contamnantes presentes nestas preparaes o mais perigoso , sem dvida, o
Pseudomonas aeruginosa (Bacillus pyoceaneus), o qual se desenvolve rapidamente em muitos
meios, neles segregando toxinas e produtos antibacterianos. Estes ltimos acabam,
geralmente, por matar os outros microrganismos presentes na preparao, a qual, a certa
altura, pode constituir uma cultura pura de Pseudomonas.
O P. aeruginosa uma espcie dotada de extrema ubiquidade, tendo sido detectada a
sua presena em solues de fluorescena, fisostigmina, pilocarpna, escopolamina, atropina,
etilmorfina, cocana, cortisona, sulfamidas, meticelulose e cloreto de sdio.
A gua comum ou destilada, mantida em ms condies de conservao, pode estar
igualmente contaminada com esta bactria, pelo que da maior convenincia utilizar-se gua
esterilizada na preparao dos colrios.
Alm de Pseudomonas aeruginosa, outros agentes microbianos podem tambm provocar infeces da crnea. Assim, por exemplo, vrios membros do grupo dos Proteus tm
sido assinalados em colrios e, mais raramente, Hemophilus influenzae, Neisseria
gonomhoeae, N. meningitidis, Eschericbia coli e Klebsiela pneumomae.
Entre os germes gram-positvos so de citar o Micrococcus pyogenes, var. aureus,
vrios estreptococos e o Bacilltts subtilis, o qual pode originar abcessos graves quando
infecta o humor vtreo.
Tambm se tem observado a contaminao de colrios por vrus e fungos, sendo de
notar que, dentre estes ltimos, aquee que tem maior importncia, do ponto de vista
patognico, o Aspergillus fumigatus.

12.2.43 Solventes utilizados na preparao de colrios

Se bem que os veculos utilizados na preparao de solues aquosas oftlmicas possam
ter uma composio muito varivel, em todos eles figura a gua destilada pura, que algumas
farmacopeias exigem que seja esterilizada.
Tul exigncia est plenamente justificada, pois sabe-se que mesmo a gua destilada pode
conter germes vivos, entre eles o Pseudomonas aeruginosa, e j atrs nos referimos ao perigo
que pode resultar da instilao de um colrio contaminado com tal espcie bacterana.

179

Alm da gua destilada pura, outros solventes, tendo por base este lquido ('\ so
correntemente usados na preparao extempornea ou industrial de colrios, como a soluo
sotnica de cloreto de sdio, soluo a 2% de cido brico e variadssimas solues tampes.
Por uma questo de segurana e a fim de evitar a possibilidade de contaminaes, sempre
de recear, nos laboratrios da farmcia de oficina, esses solventes devem ser conservados em
recipientes hermeticamente fechados, de preferncia ampolas de pequena capacidade, e
esterilizados por aquecimento a 120C, durante 15 minutos na autoclave, ou, como alternativa,
aquecendo o solvente, adicionado de um conservante, ebulio, durante 30 minutos.
Por razes bvias, apenas nos ocuparemos aqui das principais solues tampes utilizadas
na preparao de colrios, encontrando o leitor interessado uma lista pormenorizada destes
veculos na obra de DENOL e JAMINET citada na bibliografia referente a este captulo.

12.2.4.3.1. Solues tampes para colrios

Plos motivos j apontados quando nos referimos ao pH das solues oftlmicas (pg.
175), hoje prtica corrente tampon-los.
Deve-se, como j vimos, a HlND e GOYAN a formulao de alguns tampes com pH
varivel e isosmticos com as lgrimas, cada um dos quais est indicado para ser usado com
determinado grupo de frmacos vulgarmente prescritos em clnica oftalmolgica.

12.2.4.31 1 Tampes inscritos na F.P. IV (Suplemento)

Os tampes originalmente propostos por HlND e GOYAN sofreram, com o decorrer do

tempo, certas modificaes de pormenor, como acontece com os veculos tamponados para
colrios descritos no Suplemento Farmacopeia Portuguesa IV, o qual descreve trs solues
designadas, respectivamente, por A, B, e C, cuja composio a seguinte:

Soluo A
cido brico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Cloreto de benzalcno. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
gua esterilizada, q.b.p.. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

2,2 g
0,01 g
100 ml

(') Por ve.:es recorre-se na preparao de colrios de certas substncias a adjuvantes de solubilizao, como os
polikoois. Recomenda-se que em tais casos no se ultrapassem as seguintes concentraes, que representam os limites
mximos toletados pela mucosa ocular:
Glicerina. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
10%
PropilenogLcol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
10 %
PoLietilenoglcol 1500 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
20%

180

Esta soluo tem um pH de cerca de 5 e est indicada para a preparao de

colrcos de
Cocana
Dibucana (Nupercana)
Etil-hidro-cuprena
Etilmorfina (Dionina)
Fenacana (Holocana)

Piperocana (Meticana)
Procana
Sulfato de zinco
Tetracana

Soluo B
Acido brico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Azotado de fenlmercrio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

2,2
g
0,001 g

Sulfito de sdio, anidro . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Agua esterilizada, q.b.p. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

O, l g
100 ml

Esta soluo, igualmente com pH vizinho de 5, contm um redutor destinado a

retardar a oxidao da fisostigmina e adrenalina, para a preparao de cujos colrios
especialmente recomendada, originando, mesmo assim, solues de estabilidade limitada.
Soluo C
Fosfato monossdco, anidro.. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Fosfato de sdio, anidro . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

0,40 g
0,47 g

Cloreto de sdio. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

0,48 g

Cloreto de benzalcno . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Agua esterilizada q.b.p. ..............................

0,01 g
100 ml

Este tampo tem um pH de cerca de 6,8 e est indicado para a preparao de certos
colrios, como os de
Atropina
Efedrina
Escopolainina

Eucatropina
Homatropina
Penicilina
Pilocarpina

Com j tivemos ocasio de frisar, estes tampes so isotnicos com as lgrimas, pelo
que, dissolvendo-se neles substncias medicamentosas, as solues resultantes ficaro com
um certo grau de hipertonia. Em virtude disso, o Suplemento Farmacopeia Portuguesa
indica que deve adicionar-se-lhes, previamente, um volume conveniente de gua
esterilizada, completando-se, depois, o volume final com o veculo indicado para cada
caso, como se encontra expresso na Tabela XLV, obrendo-se, deste modo, urna soluo
isotnica a l % das substncias que nela figuram.

181

Tabela XLV. Diluies a fazer aos tampes do Suplemento Farmacopeia Portuguesa IV para se obter uma soluo
isotnica a 1 % de certas substncias

Substncia medicamentosa
100 mg)

Volume de gua esterilizada

a adicionar (em ml)

Veculo tamponado isotnico

far preparar 10 ml de colrio

Atropina (sulfato)

1,6

Soluo C

Cocana (cloreto)

2,1

Efedrina (cloreto)
Escopolamina (brometo)
Fisostigmina (salicilato)
Homatropina (brometo)
Levorrc-nina (adrenalina)

3,1
1,4

2,1

'

Pilocarpina (cloreto)

Tetracana (cloreto)
Zinco (sulfato)

...

/-

v>

2,1

2,9
2,4
2,1
1,7

'

C
B

C
A'

Alis, a Tabela XLI, inserta na pg. 163, permite chegar ao mesmo desiderato, pois nela
figuram os volumes de gua que originam com 0,300 g de substncia uma soluo isotnica
com as lgrimas, a qual, aps diluio, at 30 ml, com um tampo isosmtico com elas,
permite obter facilmente uma soluo isotnica a 1% da substncia considerada.
Alm dos veculos inscritos no Suplemento Farmacopeia Portuguesa outros podem ser,
igualmente, utilizados na preparao dos colrios, pelo que mencionaremos, seguidamente,
alguns deles.

12.2.4,3.1.2. Tampes isotnicos de fosfatos

"^ =,
Deve-se a BRITTON uma modificao do clssico sistema tampo de fosfatos de
SORENSEN, o qual pode ser extremamente til na preparao de colrios porque com ele
possvel obter uma gama bastante varivel de valores de pH.
GOYAN e colab. calcularam a quantidade de cloreto de sdio a juntar a cada um destes
tampes para que fiquem isotnicos com as lgrimas, figurando ainda na sua composio o
cloreto de benzalcnio como conservante.
Estes tampes de fosfatos so constitudos por misturas, em determinadas propores, de
solues de fosfatos monossdco e dssdico, conforme se indica na Tabela XLVI. A
constituio das solues dos dois sas de fosfato a seguinte:

Soluo A
Fosfato monossdico {NaH2PO4) anidro ............
Cloreto de benzalcnio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
gua destilada esterilizada, q.b.p. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

8 g
0,1 g
1000 ml

182

L,

Soluo E
Fosfato dissdico (Na2HPO^) anidro . . . . . . . . . . . . . . .

9,47 g

Cloreto de benzalcno . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

0,1

Agua destilada esterilizada q.b.p. . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

1000 ml

Tabela XLVI. Valores de pH obtidos misturando volumes variveis de solues de fosfates

pH

ml de soluo A (fosfato
monossdtco)

ml de soluo B (fosfato
dissdico)

g de NaCl para isotonizar 100 ml

de tampo

5,9

90,0

10,0

0,52

6,2
6,5
6,6
6,8

80,0

20,0

70,0
60,0
50,0

7,0
7,2
7,7
8,0

40,0

30,0
40,0
50,0
60,0

30,0

70,0

0,51
0,50
0,49
0,48
0,46
0,45

10,0

90,0

0,43

5,0

95,0

0,42

12 2.4.3.1 3. Tampes de Palitzsch modificados

Este sistema tampo constitu, segundo alguns autores, um bom veculo para colrios,
alm de que pode ser usado como lquido alcalino para lavagens oculares. Deve-se a HlND e
GOYAN a modificao da frmula primitiva, a fim de se obter, aps adio das quantidades
de cloreto de sdio indicadas na Tabela XLVII, tampes isosmticos com as lgrimas.
Tabela XLVII. Tampes modificados de Palitzsch isotnicos com a soluo a 0,9% de cloreto de sdio
ml de soluo 0,2 M

ml de soluo 0,05 A

g de NaCl para isotonizar

p f i

de cido brico

de borato de sdio

100 ml de tampo

6,77

97,0

3,0

0,22

7,09
7,36
7,60
7,94
820
8,41
8,69
8,98

94,0
90,0
85,0
75,0
65,0
55,0
40,0
20,0

6,0

0,22
0,22
0,23
0,24
0,25
0,26
0,27
0,29

10,0
15,0
25,0
35,0
45,0
60,0
80,0

183

tampo constitudo por duas solues, cuja composio a seguinte:

Soluo de borato de sdio 0,05 M

Borato de sdio, 10H2O . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

19,108 g

Agua destilada esterilizada q.b.p. ......... .......

100 ml

Soluo de cido brico 0,2 M

cido brico. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
gua destilada esterilizada q.b.p. ... .. ... . ... ... .

12,404 g
1000 ml

12.2.4.3.1.4. Tampes de acetato de sdio-cido brico

Foram propostos por NEUWALD e colab. como veculos de preparaes oftlmicas, sendo
obtidos misturando volumes variveis de solues isotnicas de acetato de sdio e de cido
brico, motivo por que os tampes que a sua mistura origina so tambm isotnicos, no
necessitando, por conseguinte, de qualquer correco.

As solues mes para a obteno destes tampes devem ser acondicionadas em

recipientes de vidro duro e esterilizadas na autoclave, mantendo-as, depois, em local
fresco. O prazo mximo de utilizao de trs meses aps a sua preparao.
Na Tabela XLVIII indicam-se os valores de pH obtenveis com estes tampes, sendo
a composio das duas solues a seguinte:

Soluo de acetato de sdio, pH 7,6

Acetato de sdio, 3H2O . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

20 g

gua destilada esterilizada, q.b.p.. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1000 ml

Soluo de cido brico, pH 5

cido brico em cristais . .. . .. . .. . .. . .. . .. .. . .. . .. . ..
19 g
gua destilada esterilizada, q.b.p. . . .. . .. . .. . .. . .. . .. 1000 ml

184

Tabela XLVIM. Solues tampes de acetato de sdio-cido brico

ml de soluo de acetato
de sdio

100

5,7

95
90

6,3

5
10
20

6,5
6,65

30
40

6,75

50
60
70
80
90
100
100

6,05

6,85
6,95
7,1
7,25
7,4
7,6

ml de soluo de cido
brico

80
70

60
50
40
30
20
10

12.2.4.3 1 5 Tampes para sulfamidas

Segundo KosTENBAUDHR, GABLE e MARTIN, o sulfatiazol sdco exige um de 9

para se dissolver completa mente, propondo os referidos autores a seguinte frmula para a
preparao de um colrio a 5% daquela sulfamida:

Sulfatiazol sdico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Acido brico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Borato de sdio. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
gua destilada esterilizada, q.b.p. . . . . . . . . . . . . . . . . . .

5,000 g
0,043 g
4,200 g
100 ml

No caso de sais de outras sulfamidas no necessrio utilizar qualquer tampo, pois as

respectivas solues aquosas tm o pH requerido. Em tais casos o veculo recomendado a
gua destilada contendo 0,1% de sulfito de sdio, destinado a retardar o aparecimento de
colorao em tais solues.

12.2.4.4. Adjuvantes usados na preparao de colrios

Alm das substncias dotadas de aco medicamentosa que figuram na composio dos
colrios, outras h que entram tambm na sua formulao, apesar de desprovidas de actividade
farmacolgica propriamente dita.
Apesar disso, estas ltimas substncias, que se designam, genericamente, por adjuvante s
desempenham
um papel importante na preparao dos colrios. De facto, sem os diversos
t
adjuvantes a que a tecnologia farmacutica recorre seria praticamente impossvel

185

obcer-se solues oftlmicas estveis, no irritantes para a mucosa ocular, isentas de

contaminao microbiana e apresentando a desejada actividade teraputica.
Pelo que acabmos de dizer, compreende-se que so vrios os adjuvantes normalmente
utilizados na preparao dos colrios: sotonizantes, tamponizantes, agentes destinados a
aumentar a actividade teraputica, a prolongar a aco medicamentosa, a favorecer a
conservao dos princpios activos e a evitar a contaminao microbiana, como, alis, acontece
na Farmacopeia Portuguesa V na respectiva monografia sobre os colrios.
Dado que os sotonizantes foram estudados no captulo referente isotonzao e os
agentes tamponizantes foram mencionados ao falarmos das solues tampes mais
vulgarmente empregadas como veculos para colrios, limitar-nos-emos, por conseguinte, a
considerar aqui apenas as restantes categorias de adjuvantes.

12.2.4.4,1. Adjuvantes que aumentam a actividade teraputica,

Neste grupo stuam-se os agentes tensoactivos cuja utilizao nas preparaes oftlmicas
j era sancionada no Suplemento Farmacopeia Portuguesa IV e continua a s-lo na actual.
O uso destas substncias, como adjuvantes, na preparao de colrios destina-se a
melhorar estes medicamentos em vrios aspectos.
Assim, os agentes tensoactivos de natureza catinica, nomeadamente o cloreto de
benzalcnico, so utilizados para manter a esterilidade dos colrios, devido s suas propriedades antimicrobianas. Alm disso, estas substncias so ainda adicionadas s preparaes
oftlmicas com outros objectivos, tais como a estabilizao de suspenses e para obter um
incremento da aco teraputica.
Este ltimo efeito est directamente ligado com a propriedade que tais substncias
possuem de baixarem a tenso superficial dos lquidos. Devido a isto, a preparao
medicamentosa mstura-se mais facilmente com a pelcula lacrimal, o que favorece o seu
espalhamento superfcie do eptlio corneano e o seu contacto com a crnea e a conjuntiva,
da resultando que a penetrao no globo ocular e a absoro so aumentadas.
Demais, est provado que os tensioactivos exercem uma aco directa sobre o epito
corneano, a qual consiste numa espcie de neutralizao da barreira que se ope passagem
das substncias medicamentosas. Tal barreira admite-se ser constituda pela estrutura
superficial do epitlio, sendo descrita como uma dupla membrana lipdica cobrindo,
igualmente, as junes celulares.
As substncias tensioactivas utilizveis em oftalmologia tm que limitar-se, como bvio,
exclusivamente quelas cuja inocuidade para o globo ocular esteja rigorosamente comprovada,
acontecendo que so, precisamente, os agentes mais irritantes, susceptveis de aumentar a
lacrimao ou de lesar a crnea, os mais eficazes em incrementarem a absoro dos
medicamentos instilados no olho. por isso que, na prtica, apenas se utilizam agentes
tensioactivos catinicos e no tnicos, sendo de notar que os ltimos so os que melhor
tolerncia oferecem.

186

Estudando a aco de vrios tens ioactivos sobre a permeabilidade da crnea do coelho,

MARSH e MAURICE verificaram que essa actividade est relacionada com o valor do
E.H.L. do agente ou agentes utilizados. Assim, ensaiando misturas de Tween 20, Brij 35 e
fluorescena, aqueles autores puderam verificar que a penetrao do corante no globo ocular
era mxima quando a mistura de tensoactvos apresenta um valor de E.H.L. entre I6rl7. Por
outro lado, os referidos autores tiveram ocasio de confirmar experincias anteriores, as
quais mostravam que o Tween 20 o melhor agente ten-sioactivo ensaiado para aumentar a
penetrao dos medicamentos no globo ocular.
A terminar, deve frizar-se que a utilizao de agentes tensioacdvos em colrios, fora das
preparaes j consagradas e sancionadas por vrios formulrios, exige um cuidadoso estudo
tendente a mostrar se o agente a usar capaz ou no de complexar o agente medicamentoso
ou com ele ter qualquer outro tipo de interaco. Alm disso, a sua concentrao deve ser
convenientemente estabelecida nunca se devendo atingir a concentrao micelar crtica do
agente utilizado, pois em tais circunstncias a formao de mcelas pode complexar as
molculas do frmaco ou frmacos que figuram na composio do colrio. Uma tal
eventualidade deve ser evitada, dado que apenas o medicamento livre pode transpor a
membrana epitelial, acontecendo que a parte do frmaco complexada pelas micelas deixa,
assim, de ficar fisologicamene disponvel o que, em tais casos, provocar um menor efeito
teraputico.

12.2.4.4.2. Adjuvantes que prolongam a aco medicamentosa

So vrias as substncias com propriedades viscosifkantes utilizadas em oftalmologia,
tendo em vista, geralmente, a fabricao de lgrimas artificiais e de lubrificantes para as
lentes de contacto, bem como a obteno do prolongamento da aco teraputica de certas
preparaes.
No que diz respeito a esta ltima aplicao, o uso de produtos capazes de aumentarem a
viscosidade das solues aquosas tem como objectivo que estas, devido a essa caracterstica,
se mantenham mais tempo em contacto com a crnea e no sejam dela removidas to
facilmente pelas lgrimas, obtendo-se, assim, uma resposta teraputica mais acentuada.
Todavia, como j se assinalou com os tensioactivos, tambm as macromolculas hidrfilas
geralmente usadas como viscosificantes so capazes de retardarem os processos de difuso de
certos agentes medicamentosos atravs das barreiras biolgicas (')- Deste modo, necessrio
estabelecer-se se o resultado teraputico positivo teoricamente obtido pelo prolongamento do
tempo de aco devido ao uso de um viscosificante ou no anulado pelo efeito inibidor do
mesmo sobre a absoro do medicamento.
Desde que tal no acontea, no restam dvidas de que a adio de um viscosificante
pode melhorar o efeito teraputico de certos colrios. Assim, por exemplo, a juno de

(') A aco do cloreto de procana retardada pela metilcelulose e pela polivinilpirrolidona, mas no afectada pela
carboximetilcelulose sdica.

187

metilcelulose a um colrio de homatropna aumenta a mdrase por ele provocada, o mesmo se

registando quanto aco mitica desencadeada pela plocarpna.
Entretanto, nem todos os agentes espessantes utilizados em farmcia possuem a limpidez,
o ndice de retraco (1,336) e a ausncia de reaces exigveis s substncias a empregar nas
preparaes oftlmicas. Entre as mais usadas contam-se a metilcelulose, a
hidroximetlpropilcelulose e o lcool polivinco, empregando-se em concentraes tais que
originem uma viscosidade compreendida entre 25 e 55 cPo.

12.2.4.4.2.1. Metilcelulose

Foi em 1945 que SWAN utilizou, pela primeira vez, a metilcelulose 4000 cPo na
preparao de solues para aplicao de lentes de contacto, a f i m de obter uma aco
lubrificante semelhante exercida pelo muco conjuntival normal.
Posteriormente, MUELLER e DEARDORFF verificaram que a metilcelulose prolonga a
durao do efeito teraputico da homatropna, alm de, por vezes, se registar uma resposta
teraputica mais intensa.
Por isso, em certos casos, a concentrao da substncia medicamentosa, quando
administrada num veculo viscoso, deve ser menor do que a prescrita quando utilizada sob a
forma de soluo aquosa no contendo substncias que aumentem a sua viscosidade. Assim,
por exemplo, a sulfacetamida sdica, normalmente usada na concentrao de 30% quando
dissolvida num veculo aquoso tamponado, apenas se utiliza a 10% quando ao mesmo se junta
metilcelulose.
Na prtica corrente a utilizao de metilcelulose levanta certos problemas, pois, sendo
menos solvel a temperaturas elevadas, precipita quando submetida esterilizao. certo
que, aps arrefecimento, a metilcelulose tem tendncia a redissolver-se, mas, por vezes, essa
redissoluo no total, pelo que a preparao pode apresentar partculas em suspenso.
Vrias frmulas tm sido propostas para a preparao de veculos oftlmicos com base
em metilcelulose. Alguns autores, como MUELLER e DEARDORFF, preconizam o emprego
de solues a 1%. Porm, segundo MlMS, a concentrao que origina um produto mais
prximo da viscosidade normal das lgrimas a de 0,33% de metilcelulose 4000 cPo,
enquanto que as solues a 0,25%, 0,5% e 1% originam lquidos menos ou mais viscosos do
que o fludo lacrmal.
SCIGLIANO d a seguinte frmula para a obteno de um veculo, com base em
metilcelulose, para sais de alcalides:

Metilcelulose 4000 cPo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Cloreto de sdio. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Tampo de fosfatos de pH 6,8 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Soluo de cloreto de benzalcnio a 1:25000, q.b.p.. . .. .

0,33 g
0,45 g
50,00 ml
100,00 ml

188

Aquece-se um tero do volume do solvente a 70C e deixa-se em contacto com ele a

metilcelulose durante 30 minutos, juntando-se, depois, o restante solvente arrefecido a 4C.
FRAUCH preconizou a preparao de uma mudlagem concentrada de metilcelulose, a
qual conservada na geleira, sendo esta utilizada, subsequentemente, na preparao
extempornea dos colrios viscosos.

A mucilagem concentrada obtida da seguinte maneira:

Num frasco esterilizado introduzir 10 partes de metilcelulose (Methocel 4000) e 490
partes de gua destilada fervente. Fechar o frasco e agitar vivamente. Autoclavar a 120C,
durante 20 minutos. Aps arrefecimento, agitar o recipiente e conserv-lo num frigorfico.
Para a preparao de solues oftlmicas o referido autor recomenda o seguinte
procedimento:
Dissolver os frmacos e adjuvantes numa quantidade de gua destilada esterilizada
correspondente a metade do volume de soluo a preparar. Juntar, ento, um volume igual
da mucilagem concentrada de Methocel (a 2 % ) . Homogeneizar a mistura, filtrar por filtro
de vidro poroso G2, com o auxlio de vazio. Distribuir a soluo por recipientes
apropriados, fech-los e esteriliz-los por aquecimento a vapor fluente durante 30 minutos.
A metilcelulose incompatvel com vrios frmacos e substncias conservantes
correntemente usadas sob a forma de colrios. Deste modo, preciso considerar tais
incompatibilidades ao formularem-se solues oftlmicas em cujo veculo figure aquela
substncia espessante. Na Tabela XLIX d-se uma relao de alguns compostos com os
quais a metilcelulose compatvel e daqueles a que no pode ser associada.
Demais, vrios factores podem alterar a viscosidade das solues de metilcelulose,
Assim, a esterilizao a 120C, durante 20 minutos, reduz a viscosidade de uma soluo a l
% de metilcelulose em cerca de 20%. Um pH demasiadamente cido (2,5) reduz,
igualmente, a sua viscosidade, assim como certos enzimas e microrganismos.
Em contrapartida, a pH alcalino (pH 8), a glicerina, o cloreto de sdio em concentrao superior a 1,4 %, o sulfato de laurlo e sdio e o propenoglicol so factores que
concorrem para aumentar a viscosidade da soluo desta substncia.
A metilcelulose a utilizar nas preparaes para o uso oftlmico deve ser da maior
pureza, recomendando-se que no contenha celulose por esterificar, pois esta susceptvel
de provocar irritao da mucosa ocular. Entre os tipos de metilcelulose especialmente
recomendados para oftalmologia podem citar-se o Culminai K 72 (') e os Metbo-ceh 1500 e
4000 cPo (2).

0) Produzida por HENKEL GmbH, Dusseldorf. ( )

Produzidas pela Dow Chemical

189

Tabela XLIX. Lista de algumas substncias compatveis e incompatveis corn a metilcelulose

Substncias Compatveis
lcool benzlico
'*
lcool o-feniletlico
Brometo de homatropina a 2%
Cloreto de benzalcnio a 0,1%
Cloreto de pilocarpina a 1%
Cloreto de procana a 2%
Qorero de tetracana a l %

Clotobutanol a 0,5 % Dibucaina a l

% Fluorescena sdica a 1%
Nitrato de fenilmercrio a 0,01%
Sulfato de cobre a l % Sulfato de
zinco a l e Timerosal a 0,1 %

Substncias Incompatveis
Cloreto de cetpiridinio
Clorocresol a 0,4% Fenol a
5%
Metil e propilparabenos
Nitrato de fenilmercrio a

Nitrato de prata a 2%
Resorcina a 4% Sulfato
de dibutolina Tanino a
5 % Tetracana

12.2.44 2.2 lcool polivinlico

Foi proposto para a preparao de veculos a utilizar na obteno de solues oftlmicas de
substncias como o cloreto de pilocarpina, sulfatos de atropina e de zinco e outras, com o
objectivo de se obterem produtos de aco teraputica mais persistente.
Deve-se a GROSZ e TAKAGKSI-NAGI a seguinte frmula para preparao de uma
soluo de lcool polivinlico, na qual basta dissolver directamente a substncia prescrita
sempre que se pretenda um medicamento de aco retardada:

lcool polivinlico . . . . . . . . . . . . . . . . .

Cloreto de sdio . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Timerosal. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
gua recentemente destilada, q.b.p.

14 g
9 g
0,01 g
1000 g

Dissolve-se, a quente, o lcool em 900 g de gua. Aps arrefecimento, junta-se o

cloreto de sdio e o conservante, completando-se 1000 g com gua recentemente destilada.
Em seguida filtra-se por filtro de placa de amianto e esteriliza-se a 120C, durante 20 minutos.

190

A dissoluo do cloreto de pilocarpina neste veculo provoca umr miose cuja durao
dupla da provocada por uma soluo da mesma concentrao mas em gua destilada.
Existem vrias qualidades de lcool polivinlico que diferem umas das outras pelo seu ndice
de ster e pela viscosidade das respectivas solues aquosas.
O lcool polivinlico preparado por hidrlise do respectivo acetato, de modo que este
constitui normalmente um contaminante do lcool, dependendo a sua concentrao da maneira
como a hidrlise foi conduzida.

H?O

C C
H

O CO CH,

+ n CH=COOH

OH

Recomenda-se que o lcool polivinlico para uso oftlmico contenha uma diminuta
quantidade do respectivo acetato, caracterstica essa que se define pelo ndce de ster.
As diversas qualidades de lcool vinlico apresentam-se sob a forma de ps brancos,
solveis na gua, podendo utilizar-se em preparaes oftlmicas os tipos Rhodovtol 4/20,
16/20, 30/20 e 60/20 (').

12.2.4.4.2.3. HidroximetiIpropi(celulose

descrita no British Pharmaceutical Codex sob o nome de Hypromellose e recomendada para a preparao de colrios viscosos.
Possui sobre a metilcelulose a vantagem de conter menor percentagem de celulose no
esterificada, originando, por isso, solues mais lmpidas. Alm disso, o produto de
coagulao que se forma ao aquecer as respectivas solues redissolve-se mais facilmente por
arrefecimento do que no caso da metilcelulose.
Segundo BUCHART, este derivado da celulose em concentrao superior a 0,5%
inactiva, significativamente, a actividade antibacteriana do cloreto de benzalcnio, tendo
RlCHARD observado que essa inactivao tanto maior quanto maior for a viscosidade das
solues daquele tensioactivo catinico.

(l) A designao Rhodoviol um nome registado da sociedade Rhne-Poulenc para diversos tipos de lcool vinlico.
Estes, como se indica no texto, so definidos por dois nmeros, indicando o primeiro a viscosidade, expressa em cPo, da
respectiva soluo a 4%, ao passo que o segundo exprime o ndice de ster do produto.

191

Qualquer que seja o agente utilizado para aumentar a viscosidade das solues
oftlmicas esta, segundo STEIGER-TRIPPI, no deve ser superior a 40-50 cPo ('), a fim de
no se correr o risco de provocar a obstruo do canal lacrimal.
'

12.2.4.4.3. Adjuvantes que favorecem a conservao dos colrios

Nesta categoria podem consderar-se dois cipos de substncias: os antioxidantes^
utilizados para proteger certos compostos sensveis aco do oxignio, e os conservan-tes,
cujo papel o de evitar a contaminao microbiana dos colrios.

12.2.4.43 1 Antioxidantes

Como a maioria dos colrios constituda por solues aquosas apenas de considerar a
utilizao de antioxidantes hidrossolveis.
Assim, o Suplemento Farmacopeia Portuguesa IV apenas considera o emprego do
sulfito de sdio na concentrao de 0,1%, que figura na composio da soluo tampo B,
preconizada como solvente na preparao de colrios de fsostigmina e de adrenalina.
O Codex, por seu turno, insere uma lista mais vasta de antioxidantes, que inclui os cidos
ascrbco e soascrbico, alm de sulftos, bssulfitos e metabssulftos, que podem ser
empregados na concentrao mxima de 0,1%, expressa em anidrdo sulfuroso.
A Farmacopeia Portuguesa V no refere, especialmente, o uso de antioxidantes, os
quais, no entanto, devem considerar-se includos nos adjuvantes a que alude.

1224.4.3.2 Conservantes

A F.P. V refere que os colrios devem ser estreis e que as preparaes aquosas
multi-dose deste tipo devem conter um agente antimicrobiano adequado. Demais, especi
fica ainda que os colrios usados no decurso de intervenes cirrgicas no contm estes
agentes e so acondicionados em recipientes cujo contedo utilizado durante uma nica
interveno, doutrina seguida, alis, por outras farmacopeias, como a Europeia, a Ameri
cana, a Sua e a Britnica,
' . , . - . .
Tal distino resulta de duas ordens de razes: a primeira a de que os conservan-tes so
sempre mais ou menos agressivos para o olho traumatizado, como o caso quando sujeito a
um acto cirrgico, e a segunda fla-se na necessidade de manter estas preparaes estreis
enquanto so aplicadas a um paciente.
Sendo um colrio, por definio, uma preparao esterilizada, se for usado uma vez e
manuseado com os devidos cuidados, no h probabilidade de, nestas condies, ser

('} Determinada com o viscosmetro de esferas de HPPLF.R, a 20C, empregando a esfera III.

192

contaminado por microrganismos. O mesmo j no acontece, porm, quando o mesmo

colrio utilizado vrias vezes, pois ento existe sempre o risco de vir a sofrer uma
contaminao microbiana, quer proveniente do paciente, quer de fontes a ele estranhas,
nomeadamente, do ar.
por este motivo que os agentes antimicrobanos ou conservantes devem figurar na
composio dos colrios acondicionados em embalagens cujo contedo seja aplicado
repetidas vezes, procurando-se assegurar, com a presena destas substncias, a destruio
dos microrganismos que nelas se introduzam, depois de abertas, num lapso de tempo pelo
menos igual ao que medeia entre duas aplicaes sucessivas do medicamento.
Todavia, a frequncia da administrao de um colrio varia consoante a natureza do
frmaco a utilizar e com a doena a tratar, pelo que no fcil calcular, muitas vezes, qual a
periodicidade da sua administrao. Da que alguns autores preconizem que os conservantes
presentes neste tipo de preparaes farmacuticas devem poder esteriliz--las l hora aps a
sua contaminao.
de notar que se a contaminao microbiana dos colrios multi-dose est relacionada
com a frequncia com que estes so aplicados, de ter em conta que ela depende tambm do
tipo de recipiente utilizado no seu acondicionamento, assunto a que nos referiremos mais
adiante.
Este um assunto que tem preocupado vrios autores, pelo que existem trabalhos
experimentais tendentes a procurar determinar at que ponto os conservantes mais
frequentemente usados nos colrios so ou no irritantes para o globo ocular, utilizando,
nesses estudos, o coelho como animal de ensaio.
Merc destas investigaes, verificou-se que o timerosal e o cloreto de benzalcnio
provocam leses oculares de grau e natureza varivel no olho do coelho, ao passo que o
clorobutanol no origina qualquer reaco, o mesmo se verificando no caso da clorohexdna, desde que experimentada na concentrao em que figura na preparao dos colrios.
Tas resultados, como evidente, poderiam pr em causa a utilizao de alguns
conservantes neste tipo de preparaes farmacuticas se o mesmo comportamento se
verificasse no homem, o que no acontece. Na realidade, a experincia mostra que,
geralmente, estes agentes conservantes no provocam, no homem, qualquer irritao ou
leso visvel, alm de que so bem tolerados por este, o que, alis, tem uma explicao. O
que se passa que, aps instilao de uma gota de colrio no olho humano, esta
rapidamente diluda pelas lgrimas que so continuamente segregadas pelas glndulas
lacrimas. Alm disso, o medicamento mantido em constante movimento pelas plpebras,
estando calculado que 20 minutos aps a instilao a gota de colrio deixou de estar em
contacto com a crnea.
Devido a este contacto bastante breve, o conservante no tem tempo para reagir com as
clulas epiteliais e provocar qualquer leso, enquanto no coelho o seu contacto com a
superfcie da crnea bastante prolongado, pois neste animal a secreo lacrimal de cerca
de '/3 da d homem.

de notar que as solues usadas em lentes de contacto j se mantm, pela sua natureza e
f i m a que se destinam, durante muito tempo sobre a crnea, e apesar de no haver legislao

193

que regule a utilizao de conservantes em tais produtos, em regra estes contem-nas numa
concentrao que 50% inferior que normalmente usada nos
outros casos.

12.2.4.4.3.2.1. Atributos exigveis aos conservantes

A escolha de um conservante para uso oftlmico constitui um problema delicado,
pois aquele deve obedecer a vrios requisitos. Assim, de acordo com MURPHY et ai,
HIND e SZEKFIY e I-AWRKNCH, um agente anti-microbiano deve apresentar o maior
nmero possvel das seguintes caractersticas:
1 Largo espectro de aco. Deve possuir uma actividade anti-microbana e, de
preferncia, microbicida sobre os microrganismos, como bactrias, fungos, etc. presentes,
normalmente, nas solues oftlmicas e susceptveis de provocarem infeces oculares. Em
especial, devem ser activos sobre as raas virulentas de Pseudomonas aeruginosa.
2 Continuidade de aco. Devem manter a sua actividade em condies normais de
autoclavao, armazenagem e contaminao durante o uso e, se possvel, em condies ainda
mais desfavorveis.
3 Aco rpida. Se uma soluo tiver sido contaminada durante o uso da maior
importncia que o conservante a re-esterilize rapidamente, o que deve ser conseguido no
espao de l hora.
4 Aco no alrgica nem sensibizante. Como alguns doentes so obrigados a
utilizar certas solues oftlmicas durante anos, importantssimo que o conservante nelas
presente seja desprovido de quaisquer propriedades alrgicas ou sensbilizantes.
5 Atoxicidade. O conservante no deve ser txico nem irritante para os tecidos oculares
nem provocar alteraes epiteliais. Estas caractersticas so exigveis no s em relao
concentrao usada como ao tempo durante o qual o produto tem que ser
aplicado.
6 Compatibilidade. Deve ser compatvel, tanto do ponto de vista qumico como
farmacolgico, com os outros componentes da preparao e no deve alterar significativamente
o pH e a tonicidade da preparao. 7 Estabilidade. Deve ser quimicamente estvel.

. .

194

8 Inactivao. Deve ser possvel neutralizar ou inactivar facilmente a sua aco

anti-microbiana quando se pretende fazer ensaios de esterilidade.
9 Solubilidade. Deve dissolver-se convenientemente nos veculos geralmente
utilizados na preparao dos colrios.
Pode dizer-se que ainda no se conseguiu encontrar um conservante que, na prtica,
mostre obedecer a todos os requisitos atrs formulados quando aplicado a variadas
solues oftlmicas. E por esse morivo que na preparao de colrios na farmcia de
o f ic i na devem utizar-se os veculos recomendados, para cada caso, nas farmacopeias,
pois a sua formulao foi convenientemente estabelecida aps ensaios experimentais,
evitando-se, assim, surpresas desagradveis.
Quando se trate, porm, de estabelecer a frmula de uma preparao a industrializar,
o respectivo preparador ter, ento, que escolher o conservante ma is apropriado para cada
caso particular, procedendo, para tanto, s experincias que permitam averiguar qual o
conservante que melhor se coaduna com a preparao em causa, tendo em vista as
caractersticas atrs enumeradas a que a substncia deve obedecer.

12.2.4.4.3.2.2. Factores que influenciam a actividade dos conservantes

A actividade dos conservantes influenciada por vrios factores, como a concentrao, a temperatura e o pH da preparao.
A concentrao tem grande influncia na actividade e na velocidade de actuao de
qualquer conservante, pois quando elevada um nmero maior de molculas pode
difundir-se mais rapidamente para junto das membranas dos microrganismos e atravesslas.
Se uma soluo contm poucos germes e se, por outro lado, a concentrao do
conservante de certo modo elevada, verifica-se que a velocidade de destruio daqueles
segue, durante um tempo relativamente curto, uma cintica de primeira ordem e pode-se
calcular, ento, uma constante da velocidade de destruio.
A relao entre a concentrao do conservante e o tempo necessrio para matar os
germes presentes dada pela expresso
cn. t = constante
em que c representa a concentrao do conservante, / o tempo necessrio para a
destruio dos germes e n o chamado coeficiente de diluio. Como se v, quando a
concentrao do conservante baixa, o tempo necessrio para obter a morte dos germes
presentes aumenta.

Os coeficientes de diluio no so idnticos para os diversos

conservantes e

195

Conservante

Valor de n

Derivados orgnicos mercuras . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Compostos de amnio quaternrio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

0,5
1,0

Cloreto mercrico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

2,0

Clorohexidina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Parabenos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

2,0
2,5

Fenol. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

6,0

E de notar que nem sempre h proporcionalidade entre a concentrao do conservante e

o seu efeito esterilizante. De facto, se no caso de um composto de amnio quaternrio a
diminuio da sua concentrao a metade faz duplicar o tempo de esterilizao, j a reduo
em 50% da concentrao de um conservante como o fenol exige que o tempo necessrio para
se obter a esterilizao seja multiplicado por 64. Trata-se de um facto importante, pois um
abaixamento da concentrao desta ordem de grandeza pode ocorrer durante o
armazenamento das preparaes, resultando da absoro do conservante pelo material de
embalagem. Tambm convm ter em conta que os coeficientes de diluio no so precisos e
fidedignos para calcular, com exactido, a concentrao do agente antimcrobiano a
adicionar a uma soluo, permitindo apenas determin-la de modo aproximado.
A escolha de um conservante est condicionada com o efeito que dele se espera
e, assim, quando se deseja obter uma aco rpida prefervel empregar uma substn
cia com o coeficiente de diluio baixo.
, ., ; 4 . , .nfi
A temperatura aumenta, em geral, a actividade de um agente conservante, sobretudo se
elevada, pois nesta circunstncia, alm de influenciar a aco daquele, exerce tambm um
efeito deletrio sobre os germes presentes. No entanto, como a susceptibilidade dos
diferentes microrganismos diferente para um mesmo valor de temperatura, impossvel
determinar-se um coeficiente de temperatura para os conservantes.
O pH da preparao pode influenciar, de modo muito acentuado, a actividade dos
conservantes, e uma vez que esta depende das suas propriedades lipfilas, as substncias
dissociveis so mais activas a valores de pH em que no so dissociveis.
A seguir indicam-se os valores de pH para os quais alguns conservantes utilizados na
preparao de colrios manifestam o mximo de actividade.
Conservante

Valor de pH ptimo para a sua actividade

Cloreto de benzakniu

GuroKexidma

Clorobtanol
Metilparabeno
Propilparabeno
Nitrato de fenilmercrio

+
+
+
+

+
+
+
+

Timerosal

4~

+
+
+
+

+
+
+
+

+
+

+
+

8
+

9 10

196

12.2.4.4.3.2.3. Tipos de conservantes

Vrias tm sido as substncias propostas como conservantes para uso oftlmico, as
quais podem agrupar-se da seguinte maneira: Fenis, compostos mercuriais orgnicos,
lcoois, compostos de amnio quaternrio e antibiticos, juntando-se a esta lista, mais
recentemente, o Hibitane, derivado diguamdo-fenilclorado.
A preferncia dada a este ou quele tipo de conservante tem variado com o decorrer
do tempo, o que se deve atribuir, certamente, ao facto de ainda no se ter conseguido obter
o composto ideal, que obedea aos postulados a que atrs nos referimos.
Assim que anos atrs os compostos orgnicos de mercrio estiveram muito em
voga. Todavia, LAWRENCE, autor de uma reviso sobre os conservantes em preparaes oftlmicas, chegou concluso de que os compostos presentemente mais usados so
o nitrato de fenilmercrio, o clorobutanol e o cloreto de benzalcnio.
Vejamos, seguidamente, alguns dos conservantes usados em oftalmologia, indicando-se para cada um algumas das caractersticas que mais interessa conhecer para
poderem ser utilizados correctamente.
Fenis. Na categoria dos fenis apenas o clorocresol utilizado, recomendado-o a
Farmacopeia Francesa Vil (0,3%). Pr sua vez, a Farmacopeia Britnica e o N F XII
prescrevem-no na concentrao de 0,05%, a qual apenas exerce um efeito bacte-riosttico.
Activo a pH 8, incompatvel com vrios alcalides, cloreto de clcio e penicilina.

steres do cido p-hidroxibenzico. Geralmente usam-se misturas dos steres metlico

(0,18%) e proplico (0,02%), a fim de se obter um efeito antimicrobiano mais acentuado.
So geralmente bem tolerados pela mucosa ocular desde que a sua concentrao no
ultrapasse 0,5 %. Dotados sobretudo de aco anti-fngica, tm fraca actividade

COO f
=

R CH3 [Nipagin, Metiparabeno) R

C3 H7 (Nipasol, Propilparabeno)

197

sobre as bactrias. So mais activos a pH < 8, sendo incompatveis com o Tween 80, que os
inactiva, formando com eles complexos.
lcoois. O clorobutanol considerado um dos conservantes mais satisfatrios para
uso oftlmico, sendo empregue na concentrao de 0,5%.

H3 C

OH
\ /C

HtiC

O, Cl 3

Clorobutanol

Entre as caractersticas que definem esta substncia so de mencionar as seguintes:

1) inibidor de microrganismos gram-positivos e gram-negativos, incluindo
Pseudomonas aeruginosa, assim como de certos fungos; 2) compatvel com a maioria
dos frmacos usados em oftalmologia; 3) praticamente desprovido de aco
sensibizante; 4) no irr ita nte para a cmara anterior do olho; 5) exerce sobre a mucosa
ocular ligeiro efeito anestsico, favorvel quando se trata de administrar determinados
medicamentos.
A par destas vantagens, o clorobutanol apresenta alguns srios inconvenientes, que se
podem resumir assim:
1) inactivado em meio alcalino, no podendo ser utilizado em tais circuns
tncias.
..
2) decomposto por aco do calor, sobretudo quando o pH da soluo superior a 6.
Segundo MURPHY, as solues de clorobutanol, aps autoclavao, revelam a presena de Cl
e tornam-se mais cidas. O aquecimento da substncia a 121nC, em soluo tendo pH + 5,
durante 5 a 20 minutos, origina uma hidrlise de 2,4% e 7,7%, respectivamente. A hidrlise
menor se o pH for mais baixo mas aumenta rapidamente a partir de pH 6.
3) incompatvel com o nitrato de prata e os sais sdicos de sulfamidas.
4) Dissolve-se muito lentamente na gua temperatura ambiente pelo que, por
vezes, se recorre ao calor para apressar a dissoluo, o que pode decompor a
substncia.
lcool feniletlico, muito mais estvel do que o clorobutanol usando-se na
concentrao de 0,5%. Considerado por alguns autores como dotado de fraco poder

antimicrobiano, a sua juno ao clorobutanol tida como potencializadora da aco deste.

Na realidade, DEEB e BOENIGK relatam que a associao destes dois tipos de compostos,
na proporo de 0,5% de cada um, muito mais eficaz contra o Pseudo-monas aeruginosa,
Stapbylococcux aureu e Proteus vulgaris do que se forem utiliza dos isoladamente em igual
concentrao.

198

Compostos de amnio quaternrio. Entre os conservantes usados em oftalmologia

aquele que mais tem sido investigado , sem dvida, o cloreto de benzalcnio. Talvez por
isso que as opinies sobre tal substncia so to divergentes, aparecendo m literatura
trabalhos que lhe apontam graves inconvenientes, ao passo que muitos outros pem em
relevo a sua grande utilidade. Apesar de to contraditrias afirma coes a verdade que o
cloreto de benzalcnio um dos conservantes mais largamente usados em colrios, sendo
aceite pela maioria das farmacopeias.
Tabela L. Grau de actividade por ordem decrescente de vrios conservantes

Consewante isoladamente
(controlo)

Conservante associado a vrios

frmacos

1.

Cloreto de benzalcno

1.

Cloreto de benzalcnio

2.

Nitrato de fen i [mercrio

Clorobucanol
Fenol ou timerosal
Parabenos
lcool feniletlico

2.

Clorobutanol
Fenol
Parabenos

3.
4.
5.
6.

3.
4.
5.
6.

Nitrato de en i 1 mercrio

lcool feniletlico e/ou timerosal

Na realidade, os exelentes trabalhos de LAWRENCE eliminaram, por assim dizer, as

dvidas que poderiam existir sobre a eficcia desta substncia como conservante de solues
oftlmicas. Ensaiando a actividade de seis compostos sobre diversas raas de Pseudomonas e
de Proteus, LAWRENCE pde demonstar que de todos eles o mais activo era o cloreto de
benzalcnio, como se v na Tabela L, em que as substncias so mencionadas por ordem
decrescente da respectiva actividade antimicrobiana.
Verificou-se mais tarde que existem algumas raas de Pseudomonas aeruginosa resistentes
ao cloreto de benzalcnio, as quais, porm, so mortas rapidamente por uma

soluo a 1:10000 daquele conservante desde que contenha 0,01% de sal dissdico do kido
etilenodiaminatetractico (EDTA). O cloreto de benzalcnio, composto tensoaaivo catinico,
uma mistura de cloretos de alquildimetilbenzamnio, em cuja frmula geral R representa
um alquilo que pode variar desde CyH17 a C18H7.

o-

199

Conhecido por vrias designaes, como por exemplo, Cloreto de Zephiran, Zephi-nl,
TBC, etc, o cloreto de benzalcnio um p branco ou branco-amarelado, muito solvel na
gua, lcool e acetona.
Normalmente recomendado como conservante de colrios na concentrao de 1:10000,
vrios autores tm proposto que seja usado na proporo de 1:5000. Em concentrao a partir
de 1:1000 o cloreto de benzalcnio muito irritante para a conjuntiva, produzindo edema e
descamaao.
Dadas as suas propriedades tensioactivas, o cloreto de benzalcnio aumenta a permeabilidade da crnea aos agentes teraputicos, originando, por isso, uma resposta teraputica
mais rpida. Com este fim e em casos especiais tem sido utilizado na concentrao de 1:3000.
Apesar das suas incontestveis qualidades como conservante, o cloreto de benzalcnio
apresenta certas incompatibildades que impedem o seu uso generalizado, sendo incompatvel
com os compostos aninicos, os nitratos, salicilatos e outras substncias.
Na Tabela LI, indicam-se as principais compatibidades e incompatibilidades dos
compostos de amnio quaternrio segundo LAWRENCE.
Outros compostos de amnio quaternrio tm sido propostos como conservantes de
solues oftlmicas, como o cloreto de benzetnio (1:4000) e o cloreto de cetilpiridnio
(1:5000).
Compostos mercuriais orgnicos. Estes conservantes compreendem dois tipos de
compostos: os aninicos, cujo principal representante o Tkimerosal ou Merhiolate, e os
catinicos, activos em meio neutro ou ligeiramente cido, como o nitrato, acetato e borato de
fenmercrio, designados comercialmente por Merphen.

Tabela LI. Compatibilidades e incompatibilidades dos compostos de amnio Quaternrio com

vrios frmacos usados em oftalmologia.

200

Frmacos

Concentraes usadas
Compatibilidade s

Acido brico (')

1: 5 000;

Adrenalina
Alcalides em geral
Atropina
Brometos
Cocana
Cortisona
Efedrina

1 : 5 000
1:25 000
1: 5 000;
1: 1 000

Escopolamina
Eserina
Eucatropina
Fenazolna
Fisostigmina
Fluorescena (!)
Homatropina
Hialuronidase

Metilcelulose
Neo-sinefrina

Pencilina
Pilocarpina (cloreto)

Procana
Rosa Bengala
Sulfato de zinco
Tetracana

1:10 000

1:10000

1: 5 000;
1:10000
1:10000
1: 5 000;
1: 3 000;
1:5000;
1: 5 000
' ' >
1 : 5 000;
1: 5 000;
1 : 3 000
1: 5 000;
1: 5 000
1: 5 000
1: 3 000;
1: 3 000;
1 : 5 000
1: 1 000;
1:3000;

1:10000

1 : 10 000
1: 5 000
1:10 000
1:1 000;

-.

1: 5 000
1:10 000
1:10000;

1:100000

1 :50 000

1: 5 000;
1:10000

1 : 10 000

1:10000; 1: 50000
1: 5 000; 1: 10 000

Incompatibilidade s

Nitratos

1: 5 000

Nitrato de pilocarpina
Nitrato de prata
Proteinatos de prata
Sulfatiazol sdico
Salicilatos

1: 5 000

1: 5 000
1 : 5 000
1: 5 000
1: 5 000

(') Segundo alguns autores h compatibilidade, segundo outros regista-se incompatibilidade.

Dentre os compostos mercuriais orgnicos o mais usado como conservante de colrios , sem
dvida, o nitrato de fenilmercrio adoptado por numerosas farmacopeias, entre as quais se conta o
Suplemento farmacopeia Portuguesa IV, que o utiliza para a preservao dos colrios de
fisostigmina e de adrenalina. A U.S.P. recomenda-o ainda

201

como conservante de colrios com base em nitratos e salicilatos, em substituio do cloreto de

benzalcnio, incompatvel com aqueles anies. A concentrao geralmente utilizada de
1:100 000, sendo, por vezes, utilizado a 1:50 000.
O nitrato de fenilmercrio compatvel com um meio ligeiramente cido e com o cloreto
de sdio a 0,9%, mas precipita com os brometos, iodetos e substncias de carcter aninico,
como a fluorescena sdica, sais sdicos de suifamidas, penicilina, etc.
Deve-se a LAWRENCE uma relao de vrias substncias usadas na clnica oftalmolgica que so compatveis ou incompatveis com o nitrato de fenilmercrio, a qual est
reproduzida na Tabela LII.

Tabela LII. Relao das substncias medicamentosas compatveis ou incompatveis com o nitrato de
fenilrnercrio

Substncias Compatveis
Procana Syntropan
Sulfacetamida sdica
Sulfadiazina sdica
Sulfatiazol sdico
Sulfisoxazol detanolamina
Zinco

Cocana

Dionina
Fenacana
Fluorescena
Meticaina
Nupercana
Substncias Incompatveis
Atropina
Efedrina

Eucatropina
Homatropina
Pilocarpina

Antibiticos. Na prtica no muito frequente utilizarem-se antibiticos como

conservantes de colrios. No entanto, a U.S.P. sanciona o emprego do sulfato de polmixina B, na dose de 1000 U por ml, juntamente com o cloreto de benzalcnio, para
aproveitar o efeito sinrgico que resulta de tal associao face a certas raas resistentes
de P, aeruginosa,
or-r-
YOUSEF tambm prope a associao do cbranfenicol (0,2%) ao cloreto de benzalcnio.
Clorohexidina. um derivado da guandina considerado como um excelente conservante,
pois muito activo contra o P. aeruginosa, utilizando-se, sob a forma de cloreto,
acetato ou gluconato, na concentrao de 0,02-0,05%.

202

props a associao da clorohexdina ao cloreto de benzalcnio para a

conservao de colrios, ao passo que VAN OOTEGHEM preconiza o emprego do gluconato na concentrao de 0,02 % para a conservao de solues oftlmicas preparadas com
tampo de borato de pH 6,5 ou com gua destilada.
YOUSEF

Segundo DENOI. e JAMINET, a clorohexidna incompatvel com os ies Cl". PO| e

SO4 quando estes estejam presentes em concentraes superiores a 0,019. ainda
incompatvel com substancias aninicas, tais como o alginato de sdio, CMC-Na. sulfamidas
sdkas, penicilina, cloranfencol e nitrato de prata.

12.2.4.4.3.2.4. Associaes de agentes antimicrobianos

Em certos casos, est indicado, pelo sinergismo de aco que assim se obtm, utilizar
mais do que um agente antimicrobiano na conservao de colrios.
Alm das associaes j referidas, do sulfato de polimixina B e do cloranfenicl ao
cloreto de benzalcnio, outras tm sido usadas em alguns produtos comercializados. So elas;

Cloreto de benzalcnio a 1:50 000 + Clorobutanol a 0,15-0,20% Cloreto de

benzalcnio a 1:25 000 + nitrato de fenilmercrio a 1:75 000 Cloreto de
benzalcnio a 1:10 000 + EDTA a 0,01-0,05%.
Alguns trabalhos parecem demonstrar que a imensidade de aco do cloreto de
benzalcnio, clorobutanol, clorohexidina, parabenos, timerosal e nitrato de fenilmercrio
aumentada em presena de lcool feniletlico, lcool benzlico ou de um tensioactivo no
inico.
A utilizao de misturas de conservantes no pode, no entanto, generalizar-se a todas
as frmulas e obriga a um estudo prvio para cada caso especfico. Na realidade, pode
acontecer que uma dada mistura se mostre perfeitamente eficaz para proteger determinada
combinao de substncias, acondicionada em certo tipo de recipiente e esterilizada por
determinada tcnica e falhe se aplicada noutras circunstncias.

props a associao da clorohexdina ao cloreto de benzalcnio para a

conservao de colrios, ao passo que VAN OOTEGHEM preconiza o emprego do gluconato na concentrao de 0,02 % para a conservao de solues oftlmicas preparadas com
YOUSEF

203

tampo de borato de pH 6,5 ou com gua destilada.

Segundo DENOI. e JAMINET, a clorohexidna incompatvel com os ies Cl". PO| e

SO4 quando estes estejam presentes em concentraes superiores a 0,019. ainda
incompatvel com substancias aninicas, tais como o alginato de sdio, CMC-Na. sulfamidas
sdkas, penicilina, cloranfencol e nitrato de prata.

12.2.4.4.3.2.4. Associaes de agentes antimicrobianos

Em certos casos, est indicado, pelo sinergismo de aco que assim se obtm, utilizar
mais do que um agente antimicrobiano na conservao de colrios.
Alm das associaes j referidas, do sulfato de polimixina B e do cloranfenicl ao
cloreto de benzalcnio, outras tm sido usadas em alguns produtos comercializados. So elas;

Cloreto de benzalcnio a 1:50 000 + Clorobutanol a 0,15-0,20% Cloreto de

benzalcnio a 1:25 000 + nitrato de fenilmercrio a 1:75 000 Cloreto de
benzalcnio a 1:10 000 + EDTA a 0,01-0,05%.
Alguns trabalhos parecem demonstrar que a imensidade de aco do cloreto de
benzalcnio, clorobutanol, clorohexidina, parabenos, timerosal e nitrato de fenilmercrio
aumentada em presena de lcool feniletlico, lcool benzlico ou de um tensioactivo no
inico.
A utilizao de misturas de conservantes no pode, no entanto, generalizar-se a todas
as frmulas e obriga a um estudo prvio para cada caso especfico. Na realidade, pode
acontecer que uma dada mistura se mostre perfeitamente eficaz para proteger determinada
combinao de substncias, acondicionada em certo tipo de recipiente e esterilizada por
determinada tcnica e falhe se aplicada noutras circunstncias.

204

ela ter que ser feita caso por caso, tendo em conta as incompatibilidades prprias de cada
um, conforme se assinalou quando a eles nos referimos.
Resta acrescentar que todo o material utilizado na dissoluo deve ser tratado com
um desinfectante apropriado e lavado depois, cuidadosamente, com gua esterilizada ou
recentemente fervida.

12.2.4.5,2. Filtrao
As solues oftlmicas devem apresentar-se perfeitamente lmpidas, no sendo
permitido que contenham partculas slidas de qualquer espcie em suspenso.
A filtrao constitui, por conseguinte, uma das operaes importantes a praticar
durante a preparao dos colrios, sendo aconselhvel faz-la atravs de filtros de vidro
poroso, indicando a Farmacopeia Belga que estes devem corresponder porosidade 3 ( l ).
Dois factores salientes concorrem para que na filtrao dos colrios se d preferncia
a este tipo de filtros: em primeiro lugar, porque no cedem fibras ao lquido filtrado e,
em segundo, porque no o absorvem. Deste modo, no h perda de lquido devido sua
reteno pela superfcie filtrante, o que da maior importncia quando se processa um
pequeno volume de soluo.
Na filtrao dos colrios tambm se pode utilizar o papel de filtro, mas este deve ser
de poros apertados e de papel duro, pois de contrrio o lquido filtrado pode apresentar
uma quantidade aprecivel de filamentos cedidos pelo papel, no sendo raro acontecer
que, nessa eventualidade, se apresente menos lmpido que antes da filtrao. O papel
mais recomendado para a filtrao de colrios o Whatman n. 54 ou o Schleicher e
Schul {S &. S 576).
Por vezes utiliza-se, igualmente, o algodo hidrfilo, que deve ser da melhor
qualidade, do tipo constitudo por fibras compridas, devendo o lquido ser filtrado
repetidas vezes, para que quaisquer fragmentos que inicialmente passem no filtrado
fiquem retidos na camada de algodo. Alis, esta deve ser sempre de reduzida espessura,
para evitar que nela fique retida uma quantidade aprecivel de soluo.
Quando o colrio seja submetido a uma filtrao esterilizante pode eliminar-se, sem
qualquer inconveniente, a fase da filtrao descrita neste pargrafo, que apenas tem uma
aco clarificante pois aquela realiza as duas funes simultaneamente.

12.2.4.5.3. Acondicionamento em recipientes

A judiciosa escolha dos recipientes destinados ao acondicionamento dos colrios da
maior importncia, pois dela depender a boa conservao deste tipo de medicamento.
Para isso importa, sobretudo, que o recipiente escolhido seja compatvel com a

(') MURPHY recomenda que se utilizem trs filtros devidamente marcados, reservando um exclusivamente para
a filtrao de midriticos, outro para a de miticos e um terceiro para as solues de outras drogas, para se evitar i
possvel contaminao das solues,

205

soluo a cujo acondicionamento se destina, devendo, simultaneamente, proteg-la da

contaminao microbiana a que estar sujeita merc do uso que dela se vier a fazer.
Quer isto significar, em resumo, que um recipiente para colrios dever ser feito
de material compatvel com os frmacos que entram na sua composio, alm de que
deve ter a forma mais conveniente ao modo como o medicamento ir ser aplicado.
Examinemos, por isso, estes dois aspectos.
.,

1224531

Natureza do material

Trs qualidades de material so utilizadas na fabricao dos recipientes destinados ao

acondicionamento dos colrios. So elas o vidro, os plsticos e os elastmeros.
Sem entrarmos em pormenores desnecessrios, diremos apenas que o vidro, constitudo
por silicatos duplos de metais alcalinos e alcalino-terrosos, ainda hoje bastante utilizado
para a fabricao de recipientes para o acondicionamento de colrios, pois capaz de
assegurar a sua proteco em perfeitas condies at ao momento de serem utilizados.
No entanto, na fabricao de recipientes para acondicionamento de solues o ft l micas
s deve ser utilizado vidro de elevada resistncia, hidroltica, pois, de contrrio, correr-se-
o risco de os lcalis por eles cedidos poderem alterar profundamente muitos componentes
das solues, quer precipitando-os, hidrolisando-os ou racemi-zando-os.
Ser, pois, da maior convenincia que os recipientes de vidro a utilizar no acondicionamento dos colrios, pelo menos de alguns deles, sejam submetidos aos mesmos
ensaios a que se submetem os recipientes para acondicionamento das solues injectveis.
As matrias plsticas utilizveis no acondicionamento dos colrios so os polieti-lenos e
o cloreto de polivinilo, empregando-se este material para confeco de tampas para certos
tipos de frascos ou, mesmo, na fabricao de recipientes.
Se certo que os frascos de matria plstica possam conquistar a preferncia dos
farmacuticos e at dos oftalmologistas, pois so leves, inquebrveis e permitem a aplicao
do medicamento sem o auxlio do conta-gotas, uma vez que o lquido sa deles facilmente
por simples presso das respectivas paredes, o seu uso generalizado levanta vrias objeces.
A primeira delas que a maioria dos plsticos existentes no comrcio no suportam a
esterilizao pelo calor e s h relativamente poucos anos se comeou a vulgarizar a
fabricao de frascos de polieteno de alta densidade, os quais podem ser esterilizados pelo
calor se deixados ligeiramente abertos, mas, mesmo assim, aps este tratamento, a sua
flexibilidade diminui de modo acentuado. O polipropileno um material mais resistente ao
calor e que se est a utilizar hoje em dia com evidentes vantagens.
Alm disso, as matrias plsticas apresentam uma permeabilidade bastante pronunciada
ao vapor de gua e ao oxignio, e da permitirem a concentrao do colrio, por evaporao
do solvente, e a alterao das substncias neles susceptveis de serem oxidadas.

206

Demais, certas qualidades de plsticos podem ceder s solues que com eles
contactem alguns do seus constituintes ou absorverem delas substncias dissolvidas,
especialmente os agentes conservantes, facto que concorrer para comprometer a
conservao do medicamento.
Por isso, a Farmacopeia Portuguesa V especifica que os recipientes usados para o
acondicionamento destas preparaes devem ser fabricados com material que no permita a
deteriorao destas por difuso no ou atravs do recipiente ou por cedncia preparao
de substncias estranhas, podendo os recipientes ser de vidro ou de qualquer outro
material conveniente.
Por ltimo, deve ter-se presente que, devido sua opacidade, os recipientes desa
natureza no permitem notar, facilmente, algumas das alteraes por vezes registveis nos
colrios, como turvao, precipitao e colorao, que so indicativos para a sua imediata
rejeio.
Os chamados elastmeros, que englobam a borracha natural e sinttica, so empregados
exclusivamente na fabricao de tetinas para conta-gotas ou de tampas para a obturao
de certos tipos de frascos.
semelhana do que se regista com os plsticos, tambm os elastmeros podem
ceder s solues produtos que entrem na sua composio ou absorver delas alguns dos
seus constituintes.
Estes fenmenos de cedncia e absoro podem ser minimizados submetendo as
tampas ou rolhas a processos adequados de lavagem ou de saturao, fazendo-as contactar
com solues de substncias facilmente absorvveis. O melhor, porm, ser utilizar
tampas revestidas de Teflon, um polmero caracterizado por uma grande inrcia qumica.

1224.53.2. Formas dos recipientes

A nossa actual farmacopeia nada refere quanto forma dos recipientes, apenas
especificando que os colrios multidose devero ser acondicionados em recipientes q.:t
permitam a sua administrao repetida em forma de gotas, os quais contero, no mximo,
10 ml de preparao, salvo excepo justificada e autorizada. AcrescciK.i ainda que o
acondicionamento das preparaes undose deve assegurar a manuteno da esterilidade do
contedo e do dispositivo de aplicao at ao momento da sua utilizao, deixando toda a
liberdade quanto forma dos recipientes, desde que estes, evidentemente, obedeam
quelas condies.
Assim, os colrios usados uma s vez podem ser acondicionados em pequenas
ampolas, como aquela representada na Fig. 65.
Trata-se.como se v, de uma ampola provida de duas extremidades afiladas que sero
cortadas com auxlio de uma lima quando se pretender aplicar o medicamento. Numa
dessas extremidades adapta-se a tetina de borracha, cuja presso far escoar o lquido
contido na ampola, ao passo que na outra se enfia um tubo de plstico perfurado, atravs
do qual o medicamento aplicado directamente sobre o olho doente.

207

Fig. 65. Recipiente unidose para colrios

So vrios os mudelos de frascos multidoses que podem ser utilizados no acondicionamento

dos colrios. Na Fig. 66 representam-se alguns deles, sendo de notar que o modelo A, ainda
utilizado, enferma do grave defeito de ser aquele que mais facilmente permite a contaminao do
colrio. Isso pode acontecer no s porque o frasco fica aberto enquanto o medicamento
aplicado, mas ainda porque o conta-gotas, se contactar o olho infectado do paciente, uma vez
mergulhado na soluo disseminar nela os germes que transporte. Por este motivo, d-se hoje
preferncia aos outros modelos representados na Fig. 66, os chamados frascos Zentrop, com os
quais a probabilidade de contaminao dos colrios por microrganismos bastante menor.

r*
o
Fig. 66. Modelos de frascos multidoses para colrios

208

12 2 4.5.3 3. Preparao dos recipientes

Os recipientes destinados ao acondicionamento dos colrios devem ser previamente

lavados, podendo utilizar-se, para isso, uma soluo detergente, passados repetidamente por
gua destilada, de preferncia recente, e secos, aps o que sero esterilizados.
Tratando-se de frascos de vidro a esterilizao far-se- na estufa, por aquecimento
durante l a 2 horas a 160C, conforme as regras habituais (veja-se vol. l, pg. 434). As
cpsulas e tetinas de borracha para os conta-gotas podem ser esterilizadas na autoclave sob
presso.
No caso de frascos de plstico, bem como das tampas feitas do mesmo material, j atrs
dissemos que apenas certa qualidade de polietileno e o polipropileno podem suportar
temperaturas elevadas, pelo que, normalmente se recorre ao xido de etileno para a sua
esterilizao.
Este processo exige, no entanto, aparelhos especiais, cujo uso no consentneo com a
modstia das instalaes das pequenas farmcias de oficina.
Todavia, DENOL e JAMINHT descrevem uma curiosa tcnica de esterilizao utilizando
aquele gs, a qual, pela sua simplicidade, pode ser facilmente praticvel em qualquer
laboratrio farmacutico, pois no exige aparelhagem especial. Tal processo consiste no
seguinte:
Introduz-se o material a esterilizar num saco de plstico (polietileno ou cloreto de
polivinilo) aberto numa das extremidades, por onde se faz o vazio, para retirar o ar existente
no saco e nos recipientes a esterilizar. Introduz-se, ento, no saco xido de etileno gasoso,
proveniente de uma garrafa de cryoxide, mistura de 11 % de xido de etileno e 89% de
Freons. O gs admitido no saco pode ser aquecido, fazendo-o atravessar uma serpentina
imersa em gua quente, sendo conveniente colocar dentro do saco um pedao de algodo
embebido em gua, para manter uma certa humidade.
Uma vez o saco distendido devido expanso do gs, fecha-se a extremidade at a
mantida aberta e abandona-se o material durante 12 a 24 horas. Este conserva-se esterilizado
enquanto o invlucro se mantiver fechado, sendo de notar que o xido de etileno residual se
elimina atravs das paredes do saco, pois as matrias plsticas so permeveis a este gs.

12.2 4 5 3.4 Enchimento dos recipientes

Ser feito de acordo com a natureza dos mesmos e conforme se trate de uma preparao
em pequena ou em grande escala.
Na indstria, o envasamento dos colrios faz-se mecanicamente, utilizando mquinas
apropriadas a cada tipo de recipiente, que geralmente uma ampola ou um frasco multidoses.
E de notar que certos medicamentos oftlmicos especializados so apresentados em dois
recipientes diferentes, um dos quais contm os princpios activos sob a forma de p

209

ou Kofilizado, os quais so dissolvidos no momento do emprego no solvente acondicio

nado numa ampola.
'

12.2.4.5.4. Esterilizao
,'i-1

Ao tratarmos das qualidades que so de exigir a um colrio, j tivemos ocasio de referir que
entre elas de mencionar a da sua esterilidade, pelas razoes que nessa altura se apontaram (pg.
177).
Alis, o Suplemento rarmacopeia Portuguesa IV, seguindo a doutrina perfilhada por outros
livros congneres, exige que as solues aquosas para uso oftlmico devam ser normalmente
isentas de microrganismos e, em especial, de agentes patognicos.
O mesmo Suplemento acrescenta que uma eliminao ou destruio dos germes,
praticamente suficiente, pode conseguir-se por qualquer dos seguintes processos: mtodo
assptico, aquecimento a vapor fluente ou em banho de gua ebulio durante 30 minutos. A
natureza da substncia activa do colrio deve condicionar a escolha do processo e a adio de um
conservante apropriado... constitui uma relativa garantia contra contaminaes posteriores.
A farmacopeia Portuguesa IV adoptava, como se v, a doutrina hoje universalmente aceite de
que os colrios devem ser submetidos a um processo de esterilizao e que devem conter um
agente a nt microbiano para que a esterilidade se mantenha durante um perodo de tempo
considervel em condies normais de utilizao. Mas no recomendava qualquer processo
especial para fazer esta operao.
E de notar que a Farmacopeia Portuguesa IV no recomendava a esterilizao dos colrios
por autoclavao, tcnica, alis, admitida pela U.S.P. e pelo N.F. XII.
A Farmacopeia Portuguesa Portuguesa V estabelece unicamente que os colrios "... so
preparados com matrias primas e por mtodos que assegurem a sua esterilidade..."
Acontece que a esterilizao na autoclave, sob presso, o nico mtodo verdadeiramente
eficaz, tem sido considerada como susceptvel de originar a inactvao ou, pelo menos, a
alterao em maior ou menor grau de muitos frmacos utilizados em oftalmologia. De facto,
MORRISON e TRUHLSEN referem a perda da actividade fisiolgica de vrias solues
oftlmicas aps autoclavao, mas deve reparar-se que o respectivo pH, conforme MURPHY e
colab. puseram em evidncia, se situava na zona alcalina, em que as substncias ensaiadas so
bastante instveis.
Alis, os ensaios de MURPHY e STOKLOSA demonstraram, sem qualquer dvida, que o
aquecimento a 121C, durante 10 minutos, no provoca degradao qumica aprecivel (menor do
que 0,05%) de vrios sas de alcalides e de certos anestsicos locais, se a esterilizao se fizer
em solues no tamponadas e com pH cido.
E, pois, lcito promover-se a esterilizao de muitos colrios por autoclavao desde que no
estejam tamponados a um pH vizinho do pH normal das lgrimas, porque este que provoca a
alterao de vrios frmacos a elevada temperatura.
Por isso, a U.S.P. afirma que, com a excepo de sas bsicos de cidos fracos, como a
fluorescena sdica e a sulfacetamida sdica, todas as drogas vulgarmente prescritas em
oftalmologia, quando dissolvidas em soluo a 1,9% de cido brico, podem ser esteriliza-

210

das a 121C durante 15 minutos sem que haja qualquer efeito considervel na respectiva
actividade teraputica.
Na prtica, os processos de esterilizao dos colrios reduzem-se, por conseguinte, s
vrias modalidades da esterilizao pelo calor hmido, quer seja a 100C, pelo vapor fluente,
ou na autoclave sob presso e ainda esterilizao por filtrao, a qual implica que os colrios
sejam preparados segundo uma tcnica assptica.
Uma vez que estes processos j foram estudados no captulo sobre esterilizao (vol. I,
pg. 425) e que a tcnica assptica ser considerada ao tratar dos injectveis, parece-nos
desnecessrio repetir o que a se disse.
Apenas lembraremos que no caso da filtrao esterilizante, o adaptador de SwiNNY para
filtros Millpore se presta para a esterilizao c\e pequenos volumes de solues, pelo que pode
ser utilizado na farmcia de oficina (Vol. I, pg. 115).
Alm disso, deve ter-se presente que a esterilizao por meio de filtros de vidro poroso ou
velas levanta certos problemas e obriga a que se tomem as mais rigorosas precaues. Na
realidade, tais filtros, mesmo depois de lavados, retm, por vezes, vestgios dos componentes
das solues por eles filtradas, havendo, por isso, o risco de os cederem a outros lquidos, e
quando se trate de drogas de aco antagnica, como o caso dos midriticos e miticos, tal
facto pode ter consequncias graves.

1 2 2 4 6 Colrios oleosos
Estes colrios, raramente prescritos hoje em dia, so constitudos por solues de certas
substncias teraputicas, nomeadamente alcalides na forma bsica, num veculo oleoso que,
em geral, o azeite neutro.
Por razes facilmente compreensveis, estes colrios devem ser preparados assepticamente, utilizando o veculo previamente esterilizado, pelo que este deve ser aquecido na estufa
a 150C, durante l hora.
Conforme DKNL e JAMINET referem, por vezes pode empregar-se o cido oleiro para
facilitar a dissoluo do alcalide no veculo oleoso.

12 2 4 7 Suspenses oftlmicas
As suspenses oftlmicas so bastante menos utilizadas do que as solues, embora a elas
se recorra em certos casos. Assim, por exemplo, recorre-se a estas preparaes quando se
pretende que o frmaco esteja mais tempo em contacto com a crnea, quando ele insolvel
nos veculos geralmente empregues na preparao dos colrios ou quando instvel em
soluo.
As suspenses devem obedecer aos mesmos requisitos de esterilidade exigidos para as
solues oftlmicas, alm de que contero um conservante para evitar a sua contaminao
microbiana quando acondicionadas em recipientes multdose. necessrio, tambm, ter em
considerao a isotona do veculo aquoso utilizado na sua preparao, a sua isotonia,
viscosidade e tamponamento.

211

Uma ateno especial deve ser dispensada substncia medicamentosa que se pretende
aplicar sob a forma de suspenso. De facto, deve ter uma natureza qumica e apresentar
dimenses to diminutas que no sejam irritantes para o globo ocular, devendo, para tanto, as
partculas suspensas andar volta de 10 /Ltm.
Estas suspenses devem ser apresentadas de modo que as suas partculas no tenham
tendncia, com o tempo, a aglomerar e a formar agregados de maiores dimenses, sendo
essencial que aps agitao as partculas se distribuam uniformemente por todo o veculo. Para
isso, tais preparaes contm quase sempre um tensioactivo, especialmente um agente
molhante.
Trata-se, em regra, de preparaes raramente feitas nos laboratrios da farmcia de
oficina, mas quando necessrio faz-lo frequente usar-se uma suspenso njectvel do
frmaco desejado e dilu-la com soro fisiolgico esterilizado.

12 2 .48 Controlo dos colrios

Representa, sem dvida, uma das fases importantes da preparao destes medicamentos
mas como se compreende s de considerar quando se trata da preparao de colrios em larga
escala, pois uma frmula magistral, dadas as caractersticas de que se reveste, com o seu
reduzido volume e entrega ao paciente no mais curto prazo de tempo, no pode ser submetida a
quaisquer ensaios.
evidente, pois, que o controlo dos colrios s realizvel para aquelas preparaes feitas
em escala industrial ou semi-industrial, e envolve a realizao de vrios ensaios, tais como a
dosagem dos princpios activos, a determinao do pH e da isotonia e ainda as provas de
esterilidade.
Estas so particularmente importantes para a apreciao da boa qualidade de uma
preparao deste gnero e realizam-se segundo os moldes que so indicados a respeito das
provas de esterilidade dos injectveis.
Parece-nos, por isso, dispensvel tratar este assunto aqu, apenas se tornando necessrio
chamar a ateno para o facto de os colrios conterem, em geral, substncias conserva ntes.
Ora, como tais substncias tm por funo manterem a esterilidade destas preparaes,
de esperar que inibam o crescimento dos microrganismos neles possivelmente existentes
quando elas so adicionadas aos meios de cultura utilizados nas provas de esterilidade.
Impem-se, portanto, a eliminao dos conservantes de modo conveniente, o que pode
fazer-se por vrios processos, como a juno de uma substncia capaz de inibir o seu efeito
antimicrobano, a diluio do colrio at que o conservante atinja uma concentrao que no
prejudique o ensaio, e a filtrao atravs de filtros microbianos, os quais, depois de lavados,
podem ser incubados em meios de cultura.
Alis, a F.P. V exige que os colrios obedeam ao ensaio de esterilidade (V.2.1.1.) e que os
dispositivos de aplicao, apresentados separadamente, satisfaam, igualmente, quele ensaio.

212

A nossa Farmacopeia inclui tambm um ensaio destinado a determinar as dimenses das

partculas nos colrios suspenses. Trata-se da medio microscpica do tamanho das
partculas existentes numa rea correspondente a 10 jUg da fase slida, sendo de notar que no
mais de 20 partculas podero ter uma dimenso superior a 25 pm e no mais de 2, de entre
elas, podero ultrapassar 50 //m mas em caso algum qualquer delas poder ultrapassar 90 /um.
Alm dos ensaios mencionados, as preparaes para uso oftlmico so hoje sujeitas a
mtodos destinados a avali-las em termos de grau de libertao dos respectivos princpios
activos ou de passagem atravs da crnea.
Tabela LNI. Mtodos de avaliao das preparaes oftlmicas
Princpio activo ensaiado

Referncias

Difuso atravs de
membranas sintticas

Cloranfenicol, sulfamidas,
procana, atropina

Muller, Krogerus, Vuorinen;

Nath e Shingbal

Difuso atravs de membranas de

origem animal

Atropina

cr

Whitworth e Stephenson

Transporte atravs

Corticides, procafia,

Huil e col.; Bartelet e col

da crnea isolada

Difuso sobre gele de

anti-inf lama to rios

xido de mercrio,

Doden; Yousef; Richter

, agar-agar

antibiticos

Medida do dimetro

Atropina, pilocarpina

Pop e Mocanu; Soehring e cul.

Medida do dimetro

Plocarpina, brometo de

Hass e Merril; Blaugh e Canada

pupilar (homem)

homatropna

Concentrao no humor
aquoso

Cloranfenicol, procana

Richter; Soehring e col.;

Honeger

Reflexo corneano

Anestsicos locais

Soehring e col.

i Medida da fluorescncia

Fluorescena

Marsh e Maurice

Princpio do mtodo
t

pupilar (coelho)

Para esse efeito podem usar-se mtodos in vitro ou in vivo^ empregando-se, no primeiro
caso, tcnicas de avaliao de difuso sobre gele de agar, atravs de membranas artificiais ou
utilizando a crnea. Na Tabela LIII resumem-se alguns dos mtodos utilizados.
Os processos in vitro que utilizam a determinao da passagem dos agentes medicamentosos atravs da crnea permitem, sobretudo, estabelecer com facilidade uma cintica
do processo de transporte.
BARTHLET e colab. idealizaram um aparelho para efectuar estas determinaes, n qual
permite manter em condies funcionais, numa clula especial formada por du.:s cmaras,
uma crnea de coelho. A sobrevivncia daquele rgo consegue-se graas ^

213

condies mantidas na referida clula, tais como: presso constante fornecida plos lquidos
de perfuso, igual presso ntra-ocular (26 mm de H 2 O ), composio constante desses
lquidos, rpida oxigenao dos mesmos e manuteno de uma temperatura conveniente.
Medidas contnuas pticas (espessura da crnea) e elctricas (condutividade) permitem fazer o controlo do estado da crnea no decurso de cada ensaio. Por este processo
possvel aprecar-se no s a aco desempenhada plos adjuvantes sobre o transporte da
preparao ensaiada como determinar, tambm, a permeabilidade da crnea a um
determinado princpio activo.

1 2 2 4 9. Rotulagem
A F.P. V indica que a rotulagem dos colrios deve estar em conformidade como as
prescries gerais, tanto internacionais com nacionais, que regem esta matria. No rtulo
destas preparaes deve indicar-se em particular:
no caso de recipientes multidose, o prazo de utilizao, contado a partir da abertura
do recipiente, aps o qual o seu contedo j no pode ser utilizado. Demais, no rtulo do
recipiente ou no da embalagem deve figurar:
o nome e a concentrao do ou dos agentes antimicrobianos e de todas as substncias
adicionadas preparao.
Estabelece ainda a nossa Farmacopeia que no caso de preparaes apresentadas em
dose nica, cada recipiente que, devido s suas dimenses, no comporte qualquer rtulo,
deva ser marcado com uma referncia que indique o contedo e a concentrao do
princpio activo; por seu turno, o rtulo da respectiva embalagem deve indicar, por
extenso, o nome e a concentrao em princpio activo.

1 2 2 4 1 0 . Formulrio dos colrios

Indicamos, seguidamente, algumas frmulas de colrios, as quais se destinam a permitir
a aplicao prtica das noes dadas no decurso deste captulo. Algumas delas contm
todos os componentes para a obteno de uma preparao isotnica e tampo-nada, ao
passo que outras exigiro que se escolha o veculo apropriado e se faam

determinados clculos.

Sulfato de atropina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Fosfato cido de sdio anidro . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

l ,00 g
0,56 g

Fosfato dssdico anidro. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

0,28 g

Cloreto de sdio. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

0,28 g

Soluo de cloreto de benzalcnio a l: 10 000, q.b.p.

100

ml

O princpio activo desta preparao o sulfato de atropina, prescrito sob a forma de

soluo isotnica e tamponada custa dos fosfatos. O veculo a soluo de cloreto de

214

benzalcnio, que se supe estar previamente preparada, esterilizada e mantida em

recipiente fechado. Lembra-se que o cloreto de benzalcnio um conservante.

....

: .; ..,-

.- , . . . .II

Sulfato de atropina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Veculo isotnico e tamponado, q.b.p.. . . . . . . . . . . . . .

0,100 g
10
ml

Para preparar esta frmula pode recorrer-se s indicaes contidas na tabela inserida no
Suplemento Farmacopeia Portuguesa IV. Assim, dissolve-se o sal em 1,6 ml de gua
destilada esterilizada e junta-se a esta soluo q.b. de soluo C para se obter 10 ml de
colrio, o qual fica isotnico e tamponado a pH 6,8
III
Sulfato de au opina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Veculo q.b.p.. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
F.S.A. colrio isotnico e tamponado.

0,200 g
10 ml

Esta frmula pode preparar-se como a anterior. No entanto, como a concentrao do

sulfato de atropina o dobro da que figura no exemplo II, dever dissolver-se a substncia
em 3,2 ml de gua esterilizada, diluindo-se, depois, essa soluo com a soluo C da
Farmacopeia Portuguesa IV.

IV
Cloreto de cocana . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Veculo q.b.p.. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

0,100 g
10 ml

Recorrendo ainda ao Suplemento Farmacopeia Portuguesa IV, para se obter uma

preparao isotnica e tamponada dissolve-se o cloridrato de cocana em 2,1 ml de gua
destilada esterilizada e completa-se o volume de 10 ml com a Soluo A.

Cloridrato de cocana. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Veculo q.b.p. .................................. . ...... 15 ml

0,6 g

215

Trata-se de uma soluo a 4% e por isso deve dissolver-se o cloridrato em 8,4 ml de gua
destilada esterilizada, juntando-se seguidamente, q.b. de soluo A para se perfazer o volume
de 15 ml.

VI
Fluorescena sdica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

0,2 g

Soluo de mertiolato a l: 1000. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Veculo q.b.p. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

2 ml
10 ml

A fim de se evitar a decomposio da fluorescena sdica deve utilizar-se um tampo

ligeiramente alcalino, como o tampo de fosfatos de pH 7,7 (Tabela XLVI, pg. 182). Porque o
cloreto de benzalcnio incompatvel com a fluorescena sdica, utiliza-se como conservante o
mertiolato.

VII
Bromidrato de homatropina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
0,1 g
Cloreto de sdio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . q.b.
Agua esterilizada q.b.p. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10 ml
F.S.A. colrio isotnco.

Como nesta prescrio se pretende um colrio sotonizado com cloreto de sdio, necessrio
calcular a quantidade deste a utilizar para tal fim.
Como o equivalente em cloreto de sdio de uma soluo a l % de bromidrato de homatropina
igual a 0,17, basta utilizar 0,073 g daquele sal para que a preparao
fique isotnica.

VIII ''"'
Salicilato de fisostigmina. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Veculo isotnico e tamponado q.b.p. . . . . . . . . . . . . . . .

0,05 g
10 ml

Para se obter uma soluo nas condies exigidas pode dissolver-se o salicilato de
fisostigmina em 1,05 ml de gua destilada esterilizada e completar, seguidamente, o volume de
10 ml com a soluo B descrita no Suplemento Farmacopeia Portuguesa JV.

ix
Sulfato de zinco . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
gua destilada q.b.p. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

F.S.A. colrio isotnico.

0,100 g
10

ml

216

Tendo em considerao que o equivalente em cloreto de sdio desta substncia de

0,15, a quantidade de sulfato de zinco prescrita corresponde, portanto, a 0,015 de cloreto de
sdio. Deste modo, poder utilizar-se 0,075 g deste ltimo para se obter o colrio isotnco.
X
Sulfato de zinco.. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Colrio isotnico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

0,1 g
10 ml

Para se preparar este colrio dever dissolver-se o sulfato de zinco em 1,7 mi de gua
destilada esterilizada e perfazer o volume requerido com Soluo A do Suplemento
Farmacopeia Portuguesa IV.
XI
Cloridrato de epinef rna . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Sulfato de zinco . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
gua destilada esterilizada q.b.p. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
F.S.A. colrio isotnico.

O, l y g
0,15 g
30 ml

Atendendo ao quadro indicado no Suplemento Farmacopeia Portuguesa IV, a

dissoluo do cloridrato de epinefrna e do sulfato de zinco em 7,2 ml de gua destilada estril
origina uma soluo isotnica daquelas substncias, bastando, depois, diluir a soluo at 30
ml com um veculo isotnico para se obter o volume requerido. Dado que o sulfato de zinco
incompatvel com o tampo de fosfatos, pode utilizar-se para fazer essa diluio uma soluo a
2 % de cido brico.
XII
0,10

Cloridrato de tetracana
F.S.A. colrio isotnico.
Prepare 10 ml

Dissolve-se o anestsico em 2,1 ml de gua destilada esterilizada e dilui-se at 10 ml com

a soluo tampo A do Suplemento Farmacopeia Portuguesa IV.
XIII
Sulfacetamda sdica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Veculo q.b.p. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

3 g
10 ml

Dado que se trata de uma soluo hpertnca basca dissolver a sulfamida em gua
destilada esterilizada, podendo juntar-se 0,01 g de sulfito de sdio, para retardar
a colorao da soluo.

217

XIV

Sulfacetamida sdica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

30 g

Tiossulfato de sdio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Tampo q.b.p.. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

O, l g
100 ml

Nesta frmula figura tossulfato de sdio que se tem proposto para evitar a alterao da
sulfacetamda pela acco do ar e da luz.
Como se prescreve um tampo como solvente., esfe dever ter pH alcalino, pela razo
atrs apontada, podendo, por isso, usar-se um tampo de fosfato de pH 7,4.

XV
Gantrisina dietanolamina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Veculo q.b.p. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

0,4 g
10 ml

Trata-se de um colrio de sulfsoxazol sob a forma de sal com a dietanolamina, o qual

pode ser preparado conforme a frmula do exemplo XIII.

BIBLIOGRAFIA
ANSEL, H. C. - Introduction co Pharmaceutical Dosage Forms, 4.a Ed., I.ea e Febiger, Filadlpia, pg. 330,
1985
ASLUND, B.; OI.SON, T e SANDHU, E. Acta Pharm. Suec., 15, 389, 1978. BARTELET, J.; TSACOPOULOS, M. e BURI, P. /.
Pharm. PharmacoL. 27, 919, 1975 BLAUGH, S. M. e CANADA, A. T. Am. }. Hosp. Pharm., 22, 662, 1965 CHRA, S. S.;
PATTON, T. F.; MEHTA, A. e ROHINSON, J. R. J. Pharm. Sei., 62, 1112, 1973 COGAN, D. G. et ai. Arch.
Ophtalmolog., 31, 408, 1944. COGAN, D. G. e HlRSCH, E. O. Arch. Ophtalmolog., 31, 276, 1944 COGAN, D. C. e
KNSEY, V. E. Arch. Ophtalmolog., 27, 466, 696, 1942 DANILOVIC, M. Arcb. Farm., 24, 347, 1974 DtARDORFF, D.

L. In Remington's Pharmaceutical Sciences, pg. 460, Mack Publishing Company,

Easton,

t^ennsylvania, 1965.

DENOL, A. e JAMINET, F. Pharmacte Galenique, Ls Presses Universitaires de Lige, 1969

GASSET, A. R.; ISHI, Y.; KAUFMAN, H. E. e MILLER, T. Am. ]. Ophtal., 78, 98, 1974 GIFFORD, S. R.
Arcb. Ophtalmolog., 13, 78, 1935 GUEDES, M. F. Rev. Po/. Farm., XXXVI, 22, 1986

218

GOYAN, J. E. In Prescription Pbarmacy. Edited by J. B.SPROWLS, J. B. Lippncott Company, Philadelphia, 1963.

HAMMARLUND, E. R. e PEDERSEN-BJERGAAUD, K. J. /. Am. Pharm. Ass. Pract. Ed., 19, 39, 1958 e

/. Am. Pharm. Ass., Sei. Ed., 47, 109, 1958.

HASS, J. S. e MERRIL, D. L. Am. }. Opbtalmol., 54, 21, 1962.

HIND, H. W. e GOYAN, F. M. /, Am. Pharm. Ass., Sei. Ed., 47, 109, 1958.
HINO, H. W. e SZEKELY, L J. /. Am. Pharm. An., Pract. Ed., 14, 644, 1953HONEGGER, H. Klin. Mitteilttngsbl. Augenheik, 139, 98, 1961.
HULL, D. S.; HINE, J. E.; EDELHAUSER, H.F. e HYNDIUK, R. A. invest, Ophtalmol., 13, 457, 1974.
JENKINS, L. G., FRANCKE, D.; BRECHT, E. e SPERANDIO, G. The An of Compounding, 9th Edition, the

Blakistun Divison.
R. et ai. J. Pharm. Sei., 52, 967, 1963-

KOHN, S.

LAWRENCE, C A. Am. J. Ophtalmolog., 39, 385, 1955 e /. Am, Pharm. An., Sei. Ed., 44, 457, 1955. LUMIRE,
A. e CHEVROTIER, T. Buli. Sc. Pharmcol., 120, 711, 1913. LUND, C. C. et ai. Contributions from the Danish

Pharmacopeia, Comission vol. 2, Einar Munksgvard,

Copenhagen, 1974.
MARSH, R.

J. e MAURICE, D. M. Exp. Eye Rs., 11, 43, 1971. MAURICE,

D. M. Brit. ]. Ophtalmolog., 39, 463, 1958.
MiNS, J. L. Jr. Arch. Opbtalmolog., 46, 664, 1951MUKU.F.R, W. D. e DEARDORFF, D. C. /. Am. Pbarm. Ass.., Sc. Ed., 45, 334, 1956.
MULLEN, W.; SHEPHERD, W. e LABOVITZ, J. Surv. Ophtalmol., 17, 469, 1973.
MULLER, F.; KROGERUS, V. E. e VUORINEN, L. Pbarm. Acta, Helv., 43, 338, 1968.
MURPHY, J. E. et ai Arch. Opthalmolog., 53, 63, 1955.
NATH, B. S. e SHINGBAL, D. M. Ind. J. Pharm., 36, 107, 197-1.
'' '
NEUWALD, F. et ai. Pharm. Ztg. Ver Apotheker Zing, 102, n. 40 e 51/52, 1975; 103, n. 12, 1958.
OLIVEIRA, M. G. DE Rev. Port. Farm., 11, 167 (1961).
OTEGHEM, M. VAN labo-pharma, Prob. Tech, 30, n. 326, 802, 1982.
POP, S. e MOCANU, R. Farmcia, Bucaret, 9, 315, 1961.
PRISTA, L. N.; COSTA, A. S. e SILVA, J. A. Rev. Port. Farm., 10, 10, 1960.
RiCHARDS, R. M. E. e McBRIDE, R. J. Pharm. J., 210, 118, 1973.
RiCHThK, G. Klin. Mitteillungsbl. Augenheilk, 151, 215, 1957; Arzneim-Forsch., 7, 419, 1957.
RlEGELMAN, S. et ai }. Am. Pharm. Ass., Sei. Ed., 48, 93, 1956.
RlEGELMAN, S. e VAUGHAN, D. G. ]. Am. Pharm. An., Pract. Ed., 19, 474, 537, 665, 1958.
SOEHRING, K.; KlNGMULLER, O. e NEUWALD, F. Arzneim. Porsch., 9, 297, 1959.
TROLLE-LASSEN, C. Pharm. Wbl, 93, 148, 1958.

e KlNG, R. E. Sterile Dosage Forms, Their Preparation and Clinicai Application, 3. ed.,
Lea e Febiger, Filadlfia, pg. 328, 1987.

TURCO, S.

VALE, J. C. Boi. Esc. Farm. Coimbra, Ed. Cient., 21, 81, 1961. WHITWORTH, C W. e BI-CKIR, C.
H. Am. J. Uosp. Pharm., 24, 576, 1966. WHITWORTH, C. W. e STEPHENSON, R. E. j. Pharm. Sei., 60,
48, 1971. WI.NDKII, A. F.; SHERAIDAH, G. A. K.; ASTBURY, N. J. e RUBEN, M. Lancei 11, 237, 1980.
YouSEFF, R. T. Scient. Pbarm., 32, 206, 1964.

i:

219

12.2.5. SOLUES PARA APLICAO NASAL

1 2 2 5 1. Generalidades
A mucosa nasal usada, de preferncia, para a aplicao tpica de medicamentos
destinados, na maioria das vezes, a exercerem sobre ela uma aco descongestionante e
desinfectante.
Na realidade, os frmacos mais vulgarmente utilizados em preparaes para aplicao
nasal incluem substncias antibiticas, sulfonamidas e germicidas, a par de vasoconstritores,
que constituem o mais numeroso e, porventura, o mais importante grupo de drogas que
figuram na composio de medicamentos para uso nasal.
de notar que nos ltimos tempos se tem generalizado a utilizao de corticos-terides
dotados de actividade ant-inflamatria, sendo, ainda, de mencionar que vrias preparaes
para aplicao na mucosa nasal contm, por vezes, anestsicos locais e compostos antihistamncos.
Antigamente, a maioria destas preparaes era de natureza oleosa, sendo a parafina o
solvente mais vulgarmente utilizado. Em certa altura reconheceu-se, porm, que as solues
oleosas podiam originar pneumonias lipdicas se uma fraco do lquido instilado nas fossas
nasais atingisse os pulmes. Por tal motivo, a popularidade de que gozavam essas preparaes
decresceu vertiginosamente, passando a serem substitudas, quase exclusivamente, por
solues aquosas, se bem que alguns otorrinolaringologistas ainda continuem a defender o seu
emprego, pois, segundo eles, em certos casos so manifestamente superiores s solues
aquosas.
Tratando-se de medicamentos consumidos em largussima escala, a sua preparao
reveste-se, por isso mesmo, de aspectos delicados, uma vez que uma frmula mal concebida
pode originar danos, por vezes irremediveis, na mucosa nasal.
Por isso necessrio que o farmacutico, ao compor uma frmula deste gnero, tenha
presente os conhecimentos bsicos sobre a histologia e fisiologia da regio anatmica onde o
medicamento vai ser aplicado, pois s assim poder conseguir uma preparao
verdadeiramente aceitvel tanto do ponto de vista fisiolgico como teraputico (').
Na realidade, os medicamentos para uso nasal constituem um dos exemplos mais imantes
de como uma preparao activa no que diz respeito a determinado efeito teraputico, pode, no
entanto, ser prejudicial para a regio onde vai ser aplicada.
De facto, preciso no esquecer que a mucosa nasal representa um dos elementos que
formam os mecanismos constitutivos de defesa do nosso organismo contra a invaso plos
germes e que ela actua, principalmente, atravs da viscosidade do respectivo muco e do
movimento rtmico dos clios existentes superfcie das clulas do epitlio que a reveste.
Deste modo, qualquer frmaco destinado a ser aplicado sobre a mucosa no deve impedir
a actividade normal dos clios nem modificar a viscosidade prpria do respec-

Ver vul. I, pgs. 624-632

220

tivo muco, caractersticas essas exigveis, igualmente, ao veculo utilizado na sua dissoluo.
Resumindo, diremos que ao escolher-se uma droga destinada a figurar numa
preparao para uso nasal, quer ela seja um antimicrobano, um vasoconstritor ou um antiinflamatrio, importa, sobretudo, que nos asseguremos da sua perfeita compatibilidade com
a fisiologia normal da mucosa que forra aquela cavidade.
Do que acabmos de dizer torna-se evidente que ao fazer-se uma preparao para uso
nasal deve dispensar-se igual ateno aos frmacos que nela figuram e composio do
veculo utilizado na respectiva dissoluo. Vejamos, pois, alguns dos aspectos mais
relevantes ligados a estes dois grupos de componentes que integram um medicamento para
aplicao nasal.

12.2.5 2 Efeito de vrios frmacos sobre os clios

Alguns autores tm estudado o efeito de vrias substncias medicamentosas sobre os
clios da mucosa nasal. Os resultados desses estudos, nomeadamente os levados a cabo por
PROETZ, so bastante elucidativos a esse respeito, como passamos a indicar.

12.2.5.2.1. Cloreto de sdio

Os clios da mucosa nasal do homem e do coelho permanecem activos durante longo
tempo quando mantidos em solues a 0,9% de cloreto de sdio, a temperaturas entre 25 e
30C.
Aumentando a concentrao de cloreto de sdio verifica-se que os clios deixam de
mover-se em determinadas reas, registando-se uma diminuio dos movimentos, aps
algum tempo, em toda a mucosa. Quando a concentrao de cloreto de sdio atinge 4-4,5%
cessa toda a actividade, a qual, porm, restaurada aps lavagem da mucosa com gua
destilada e re-imerso em soro fisiolgico.
Se a mucosa for conservada em solues hipotnicas de cloreto de sdio o contorno
dos clios esbate-se gradualmente, cessando os seus movimentos quando a concentrao de
cloreto de sdio se situa entre 0,2-0,3%. Alm disso, a actividade ciliar fica
permanentemente afectada se o contacto com as solues hipotnicas se mantivet durante
tempo suficiente.

12.2.5.2.2. Agentes depletores de clcio

Os tartaratos, citratos, oxalatos e outros agentes quelantes do clcio, como o
E.D.T.A., quando aplicados em soro fisiolgico, provocam a paragem dos movimentos
ciliares. No entanto, a actividade ciliar restaurada colocando a mucosa em condies
normais.

221

12.2.5.2.3. Lquidos miscveis com gua

O propilenoglicol e o etilenoglicol, segundo MIR1MANOFF e PALEY, parece originarem
danos dignos de registo mucosa nasal quando no diludos.
O lcool em soluo a 10% em soro fisiolgico no tem efeitos apreciveis, o mesmo
acontecendo com a mistura de lcool (4 %) e glicerina (4 %) diluda no
mesmo veculo.

12.2.5.2.4. leos
A aplicao dos leos mucosa, sobretudo se estes so suficientemente viscosos, interfere
com a motilidade normal dos clios. Os leos apresentam ainda o inconveniente de serem
responsveis por pneumonias lpides.
Segundo GALLAY, s se devem utilizar leos neutros vegetais, estando contra--indicado
o uso de leos minerais.

12.2.5.2.5. Proteinatos de prata

Quando se aplicam proteinatos de prata mucosa nasal verifica-se inicialmente uma
diminuio da actividade ciliar, a qual, porm, facilmente restaurada aplicando-se soro
fisiolgico aquecido. Verificou-se que o contacto prolongado de solues de argirol a 10%
com o sinus frontal origina edema e fragmentao do epitlio.

12.2.5.2.6. Solues de sais de zinco e de prata

O nitrato de prata e o sulfato de zinco em solues a 0,5% destroem os clios.

12.2.5.2.7. Cocana
Em concentraes superiores a 2,5% a cocana paralisa os clios, sendo os seus efeitos
insignificantes quando utilizada em solues de menor concentrao.

12.2.5.2.8. Efedrina
A efedrina, em concentraes de 0,5-1% em soluo fisiolgica de cloreto de sdio, no
provoca alteraes na motalidade dos clios, o mesmo acontecendo com a maioria das aminas
simpaticomimticas de sntese.

222

12.2.5.2.9. Cnfora, timol, eucalipto!, mentol e outras

substncias volteis
Em concentraes inferiores a 0,1 % as solues destas substncias apenas originam
efeitos mnimos, mas em concentraes superiores provocam diminuio da actividade
ciliar, alm de outros efeitos perniciosos. O timol pode afectar a actividade ciliar de modo
permanente.

12.2.5.2.10. Antibiticos
A penicina em soluo em soro fisiolgico (250-500 Ul/ml) no exerce qualquer
efeito. No entanto, as solues contendo 5000 Ul/ml deste antibitico originam diminuio
da actividade ciliar, a qual, em certos casos, pode cessar completamente.
As suspenses de tirotricina (1:2000 a 1:5000) originam uma supresso completa dos
movimentos dos clios. Segundo MlRIMANOFF, o emprego de antibiticos deve ser sempre
muito limitado, pois s os antibiticos de origem fngica e a neomi-cina parecem ser bem
tolerados.

12.2.5.2.11. Atropina
Aplicada em gotas sobre a mucosa nasal diminui a produo de muco.

12.2.5.2.12. Sulfamidas
Como os compostos so muito pouco solveis na gua, prtica corrente solubi-lizlos neste veculo alcalinizando o meio, o que no caso presente tem os seus inconvenientes.
Assim, o sulfatiazol sdico em soluo aquosa a 5 %, quando aplicado frequentemente, afecta no s os clios como outras camadas da mucosa nasal.
Outras sulfas, como a sulfacetamida, que pode solubizar-se na gua a pH 7, no se
mostram to prejudiciais para a mucosa nasal, o mesmo acontecendo com as solues
destes componentes em propilenoglicol e em misturas de polietilenoglicis, gua e glucose.

12.2.5.2.13. Compostos de amnio quaternrio

O cloreto de benzalcnio e outros compostos de amnio quaternrio em soluo a 1:1000
em soro fisiolgico no so agressivos para a mucosa nasal.

223

12.2.5.2.14. Agentes tensioactivos aninicos e no Jnicos

Experincias feitas com vrios agentes tensioactivos aninicos, como o sulfato de lauro e
sdio, o dioctsulfonato de sdio e benzenossulfonatos de alquilo mostram que estes so bem
tolerados e no exercem qualquer efeito nocivo em concentraes at 0,01%. Os agentes no
tnicos parece serem melhor tolerados, mesmo em concentraes mais elevadas. ;: . .

12.2.5.2.15. Anti-histamnicos
Segundo MlRIMANOFF, os anti-hstamnicos no so isentos de inconvenientes. Alguns
deles, como o maleato de dJmetilpirindeno (Fenistil), so perfeitamente tolerados, ao passo que
o cloridrato de antazolina exerce um efeito txico marcado.

122.53 Veculos
Como j atrs se disse, os veculos para as preparaes nasais so hoje em dia quase
exclusivamente de natureza aquosa.
Estes veculos devero ter uma composio tal que a preparao se aproxime o mais possvel
das condies fisiolgicas reinantes na mucosa nasal, alm de que devem ser compatveis com as
drogas prescritas e capazes de inibirem o crescimento de agentes microbianos que
ocasionalmente a eles tenham acesso.
Deste modo, so os seguintes os requisitos a que deve obedecer um veculo para
medicamentos nasais:

1. Possuir um pH situado entre 6,5-8,3.

2. Ter uma certa capacidade tampo.
3. Ter uma tonicidade que no interfira com a motilidade dos clios.
4. No modificar a viscosidade normal do muco nasal.

5. Ser compatvel com a actividade dos clios e com os constituintes inicos da

secreo nasal.
6. Ser compatvel com os medicamentos nele a dissolver.
7. Possuir uma estabilidade que se mantenha por largo tempo.
8. Conter agentes antimicrobanos em quantidade suficiente para inibir o crescimento de
bactrias que nele sejam introduzidas pelo conta-gotas utilizado para aplicao do
medicamento do paciente.

9. Ser estril.

Pelo que atrs dissemos acerca da aco de vrios frmacos sobre os clios da mucosa
nasal, torna-se evidente a razo de ser da ma ior ia dos requisitos que acabmos de enumerar,
pelo que apenas faremos comentrios a alguns deles.

224

12.2.5.3.1. pH
O pH normal da secreo nasal est compreendido entre 6,4 e 6,8, se bem que possa
variar merc de vrios factores. Assim, no caso de constipaes, rinites alrgicas e sinusites,
tem tendncia para se deslocar no sentido da zona alcalina, pelo que as preparaes a aplicar
em tais situaes devem ter um pH ligeiramente cido.
Por outro lado, sabe-se que a capacidade tampo da secreo nasal praticamente nula, o
que justifica que as solues a aplicar sobre ela possuam essa propriedade em certo grau, a fim
de evitarem que drogas tendo um pH afastado dos limites fisiolgicos possam afectar a
mucosa se contactarem com ela durante certo tempo.
Quando se queira preparar uma soluo tampo para uso nasal, com determinado valor
de pH, pode utilizar-se, como veculo, uma mistura de solues de fosfates monossdico e
dissdico, nas propores indicadas da Tabela LIV (').

A composio a seguinte:
Soluo de fosfato monossdico
O4 anidro . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Agua q.b.p.. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

100 ml

Soluo de fosfato dissdico

anidro . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
gua q.b.p. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

9,47 g

100

ml

Tabela LIV. Solues tampes de fosfatas com diferentes valores de pH

Soluo de

Quantidade de

Soluo de

Quantidade de

NaH2 PO4 (ml)

de sal (g)

Na2 HPO4 (ml)

de sal (g)

pH

90

0,72

10

0,0947

5,91

80
70
60

0,64
0,56
0,48
0,41

20

0,1894
0,2841
0,3788
0,4735

6,24
6,47

50

30
40
50

6,64
6,81

( ) Segundo GRUMBACH et ai. os tampes de borato so ma] tolerados pela mucosa nasal.

22<>

225

Assim, por exemplo, se necessitssemos de uma soluo tampo com pH 65 teramos,

conforme se pode ver na Tabela LIV, que misturar 70 ml de soluo de fosfato monossdco
com 30 ml de soluo de fosfato dissdico.
A soluo assim obtida, que rigorosamente tem pH = 6,47, no , porm, isot-nica com as
secrees nasais e dever ser adicionada de uma quantidade apropriada de isotonizante se
quisermos isotoniz-la

12.2.5.3.2. Isotonia
Como tambm j tivemos ocasio de frisar (pg. 221, 222), a tonicidade das preparaes
tem um efeito varivel sobre a motilidade dos clios da mucosa nasal.
Estes, como vimos, suportam relativamente bem as solues ligeiramente hipertnicas mas podem ser irremediavelmente alterados pelas solues hipotnicas.
Para fins prticos, considera-se que a tonicidade das secrees nasais igual da soluo
fisiolgica do cloreto de sdio (0,9%); deste modo, uma preparao isotnica para uso nasal
ser obtida tendo em conta as concentraes de todos os seus componentes e adicionando-selhe a quantidade necessria de isotonizante para que fique com uma concentrao sosmtica
com a da soluo de cloreto de sdio a 0,9%.
No se deve esquecer que ao determinar a quantidade de isotonizante a utilizar
necessrio, como atrs frismos, considerar todos os componentes da preparao, sobretudo
quando esta tamponada, pois os sais empregados como tampes concorrem, em elevado
grau, para a presso osmtica da soluo. Ao tratarmos do Formulrio destas preparaes
daremos alguns exemplos em que se procurar ilustrar o que acabmos de dizer.

12.2.5.3.3. Agentes conservantes

Devem figurar invariavelmente nestas preparaes, a fim de impedir que os microrganismos
que nelas venham a ser introduzidos atravs dos conta-gotas proliferem rapidamente e as
inutilizem ao fim de muito pouco tempo aps comearem a ser usadas pelo paciente.
A escolha de um conservante para este gnero de preparaes medicamentosas deve estar
subordinada a trs condies essenciais: ser compatvel com os outros componentes de
preparao, possuir elevada actividade antimicrobiana e no provocar leses na mucosa nasal.
Por estes motivos so muito poucos os conservantes utilizados nas preparaes nasais, podendo
dizer-se que, na prtica, os mais empregados so os compostos de amnio quaternrio e o
clorobutanol.
Dentre os primeiros, a preferncia vai para o cloreto de benzaicnio, que mesmo na
concentrao de 1:1000, quando usado em soluo isotnica, no se mostra lesivo para a
actividade normal dos clios. Alm disso, pode adicionar-se, sem inconveniente,

aos tampes de fosfatos, mas incompatvel com o protenato de prata, o sulfatiazol sdco,
sulfadiazina sdica e dextrose.
Outros compostos de amnio quaternrio usados como conservantes so o cloreto de
benzetnio (1:4000) e o cloreto de cetilpiridnio (1:5000).

226

12.2.5.3.4. Viscosidade
A viscosidade das secrees nasais importante para uma aco eficaz dos clios, pois se
demasiadamente baixa ou elevada aqueles mostram-se incapazes de renovarem a pelcula do
muco. Um aumento exagerado da viscosidade tende a provocar a secagem da mucosa, o que
necessariamente origina sintomas patolgicos.
Como j tivemos ocasio de dizer, a grande maioria das solues para aplicao nasal
de natureza aquosa e quando haja necessidade de aumentar-lhes a viscosidade pode recorrerse utilizao da metcelulose.
Esta pode ser usada na concentrao de 0,73-0,35 g% ('), sendo de notar que a
viscosidade das solues de metilceulose aumenta com a subida do pH e pela presena de
cloreto de sdio em quantidade superior a 1,4%.

12.2.5.3.5. Esterilidade

Se bem que as solues nasais no necessitem de obedecer a um controlo de

esterilidade to severo como o exigvel s preparaes injectveis e aos colrios, sempre
desejvel que elas se apresentem livres de contaminao microbiana.
Segundo DjIANE, as razes que justificam a esterilizao das preparaes nasais so as
seguintes:
Corresponder tendncia actual de assegurar a pureza mcrobiolgca da maioria
dos medicamentos.
A aplicao de solues contaminadas sobre uma mucosa frgil, como a mucosa
nasal, inconveniente.
Obstar introduo de germes estranhos infeco, como o bacilo piodnico,
proteus, etc.

12.2.5.4 Acondicionamento das solues nasais

Faz-se habitualmente em dois tipos de recipientes:
a) Em frascos de vidro, de pequena capacidade, munidos de uma tampa de plsticn
qual se adapta um conta-gotas de vidro ou de polietileno;

(') Refere-se metiJceJulose 4000 cPo.

227

b) Em frascos nebulizadores de substncia plstica, munidos de um tubo que mer-gulha

no lquido e est fixado pela parte superior a um tampo perfurado que veda o frasco. A
simples presso dos dedos sobre o corpo do frasco, feito de matria flexvel, provoca a
subida do lquido ao longo do referido tubo e a sua disperso atravs do orifcio do tampo
sob a forma de pequenas gotculas.
Este tipo de acondicionamento superior ao primeiro, no s porque assegura uma
melhor disperso do lquido sobre a mucosa, mas, sobretudo, porque evita que aquele seja
contaminado com os germes existentes nas fossas nasais, o que acontece quando se utilizam os
frascos com conta-gotas.

1 2 2 5 5 Ensaio das solues nasais

Alm dos ensaios prprios para cada frmula, tais como a identificao e dosagem dos
princpios activos, recomendvel submeter estes medicamentos a experincias de
inocuidade para a actividade ciliar e a testes de esterilidade.
;

12.2.5.5.1. Ensaios de inocuidade

Existem diversas variantes do ensaio biolgico de inocuidade realizado sobre a traqueia do cobaio.
Segundo a tcnica de GALLAY, o medicamento a examinar posto em contacto com um
pequeno fragmento de traqueia de cobaio, observando-se a preparao a um microscpio de
KFLER, com a platina aquecida a 35C.
O produto considerado incuo quando o tempo mdio do movimento ciliar se mantm, pelo
menos, durante 20 minutos.

O ensaio preconizado por MiRIMANOFF e PALEY, igualmente realizado sobre a

traqueia do cobaio, mais completo e apresenta a vantagem de poder estabelecer- se se a
paragem dos clios provocada pelo medicamento temporria ou permanente.

12.2.5.5.2. Ensaios de esterilidade

So efectuados de acordo com as normas habituais. Segundo as recomendaes de
vrios autores, como DONY e outros, as preparaes nasais no devem conter mais de 200
germes vivos por g e no devem conter quaisquer germes patognicos.

12.2.5.6. Formulrio das solues nasais

Sulfato de efedrina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Clorobutanol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Cloreto de sdio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

3 g
0,5 g
0,36 g

gua q.b.p. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

100 ml

228

Nesta frmula a substncia medicamentosa o sulfato de efedrina, utilizada pelas

suas propriedades vasoconstritoras. O clorobutanol o agente conservante, ao passo que o
cloreto de sdio usado para isotonizar a soluo.

ir
Sulfato de efedrina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Clorobutanol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Agua destilada . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

0,5
21

g
ml

Solues isotnicas de glicose e de cloreto de sdio,

a, q.b.p, . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 100

ml

Esta frmula constitui outro exemplo de uma soluo isotnica de sulfato de drina, a
qual obtida dssolvendo-se l g de substncia em 21 ml de gua destilada, As solues de
dextrose e de cloreto de sdio servem de meros diluentes.
III

Sulfato de efedrna.. ............................

Fosfato monossdico ............................
Fosfato dissdco.... .. .. .. . .. .. .. . .. .. .. . .. .. .. .
Cloreto de potssio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Cloreto de sdio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Dextrose anidra. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Agua destilada q.b.p.. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

0,50g
0,50g
0,50g
0,15 g
0,15 g
1,00 g
100 ml
cad

Esta frmula distngue-se das anteriores porque alm de isotnica est tamponada. De
notar-se, porm, que nela no figura qualquer agente conservante.

fosJ

IV
Cloridrato de efedrina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

l ,2 g

GorobutanoJ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

0,3 g

Dextrose. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . q.b.

Agua destilada . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60 ml
F.S.A. Soluo isotnica.

Pretende-se que esta soluo seja isotnica, indicando-se, alm disso, que o agenB
isotonizante a empregar a glicose.
Deste modo, necessrio calcular, em primeiro lugar, a quanto de cloreto de sdio
correspondem as quantidades de sal de efedrina e de clorobutanol que figuram na frmula, o
que se faz custa dos respectivos valores de E 1).
Ora, como para o cloridrato de efedrina E = 0,28 e para o clorobutanol

E = 0,18, temos:
j'
Clorobutanol
: 0,18 x 0,3 = 0,054 g
Cloridrato de efedrina: 0,28 X 1,2 = 0,34 g

0,394 g

""' -'L

e bas
same

229

o que significa que as duas substncias, nas quantidades prescritas, correspondem a 0,394 g de
cloreto de sdio.
Dado que a soluo de cloreto de sdio isotnica contm 0,9 g por 100 ml, em 60 ml, que
o volume que se pretende preparar, dever haver 0,54 g. Logo, para que a soluo fique
isotnica necessrio adicionar-lhe 0,54 g-0,394 g, ou sejam, 0,146 g de .cloreto de sdio
No encanto, a prescrio exige que se faa a isotonizao com glicose. Tendo em conta
que o valor de E para esta de 0,16 (glucose hidratada), segue-se que so precisos 0,79 g de
glicose para que a soluo fique isotnica (0,146 g:0,l6 = 0,91).

Cloridrato de efedrina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Clorobutanol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Faa 100 ml de soluo tamponizada a pH 6,8.

l g
0,5 g

Para preparar esta soluo pode utilizar-se o tampo de fosfates de pH 6,8 indicado na Tabela
LIV, pg. 224.
Como 100 ml deste tampo contm 0,48 g de fosfato monossdico e 0,474 g de fosfato
dissdico, temos:
cloridrato de efedrina = 0,28
clorobutanol
=0,18
ENaH2PO4
= 0,37
Na2HPO.1
- 0,53

1,0 X 0,28 = 0,280

0,5 X 0,18 = 0,090
0,48 x 0,37 = 0,178
0,474 X 0,53 = 0,231
0,799

..v>

-''-'
!>'

e bastaria juntar-lhe 0,900 - 0,799 = 0,101 g de cloreto de sdio para torn-la rigorosamente
isotnica.

(i) Ver pg. 161.

230

VI

Sulfsoxazol dietanolamina. . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . ..
Neo-sinefrina . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..
Nitrato de fenilmercrio a 1:100 000
Solvente isotonizante, q.b.p.. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

0,6
g
0,037 g
15

ml

Trata-se de uma soluo de uma sulfacetamida solvel, que se caracteriza por ter um
pH vizinho da neutralidade, o que a torna especialmente recomendvel para aplicao
nasal. A neo-snefrina ou cloridrato de fenilefrina um vasoconstritor, sendo o conservante
o nitrato de fenilmercrio.
Como a nica substncia que figura na frmula em quantidade aprecivel a
sulfamida, apenas esta de tomar em considerao para calcular o peso de isoton-zante a
utilizar. Dado, porm, que o seu valor de E = 0,18, temos que a quantidade prescrita
equivale a 0,108 g de cloreto de sdio, o que corresponde, praticamente, j isotona, pelo
que o solvente a utilizar a gua destilada.
V

Cloridrato de nafazolina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Veculo tamponado isotnco . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

O 1%
q.b .

O cloridrato de nafazolina ou privina um vasoconstritor muito utilizado para l]

desongestaco nasal, utilizando-se geralmente em soluo tamponada a pH 6,2-6,31
(veja-se Tabela LIV, pg. 224).
Cloridrato de efedrina ...................................
Vitelinato de prata... .. ... ... ... .. ... ... .. .... ... .. ... ...
Soluo de cloreto de sdio a 0,5%, q.b.p. . . .. . .. . .. .

0,9 g
l,0 g
100 g

Esta soluo isotnica devido quantidade de cloreto de sdio utilizada.

IX
Efedrina.. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . . .. . .. . .. . .. . .. . .
Mentol. . . . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . . .. . .. . .. . .
Cnfora .. ... .. ... .. ... .. ... .. ... .. ... .. ... .. ... ... ... .. ..
Eucaliptol. . .. . .. . .. . .. . . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. .. . .. . .. . .
Parafina lquida, q.b.p. . . . . .. . .. . .. . .. . .. . .. . . .. . .. . .. . .

0,75
0,50
0,50
0,50
100

g
g
g
g
g

Como o veculo utilizado um leo mineral, emprega-se a efedrina base, perfeitamente

solvel em tal solvente.

231

BIBLIOGRAFIA
DENOEL, A. e JAMINET, Fr. Pharrnacie Galenique, Tomo IV, 201, Ls Presses Universitaires de Lge,
1969. DONY, J. e GERARD, P. La contaminarion microbienne ds mdicaments et 1'tablissement cie normes
de qualit bacteriologique, /. Pharm. Belg.., I, 19, 1960.
GAUAY, C. Essais physiologiques ds goutes nasales, Pharm. Acta Helv..35, 358, 1960.
' > -^ GUEDES, M, F. Sobre a eficcia de conservantes em frmulas oculares e nasais mulci-dose. 11 Sobre

as contaminaes de nasoforrnas, Rev. Port. Farm., XXXVI, 29, 1986. GUMBAC.H. P. E.; KAPETANDINIS L,
MIRIMANOFF, A. e PALEY, A. Remarques sur l controle physiolo-

gique ds goutes nasales: tude critique de 1'influence ciu pH et role ds substances tapon, Pharm.
Acta Helv., 40, 432, 1965. MARTIN, E. W- Usa's Pharmaceutical Dispensing, pg. 344, Mack
Publishing Company, Easton,
Pensilvania, 1966. MlRIMANOFF, A. e PALEY, A. Controle physiologique ds goutes nasales sur Ia
muqueuse du cobaye.
Effet toxique temporaraire et permanent, Pharm. Acta. Helv., 41, 25, 1966.

232

12.2.6. SOLUES AURICULARES

12.2.6.1 Introduo
As solues para uso auricular, conhecidas por Auristillae, incluem na sua composio
compostos que variam desde o cido actico, a antibiticos, sulfonamidas, anestsicos locais,
fungicidas, perxidos, etc. Traca-se de preparaes destinadas a serem instiladas no canal
auditivo para tratamento de otites externas e mdias ou par a lavagem auricular.
A F.P. V ir incluir uma monografia geral sobre Preparaes- auriculares, na qual se
consideraro no s as solues, mas outras formulaes destinadas instilao, pulverizao
e insuflao no conducto auditivo.

1226.2 Preparao
Com muita frequncia o dissolvente utilizado nas solues auriculares a g l i u - rna, o
propenoglcol e os leos (azeite, amndoas doces, etc.) e, menos vezes, os lcoois etlico e
isopropco. Entretanto, outros dissolventes so, tambm, empregados, como o 1,3butanodiol, o polioxietilenogcol 400 e o hexilenoglicol, proposto por BARR e TICE.
Entre os atributos que os solventes devem apresentar figura a adesivdade ao canal
auditivo, a qual se consegue com lquidos viscosos, de entre os quais citamos glicerina e os
leos, e menos o propilenoglicol. Na Tabela L V indicam-se as viscosida-des e as
densidades mdias de alguns veculos auriculares.

Tabela LV. Viscosidades e densidades de veculos utilizados na preparao de solues auriculares.

Veiculo

Viscosidade (cPo, 20C)

Densidade (20C)

gua

lcool etlico

1,72

lcool isoproplico

pouco viscoso

Azeite
Glicerina (93%)
Glicerina (84%)
leo de algodo
leo de amndoas

76-84
400
130
65
80
75
68

0,798 (15C)
0,784-0,785
0,910-0,913

leo de amendoim

leo de gergelim

Polietilenoglicol 400
Propilenoglicol

120
62

1,233
1,213 (15C)
0,915-0,920
0,910-0,915
0,911-0,915
0,915-0,920
1,110-1,113

1,036

j
j
j

233

O pH ptimo para estas preparaes deve situar-se entre 5 e 7,8 segundo as observaes de
FABRICANT e PERLSTEIN, que admitem ser esse o pH da superfcie cutnea que reveste o
canal auditivo. Claramente que, por razes de estabilidade dos rmacos ou da sua eficcia
farmacolgica, nem sempre possvel o citado ajustamento, mas considera-se perniciosa para
o doente uma medicao alcalina, que no fisiolgica e presdispe o terreno para a
propagao das infeces. Com efeito, sempre que o pH auricular muda de cido para
alcalino, tanto as bactrias como os fungos se desenvolvem mais facilmente, o que explica
que alguns medicamentos com idntica composio farmacolgica mas diferente pH possam
no ser igualmente eficazes.
O seu processo de preparao o habitual para todas as solues, recorrendo-se aos
artifcios comuns para dissolver ou estabilizar certos frmacos. Assim, por exemplo, o
anestsico local benzocana (aminobenzoato de etilo) pouco solvel na glicerina anidra e,
por isso, se recorre antpirina, como complexante, que o dissolve. A proporo usual de
0,1 g de benzocana para 0,4 g de antpirina e 10 ml de glicerina anidra. A sulfacetamida
dissolvida custa da ureia que, tambm, um anti-sptico tpico. Ta! poder dissolvente
conhecido h largos anos, podendo considerar-se como regra geral para todas as
sulfonamidas, de acordo com uma patente Austraca publicada no Boi. Chim. Farm., 95, 134,
1956. Esta propriedade, que comum urotropina, talvez se possa explicar pela facilidade
com que a ureia origina eutticos, quando misturada com substncias aminadas.
Em outros caso h necessidade de recorrer ao uso de estabilizantes que impeam
decomposies, coloraes, etc. A sulfacetamida sdica representa um exemplo de produto
facilmente oxidvel com aparecimento de colorao nas suas solues. Tal fenmeno pode evitarse adicionando-lhe 0.1% de metabissulfito (m/V) e 0,01% de EDTA (m/V ). A combinao do
perxido de hidrognio com a ureia (Hyperol, Perhydrit, Pemydrol-ureia), que formada por
63,84% de ureia com 36,16% de H2O2 carece de um estabilizante para impedir a decomposio
do perxido de hidrognio em meio anidro. Correntemente usa-se a 8-hidroxiqunolena na
proporo de uma parte do complexante metlico para quarenta partes de Perhydrol-ureia.
Com o fenol, que tantas vezes se utiliza como desinfectante do ouvido mdio, deve tomarse o cuidado de evitar a sua dissociao, que o torna custico, fazendo-se a sua preparao em
meio anidro. Assim, recomendvel usar cido fnico cristalizado, que se dissolve em
glicerina anidra, tal como mencionmos a propsito do Glicrio de fenol.
O cido salicico, que bacteriosttico e fungicida, , tambm, empregado em gotas
auriculares numa concentrao que oscila entre 0,8 e 2%. Como apresenta boas caractersticas de solubilidade no etanol, a Farmacopeia Austraca manda que seja dissolvido em
lcool de cerca de 50, obtido por mistura de 50 ml de etanol e gua destilada q.b.p. 100 ml.
Entretanto, achamos prefervel, pela sua adesividade, a preparao obtida por dissoluo de
0,8 g de cido saliclico em lcool (q.b.p. 100 ml) e glicerina (53 ml). ainda de lembrar,
neste ponto, que o cido saliclico at uma concentrao de 2% se comporta como
queratoplstico e, a partir de 2%, queratoltico. - -:
Usam-se, com certa frequncia, gotas auriculares constitudas pela soluo de trs
antibiticos bactericidas, a bacitracna (10 000 unidades), o sulfato de neomicina (50 mg)

234

e o sulfato de polimixina B (100 000 unidades), em propilenoglicol f 10 ml). Uma vez que se
trata de produtos bastante instveis, com especial incidncia para a bacitracina, que se oxida,
esta soluo deve preparar-se no momento do emprego, conservando-se temperatura de 8C,
ao abrigo da luz. O seu prazo de validade no deve ser superior a 8 dias.
JONES aconselha a instilao de solues de cido actico por via auricular, aps
natao. Como evidente, trata-se de ama tcnica preventiva da otite externa, em que se
procura acidificar o meio, impedindo a proliferao bacteriana favorecida pela alcalinidade
Segundo CHADWICK estas solues devem preparar-se em lcool soproplco a 85 % t
contero 5% de cido actico (33% V/V de CH3COOH). Tambm MALIK et ai. (197)
sugeriram a utilizao de cido actico no tratamento da otite mdia supurativa crnica.
Os leos so utilizados popularmente, depois de aquecidos, para instilar no ouvido e
facilitar a remoo do cermen. Entretanto, empregam-se como veculos, sendo tradicional,
pelo menos entre ns, o recurso ao leo de amndoas. O prpio azeite e outros leos vegetais,
como o de amendoim, girassol, algodo e gergelim, podem servir como dissolventes de vrios
compostos, designadamente da resorcina, que se tem utilizado a l % em soluo no azeite,
para o tratamento de otomicoses.
Para remover o cermen tm sido propostas vrias preparaes, quer baseadas na
potencial capacidade de saponficao do material (carbonato de sdio, por exemplo), quer na
libertao de oxignio que auxiliaria a destacar a cera do conduto auditivo, alm de exercer
uma aco germicida e desodorizante.
As solues auriculares deveriam ser estreis, mas hbito considerarem-se de obteno
sem-assptca, aceitando-se as que apresentam uma contaminao menor do que 100
microrganismos por mililitro, dos quais nenhum seja Enterobacteriacea, Pseudo-monas
aerugmofa e Staph. aureus.
Frequentemente, e quando a substncia activa no seja anti-sptica, incluem-se conservantes antimicrobanos nas solues de uso auricular.
Utilizam-se raramente preparaes estreis e sem conservante, acondicionadas era
recipientes com doses unitrias. Tas medicamentos usam-se antes de intervenes cirrgicas
e nos casos em que haja perfurao do tmpano.
O volume d soluo dispensada em recipientes multidose oscila entre 10 e 25 ml e o seu
acondicionamento deve fazer-se em frascos conta-gotas, em regra corados, muitas \ vezes de
material plstico (polieteno, por exemplo) e, com menos frequncia, de vidro.' Naturalmente
que tanto o plstico como o vidro devem satisfazer s especificaes j habituais para
estes materiais quando se destinam a colrios ou injectveis.
Em muitas circunstncias aconselhvel, aps aplicao das gotas, tamponar o] canal
auditivo com uma pequena poro de algodo hidrfilo.

12.2.6 3 Formulrio das solues auriculares

I
Aminobenzoato de etilo (Benzocana). . . . . . . . . . . . . . . . .
Antipirina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Glicerina anidra, q.b.p. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

0,1 g
0,4 g
10 ml

235

Deve dissolver-se a benzocana na glicerina, custa do efeito complexante da

ancipirina, dispensando-se a soluo em frascos conta-gotas. Tal preparao analgsica.

n
Cloranfenicol. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Tiomersal. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Veculo adequado, q.b.p, . . . . . . . . . . . . . . . . .

l g (5 ou 10 g)
0,1 g
100 ml

Esta preparao, que pode expedir-se em frascos conta-gotas de 10 ml, destna-se a

combater as infeces fngicas do ouvido. Como veculo utilizou-se, inicialmente, o
proplenoglicol, mas este lcool induz a hidrlise do antibitico, produzindo um ster com o
cido dicloroactico libertado, razo por que tem sido substitudo por outros lcoois menos
reactivos que, igualmente, dissolvem o cloranfenicol: polietilenoglicol 400 e 1,3-butanodiol,
Com frequncia as preparaes auriculares do antibitico so mais concentradas do que
1%, sendo vulgares teores de 5 e de 10%.
O ciomersal um anti-sptico que completa o efeito do cloranfenicol, pois possui
actividade fungisttica.
III
Sulfanilamda. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Ureia..................................................
Clorobutanol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Glicerina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

5g
10 g
3g
100 e

, ,

O clorobtanol includo na preparao tem aco anti-sptica (coadjuvada pela prpria

ureia) e aco anestsica local. A sulfacetamida parcialmente solvel na glicerina,
aumentando a sua solubilidade em presena da ureia.
IV
Sulfato de Aerosporin (polimixina B) . . . . . . . . . .
Propilenoglicol (com 1% de cido actico), q.b.p.

l mg (equivale a cerca de
100000 unidades)
10 ml

Trata-se de uma soluo cida que se instila no ouvido, tamponando-se com

algodo, que deve ser mantido pelo menos durante 24 horas.

236

Cloridrato de oxitetraciclina (Terramicina) . . . . , . , . . .

50 mg

Sulfato de polimxina B .............................

10 mg

Benzocana . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Bissulfito de sdio ...................................
Veculo para soluo extempornea, q.b.p.. . . . . . . . . . .

500 mg
20 mg
10 ml

A mistura dos ps citados , essencialmente, bactericda pela polirnixina e bacteriostcica pela terramicina, Tem certo poder anestsico local, propriedade que se deve
benzocana, e conservada da aco deletria do oxignio {fragilidade da oxitetraciclina}
pelo bissulfito de sdio. Como as solues so bastante instveis, a juno do veculo s
deve fazer-se no momento do emprego, sugerindo-se, com bons resultados, uma mstuta de
gua com propilenoglicol (1:9). A soluo final, quando mantida temperatura ambiente
(25C)> estvel por 4 dias.

vi1
Nistatina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

1000 000 de unidades

Dissolver no momento do emprego em 10 ml de gua

destilada.

Sendo a nistatina um antibitico antifngico tetranico facilmente oxidada, o que

obriga preparao extempornea. Aps preparao da soluo, esta mantm-se sem
degradao notria durante 7 dias, temperatura ambiente.

VII
Sulfato de magnsio. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

10 g

Agua destilada . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

40 ml

Glicerina q.b.p... ... .. .. .. ... .. .. .. ... .. .. .. .. .. ... .. .

100 ml

Esta soluo, que preparada dissolvendo-se o sulfato de magnsio na gua

completando o volume com glicerina, exibe os efeitos osmticos do sal, os quais aconselhveis
em certas condies de inflamao local auricular.

VIII
Resorcna . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Azeite, q.b.p. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

0,3 g
30 ml

237

Trata-se de uma soluo simples de resorcina em meio oleoso, dotada de certa viscosidade
(76-84 cPo) que, como atrs dissemos, usada no tratamento das micoses auriculares.
Algumas vezes, as solues de resorcina so preparadas em meio hidroalcolico, dissolvendose o metadifenol em lcool e completando-se o volume com gua. A quantidade de etanol oscila
entre 70-759?- do volume total e a resorcina usada a 0,8-1%. A fim de evitar a colorao que
pode aparecer nas suas solues e que devida presena de vestgios de metais pesados, pode
adiconar-se 10 mg de EDTA.
IX

Bicarbonato de sdio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

5 g

Glicerina. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
gua destilada, q.b.p... . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

30 ml
100 ml

Estas gotas devem ser preparadas recentemente, dissolvendo-se o bicarbonato na maior parte
da gua, previamente fervida e resfriada, juntando a glicerina e completando o volume com a
gua restante. O seu pH deve ser inferior ou igual a 8,6, tendo-se fervido a gua para evitar a
carbonatao do bicarbonato. A soluo em epgrafe utilizada para amolecer o cermen e
auxiliar a sua remoo. A quantidade de glicerina pode elevar-se at 50 ml, o que, naturalmente,
torna a soluo viscosa.

BIBLIOGRAFIA
BARR, M. e TlCE, L. /. Am. Pbarm. Assoe., Sei. Ed., 46, 445, 1975.

Bentleys Texcbook of Pharmaceutics, 8.a Ed. Baillire-Titidall, London, 1972.

CHADWICK, D, Practicioner, 209, 460, 1972.
JENKINS, G.; FRANCKE, D.; BRECHT, E. e SPLKANDIO, G. The Art of Compounding, Mdiraw Hill, New

York, 1957.
JONES, E. - Lfringocope, St. Louis, 81, 731, 1971. MAUK, M. a ai. - }. Ur. Otol., 29, 837, 1975.
MARTINDALE The Extra Pharmacopeia, 21? Ed., The Pharmaceutical Press London, 1977.

238

12.3 FORMAS FARMACUTICAS PARA USO PARENTERAL

PREPARAES INJECTVEIS

12.3.1. DEFINIO E GENERALIDADES

Co ns ide r a m -se preparaes injectveis as solues, suspenses e emulses estreis de
substncias medicamentosas em veculos aquosos, oleosos ou outros apropriados para serem
administradas por via parenttka.
Embora j em pleno sculo XVII se tenham feito aplicaes medicamentosas por via
intravenosa no homem, relatando-se mesmo casos de transfuso de brao a brao, as
quais foram proibidas em 1668, pode dizer-se que a utilizao da via parenteral s se
difundiu depois dos trabalhos de WOOD, a partir de 1853. Assim, em 1856, este ilustre
mdico injectou pela primeira vez uma soluo de sulfato de atropina medLinre o uso de
um aparelho tambm novo a seringa inventada por PRAVAZ. A tcnica de injeco
chegou 3 anos mais tarde a Frana, onde a sua expanso se deveu a BEH1EH
Posteriormente, LlMOUSIN sugeriu o acondicionamento das solues em pequenos
recipientes e a sua esterilizao pelo calor, tendo a nova forma farmacutica ^i aceite em
todo o mundo e passando a vir inscrita em todas as farmacopeias.
Sendo as preparaes injectveis medicamentos que se introduzem directanur.tt nos
tecidos e dotadas, por isso, de uma aco geral, compreende-se que a sua obteno
imponha condies rigorosas de controlo cuja dupla finalidade a verificao da perfeita
tolerncia para os tecidos e nocuidade total no organismo.
Naturalmente que a primeira propriedade que todas as preparaes injecta1 devem
apresentar a de serem estreis. Alm desta caracterstica, h, consoante tipo de
injectvel e a via de administrao, outras qualidades extremamente import tes. Assim,
as preparaes em veculo aquoso (solues, disperses coloidais, suspet soes e emulses
de fase aquosa externa) devem ser isotnicas, apresentarem prximo da neutralidade
e serem aprogncas, enquanto que as que so feitas ul zando um veculo oleoso devero
ser preparadas com leos isentos de acidez.
No s o tipo de preparao, mas tambm a via de administrao condicionara
qualidades exigidas para o medicamento injectvel, de acordo com o que deixmos dij no
primeiro volume desta obra (pg. 654 e seguintes). Nesse ponto discutimos vantagens
inerentes isotonia, neutralidade e apirogenia, que considermos como quat dades
desejveis mas nem sempre susceptveis de se porem em prtica ou mesmo, ta
determinados casos, destitudas de interesse.
A par das recomendaes ento deixadas expressas, lembramos que as Autondis ds
de Sade de vrios pases tm chamado a ateno para o uso de substnci-i
potencialmente carcinognicas em injectveis para administrao subcutnea e ii
muscular. ROC fez uma reviso das aces manifestadas por vrias drogas, tendo vista o
seu eventual efeito indirecto no aparecimento de neoplasmas em ratos, qus administradas
por via subcutnea. Embora os animais ensaiados mostrem parccuif* tendncia para a
produo de tumores, aps traumatismo do tecido subcutneo, not de excluir o perigo
potencial que algumas administraes parenterais representam pui

239

o homem. Segundo aquele autor, consideram-se particularmente perigosos os agentes

alquilantes, o uretano (tantas vezes empregado em formulaes aquosas como agente
hidrtropo) a hidrazida do cido isonicotnico (farmacologicamente activa e tambm utilizada
como estabilizante), a fenilbutazona, o creosoto, o alcatro mineral, a parafina lquida e outros
leos minerais, a 8-hidroxiquinoIena (quelante to usado para complexar metais), o
clorofrmio (mesmo quando em quantidades to pequenas que no cause danos hepticos) e,
at, a prpria carboximetilcelulose e alguns tensioactivos.
Importa, tambm, atender a que, salvo com as administraes endovenosas e
intrarraqudeas, a passagem para o sangue dos fluidos injectados se faz, normalmente,
por um processo de difuso atravs dos capilares e vasos linfticos. E o que sucede
com as administraes no tecido subcutneo, rico em capilares e canais linfticos, e
com as injeces intramusculares, em que a migrao dos frmacos se processa, espe
cialmente, plos capilares.
A velocidade de difuso dependente, entre outros factores, das caractersticas de
solubilidade do frmaco e seu peso molecular, viscosidade da preparao, volume injectado,
riqueza do tecido em cido hialurnico, pH, fagocitose, idade do paciente e seu estado de
doena, movimentao do corpo, massagens no local de aplicao do injectvel, etc. Na
Tabela LVI ndcam-se os coeficientes de difuso de vrias drogas, seriadas em funo do seu
peso molecular.
O recurso s massagens no local de aplicao do injectvel ou a forma como praticada a
administrao parentrica (injeco normal ou a alta presso), podem, tambm, influenciar a
velocidade de absoro de um frmaco. A Tabela LVII ilustra o que dissemos, mostrando as
diferenas de tempo registadas entre a aplicao subcutnea do soro de cavalo em ces e o
aparecimento do referido soro no canal torcico e no sangue, em diversas condies de
administrao.
Tabela LVI. Absoro de hidratas de carbono no msculo da ratazana (*)

Frmaco

Peso molecular

Coeficiente do ifaso
(aquoso) X I O 6

D-mamtol-HC

182

Sacarose- ' 'C

Inulina-metoxi-JH

342

8,7
7,5
2,1

Fraco ao frmaco
sofreu clearance J
depois da injeco

que i
m'n i.m.

rx w)

Inulina-carbuxilo-14C

3 000-4 000
3 000-4 000

Dmrano-carboxilo- "'C

60 000-90 000

2,1

- 0,5

-7
-6
-2
-2
- 0,7

(*) Segundo B. BALLAPD - J. Pharm. Sei., 57, 357. (1968).

Finalmente, de atender, numa preparao injectvel, dor ou inflamao que

susceptvel de resultar da sua aplicao, podendo, em casos especiais, recorrer-se ao uso de
anestsicos locais e de outros adjuvantes adequados. Algumas vezes os referidos acidences so
devidos ao prprio frmaco, como sucede com a ampicilina, cefaloridina e

240

vitamina B j , que provocam dores intensas no local da injeco; noutros casos, os efeitos
indesejveis podem atribuir-se formulao, designadamente aos veculos utilizados. E o
que acontece, frequentemente, em preparaes contendo elevada percentagem de propienoglicol, leo de rcino, benzoato de benzilo, etc.

Tabela LVII. Tempos que medeiam entre a injeco subcutnea de soro de cavalo e o aparecimento desse soro na
linfa e no sangue de ces (*)

Tempo necessrio para detectar

Condies

Administrao sem massagem

Administrao com massagem local
Injeco a alta presso

o soro de cavalo no
Canal linftico
Sangue

40 min.
15-20 min.
< 5 min.

3,5 h 2
h 40
min.

(*) Segundo B. BALLARO - op. cit

As preparaes injectveis podem apresentar-se sob a forma de solues ou disperses

(disperses coloidais, suspenses e emulses) aquosas, oleosas ou em outrus lquidos. No caso
geral, a preparao c definitiva, mas em circunstncias particulares pode haver necessidade de
recorrer-se chamada preparao extempornea, em regra utilizada para as solues ou
suspenses aquosas de princpios facilmente hidrolisvcis.

12,3.2. VECULOS PARA PREPARAES INJECTVEIS.

12321

Introduo

Designando por veculo aquilo que transporta, chamaremos veculos para medicamentos
injectveis aos lquidos (excipentes lquidos) nos quais se dissolve, suspende MJ emulsiona
um ou mais princpios activos.
Sendo a gua o lquido mais abundante do corpo humano lgico que seja, tam-, bem, o
veculo mais utilizado para a obteno de preparaes injectveis. Efectivamente,! do ponto de
vista fisiolgico, a sua introduo no organismo prefervel de qunlque: outro veculo. A esta
circunstncia vern juntar-se o seu elevado poder dissolvem; c J facilidade da sua obteno.
A preferncia dada a qualquer outro veculo que no a gua deve assentar cir razes bem
estabelecidas, s a eles se recorrendo ou pela impossibilidade de dissuhi^' dos princpios
activos em meio aquoso, ou porque nesse meio eles sejam facilmen alterveis, ou, ainda,
porque se torna til modificar a velocidade de absoro do frr veiculado. pois razovel
que, em muitos casos, se procure dissolver os frmacoH gua, quer custa de substncias
hidrtropas, quer introduzindo-se radicais hidrfilos suas molculas, quer, finalmente,
utilizando-se sistemas com cossolventes.

241

Habitualmente, s quando os mtodos citados se mostram ineficazes para obter solues

aquosas h que recorrer a outros veculos como os leos, os steres e os teres. Entretanto,
lembremos que o emprego dos leos, sem dvida bem tolerados pelo tecido subcutneo e
muscular, est contra-inclicado para administrao endovenosa ou intrarra-qudea. A utilizao
dos solventes no aquosos pode ser prefervel ao emprego de suspenses aquosas, que nem
sempre proporcionam uma dosagem uniforme, correm o risco de originar agregados
irredispersveis e so susceptveis de libertar o frmaco, lentamente, em locais do organismo
onde a sua aco pode no ser desejada. , porm, importante acentuar que as suspenses ou
emulses de fase externa aquosa so as nicas disperses que so susceptveis de serem
administradas por via endovenosa, desde que se verifique a condio de as partculas dispersas
terem menor dimetro do que o dos glbulos rubros.
Antes de terminar esta pequena introduo ao assunto no queremos esquecer que
o farmacutico deve ter em ateno que alguns veculos modificam substancialmente as
propriedades farmacolgicas dos princpios que transportam, chegando a haver necessi
dade de modificar a dose medicamentosa administrada em funo do incremento ou
diminuio do efeito teraputico conferido pelo veculo.
.>

12322

Agua para preparaes injectveis

Naturalmente que a gua destinada preparao de medicamentos injectveis deve apresentar

um conjunto de qualidades conseguidas atravs de beneficiao da gua potvel. J vimos que a
gua destilada , sem dvida, a gua mais empregada na obteno de medicamentos e vimos
tambm que algumas vezes se procede sua obteno a partir de uma gua j beneficiada
por outros processos. Assim, a gua desmineralizada ou tratada por resinas trocadoras de ies
constitui uma matria-prma que, aps destilao criteriosa, origina uma gua destilada de
excelente qualidade. Em casos especiais pode haver necessidade de maior grau de pureza do
que o que corresponde gua destilada, procede n do-se, ento, bidestilao (em regra em
aparelho de vidro dotado de elevada resistncia hidroltca). At h pouco tempo as
farmacopeias recomendavam para a obteno dos seus injectveis o uso exclusivo de gua
bidestlada. medida, porm, que a prtica da destilao foi evoluindo, tornando-se cada vez
mais segura, foi possvel obter gua destilada em condies que satisfizessem aos requisitos
desejados. Assim, normal utilizar-se a simples gua destilada em injectveis, desde que o seu
controlo garanta ao preparador inte ira segurana de qualidade. Por outro lado, a gua
desmineralizada vem ganhando progressiva aceitao, j que um dos inconvenientes que
primitivamente lhe foram atribudos (presena de matria orgnica e de pirognios) tem
sido removido na prtica actual ( ') . Historiando um pouco, lembremos que os

(') A gua exclusivamence purificada por intermdio de resinas trocadoras de ies fica, em geral, mais inquinada do
que a preparada por destilao, cifrando-se, segundo ZAIA, em IO7 bactrias por licro a poluio encontrada nos casos
vulgares. Daqui resulta a necessidade de se proceder, subsequentemente, destilao ou filtrao efiterilizante das guas
desmineralizadas por intermdio de resinas permuroras de ies.

242

escudos conduzidos na Universidade de Tbingen por KREBS e WETZF.L mostraram ser

possvel obter guas desmineralizadas em condies tais que no necessitavam de qualquer
beneficiao para ser utilizadas por via parentrica. Tambm SCHNEIDER e RlTSSOW, que
trabalharam com Amberlites, conseguiram guas desionizadas com as seguintes caractersticas:
Resduo seco: 0,5 mg/1 Matria orgnica:
0,4 mg/1 Resistividade: 10-20 000 000
ohms x cm Pirognios: negativo
Mais recentemente, SAUNDERS descreveu um sistema simples em que a gua a
desmineralizar filtrada por um filtro esterilizante, de membrana, e passada por uma
coluna trocadora de ies, previamente tornada estril plos vapores de cloreto de etilo. Tal
sistema permite obter, por simples desmineralizao e filtrao, uma gua isenta de ies,
aprognica e estril, e por isso extremamente adequada para a preparao de medicamentos
injectveis.
Actualmente h dispositivos comercializados que permitem obter gua para prepa-
raes injectveis por simples filtrao desmineralizao. Assim, a gua a beneficiar
passada por um pr-filtro, que retm as partculas > 0,5 fj,. Seguidamente faz-se circular
atravs de carvo activado de alto poder adsorvente, sofrendo, ento, a desmineralizauu
numa coluna de resinas trocadoras de ies. Por ltimo, a gua desionizada filtrada pnr um
fi lt r o esterilizante do tipo Milpore (GS 200 m^i) que considerado corno filtro
absoluto, que at retm os pirognios no solveis.
Em face do que ficou dito e porque so vrios os processos que podem conduzir
obteno de uma gua adequada para servir de veculo para frmacos que se admini tram
por via parenteral, compreende-se que actualmente se tenha generalizado a desij nao de
gua para preparaes injectveis. Trata-se, portanto, de um veculo que no definido pelo
processo de obteno mas apenas pelas qualidades que a gua deve apre sentar ('). Essas
qualidades so a ausncia de metais e de matria orgnica, um pt prximo da neutralidade,
apirogenia, e relativa esterilidade.
A presena de metais seria nociva por vrias razes, j assinaladas no 2. volum desta
obra (precipitaes, catlises oxdativas, complexaes com perda ou atenuao li aco
teraputica e, at, incremento de toxicidade, fermentaes, coloraes, etc). A su pesquisa
levada a cabo por intermdio de sulfureto de sdio ou de outros reagentes mais sensveis e
dotados de especificidade para determinados cates (ditizona, ck rubinico, et.)-

( ) Anotemos, entretanto, que embora os sistemas de destilao por rermocompresso produzam guas & qualidade do
ponto de vista fsico-qumico, ocasionam, em contra-partida, produtos mais inquinados, com microrganismc^ Com eeito,
necessrio no esquecer que nos aparelhos de termocompresso a temperatura de destilao da gua inferior que se verifica
nos sistemas clssicos e que a aspirao executada pode acarretar a entrada de grmens do ambiente para a gua a destilar.
Assim se explica que BHL.MANN tenha sempre encontrado mais bactrias aerbias fungos nas guas obtidas em aparelhos de
termocompresso do que em aparelhos clssicos de destilao.

243

Uma caracterstica, que pode dar indicaes preciosas para o conhecimento da presena ou
ausncia de es estranhos nessa gua ou, at, da grandeza da nquinao por aqueles, a
resistvidade. De facto, pequenas quantidades de ies nqunantes (metais, CO p, etc.) elevam
consideravelmente a condutibilidade de uma gua.
Uma destilao cuidadosa pode originar uma gua com uma resstvdade de 125 000 a 130
000 ohms x cm, a qual, por ebulio, sofre aumento sensvel da sua resistncia especfica, que
chega a atingir 250 000-1 000 000 ohms X cm. A bidestilao eleva ainda a resistividade que,
numa gua tridestilada, pode alcanar a cifra de 2 000 000 ohms x cm. No deixa, porm, de ser
curioso lembrarmos que as guas potveis que sofreram uma desmineralizao bem conduzida
chegam a apresentar resist-vidades da ordem de 10 a 20 milhes de ohms x cm!
O p ti de uma gua para preparaes injectveis deve estar compreendido entre 6 e 7, sendo a
proximidade da zona neutral caracterstica de uma melhor eliminao do andrido carbnico.
A pesquisa de matria orgnica interessa tambm, podendo estabelecer-se limites de
tolerncia para o seu quantitativo. O reagente mais utilizado o permanganato de potssio e o
limite mximo aceitvel de l ml de KMnO/, N/10 por litro de gua.
As guas para preparaes injectveis devem ser aptrognicas, o que pode verificar-se mediante o recurso a mtodos biolgicos que sero indicados em outro captulo. Importa
porm saber que, qualquer que seja o processo de obteno da gua para injectveis, tanto mais
provvel a existncia de pirognios quanto mais inquinada estiver a gua que se beneficiou e
quanto mais tempo mediar entre a sua obteno e o seu emprego. Ora, segundo MARCUS, uma
gua purificada, que contenha mais de IO 6 microrganismos por litro, susceptvel de provocar
reaces pirognicas quando injectada em coelhos. Assim, compreende-se que se torne imperioso
utilizar guas com concentraes microbianas inferiores quele limite (na prtica aceita-se como
limite I O 4 microrganismos por litro), devendo, de acordo com ZAIA, medear de 2 a 4 horas o
perodo de tempo compreendido entre a sua obteno e emprego.
A esterilidade de uma gua para preparaes injectveis tambm um requisito desejvel.
Pode constituir uma tentao pensar-se que se o medicamento esterilizado no h interesse em
partir de uma gua estril. Entretanto lembremos que a esterilizao uma operao sujeita a
probabilidades, sendo por isso natural que a sua eficien-da varie na razo inversa do grau de
poluio dos produtos manipulados. Assim, considera-se aceitvel na prtica corrente uma gua purificada que apresente menos de IO4
microrganismos por litro.
Ao finalizar este estudo da gua como veculo para medicamentos injectveis queremos
chamar a ateno do leitor para o que deixmos dito nos captulos Dissoluo (1. volume, pg.
341 e seguintes) e Hidrleos (2. volume).

1232,3. Veculos oleosos

So numerosos os veculos constitudos por leos que se empregam na preparao de
medicamentos injectveis: azeite desacidifiado, leo de amendoim, leo de gergelim,

244

leo de trigo, leo de algodo, etc. Os leos citados so, de uma maneira geral, atxicos, no
irritantes e raras vezes provocam sensibilizaes. Por outro lado, so destitudos de aco
farmacolgica e relativamente indolores ao serem administrados nos tecidos subcutneo ou
muscular.
Trata-se, fundamentalmente, de misturas de steres da glicerina e de cidos gordos, com
abundante percentagem de glicerdeos insaturados, o que lhes confere fluidez, a 20C.
A lreratura descreve alguns casos de alergias provocadas por determinados leos, mas,
felizmente, so acidentes raros, que no podem generalizar-se. Tambm esto descritos, mais
frequentemente, casos de enquistamento e granuloma aps administrao parenteral de leos,
o que pode dever-se no s ao veculo, mas tambm ao medicamento, prtica da injeco,
estado do doente, etc.
Alm das desvantagens citadas de considerar que a imiscibildade dos leos na gua
tecidular pode produzir o retardamento da aco dos frmacos veiculados, efero que, em
certos casos, pode ser desejvel,
Os leos so facilmente oxidveis e hidrolisveis, propriedades que discutimos noutro
ponto desta obra (pg. 1245 e seguintes). Por outro lado, a sua viscosidade elevada pode
constituir um defeito susceptvel de ser atenuado por adio (40-60%) de oleato de etilo.
Quando destinados preparao de suspenses pode ser til a juno de agentes suspensores
adequados (lanolina, monoestearato de alumnio, etc.) ou o uso de leo de rcino, que cerca
de dez vezes mais viscoso do que o azeite.
Na Tabela LV111 indicam-se, a ttulo de curiosidade, as viscosidades mdias (cPo) de
vrios veculos utilizados na preparao de medicamentos injectveis.
A esterilizao dos leos conseguida por aquecimento na estufa a 150C, durante 1-2
horas, uma vez que os processos de esterilizao pelo vapor de gua so pouco prticos,
como sucede com o uso do leo-esterilizador de Baroni, hoje abandonado.
Os leos ernpregam-se como veculos para frmacos oleossolveis (acetato de desoxicorticosterona, dimercaprol, benzoato de estradol, ciclopentilpropionato de estradiol,
dpropionato de estradiol, estrona, progesterona, propionato de testosterona, dipropio-nato de
dietilestbestrol, menadona, palmitato de axeroftol, etc.) ou para suspenses de frmacos
leo-insolveis (acedapsona, odobismutato de quinina, penicilina G potssica, etc.). As
solues ou suspenses oleosas destinam-se a serem administradas por via intramuscular ou
por via subcutnea. Acessoriamente, podem preparar-se emulses de fase externa oleosa ou
aquosa. As primeiras aplicam-se pelas vias intramuscular ou subcutnea e as segundas podem
administrar-se por aquelas mesmas vias ou serem introduzidas na corrente sangunea.
Lembremos, finalmente, que corrente a adio aos leos de produtos anli-oxidati-tes e
conservantes, conforme o que deixmos dito no 2. volume desta obra.

12.3.2.3.1. Azeite
E sem dvida o veculo mais utilizado entre ns, o que se deve boa tolerncia e
inocuidade que apresenta e ao facto de ser economicamente acessvel.

245

Tabela
LVIII. Viscosidades mdias de diversos veculos injectveis (*)
>, , ,
Veculos

. fjf

Viscosidade a 20C

(cent-potse)

Agua

lcool benzlico
Azeite
Benzoaro de benzo

6,5
76
10

Carboximetilcehilose H. V.
(sol. a 0,25%)
Carboximetilcelulose H. V.
(sol. a 1%)
Dimctilaceramida
Glicerina (84%)
Glicofurol
Miglyol 812
Mirisrato de isopropilo
Oleato de etilo
leo de amendoim
leo de ssamo
Poliecilenoglicol 200

14

.;,-.;
_-., .

Poliecilenoglicol 400
Polivinilpirrodona (P. M. 40 000}
(sol. a 5%)
Propilenoglicol

200
1

130
16

32
6
5,5
75
68
70
120
2

62

(*) Segundo G. RUGGINENTI e C ZORZETTO Boi!. Chim. Farm. 109, 653 (1970)

Emprega-se de'j'acidificado, com um grau de acidez inferior a 0,1% de cidos livres,

expressos em cido oleico. Pode utilizar-se fluidificado, descorado, adicionado de anttoxidanles (a-tocoferol, butil-hidroxanisol, galhatos de alquilo, cido nor-di-hidroguaartico, etc) e de conservantes (fenol a 0,5%, cresol a 0,3%, clorocresol a 0,1%, hexilresotcinol a 0,5%, borato de fenilmercrio a 0,01%, lcool benzlico a 2-6%, etc).
;,
Na Amrica do Norte, o azeite substitudo, principalmente, por leo de trigo,
facto que se deve a condies locais. Entretanto, lembremos que o leo de trigo possui
aprecivel percentagem de tocoferis o que, sem dvida, contribui para que seja mais
estvel frente s oxidaes.
"'''

12.3.2.3.2. leo de amendoim

<*

-.'.

vJ

Mais fluido, menos corado e com muito menor acidez do que o azeite, o leo de amendoim tem
sido utilizado como substituto daquele na preparao de solues oleosas.

246

12.3.2.3.3. leo de gergelim

Conhecido, tambm, por leo de ssamo trata-se de um ieo com caractersticas de
saponificaao semelhantes s do leo de amendoim. Possui um antioxidante natural no seu
insaponificvel, o sesamol, o qual lhe confere alguma proteco relativamente s oxidaes
Foi largamente utilizado na preparao de suspenses de penicilina G potssia, associado
cera branca e monoestearato de alumnio como agentes suspensores, aumentando o ltimo o
grau de tixotropina do medicamento.

12.3.2.3.4. leo de algodo

O leo de sementes de algodo um dos veculos que mais se tm empregado nos
Estados Unidos da Amrica do Norte. Ultimamente, e devido aos esforos de LEHR L
colaboradores, foi introduzido na preparao de emulses alimentares, de fase externa aquosa,
para administrao endovenosa.

12.3.2.3.5. Miristato de isopropilo

O uso de miristato de isopropilo para preparaes injectveis foi proposto pn:
PLATCOW e VOSS, em 1954. Miscvel com os leos, muito pouco denso (d = 0,852: L pouco
altervel por ranamento, trata-se de uma mistura de steres proplicos de cuU gordos
saturados, com predomnio de miristato de isopropilo. Muito pouco txico, a MU dose letal
(DL^) maior do que 100 ml/kg de ratinho, no irritante local e bur. tolerado plos tecidos.
Tem sido utilizado como substituto do leo de gergelim ;,.. preparao de injectveis de
estrogneos.
Os veculos oleosos citados so os mais vulgarmente empregues na preparao
medicamentos que se administram por via parenteral.
Entre os acidentes a que pode dar origem a utilizao dos leos como vecui
injectveis so de salientar as embolias, cujas consequncias so frequentemente funestas.
Estes acidentes devem-se, em regra, a prtica defeituosa da aplicao da injeco, pos sei esta
no for executada com os cuidados normais elementares pode haver introdu directa do leo
na corrente sangunea.
Particularmente perigosa , tambm, a administrao endovenosa de emulses lif dicas
(em geral com menos de \*>% de leo) de fase externa aquosas chamando-se ateno do
preparador para o rigoroso controlo do dimetro das partculas oleosas qu ter de ser interior a
l ju.

1 2 3 2 4 Os lcoois como veculos

Tm-se utilizado numerosos lcoois na preparao de medicamentos injectai!
obedecendo a sua escolha no s necessidade de dissolver vrios frmacos,

247

solveis na gua e nos leos, mas tambm ao facto de muitos compostos serem facilmente
hidrolisveis em meio fortemente aquoso.
Muitos dos lcoois utilizados so miscveis com gua e a mistura obtida comporta--se, em
certos casos, como um meio inadequado s hidrlises, tendo ainda propriedades anti-spticas e,
at, redutoras.
Empregam-se monolcoois (etanol, lcool benzHco) e polilcoois (glicerol, propilenoglicol, polioxietilenoglicis, etc), algumas vezes puros, mas na maioria dos casos
associados gua e a outros dissolventes.

12.3.2.4.1. Etanol
O etanol no um veculo incuo e destitudo de efeito farmacolgico. Efectivamente,
trata-se de um vasodilatador e taquicardizante que, alm disso, nocivo para o tecido nervoso,
no qual pode originar inflamaes de vria ordem.
Destes factos resulta usar-se apenas em diluies aquosas que correspondem a uma certa
margem de segurana, sem efeitos txicos ou de precipitao das albuminas do organismo.
Entretanto, tem-se utilizado a 95%, como anestsico, por via endovenosa, na dose de 2-3 ml
por quilo de peso, segundo GOODMAN e GlLMAN. Quando administrado por via
subcutnea, mesmo em concentraes mais fracas, provoca dor, seguida de anestesia. Se a
injeco for aplicada em zona muito prxima de algum nervo pode registar-se a
degenerescncia do tecido nervoso ou o aparecimento de neurites.
Baseados no seu efeito anestsico, alguns mdicos usam-no delberadamente em injeces
nos nervos ou em locais extremamente prximos, para o tratamento de dores muito severas.
A dose letal (DL50) para o ratinho de 1973 mg/kg, por via endovenosa, e de 8285 mg/kg,
por via subcutnea.
O etanol tem-se empregado especialmente na preparao de solues de glucos-deos
digitlicos, de acordo com o que se indica na Tabela LIX.
Em regra, as solues alcolicas de heterosdeos digitlicos contm glicerina ou
propilenoglicol.
O etanol tem-se usado, tambm, como veculo de outros frmacos, designadamente da
hidrocortsona, para administrao endovenosa (com 50% de lcool), e da mefenesina (com
25% de lcool).
Tabela LIX. Solues parenterais de glucosdeos digitlicos em que o veculo o etanol.

Frmaco
Digitoxina
Digoxina
Deslanosdeo

Graduao alcolica
49 %
10 %
7,4%

Via de administrao
i.m.
i.m. e i.v.
'
i.m. e i.v.

248

12.3.2.4.2. lcool benzlico

Trata-se de um excelente dissolvente que alia a essa propriedade forte poder bacteriosttco e certa aco anestsica local. Solvel na gua ( 1 : 2 5 ) e no etanol (1:1,5 de
lcool de 50%) miscvel com o clorofrmio, ter e leos. A dose letal (DL50) para a
ratazana de 3100 mg/kg, por via oral.
Utliza-se como cossolvente (progesterona> reserpina, etc.) para solues aquosas ou
oleosas, em concentraes totais de 1-10%. No entanto, a concentrao mais aconselhvel
(melhor tolerncia local e maior inocuidade) a 1-4%, de preferncia a 2%.
Ultimamente tem-se utilizado como seu sucedneo o lcool feniletlico: QH5CH2-CH2OH. Este composto pouco solvel na gua, mas dissolve-se bem no lcool e no
ter. Possui forte poder anestsico local, mas tem revelado certa toxicidade em relao ao
SNC

12.3.2.4.3. Glicerol
A glicerina um lquido lmpido, viscoso e muito higroscpico, que no congda
facilmente quando diludo com gua. Embora seja considerada atxca por via oral (no
provocou efeitos deletrios quando administrada ao homem na dose de 110 g por dia, durante
50 dias), o seu emprego como veculo injectvel tem dado lugar a controvrsias, pois afirma-se
que pode produzir hemoglobinria, hipotenso, alteraes nervosas e perda de peso. Por outro
lado, BOWKSMAN no observou efeitos perniciosos consequentes sua administrao intraarterial em pacientes com elefantase. Tambm SLOYITTEI, em 1958-59, estudou a toxicidade
de solues endovenosas de glicerina a 5% no homem, no tendo observado efeitos txicos ou
indesejveis. , entretanto, bem sabido o perigo da administrao parenteral de doses elevadas
de glicerina, que provocam convul soes e sintomas de paralisia, devido sua aco directa
sobre o sistema nervoso central. Em concentrao elevada, considerada hemoltica.
LACHAUX afirma que, em concentraes at 30%, a glicerina administrada por via
intramuscular bem tolerada, sendo igualmente absorvida com rapidez,
A Tabela LX regista a toxicidade aguda da glicerina (ratinho branco).
Tabela LX. Toxicidade aguda da glicerina para o ratinho branco

DL,
Via subcutnea (ml/kg) Via endovenosa
(ml/kg)

8,0 5,0

DL,

10 6,0

DL,
12 7,0

Por tudo o que se disse de esperar que o glicerol s se utilize em concentraes inferiores a
30%, habitualmente diludo com gua e, menos vezes, com lcool. So correntes as misturas
ternrias de gua-glicertna-etano/ para conseguir sistemas de cons-

249

tante dielctrica adequada dissoluo de alguns frmacos, como heterosdeos cardotni-cos e

barbitricos. Assim, este ltimo grupo de compostos habitualmente dissolvido numa mistura de 1020% de gua, 50-60% de etanol e 30% de glicerina, embora a sua solubilidade mxima seja conseguida
numa mistura binria de 80% de etanol com 20%
de glicerina.
Empregou-se, ainda, a glicerina associada ao cido brico e gua (50 de glicerina, 3 de cido
brico e 47 de gua) como veculo para a obteno de solues-me de alcalides, que oportunamente
se diluam com gua para a preparao de injectveis. Efectivamente, forma-se cido glicerobrko, cuja
acidez permite dissolver os alcalides base, que ficam relativamente protegidos das hidrlises e
oxidaes, num meio viscoso e levemente redutor mas de lembrar que o cido brico apresenta
toxicidade aprecivel.
A glicerina pode esterilizar-se por autoclavao ou a calor seco na estufa, desde que a temperatura
seja inferior a 140C (ponto de decomposio com libertao de acroiena),

12.3.2.4.4. Propilenoglicol
O propilenoglicol, descrito pela primeira vez em 1.895, foi considerado durante largos anos
como sendo destitudo de interesse mdico e farmacutico. Actualmente, , sem dvida, o
dissolvente no aquoso mais utilizado em medicaes parenterats. Mscvel com a gua, etanol,
acetona e clorofrmio , porm, imiscvel com os leos. Congela a 59C e ferve a 188C. Muito
estvel temperatura ambiente, sofre, contudo, decomposio quando aquecido a elevadas
temperaturas, libertando proponaldedo, cido lctico, cido pirvico e cido actico. Como a
glicerina, higroscpico, ligeiramente redutor e possui certo poder bacteriosttico. Tem uma
viscosidade de 62 cPo, a 20C, o que significa que quase 7 vezes menos viscoso que a glicerina.
A toxicidade do propilenoglicol tem sido exaustivamente estudada, e, assim, indicamos na
Tabela LXI alguns dos valores encontrados por vrios autores, que mostram que os tatnhos so
mais sensveis ao propilenoglicol do que os coelhos ou ratazanas.
Tabela LXI. Toxicidade aguda do propilenoglicol

Animal

Via de administrao

Dose mnima fatal ou DLy,

Ratazana

'- ' .

1,68

Ratazana

i. m.

14,7

Coelho
Codho
Ratinho
Ratinho
Ratinho

i. v.

5,25

i. m.
i. p.

7,5
9,7 (DL30)
18,5 <DL,0)
8,0 <DLW em mg/kg)

i. v.

''~j -'

s. c.

' i-'

i .v.

(g/ )

Se bem que BRILTAIN e D'ARCY tenham observado que a admin;strao endovenosa de

250

propilenogcol at 50%, em soluo salina, no provocou alterao na srie rubra dos glbulos
sanguneos de coelhos, tem-se considerado que este glicol apresenta propriedades hemolisantes,
podendo tambm incrementar o nmero de poliniorfos circulantes e diminuir o nmero de
linfcitos. Tais factos fazem com que se utilize, em regra, o propilenogcol diludo com gua, o
que anula os riscos acima mencionados.
Tm-se publicado numerosas revises de conjunto a propsito do proplenoglicol, das quais
destacamos as de PARISI, de GlALI, de BARUFFINI e de BROWN. Nelas se tem chamado a ateno
para a vantagem em substituir a glicerina pelo propilenoglico em medicamentos injectveis,
indicando-se vrias frmulas parenterais, em que figura, tom vantagem, este veculo.
Assim, tem-se proposto o uso do propilenogcol como dissolvente de barbturatos sdicos,
numa percentagem volta de 60%, associado a 2% de lcool benzlico e gua quanta baste para
100 ml. GLUCK et- ai. propuseram tambm a sua utilizao como dissolvente de elevadas
percentagens de sulfato de quinidina (20%), e McGAVACK e VOGEL aconselharam-no como
veculo para administrao intravenosa de acetato de desoxicorticosterona (10 mg/ml). Tambm se
tem recomendado a 40% como adjuvante de dissoluo da digoxina em presena de 10% de
etanol.
Proposto como veculo para o cloranfenicol, por ser bom dissolvente e por se admitir que
impedia a hidrlise daquele antibitico, veio a verificar-se que podia reagir com o cido
dicloroactco formado por hidrlise do cloranfenicol, sendo, por isso, seno um activador da
decomposio, pelo menos destitudo de efeito protector.
Usa-se para preparar injectveis de oxitetracicna, associado, numa percentagem de 67%, a
16% de gua. Emprega-se, ainda, como dissolvente da acetilcona, sulfamidas sdicas, adrenalina,
apomorfina, fisostigmina, benzodiazepinas, etc.
Segundo as mais recentes directrizes da FDA quanto ao uso do propilenoglico ,
aconselhvel que este no ultrapasse 40% da totalidade do veculo.
O propilenoglico pode esterilizar-se a calor seco, na estufa, por aquecimento a' 140C,
durante duas a trs horas.

12.3.2.4.5. Butilenoglicol
O 1,3-butilenoglicol ou 1,3-butanodiol (CH3-CHOH-CH2CH2OH) um lquido vis-] coso,
com o ponto de ebulio de 204C, solvel na gua e no lcool. Ligeiramente mas| txico do que o
propilenoglico, apresenta, segundo BORNMANN, as seguintes DL50 para o ratinho e ratazana, por
via subcutnea: 16,51 ml/kg e 20,60 ml/kg. Goza da maioria das propriedades fisico-qumicas do
propilenoglico, sendo como ele um bom dissolvente, agente anti-hidroltico, redutor e
bacteriosttico.
Modifica, eventualmente, alguns efeitos farmacolgicos das substncias que veicula e, assim,
diminui a toxicidade do cardiazo! e potncia a aco analgsica da morfina, meperidna e
metadona. Esta ltima propriedade permite diminuir a dose de analgsico utilizada, eliminando-se,
parcialmente, os efeitos secundrios indesejveis daqueles frmacos.

251

Semelhante ao butilenogcol o trietilenoglicol, composto higroscpco, miscvel com a

gua e praticamente insolvel no ter de petrleo. Embora no seja destitudo de toxicidade, temse empregado como dissolvente de hormonas sexuais, na dose de 100 mg por ampola. Quando as
solues desses frmacos so injectadas por via intramuscular, as hormonas, insolveis na gua,
cristalizam in situ ao dar-se a mistura do veculo com a gua tissular. A aludida cristalizao
permite que as hormonas s sejam absorvidas muito lentamente, prolongando-se, de modo
notrio, a aco do medicamento. As preparaes deste tipo, geradoras de cristais (geno-cristais),
tem-se dado a designao de formas de depsito.

12.3.2.4.6. Polietilenoglicis
Os polietilenoglicis lquidos temperatura ambiente, que so os correspondentes aos nmeros
200, 300, 400 e 600, tm-se empregado com alguma frequncia na preparao de injectveis. Tratase de compostos solveis na gua em todas as propores, originando solues lmpidas.
Igualmente miscveis com as solues aquosas de glicerina, propilenoglicol e etanol, os PEG so
menos higroscpicos e volteis do que o glicerol, resistindo, tambm, melhor do que ele
decomposio.
Considerados muito pouco txicos, mesmo mais incuos do que o propilenoglicol, os
polietilenoglicis, especialmente o 300 e o 400, tm sido empregados para dissolver frmacos
pouco solveis na gua ou facilmente hidrolisveis.
Na Tabela LXII indicamos a toxicidade parenteral dos PEG 300 e 400.
Tabela LXII. Toxicidade aguda dos polietilenoglicis (*)

PEG

Animai

Via

Dose

300

Ratazana (fmea)

i. v.

DL;o

7,979

300
400

Ratazana
Ratinho

i. p.
i. p.

DL
DL

19,125
4,200

(*) Segundo A. SPIEGELG M. NOSEWORTHY J. Pharm. Sei.. 52, 917 (1963).

A administrao de pequenas quantidades de polietilenoglicis por via subcutnea ou

intramuscular no apresenta, regra geral, mais inconvenientes do que o eventual ardor no local de
aplicao e hipermia.
A f i m de evitar estes acidentes, que podem originar necrose tecidular, em circunstncias
remotas, conveniente utlizarem-se diluies aquosas dos PEG.
Tem sido corrente o uso de solues at 70% de polietilenoglicol 200, que considerado como
o mais txico destes compostos, j que, de um modo geral, a toxicidade diminui medida que
aumenta o peso molecular dos polietilenoglicis.
Tal como a glicerina e o propilenoglicol, os polietilenoglicis empregam-se, de preferncia,
para dissolver produtos pouco solveis em gua, como a reserpina ou a nitro-

252

furantona, ou facilmente hidrolisves, como os barbituratos alcalinos. HiGUCHi e LACH

chamaram a ateno para a possibilidade de reaco entre o fenobarbital e os polioxieti-lenoglicis.
Verificou-se, de facto, que a molcula do fenobarbital se fixava a dois grupos oxietilnicos do
polmero, formando-se um complexo.
Este fenmeno, que no ocorre com o pentobarbital e com o barbital, comum a vrios
compostos fenlicos, como o cido saliclico e o cido p-hidroxibenzco, cujas ligaes so,
todavia, mais fracas do que as que resultam com o fenobarbital.

12.3.2.4.7. Glicofurol
Glycoftifol a marca registada por Hoffman-La Roche para o produto de condensao do
lcool tetra-hidrofurfurlico com um polioxietilenoglicol. Trata-se, por isso, de um ter, o qual se
apresenta como um lquido miscvel com a gua em todas as propores e solvel no etanol e
glicerina.
Irritante local quando no diludo, atxico e bem tolerado plos tecidos cm misturas aquosas.
A DL50 para o ratinho, por via endovenosa, de 3,78 g/kg.
Pode empregar-se como dissolvente de frmacos hdrolisveis, afirmando-se que a acetcolina
mais estvel quando dissolvida em glicofurol do que em prypilenoglkol.

12.3.25 Dioxolanos
Os dioxolanos representam um grupo de veculos, ainda pouco utilizados, m.is promissores na
prtica farmacutica. So obtidos por reaco da glicerina com cetorus em presena de
desidratantes. O membro menos txico deste grupo o 2,2-dimetil-> -hidroximetil-l,3dioxolano, cuja frmula de estrutura pode representar-se do seguinte modo:

H2C-C\ /CH3

C H C-0/
\CH3

CHOH

Conhecido, tambm, por Solketal considerado atxico e no irritante, sendo msd-vel com
gua, lcool, steres e vrios dissolventes orgnicos. Tem viscosidade mdia, ferve a 82-83C e
s se decompe por hidrlise em meio fortemente alcalino. A sui dose letal (DL50) para o
ratinho, por via intrapertoneal, de 2,112 g/kg.
At data tem sido especialmente utilizado na preparao de injectveis de tetra-ciclina.

253

12.3.2.6. Glicerina-formol
Por glicerina-formol entende-se o lquido resultante da condensao do glicerol com aldeio
frmico, o qual corresponde a uma mistura de 25 partes de 3-hidroximetil-l-3--dioxolano (I) com
75 partes de 5-hdroxi-dioxano ( I I ) . As frmulas de estrutura destes compostos so as seguintes:

H2C-Ov

H2C-0
/ l
HO-CH CH2
l l
H2CO

CH2

H C-0/
l
CH2OH
(D

"

Mscvel com a gua em todas as propores, pouco viscosa e quimicamente estvel,

a glicerina-formol tem uma toxicidade desprezvel, o que levou a sugeri-la como dissol
vente de frmacos hidro-insolveis e hidrolisveis, nas provas de determinao da toxici
dade aguda daqueles.
. = v *- .,

12.32.7 Dimetilacetamida
Lquido lmpido e neutro, fervendo a 165, 5C, um bom dissolvente, miscvel com a gua,
lcool, solventes orgnicos e leos minerais. A sua frmula de estrutura pode representar-se assim:
,
CH5-C-N

CH3
O

Mais txica do que o propilenoglicol, as suas solues aquosas a 50% tm uma DL5D de 3,236
g/ kg, por via intraperitoneal, no ratinho.
Administrada, durante 3 dias, em doses dirias to elevadas como 400 mg/kg, a humanos
sofrendo de formaes malignas, provocou alucinaes. , porm, sensato lembrar que, em
condies normais, a dose diria de dimetilacetamida de 30 mg por quilo de peso. Nestas
condies, tem-se empregado como dissolvente da oxitetraciclina associada gua, em
concentrao igual ou inferior a 50%. Na mesma percentagem tem-se usado como dissolvente do
cloranfenicol (250 mg/ml), destinado a administrao endovenosa, mas a soluo inicial deve
diluir-se, antes do uso, com soro fisiolgico ou soluo isotnica de glucose.
No comrcio h preparaes injectveis de reserpina, para aplicao intramuscular, contendo
10% de dimetilacetamida como cossolvente.

254

1 2 3 2 8 Benzoato de benzilo
O benzoato de benzilo um lquido de aspecto oleoso, cujo ponto de ebulio ilt
323C. insolvel na gua e na glicerina, mas mscvel com os leos, lcool e clorofr mio.
Do ponto de vista qumico corresponde ao ster benzico do lcool benzlico, de frmula:
COO-CH,

A dose letal (DL^,) para o ratinho por via oral, de 1,7 ml/kg e a sua aplicao na pele e
mucosas pode provocar irritaes graves. No obstante, tem-se empregado como cossolvente
em preparaes oleosas, em concentraes que chegam a atingir 46%. Assim, correntemente
utilizado para dissolver o benzoato de hidroxiprogesterona, dimercaprol, etc. De uma maneira
geral, para dissolver 125 mg de benzoato de hidroxiprogesterona em leo de gergelim,
carecem-se de concentraes volta de 30% de benzoato de benzilo, aumentando-se a
concentrao para 46 % se houver necessidade de dissolver 250 mg de hormona em leo de
rcino.
A soluo da dimercaprol (BAL) a 5% em leo de amendoim conseguida custa de
cerca de 10% de benzoato de benzilo.
Um de ns (PRISTA) utilizou com xito a mistura de leo de rcino com benzoato de
benzilo (60:40) na preparao de suspenses de acedapsona de aco prolongada, A
viscosidade do sistema obtido era aprecivel (l,6Po), o que permitia um pequeno valor para o
coeficiente de difuso, prolongado-se a libertao do frmaco no tecido muscular.;

1 2 3 2 9 N-(/3-hidroxietil)-lactamida
Esta carboxamida do cido lctico, cuja frmula de estrutura pode escrever-se -DE
CH3-CHOH-CONH-CH2-CH2OH, um lquido xaporoso, miscvel com a agiu.
Emprega-se em soluo aquosa a 50%', cuja DL^ por via subcutnea no ratinho 15,8 g/
kg.
NEUMANN e VIEHMANN, em 1959, mostraram que este dissolvente era muito to f
estvel e no provocava intolerncias teciduais.
Foi proposto para a preparao de injectveis intramusculares de oxitetraciclina, sendo
corrente o uso de uma frmula que contm 9,62 g de cloridrato de oxitetraciclina, 4 g de
cloreto de magnsio, 0,2 g de formaldeidossulfoxilato de sdio, 2,3 g de monoeu-nolamna,
44,2 de gua para injectveis e 50g de N-(j8-hidroxietil)-lactumida.

255

12.3.2.10. Lactato de etilo

O lactato de etilo um lquido miscvel com a gua, mas no muito estvel em
soluo aquosa, que corresponde seguinte estrutura:

CHrCH(OH)-COO-CH2-CH5

Embora no se lhe tenham atribudo efeitos txicos pronunciados, considera-se como irritante
local e a sua DL50, por via endovenosa, no ratinho, to baixa (0,6 ml/kg) que desencoraja o seu
emprego generalizado.
Tem-se usado associado ao leo de rcino como cossolvente da estrona.

123.211 Carbonato de etilo

Sendo muito escassa a literatura a respeito deste produto, pouco conhecemos da sua toxicidade
em injectveis. Trata-se de um lquido de ponto de ebulio 126(1C, imiscvel com a gua, mas
solvel no lcool e no ter.

A sua frmula qumica a seguinte: O C(

OC3H5

Utilizado na indstria, como dissolvente da nitrocelulose, no tem mostrado ser txico.

Experimentou-se como veculo para a eritromicina destinada administrao
intramuscular.

Alm dos veculos mencionados, que considermos como os mais representativos, h muitos
outros lquidos que esporadicamente se tm utilizado na preparao de medicamentos injectveis.
A Tabela LXIII uma relao dos veculos de sntese que tm sido empregados na preparao
de medicamentos injectveis.
Tabela LXIII. Designao e estrutura qumica dos principais veculos de sntese

lcool benzlico
Acetato de etilo

Cf;H5-CH2-OH
CHr COOC2H,

Lactato de etilo
Acetato de benzilo
Benzoato de benzilo

CHrCH.OH-COOC2H^
CHrCOOCH2-Q,H5
CfiHrCOOCH2-C6Hs

xido de erilo

C2H5-O-C2H,

256

257

BIBLIOGRAFIA

Artigos de carcter gerai

BAKKER, G. e RHODES, C. Modern Pharmaceutic.\, MARO-I. DKKKER, Inc., New York, 1979.
GROVES, M. J. Parenteral Technology Manual, Univcrsity of Illinois, Chicago, 1985.
PALLA CARREIRO,

A. A. A gua na preparao de soros artificiais, Rev. Por. Farm., 3, 68, 1953-

SOUSA DIAS L. Veculos dos medicamentos injectveis in Injectveis, Sociedade Farmacutica Lusitana,

Lisboa, 1961.
SPIEGEL, A. J. c NOSEWORTHY, M. /. Pharm. Sei., 52, 917, 1963-TRISSEL, LAURENCE A.

American Society of Hospital Pharmacists,

Artigos de carcter especializado

BAUARD, B. /. Pharm. Sei., 57, 357, 196H.

BROWN, C. ;. Pharm. Pharmacol., 8, 390, 1953.

BHLMANN, X. Pharm. Acta Helv., 46, 385, 1971.

GiAi.Di, F. e BARUHHNI, A. Farmaco, Ed. Pract., 10, 278, 1955.

UCHAUX, M. Farmaco, Ed. sei., 7, 324, 1952.
LEHR, H.;RHOAos.J. e ROSENTHAL, O. J. Am. Med. Ass., 181, 745, 1962.

PARISI, G. - BolL Chim. Farm., 91, 30, 1952.

PRlSTrt, L N. et ai. Rev. Fort. Farm., 31, 105, 1981.
Rot, F. Clin. Pharmacol. Ther., 7, 77, 1966.
SAUNDER.S, L., Pharm. }., 196, 629, 1966.

RuGGKENTl, G. e ZRZETTO, C BolL Chim. Farm., 109, 653, 1970.

ZAIA, P. - Farmaco, Ed. Pract., 27, 656, 1972.

Handbook ou injectavel Drugs

258

12.3.3. RECIPIENTES PARA MEDICAMENTOS INJECTVEIS

Quando se preparam medicamentos injectveis de particular importncia a escolha do
recipiente adequado que os ir conter. Como sabido, as ampolas ou frascos que se
empregam so geralmente de vidro, podendo este, mais raras vezes, ser substitudo por
diversos materiais plsticos, como o polietleno ou o cloreto de polivinilo.
Qualquer que seja o material utilizado, no devem registar-se cedncias dos recipientes
aos lquidos medicamentosos neles acondicionados. Isto significa que esses materiais, alm de
outras qualidades que adiante enumeramos devem apresentar alta resistncia ao ataque
plos lquidos medicamentosos o que, na maioria dos casos, se traduz por uma elevada
resistncia hidroltica.
Ao lado da cedncia dos recipientes destinados a conterem os lquidos, devemos ainda
considerar o seu tapamento o que, na generalidade, conseguido por fuso, quando se trata
de vidro, podendo, porm, ser realizado mediante rolhas de borracha, de teflon, de
elastmeros, etc.

1 2 33 .1 Vidro
12.3.3.1.1. Generalidades
O vidro, que at ao fim do sculo XVIII se pensava ser um metal transparente,
considera-se, actualmente, como resultante da passagem ao estado slido e amorfo de uma
massa fluida, produzida pela fuso de xidos variados, o que explica a definio dada pela
A.S.T.M. (American Society for Testing Material): produto de fuso, inorgnico, que se
arrefeceu at consistncia firme, sem cristalizar.
O estado vtreo, que assim se alcana, uma forma especial, amorfa, homognea
insolvel em gua e transparente, que constituda por um lquido fundente qw solidifica
temperatura ordinria. Devido enorme viscosidade e pequena velocidade molecular que
apresenta, a massa lquida no toma a forma cristalina, quando >t d a solidificao.
Este estado vtreo independente da composio qumica, existindo numerosa
substncias, como os silicatos, boratos, anidrdo arsenioso, vrias resinas, etc., que so
susceptveis de o adquirir. Acontece, porm, que s muito raros compostos no cristalizam ao
solidificar e, como o estado amorfo necessrio para que o estado vtreo se mantenha quando
se d a solidificao, essas substncias no interessam na preparao do vidro. Entre os
compostos que, ao solidificar, passam ao estado amorfo, citam--se os silicatos e a prpria
slica. A passagem do estado amorfo ao cristalino (que como veremos pode surgir
naturalmente, dependendo da composio da massa vtrea ou de um excessivo aquecimento
do vidro) denomna-se desvitrificao.
Falmos, h pouco, na necessidade de que o vidro seja homogneo. Com efeito, se o
vidro no tiver homogeneidade, acontece que, pela aco do calor, se dilata desigualmente,
podendo quebrar com facilidade. A f i m de conferir esta propriedade ao

259

vidro que se processa a operao da tmpera. evidente que a resistncia trmica de um

recipiente de vidro depende de muitos factores, como o coeficiente de dilatao, a espessura
das suas paredes e a variao dessa espessura. De uma forma aproximada, e segundo Bentley's,
pode avaliar-se a temperatura mxima suportada (T, em C) por um recipiente cilndrico com
paredes de espessura d (em centrmetros), quando um dos seus lados arrefecido, aplicando-se
a seguinte frmula:

TfmM, = 32d-V2

Como se compreende, a caracterstica apontada tem imenso interesse, principalmente aps

uma esterilizao em que se abriu a autoclave prematuramente.
Como atrs dissemos, na maioria das vezes os recipientes, aps incluso do lquido a
injectar, so fechados por fuso do vidro. pois necessrio que o vidro apresente certa
fifsihiltdae, sendo esta mais uma das qualidades requeridas num bom vidro, Veremos que a
fusibilidade se consegue aumentar com a adio de determinadas substncias que necessrio
dosear criteriosamente.
A resistncia mecnica de um vidro ao choque constitui ainda outro dos atributos que o
vidro para injectveis deve apresentar. Como se compreende, essa resistncia depender,
principalmente, da espessura da camada vtrea, se bem que esteja ainda teladonada com a
composio da massa.
Por ltimo, um bom vidro para medicamentos injectveis ter de ter alta resistncia
hiroltica, isto , dever ser duro, o que significa que no ser atacado pela gua e solues
aquosas, a frio ou a quente, e, portanto, no ceder os seus constituintes solveis ou insolveis.
A designao que mencionmos mais apropriada do que a terminologia obsoleta de vidro
neutro, que apenas se referia a uma cedncia particular de substncias alcalinas. Foi a
Farmacopeia Chilena, de 1941, a primeira a introduzir esta nova nomenclatura que hoje se
encontra generalizada.
Em resumo, verificamos que um vidro destinado a conter medicamentos injectveis deve
ser duro, homogneo, resistente ao choque e s variaes trmicas, apresentando, ainda, certa
facilidade de fuso que permita soldar as suas ampolas.

12.3.3.1.2. Composio do vidro

A composio do vidro extremamente complexa, salientando-se, contudo, a

presena de slica, que, em estado de fuso, pode dissolver diversos xdos (de sdio, clcio,
alumnio, potssio, chumbo, zinco, magnsio) ou fluoretos (alumno-sdicos, feldspato, espatofluor, etc.). . . . . - , M ^ ,v.' , -

WEBER,

numa simplificao, que temos de confessar um pouco exagerada, classifica os

vidros em trs categorias, admitindo que a sua composio a seguinte; R2O -f R^O + 6

260

SiO2, em que R um metal alcalino e R; um alcalino-terroso. Assim, segundo WEBER,

haveria trs tipos de vidro:
Vidro fusvel:
Vidro pouco fusvel:
Vidro cristal:

Na2O + CaO + 6SiO2

K2O + CaO + 6SO2
K2O + PbO + 6SiO2

Esta classificao tem ainda o inconveniente de pretender abranger todos os tipos de

vidro, sejam ou no empregados no uso farmacutico. Com efeito, o vidro de tipo pouco
fusvel ou o vidro cristal no interessam na fabricao de ampolas, o primeiro pela
dificuldade que estas apresentariam em ser soldadas, e segundo pelo elevado teor em
chumbo que, alm de txico, criaria, inevitavelmemte, numerosas incompatibilida-des,
quando cedido aos lquidos contactantes.
Depois dos estudos dos espectros de difraco plos raios X, efectuados, especialmente, por WARREN, ficou-se sabendo que os vidros eram constitudos por grupos SO4
dispostos num arranjo tetradrico. Se considerarmos, segundo este modo de ver, um vidro
constitudo exclusivamente por slica (slica vtrosa), compreendemos que u sua estrutura
geral possa representar-se assim:

O l -O-Si0-

I
o

-O-Si-O-Si-O-

-O-Si-O-Si-O-

Como, porm, dissemos, a maioria dos vidros no exclusivamente formada por slica,
apresentando muitos metais em dissoluo, que tornam o vidro mais fusvel, pondendo,
acessoriamente, faz-lo mais resistente ao ataque plos lquidos ou desvi- ,| trificaao. A
sua incluso na massa vtrea pode, igualmente, resultar apenas de impurezas que
acompanham a slica, ou a cedncia plos blocos refractrios onde aquela fundida
(alumnio, por exemplo). Em regra, contudo, a adio desses compostos pr-

postada, visando a diminuio do ponto de fuso do vidro. So compostos a que, na

linguagem de vdrero, se chama abrasivos ou fundentes (').

261

A maioria desses metais encontra-se unida por ligaes inicas ao oxignio. Teremos,
assim, num vidro vulgar slico-alcalino, uma rede tetradrica constituda por (SiC^) n
havendo, de onde em onde, de forma descontnua e irregular, tomos de sdio, ligados aos
tomos de oxignio.

Na+
O

O-Si-O-Si-

-O-Si-O-Si-O-Na+ O
O
-Si-

Na+

A ligao entre o silcio e os tomos de oxignio faz-se por covalnca e essas ligaes
so verdadeiramente dirigidas, dando rigidez a todo o conjunto e constituindo, assim, a
estrutura, a rede base do vidro. Esta rede pseudo-cristalina, j que, sendo aparentemente
semelhante encontrada nos cristais, se verifica que no existem ngulos de ligao sempre
iguais entre os tomos, nem se mantm as distncias de tetraedro para tetraedro.
Existem outros tomos capazes de desempenharem papel idntico ao do silcio na
formao da rede do vidro. So elementos de electronegatividade prxima de 2, como o
boro, fsforo, antmnio e arsnio. Estes elementos, que podem tomar um nmero de
coordenao 4, so susceptveis de actuar, da mesma forma que o silcio, como formadores
da rede. claro que no o substituem totalmente (se isso acontecesse a massa vtrea
cristalizava, ao passar de fundida para slida), mas podem encontrar-se numa rede, fazendo
parte, apenas, de alguns dos seus tetraedros. Por outro lado, dos elementos citados s
desejvel a presena do boro, j que torna os vidros mais fusveis e dotados de boa
resistncia trmica, mecnica e hidroltica.
Alm dos elementos citados como formadores da rede vtrea, encontram-se os
diferentes metais alcalinos, alcalino-terrosos e terrosos, que esto unidos aos oxignios dos
grupos SiO4 por ligaes inicas. Estes metais podem ser facilmente permutados por outros
ies existentes num lquido que contacte com o vidro, sendo, por isso,

f1) Inicialmente os abrasivos mais utilizados eram o borato de sdio e certos xidos de chumbo, como o O1Pb3, hoje
muito pouco empregado em vidros de uso farmacutico, em razo da sua toxicidade e reactvidade, especialmente com o
cloreto de sdio, que se usa em tantos injectveis como sotonizante.

262

cedidos com facilidade (1). por essa razo que a gua e diversas solues atacam muito
facilmente o vidro que contm metais do tipo citado, passando esses metais gua ou s
solues contactantes. Este fenmeno j no se verifica com os elementos formadores da
rede, que esto unidos por ligaes covalentes. Os metais fixados por ligao inica e que
tm ligaes pouco firmes com os elementos formadores da rede, chamam-se
modificadores da rede, uma vez que alteram diversas propriedades que o vidro possa
apresentar (resistncia, fusibilidade, etc).
Em resumo, diremos que o vidro formado por uma rede tetradrica de tipo pseudocrstalino, constituda por grupos SiO4, podendo apresentar grupos B04; as ligaes entre
os elementos e o oxignio so do tipo covalente e permitem da rigidez ao conjunto.
Ligados a alguns tomos de oxignio dos tefraedros encontram-se metais de menor
electronegatividade do que o silcio ou o boro; a ligao aludida de tipo inico e no tem
qualquer carcter direccional.
Na Tabela LXIV podem apreciar-se os elementos que, habitualmente, se encontram
no vidro, seriados em funo da sua electronegatividade. Os elementos do grupo I
constituem, quando ligados ao oxignio, a rede do vidro; os elementos dos grupos II e III
so, fundamentalmente, elementos modificadores da rede.
Tabela LXIV. Grupos de elementos constituintes do vidro, seriados pela sua electronegatividade

Grupo l

Grupo III

Grupo II

2,0

Be

1,5

Mg

1,2

Li

1,0

Si
P
As
Ge

1,8
2,1
2,0
1,8
1,8

Al
Ti

1,5
1,6
1,7

Ca
Sr
Ba

1,0

Na

0,9

1,0
0,9

K
Cs

0,8

Sb

Sn

0,7

Segundo J. DOWANGE Journes Pharrnaceutiques Franaises, 1951.

Como particularmente curioso de citar o caso do alumnio que pode funcionar tambm
como elemento formador da rede, papel que alis desempenha quase sempre, com um nmero
de coordenao 4; quanto ao zinco e magnsio podem actuar simultaneamente como formadores
e modificadores da rede, tendo geralmente a valncia 2. O mesrno se diz em relao ao ferro.

(') A resistncia rupruni e ao ataque funo das foras de ligao dos elementos que compem a rede, as quais
so estabelecidas pela lei do Coulomb, que indica a fora de atraco de um catio sobre um anio.

263

A classificao citada baseia-se nas consideraes tericas seguintes:

a atraco exercida por um catio sobre um anio dada pela lei de Coulomb em que

Z. Z 2 e ?
Zte Z2 so as valncias dos ies. e a
carga do electro. a a distncia
nterinica

Se considerarmos os vidros exclusivamente obtidos a partir dos xidos, o anio sempre o

mesmo oxignio. Deste facto resulta que as foras de atraco exercidas plos caties sobre
o oxignio so proporcionais relao Z,i/a2.
Na Tabela LXV indica-se o papel desempenhado plos vrios elementos, como formadores
ou modificadores da rede vtrea.
Mencionam-se ainda as distncias mdias, encontradas em muitos vidros, entre os diversos
elementos e o oxignio dos tetraedros reticulares.
Tabela LXV. Papel desempenhado plos diversos elementos como formadores ou modificadores da rede
vtrea

Elementos

Valncia

1,54

B
Si

3
4

Ti

Al
Fe
Mg
Zn
Fe

3
3
2

1,36
1,80
1,98
136
1,95
2,05
2,10

Ca
Pb

Na
K

2
2
2
2
1
1

Distncia elemeno-0 I A )

2,15
2,42
2,74
2,30
2,71

Papel do elemento no vidra

Formadores da rede
'. Geralmente formadores _,;;. ,

de redes
Ies intermedirios

Modificadores da rede

Atendendo ao que se exps, podemos dividir os vidros, quanto sua composio, em trs
categorias distintas, a saber:
1) Slica vitrosa vidro constitudo exclusivamente por slica; caro, custoso de trabalhar e
muito dificilmente fusvel ( 1700C). bastante resistente, sendo mais facilmente atacado pelas
solues alcalinas do que pela gua, pois a slica solvel em meio alcalino.

264

A
classificao citada baseia-se nas consideraes tericas seguintes:
a atraco exercida por um catio sobre um anio dada pela lei de Coulomb em que

_ Z. Z 2 e ?
i

' -i
.
'.. if\
Zte Z2 so as valncias dos ies. e a
carga do electro. a a distncia
nterinica

Se considerarmos os vidros exclusivamente obtidos a partir dos xidos, o anio sempre o

mesmo oxignio. Deste facto resulta que as foras de atraco exercidas plos caties sobre
o oxignio so proporcionais relao Z,i/a2.
Na Tabela LXV indica-se o papel desempenhado plos vrios elementos, como formadores
ou modificadores da rede vtrea.
Mencionam-se ainda as distncias mdias, encontradas em muitos vidros, entre os diversos
elementos e o oxignio dos tetraedros reticulares.
Tabela LXV. Papel desempenhado plos diversos elementos como formadores ou modificadores da rede
vtrea

Elementos

Valncia

1,54

B
Si

3
4

Ti

Al
Fe
Mg
Zn
Fe

3
3
2

1,36
1,80
1,98
136
1,95
2,05
2,10

Ca
Pb

Na
K

2
2
2
2
1
1

Distncia elemeno-0 I A )

2,15
2,42
2,74
2,30
2,71

Papel do elemento no vidra

Formadores da rede
'. Geralmente formadores _,;;. ,

de redes
Ies intermedirios

Modificadores da rede

Atendendo ao que se exps, podemos dividir os vidros, quanto sua composio, em trs
categorias distintas, a saber:
1) Slica vitrosa vidro constitudo exclusivamente por slica; caro, custoso de trabalhar e
muito dificilmente fusvel ( 1700C). bastante resistente, sendo mais facilmente atacado pelas
solues alcalinas do que pela gua, pois a slica solvel em meio alcalino.

265

de vidro ou do tubo de vidro que originar o recipiente por meio de anidrido su'furoso, Este
reage com os metais alcalinos que se encontram na camada superficial do vidro e origina, com
o oxignio do ar, sulfatos, como o de sdio, que se eliminam por lavagens sucessivas. Esta
tcnica, que se tem utilizado largamente, foi empregada pela primeira vez, em 1934, por uma
firma norte-americana Owens Illinois Glass Co. Para executar o tratamento, a superfcie do
vidro sofre a aco do anidrido sulfuroso, produzido pela combusto do enxofre na cmara de
tmpera, a uma temperatura muito bem controlada e durante um perodo de tempo
determinado, ou submetida aos efeitos do SO^, que actua mesmo na ausncia do ar. Os ies
alcalinos so, por conseguinte, removidos por lavagem, sob a forma de sulfatos. A superfcie
do vidro fica mais resistente ao ataque posterior pela gua e solues, j que no existem
praticamente ies alcalinos, unidos por ligao inica, na pelcula vtrea que ir contactar com
os lquidos.
Nestas circunstncias, a rede rgida do vidro que estava enfraquecida como em todos os
vidros alcalinos, em que h ligaes inicas, passa a assemelhar-se estrutura da slica pura,
ganhando em resistncia. Em resumo, portanto, o vidro tratado fica com uma pelcula de
slica, que passar a contactar com as solues, a qual funciona como uma barreira, que
impede o ataque hdroltico. Essa pelcula tem uma espessura mnima de 0,1-0,2 p.,
aumentando a partir desta profundidade, progressivamente, a quantidade de ies sdkos.
Podemos representar esquematicamente o processo de beneficiao, como se segue.
Em presena do vapor de gua, o vidro troca os seus ies alcalinos e, em certa medida,
alcalino-terrosos por ies H+ (ou H^O) fornecidos pela gua. A reaco, no caso do sdio, pode
escrever-se:

-^ Si-O-Na + H2O _* _\ Si-O-H + NaOH

O hidrxido formado reage com o SO2 em presena do ar (ou com o SO$ mesmo na ausncia
de ar), segundo a reaco 2NaOH + SO2 + l O2 * Na,SO^ + H2O.

2 Acessoriamente, e porque as
reaces se passam a alta temperatura, pode produzir-se
uma condensao, com libertao de gua:
^Si-O-H + H-0-S f ^-)Si-0-Si^ + H20

Esta condensao est intimamente ligada ao empobrecimento da superfcie em ies alcalinos.

Este vidro que designado por sdico-clcico tratado, goza, portanto, da boa fusibi-lidade
dos vidros sdico-alcalino-terrosos e tem sobre eles a vantagem de ser pouco atacado pela gua.
Entre os seus defeitos figura o facto de reagir facilmente com solues alcalinas, dada a
propriedade, j citada atrs, de a slica se dissolver bem em meio

266

alcalino. Este mtodo de beneficiao do vidro de ampolas tem sido discutido, entre outros, por
GREENE e por MAYAUX,

Outro processo de melhorar um vidro constitudo por slica-vitrosa introduzir-lhe, na

sua rede, tetraedros em que o tomo central seja o boro. Obtm-se, assim, um vidro em que os
grupos de SiC>4 alternam com os de BO4. Este vidro tem elevada resistncia ao calor e ao
ataque pela gua, mas , pelo contrrio, facilmente atacado plos polil-coois. Denomina-se
vidro boro-silcico.
Alm dos componentes citados de lembrar que no vidro existem outros produtos. como
os xidos de clcio, magnsio, brio, zinco e alumnio, e diversos fluoretos. Estas substncias,
desempenham funes mais ou menos importantes, podendo sistematzar-se o seu interesse,
como se segue.
xido de clcio permite aumentar a resistncia dos vidros alcalinos, mas a sua
presena necessria para se conseguir uma fusibilidade adequada. O seu interesse nos vidros
boro-silcicos praticamente nulo ('}.
xido de magnsio o magnsio, tratando-se de um elemento que pode actuar como
formador da rede, desde que por influncia do silcio ganhe o nmero de coordenao 4, tem
sido utilizado para aumentar a resistncia hidroltica. A esta qualidade vem juntar-se a de
proporcionar uma acentuada tendncia para que o vidro no desvitrifique.
xido de brio tem sido usado para diminuir o ponto de fuso dos vidros constitudos,
quase exclusivamente, por slica, ou mesmo dos vidros de slica e boro.
xido de zinco se for utilizado em concentraes inferiores a 10% pode provocar um
aumento de resistncia, compreensvel pelo facto de funcionar como formador de rede, com
um nmero de coordenao 4. Quando a quantidade de xido de zinco ultrapassa 10% poder
haver desvitrifcao e mais fcil ataque pela gua.
xido de alumnio sendo a alumina um dos constituintes dos blocos refractrios onde
fundido o vidro, compreende-se que o vidro possa conter alumnio. De um modo geral, o
alumnio aumenta a resistncia, por poder apresentar o nmero de coordenao 4. Se, porm, a
quantidade de xido de alumnio for muito elevada, pode tornar o vidro mais facilmente
atacvel.
Fluoretos os fluoretos, sendo mais fusveis do que os xidos dos respectivos caties,
favorecem a fusibilidade, de modo acentuado. Compreende-se isto se pensarmos que a fora
de ligao de um metal ao flor cerca de metade da fora de ligao de um metal ao oxignio
(Lei de Coulomb).
A quantidade de fluoreto a adicionar deve ser pequena dado que, alm da acentuada
baixa do ponto de fuso, se regista um certo ataque da slica plos fluoretos, traduzvel pelo
aparecimento de opacidade.

(') MYI.IUS e FRSTER defenderam que a presena de silicato de clcio era necessria nos vidros. Com efeito, os
silicatos alcalinos (parte solvel do vidro) hidrolisam-se quando se dissolvem em gua, libertando-se Na2Si2O5 e, por fim, a
prpria slica. Segundo a lei da aco das massas, quanto maior for a concentrao de SiOi, menor ser o desdobramento do
silicato. Ora o oxido de clcio, formando o respectivo silicato, resolve o problema, j que o silicato de caldo insolvel em
gua.

267

Na Tabela I.XVI damos uma ideia da composio mdia de diversos tipos de vidro
encontrados no mercado.
Tabela LXVI. Composio de vidros do comrcio (valores mdios)
T.

,
..
itpo ae vidro

Vidro sdico-clcico
Jeaner Duran
Jeaner Geate
Jeaner n. 13
Pyrex

Si02

74
81
74,5

58
80,6

B203
Na20
.

15
12
4,6
7
11,8

4,4
7,6
-

4,4

CaO
BaO

12

0,3
0,8

39

20
0,2

Al.O,

ZnO

MgO

K20

,-

2,3
8,5
2,5

0,1

15

No comrcio aparecem, tambm, vidros corados, que hoje s raramente se usam, os

quais se destinam a proteger as solues da luz. Entre eles citamos os vidros verdes, que
contm crmio, e os de cor amarelada que possuem ferro e manganso, que promovem
alta absoro das radiaes solares.
...

O crio tem-se utilizado, tambm, pois embora origine vidros incolores, estes no
modificam o seu aspecto quando submetidos aco das radiaes ionizantes.

12.3.3.1.3. Cedncia dos constituintes do vidro

J vrias vezes fizemos referncia cedncia que pode verificar-se da parte de um vidro de
recipientes que acondicionem um determinado medicamento. Essa cedncia particularmente
ntida com as solues, designadamente com as que foram aquecidas dentro do recipiente de
vidro. Isto no quer dizer que o vidro no possa ceder os seus constituintes a substncias
slidas nele acondicionadas, simplesmente esse facto ocorre com menos frequncia e sempre
com menor intensidade do que o primeiro.
As substncias cedidas pelo vidro so, essencialmente, os seus constituintes de tipo
metlico (sdio, potssio, clcio, magnsio, alumnio, zinco, cobre, ferro e brio, etc.),
podendo, no caso dos metais alcalinos, originar-se alcalinidade, to nociva a muitos injectveis.
Acessoriamente, o vidro pode ainda libertar outros componentes que nele se encontrem como
impurezas, como o chumbo e o arsno ('), etc. Os componentes formadores da rede, como o
silcio e o boro, podem igualmente ser cedidos aos lquidos de ataque, sendo contudo muito
mais resistentes do que os metais que se encontrem fixados por ligao inica.
De uma maneira geral, o ataque da superfcie de um vidro dependente do lquido
contactante e da temperatura, podendo dizer-se que, medida que aumenta a tempera-

(') Certos vidros dn tipo ao Pyrex ou Vycor podem conter arscnio que foi adicionado, propositadamente, para melhorar a
resistncia da rede (concentraes da ordem de 0.7 a 0,00^%),

268

tura, aumenta a cedncia. Segundo MAYAUX, pode afirmar-se que um -xmtacto de l hora a
123C corresponde a 9 horas a 95C, dois dias e meio a 75C, 5 semanas a 50C e um ano a
30C Por outro lado, a gua no ataca to energicamente como muitas solues, isso
dependendo, ainda, do tipo de vidro em causa.
O vidro formado exclusivamente por slica (vidro de quartzo ou slica vitrosa) mais
atacado pelas solues alcalinas do que pela gua. Certas solues de fosfafos alcalinos
atacam-no com tal intensidade que se libertam palhetas de slica, visveis a olho nu. Urna
soluo de citrato de sdio, a pH 7 e na concentrao de 4%, 30 vezes mais corrosiva do
que a gua.
O mesmo pode dizer-se a respeito dos tartaratos e gluconatos que formam complexos
solveis com a slica. As solues de glucose a 5%, contendo -10 mEq de KG, corroem o
vidro, mesmo a frio.
De uma maneira geral, os cidos muito diludos atacam menos o vidro, podendo a
lavagem com solues cidas N/OO melhorar as qualidades daquele, por se dissolver a
alcalinidade superficial.
Por outro lado, a prpria armazenagem do vidro pode originar libertao de alcalinidade.
Com efeito, sobre a superfcie vai-se fixando humidade, j que o vidro tem propriedades
higroscpicas, A pelcula de gua assim fixada penetra na rede vtrea e dissolve os silicatos
alcalinos que, por sua vez, se hidrolisam, libertando hidrxidos; estes emigram para a
superfcie do vidro e, em presena do CO2 atmosfrico, transformam-se em carbonatos
alcalinos de considervel aco corrosiva. Compreende-se pois que um vidro que, num dado
momento, satisfaa aos ensaios limites de cedncia, possa, decorrido algum tempo, j no os
satisfazer. Isto quer dizer que os recipientes, uma vez ensaiados e correspondendo s normas
estipuladas, devem ser utilizados rapidamente. J em 1932 a Farmacopeia Britnica mandava
utilizar os recipientes de vidro num prazo mximo de 14 dias, a contar do dia do ensaio.
Outra ilao que poderemos tirar ser inconveniente o mtodo de trabalho dos vidreiros, que
preparem grande quantidade de tubos de vidro para a fabricao de recipientes, deixando
esses tubos armazenados por largo perodo de tempo. Essa prtica, seguida por razes
econmicas de produo e porque se no encontra imediata colocao para o lote preparado,
, infelizmente, algumas vezes ainda adoptada entre ns, dela resultando tantos dos
insucessos havidos com o vidro destinado a medicamentos injectveis.
O vidro boro-silcico muito mais resistente ao ataque hidroltico do que o vidro sdicoclcico, mesmo depois do tratamento pelo SC>2. Aquele vidro , contudo, muito
particularmente atacado plos polilcoois. De um modo geral, a reaco do tipo da que se
efectua entre o cido brico e a glicerina, sendo particularmente notria com os diis, como o
propilenoglicol. Do mesmo tipo , ainda, o ataque que estes vidros sofrem plos compostos
como os gluconatos, tartaratos e oxalatos, sendo particularmente curioso observar que as
solues de gluconato de clcio ficam mais estveis quando acondicionadas em ampolas de
vidro boro-silcico (aco hidrtropa do borio sobre o gluconato de clcio).
Na Tabela LXVII poderemos comparar a intensidade do ataque observado com diversos
lquidos a um vidro do tipo boro-silcico.

269

Tabela LXVII. Perdas de peso de um vidro boro-silcico, aps ataque por diversos lquidos

Meio de ataque

Perda de peso em mg

H2O
H2SO4 0,1 N
H,PO4 N

0,2

0,4

0,5
2,2
2,2
10,2
90,9
287,0

HG a 2,0-2,4%
NaCl a 5 %
NaCl a 5%, tarnponado a pH 8,4
NaOH 0,05 N
NaOH 0,5 N

Da anlise da referida tabela pode deduzir-se que os cidos clordrico e sulfrico so mais
perniciosos que o fosfrico; a soda o lquido de ataque mais corrosivo da superfcie do vidro.
A superfcie interna dos recipientes no proporcional ao volume de lquido neles contido.
A relao entre a superfcie e o volume varia consoante as dimenses e forma do recipiente,
sendo maior quanto menor o volume do recipiente e diminuindo quando a forma daquele se
aproxima da esfera. Assim, se a fraco superfcie /volume aumenta, haver prejuzo, por haver
maior quantidade de compostos cedidos por unidade de volume; inversamente, quando aquela
relao diminui, minimiza-se a cedncia. Com efeito, consideremos um recipiente cilndrico A
de raio interior r, cheio de gua at altura h. A superfcie molhada pelo lquido ser:

SM =

2?rrh = 7rr (r + 2h)

e o volume de gua:
M

- 7rr2h

por consequncia
r + 2h
rh

VM

Consideremos, agora, um recipiente N de raio interior r/2, cheio de gua at

altura h/2.

Neste caso ser:

TTT

SN =
(r + 2h)
7rr2h
8

270

e, ento,

2 (r + 2h)
VN
o que mostra que

rh

N
Vw

_
VM

Por outras palavras, a superfcie do vidro em contacto com um dado volume de lquido ,
no caso do recipiente /V, dupla da correspondente ao recipiente A, devendo-se, pois, esperar
que haja uma cedncia de elementos do vidro, ern N, dupla da conseguida com A,
Resumindo o que se disse sobre a cedncia, de salientar que h, essencialmente, trs tipos
de substncias libertadas: componentes solveis:, como as substncias alcalinas, componentes
insolveis como os sais alcalino-terrosos e a slica, e palhetas ntegras de vidro, com a
composio da massa vtrea, das quais falaremos ao tratar do problema do controlo dos
medicamentos injectveis.

12.3.3.1.4. Diferentes tipos de vidro

Indicmos j que o vidro para recipientes de medicamentos injectveis fundamentalmente
do tipo sdico-clcico, tratado ou no pelo SO2, e do tipo boro-siltcico. Naturalmente que o
emprego destes tipos de vidro resulta de se necessitar de um vidro fusvel, barato e que origine
pouca cedncia de materiais, isto , que tenha alta resistncia hidroltica.
A tendncia actual das farmacopeias admitir vrios tipos de vidro destinado ao
acondicionamento de injectveis, cuja eleio deve fazer-se em funo das qualidades do
medicamento a acondicionar (slido ou lquido, aquoso ou no, etc.) e da sua quantidade
(volumes inferiores ou superiores a 100 ml). Para facilidade de sistematizao iremos
considerar 4 tipos de vidro para injectveis os quais designaremos por I, II, III, e IV.

Vidro de tipo
Trata-se do vidro boro-sildco que, geralmente, contm na sua composio cerca de 70%
de slica, 10% de anidrido brico e 5% de alumina. Representa um vidro ideal para a
conservao de solues ou acondicionamento de ps para medicamentos injectveis de
preparao extempornea. dotado de alta resistncia hidroltica, apresenta um pequeno
coeficiente de dilatao trmica e elevada resistncia mecnica, Pode empregar--se para as
solues aquosas, particularmente para as mais alterveis pela presena de catalisadores (ies
metlicos) ou de alcalinidade. No deve ser utilizado quando o veculo injectvel contenha
polis ou quando a natureza da substncia medicamentosa fa^i pressupor possibilidades de
reaco (gluconatos, tartaratos, oxalatos).

271

Vidro de tfpo.r U e W

So vidros sdico-clcicos tratados, considerando-se do tipo II os que servem para a

preparao de recipientes cuja capacidade seja inferior a 100 ml. Estes vidros so
aconselhados para acondicionamento de liofilzados, extractos hepticos, solues oleosas
de penicilina-procana e outras associaes de antibiticos em p, insulina, etc.
Considera-se, como vidro do tipo IV o que se utiliza para recipientes de capacidade
superior a 100 ml e que se destinam a acondicionar solues fisiolgicas (geralmente
administradas por via endovenosa), como a soluo de Rnger, a soluo anti-coagulante, a
soluo de glucose, a soluo de cloreto de sdio, etc.
Os vidros do tipo II e IV devem esterilizar-se, de preferncia pelo calor seco, a fim de
que a pelcula protectora apresente a mxima eficcia.
Deve ter-se um critrio de apreciao mais exigente com o vidro do tipo IV do que
com o vidro do tipo II, atendendo ao fim mais delicado a que se destina e especialmente ao
grande volume de soluo a injectar. Importa, contudo, lembrar que a cedncia depende da
relao entre a superfcie e o volume internos do recipiente e que, portanto,
proporcionalmente menor, sempre que a forma do recipiente se aproxime da esfera e o
volume seja elevado.
Vidro de tipo III

Corresponde, essencialmente, ao vidro sdico-clcico, sem tratamento pelo SO2. Este

vidro, de que so obtidos o vidro II e IV, tem a seguinte composio aproximada: 71% de
SiO2, 2% de A12O3, menos de 13% de Na2O + K2O, quantidades apreciveis de B20:; e de
MgO.
A sua resistncia muito pequena, do ponto de vista do ataque hidroltico, mas, em
compensao, bastante aprecivel no que diz respeito ao choque mecnico. Estas
propriedades levam a empreg-lo, de preferncia, no acondicionamento de ps, designadamente de antibiticos, em que o enchimento automtico requer boa resistncia mecnica.

12.3.3.1.5. Ensaios do vidro

S peia execuo de ensaios adequados o farmacutico aprovar ou rejeitar uma
amostra de vidro para medicamentos injectveis.
O nmero de unidades que devem submeter-se a ensaio funo do lote de que se
dispe. Assim, para um lote de 1000-5000 peas, a amostra deve ser da ordem dos 3-4%;
para um lote de 5000-20000 unidades, essa percentagem reduz-se a 1-2%; para 20 000-100
000 ser de 0,5% e para mais de 100 000 pode ser inferior a 0,1%. Os ensaios que se
executam incidem, habitualmente, na apreciao do grau de limpeza e na avaliao da
resistncia mecnica, trmica e hidroltica do vidro, Esta ltima pode ser determinada quer
exclusivamente na superfcie interna dos recipientes, quer sobre a totalidade da massa do
vidro. Como se compreende, num vidro do tipo sdico-clcico tratado pelo SO2, em que s a
superfcie foi beneficiada, numa espessura

272

de alguns dcimos de micron, ser errnea a determinao executada sobre coda a massa do
vidro. Pelo contrrio, com um vidro boro-silcico j essa determinao tern inteiro
cabimento.
A expresso dos resultados pode fazer-se em funo do peso de vidro (no caso de se
trabalhar com o vidro total), em relao superfcie interna da ampola C ) , o que difcil
pois a sua apreciao incorre sempre em erros, ou de acordo com o volume de lquido de
ataque, resultado que menos susceptvel de ser falseado (processo geralmente utilizado).

12.3.3.1.5.1. Determinao de medidas

Uma das medidas mais importantes a fazer num recipiente de vidro o da espessura das
suas paredes, que deve ser uniforme. Essa avaliao efectuada com um compasso especial,
cujo esquema reproduzimos na Fig. 67,

Fig. 67. Compasso para medio da espessura das paredes dos recipientes de vidro e rgua graduada para apreciar
o dimetro inierno dos tubos de vidro

Deve ainda ser determinada a altura da ampola, a altura do corpo e os dimetros de colo e
bojo, etc. Medies do mesmo tipo sero efectuadas com os frascos.
A Fig. 68 representa uma ficha de especificao para frascos-ampola, modelo esse
utilizado em alguns laboratrios de indstria farmacutica.

{ ) A Farmacopeia Helvtica V operava exprimindo os resultados em funo da superfcie interna da ampola, a qual
tem de ser avaliada geometricamente. Este processo bascante falvel, especialmente quando se trate de ampolas de duas
pontas.

273

ARTIGO
Frascos de vidro branco para acondicionar 500 000 U. I. de peniciiina G benzatina
QUALIDADE DO MATERIAL A UTILIZAR
Vidro neutro branco

,.
DIMENSES Altura total

58,5 mm

( 1,0 mm) ( A )

Espessura do rebordo da boca

-----------------"--'---

>

'-

Espessura do rebordo da boca

3?5 mm ( 0,1 mm) (B)

4,5 min (0,1 mm) (E)

Dimetro da boca, incerno

12,65 mm

Dimetro do colo, externo

16,8 mm ( 0,2 mm) (Q)

Dimetro da boca, externo

19,7 mm

( 0,2 mm) (G) ;,- . ..

Dimetro da base

26,0

( 1,0 mm) (F)

(0,15 mm) (C)

mm

G C |
".
_- t

, :

'

JU3J

...".......... ................. ................... .......

Capacidade total

18,0 ml

f 1,0 ml)

Capacidade til

15,0 ml

( 1,0 ml)

Peso

25 g

OUTRAS ESPECIFICAES
De acordo com a ficha de especificaes Geral-Frascos. Vidro neutro (tipo III, U.S.P.) limpo, sem bolhas, falhas,
arestas e deformaes. Base horizontal. Espessura de vidro uniforme. Cor uniforme. Vidro resistente lavagem com gua fervente
e ao calor seco (250C).

APRESENTAO
Em caixa de carto canelado com cerca de 1000 frascos

= . . .
. -.; .

OBSERVAES

EM ANEXO
*,

S Desenho

D Modelo

' -'

'--',

D Amostra

'

D Montagem

Fig. 68. Ficha de especificaes para um frasco de vidro destinado a acondicionar penicilina G benzatina

274

1 2 3 3 1 52 Apreciao do grau de limpeza da superfcie interna.

A superfcie vtrea dos recipientes deve apresentar-se transparente, privada de bolhas de
ar e de outras alteraes fsicas.
Os recipientes so cortados com o mesmo tamanho (tendo a ponta voltada para baixo) e
enchem-se corn gua destilada, filtrada por filtro de vidro poroso, de modo a torn-la
totalmente isenta de fiapos e corpsculos.
So depois, rapidamente, despejados de modo que o esvaziamento se faa sem agitao,
podendo auxiliar-se a sada do lquido com uma vareta ou capilar de vidro. Depois do
esvaziamento deve observar-se se a pelcula lquida ao longo das paredes contnua: a
superfcie dos recipientes no deve dar a impresso de untuosa e no devem ficar aderentes
gotas isoladas; a olho nu, no devem notar-se corpsculos aderentes.

1233153

Determinao da tenso interna do vidro.

Durante a fabricao do vidro podem produzir-se tenses internas que modificam de

modo permanente o agregado molecular e lhe comprometem a resistncia; estas tenses podem
ser postas em evidncia, colocando o objecto em frente de um polarizador e de um analisador.
Quando o objecto sofreu variao de tenso, o campo visual fica iluminado de modo desigual e
muito caracterstico. O aparelho usado para a prova o chamado polariscpio devendo
examinar-se diversos recipientes, que se colocam inclinados, de modo que a tenso resultante
seja o mais possvel evidente.
Os recipientes no devem apresentar, a no ser raramente, alguma zona muito limitada,
na qual se encontrem levssimos efeitos de tenso. Estas zonas nunca devem ser em anel, o que
quer dizer que interessa muito uma zona que corra paralelamente a todo o fundo ou a todo o
corpo do recipiente.

12.3 3.1 54 Determinao da transmisso da luz.

Interessa ainda conhecer a quantidade de luz transmitida por um vidro corado. De uma
maneira geral, a transmitncia deve ser menor do que 50% entre 290-450 nm e maior do que
60% entre 590 e 610 nm.

12.3.3.1.5.5. Ensaio de desvitrificao.

Chama-se desvitrificao passagem do estado amorfo ao estado cristalino, o que
geralmente se verifica aps aquecimento do vidro a temperatura elevada. O ensaio consiste em
aquecer as ampolas numa mufla a 500C por duas horas, arrefecendo-se depois a 10C. A
operao deve repetir-se 3 vezes, sem desvitrificao.

275

1 2 3 3 1 5 6 . Determinao da resistncia hidroltica.

O interesse desta determinao j foi suficientemente encarecido atrs. Os meios diversos

que podem actuar como catalisadores (Fe, Cu), que produzem alcalinidade (Na, K ) , que podem
actuar como activadores enzimticos (Mn, Mg, Co, Ca), que podem originar precipitados (Zn,
Ba, Ca, Pb, Si, Mn), que so susceptveis de produzir colorao (Fe, Ni, Co) e que podem ser
txicos {As, Pb), a slica e o prprio vidro integral so produtos cuja presena deve ser
averiguada nos lquidos de ataque do vidro.
Vimos j que, como lquido de ataque, se tem empregado habitualmente a gua, muito
embora no seja altamente corrosiva para o vidro. As solues alcalinas e cidas podem, em
determinados casos, originar um ataque mais profundo da massa vtrea.
As diversas farmacopeias inscrevem processos de verificao da resistncia hidrol
tica. Em regra, esses processos incidem sobre a determinao da alcalinidade e do
extracto seco, e na pesquisa de metais, como o arsnio, o chumbo e o clcio e, algumas
vezes, de slica, H, no entanto, processos no oficiais que indicam o modo de se
pesquisarem e dosearem os diversos metais, a slica, etc.

12.3.3.1.5.6.1. Avaliao da alcalinidade.

Opera-se quer sobre o vidro modo (vidro total), quer sobre a superfcie interna, d ampola.
J vimos em que casos se dever recorrer a uma ou outra tcnica.
Fundamentalmente, a alcalinidade pode ser avaliada por determinao do pH, por
ttulimetria e por apreciao do comportamento do vidro em presena de alcalides ou saii
metlicos.

a} Determinao do pH
A determinao do pH pode basear-se na leitura directa com indicadores, em
presena ou no de um cido, e na comparao da cor obtida com uma testemunha. So sempre
ensaios qualitativos ou, quando muito, ensaios limite.

Leitura directa com indicadores

Enchem-se as ampolas com uma soluo de fenolftalena, indicador pouco sensvel (viragem a pH
8,6), aquecendo-se, geralmente, a 120C ou 144C,
A Farmacopeia Italiana de 1926, inspirando-se nos trabalhos de BARONI, preconizava a utilizao
de outros indicadores, corno o vermelho de metilo (para vidros mais cidas), o azul de bromo-timol (para os
vidros neutros) e a hematoxilina (para os vidros de excelente neutralidade).

276

Dentro do princpio enunciado pode empregar-se, com vantagem, o indicadrr espectral de BRURE,
que conhecido por BRP ('):

Azul de bromotimol. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

0,1 g (B)

Vermelho de metilo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

0,02 g (R)

Fenolftalena. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
lcool de 95, neutro . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

0,2 g (P)
100 ml

Tomam-se 2 ml desta soluo, que se dissolvem em 98 ml de gua destilada, enchendo-se ento os

recipientes cm ensaio, que sero aquecidos, durante o tempo determinado e temperatura requerida. A
alcalinidade cedida pelo vidro facilmente apreciada pela cor final da soluo,

Leitura directa com indicadores em presena de cido

O processo idntico ao anterior, mas executa-se na presena de um cido, como o clordrico 0,1
N ou 0,01 N. Como indicador emprega-se o vermelho de metilo e considera-se bom o vidro que no
altera a cor do indicador, aps aquecimento. Neste ensaio marca-se, portanto, um limite de alcalinidade.

Por comparao com testemunhas

O vidro aquecido com uma soluo aquosa de indicador que, geralmente, o vermelho de metilo.
No final da operao compara-se a cor obtida com a de um padro, constitudo por dada quantidade de
lcali e indicador. Utilizando quantidades determinadas de indicador e de lcali, o ensaio pode tornar-se
do tipo limite. Era, alis, esta a tcnica utilizada pela Farmacopeia Portuguesa IV, at ao aparecimento
do seu Suplemento, em 1961.
Na prtica o ensaio pode realizar-se do seguinte modo: encher as ampolas com soluo de vermelho
de rnetilo cido e aquecer a 120C, durante 30 minutos. A cor obtida no deve sei mais amarela do que a
conseguida pela adio de 0,1 ml de KOH N/10 a 10 ml de soluo de vermelho de metilo cido (:).

b) Titulimetria
Geralmente titula-se o lcali cedido a um certo volume de gua destilada, que foi
aquecida com o vidro. Usa-se, como cido titulante, o sulfrico ou o clordrico N/100 ou N/50
e como indicadores o vermelho de fenol, a alizarina sulfoconjugada, o azul de bromotimol ou
o vermelho de metilo.

(') Das iniciais dos crs corantes, em lngua inglesa: Bnjmochyrnol filue, Methyl Red, Phenolphtalein.
(2) A soluo de vermelho de metilu cido da Farmacopeia Portuguesa IV era preparada misturando 20 rnl soluo
cie vermelho de metilo, a 0,04 g% e de pH 5,2, com R,3 TTU de HG N/50 e gua destilada q.b.p. 1000 ml

277

Tabela LXVIII. Tolerncias de alcalinidade aceites pela U.S.P. XVIII para o vidro

Tipo de vidro

Tipo de ensaio

limites Capacidade do
recipiente (ml)
' '

Boro-silcico Sdicoclcico tratado

Vidro em p (10 g)
Superfcie interna

Todos

Sdico-clcico

Vidro em p {10 g)

Todos

< 100

ml de tJOj 0,02 N

1,0 < H 7 - " ' oW.-0,2

' > 100

.' , - ;.

8,5

As tolerndas admitidas so variveis, notando-se que as exigncias so cada vez

maiores, de uma farmacopeia para a edio seguinte.
A Tabela LXVIII indica as tolerncias estabele
cidas
pela
U.S.P.
XVIII,
para
os
vidros
dos
reci
pientes para injectveis.
.... .;.,
A temperatura de ataque tambm muito varivel de cdigo para cdigo,
podendo, contudo, indicar-se como mais vulgar a de 120C, durante l hora.
Encontramos, porm, temperaturas que vo desde 80C,
por 30 minutos (F. Helv.), at 144C, por uma hora
(Codex). A U.S.P. aquece a 120C l, durante 30
minutos
ou
l
hora,
consoante opera sobre o vidro em p ou faz o ataque
T R
com gua superfcie interna dos recipientes.
Na F.P. V quando se trabalha sobre o vidro em p,
procede-se a um ataque a 121C, durante 30 minutos. As
diferentes tcnicas de avaliao podem sugerir que se
opere sobre a superfcie interna do vidro ou sobre o vidro modo.
Outra tcnica, extremamente pormenorizada, que d bons
resultados, a indicada num artigo original de MACAREUI e
ROCCHI, e utiliza como lquidos de ataque a gua destilada e a
gua acidulada, que, em contacto com o vidro, dissolvem ies de
diversos metais, entre os quais os alcalinos e alcalinos-terrosos.
O poder dissolvente proporcional durao do
Rg. 69. Representao esquemtica de um
almofariz destinado pulverizao do vidro (as contacto e temperatura, e est em relao com as
dimenses esto expressas em polegadas)
caractersticas do vidro. digno de nota que nem todos os
recipientes de um lote tm caractersticas perfeitamente
iguais, especialmente as ampolas depois da soldadura.

h,H

278

Nos mtodos em que se trabalha com o vidro modo h maior tolerncia do que nos
anteriores, o que perfeitamente compreensvel. A U.S.P. XVIII indica a cifra limite de l ml de
cido sulfrico 0,02 N como quantidade mxima admissvel para neutralizar a alcalinidade de
10 g de vidro boro-silcico modo, aquecido a 120C, durante 30 minutos, com gua neutra.
Para operar por este processo, cuja tcnica se descreve na F.P. V, o vidro deve ser modo
em almofariz especial de ao inoxidvel (Fig. 69), sendo posteriormente passado por tamises
de metal, de malha rigorosamente determinada, e lavado com acetona neutra. Aps secagem, o
vidro acondicionado num matraz de vidro resistente e aquecido com gua destilada especial
temperatura de 121C, durante 30 minutos. Executa-se um ensaio em branco e titula-se a
alcalinidade com cido clordrico 0,01 N, usando-se o vermelho de metilo como indicador.

c) Ensaio com alcalides e sais de metais

Numa edio antiga da Farmacopeia Italiana avaliava-se a alcalinidade enchendo ampolas com
solues de cloridrato de morfina ou de nitrato de estricnica e aquecendo para verificar se havia
precipitado ou colorao. Para os frascos usava-se o bicloreto de mercrio. De igual modo procedia a
Farmacopeia Espanhola de 1930. O Codex de 1937 empregava uma soluo de sulfato de estricnina a
0,5 por cento, aquecendo a 120"C, por meia hora.
A Farmacopeia Alem referia-se, de preferncia, aos ensaios de KRBER com o cloridrato de
narcotina a l por mil, recorrendo determinao do tempo necessrio para que se formasse o precipitado
e ao aspecto que este apresentava.
Todas as tcnicas que recorriam ao emprego de sais metlicos ou de alcalides fotam praticamente
abandonadas e hoje s apresentam interesse histrico.

12.3.3.1.5.6.2. Determinao do extracto seco

Desde 1925 que TlRELLI recomenda que se execute, simultaneamente com a avaliao
da alcalinidade, a determinao do extracto seco. Com efeito, o vidro cede gua, alm dos
metais alcalinos, diversas substncias, como slica, cido boro-silcico, etc.
As U.S.P. XII e XIII consignavam j a determinao do resduo seco para alguns tipos
de vidro, procedendo a um aquecimento (121,5C por 30 minutos) dos recipientes cheios
com gua destilada, evaporando depois a gua e pesando o resduo seco obtido. O Codex de
1940 executava um ensaio por aquecimento a H4C durante l hora e dava uma tolerncia de
50/100 000 (5 mg%).
No Suplemento Farmacopeia Portuguesa IV (1961) mandavam-se evaporar, a banho
de gua e em cpsula de porcelana, de peso conhecido, 100 ml de gua contida nos
recipientes que foram submetidos a um ensaio de determinao da alcalinidade.
O resduo seco na estufa a 105C, at peso constante, e pesado. Repete-se o ensaio,
nas mesmas condies usando exclusivamente 100 ml de gua idntica que serviu para
encher os recipientes. A diferena de peso entre os dois resduos no dever exceder 0,003 g
(tolerncia de 3 mg%).

279

A expresso dos resultados do resduo seco e as tolerncias admitidas podem fazer-se em

funo da capacidade dos recipientes em anlise. A Tabela LXIX indica as tolerncias adoptadas
segundo REHM.
Efectivamente, mais uma vez estamos em presena do facto atrs apontado:
aumento da superfcie interna das ampolas por unidade de volume medida que diminui a, sua
capacidade. A ttulo de curiosidade transcrevemos de REHM uma tabela que mostra a aludida
variao (Tabela LXX).
Tabela LXIX. Relao entre os pesos de resduo seco obtidos por ataque de
recipientes de vidro com gua destilada e a sua capacidade

Volume do recipiente
(ml)

<30

Resdua seco
(mg/100 ml)

.
30-100
> 100

_ t_
2,0

' "
.

4,0.,

,.

3,0

Segundo K REHM Boll. Chim Farm., 104. 463, (1963].

Tabela LXX. Relao entre a superfcie e o volume dos lquidos ern ampolas de diversas capacidades

Dimetro das

Altura- do

Superfcie
2

Volume

Relao

ampolas (mm)

lquido (mm)

coberta (cm )

enchimento (ml)

S '/ V

32

125

B3

100

1,3

16
14
10
8

50

27
16
9
5,5

10
5
2
1

2,7

33
26
20

3,2
4,5

5,5

Segundo K. REHM - Boll. Chim. Farm., 104, 463 (1965)

12.3.3.1.5.6.3. Dosagem dos metais

A determinao dos metais conduzida sobre o lquido de ataque dos recipientes aps
aquecimento durante tempo determinado. A maneira mais simples de proceder consiste em
aquecer os recipientes a 120C durante l hora, com gua destilada. No Suplemento F.P. IV
procede-se desse modo, pesquisando-se o arsenio com reagente de Buugault e o chumbo com
soluo de sulfureto de sdio.

280

Na gua contida nos recipientes faa os ensaios:

. n; ->'= /" ~:

a 10 ml junte l gota de cido clordrico e 3 gotas de soluo de sulfureto de sdio;

no deve corar (chumbo);
a 5 ml junte igual volume de soluo de cido hpofosforoso e aquea a banho de
gua durante meia hora; no deve produzir-se colorao castanha (arsnio).
Ainda no artigo, j citado, de MACARELLI e RtXXHI descrevem-se, com muito
pormenor, diversas tcnicas para dosagem de metais. Dele extramos algumas passagens que
nos parecem muito mais elucidativas do que quaisquer consideraes que pudssemos
aduzir.
Em todos os casos o ataque poder ser executado aquecendo as ampolas ou frascos
com soluo cida e alcalina. As ampolas sero fechadas por fuso e os frascos por meio de
tampas de material adequado, como, por exemplo, de teflon.
O aquecimento conduzido a 120C, durante 30 a 60 minutos, no caso das ampolas, e
a 105C, durante l hora, se se tratar de frascos.
O lquido cido de ataque a soluo centinormal de cido clordrico; como lquido
alcalino recomenda-se o emprego do hidrxido de sdio tambm em soluo centinormal.

Determinao do arsnio
O hidrognio arseniado, quando em contacto com o papel de brometo de mercrio, d uma
mancha, cuja cor varia do amarelo alaranjado ao castanho, consoante a quantidade de arsnio
presente na soluo a analisar.
A determinao do arsnio feita colorimetricamente por comparao com uma escala padro
constituda por uma srie de manchas obtidas nas mesmas condies com solues de arsnio de
teor conhecido.

Determinao do ferro
A dosagem baseia-se na formao de um complexo de cor avermelhada entre o a-a'--dipirido e os
sais de ferro bivalente, seguindo-se uma colorimetria por comparao com uma soluo tendo um teor
conhecido de ferro, ou uma determinao espectrofotomtrica.

Determinao da slica
A avaliao da slica fundamenta-se na formao de um complexo corado de azul (slico-molibdato de amnio) que resulta da reaco entre o rnolibdato de amnio e a slica em meio cido e
redutor (mtodo de WINKLER, do azul de molbdnio).

281

Na gua contida nos recipientes faa os ensaios:

. n; ->'= /" ~:

a 10 ml junte l gota de cido clordrico e 3 gotas de soluo de sulfureto de sdio;

no deve corar (chumbo);
a 5 ml junte igual volume de soluo de cido hpofosforoso e aquea a banho de
gua durante meia hora; no deve produzir-se colorao castanha (arsnio).
Ainda no artigo, j citado, de MACARELLI e RtXXHI descrevem-se, com muito
pormenor, diversas tcnicas para dosagem de metais. Dele extramos algumas passagens que
nos parecem muito mais elucidativas do que quaisquer consideraes que pudssemos
aduzir.
Em todos os casos o ataque poder ser executado aquecendo as ampolas ou frascos
com soluo cida e alcalina. As ampolas sero fechadas por fuso e os frascos por meio de
tampas de material adequado, como, por exemplo, de teflon.
O aquecimento conduzido a 120C, durante 30 a 60 minutos, no caso das ampolas, e
a 105C, durante l hora, se se tratar de frascos.
O lquido cido de ataque a soluo centinormal de cido clordrico; como lquido
alcalino recomenda-se o emprego do hidrxido de sdio tambm em soluo centinormal.

Determinao do arsnio
O hidrognio arseniado, quando em contacto com o papel de brometo de mercrio, d uma
mancha, cuja cor varia do amarelo alaranjado ao castanho, consoante a quantidade de arsnio
presente na soluo a analisar.
A determinao do arsnio feita colorimetricamente por comparao com uma escala padro
constituda por uma srie de manchas obtidas nas mesmas condies com solues de arsnio de
teor conhecido.

Determinao do ferro
A dosagem baseia-se na formao de um complexo de cor avermelhada entre o a-a'--dipirido e os
sais de ferro bivalente, seguindo-se uma colorimetria por comparao com uma soluo tendo um teor
conhecido de ferro, ou uma determinao espectrofotomtrica.

Determinao da slica
A avaliao da slica fundamenta-se na formao de um complexo corado de azul (slico-molibdato de amnio) que resulta da reaco entre o rnolibdato de amnio e a slica em meio cido e
redutor (mtodo de WINKLER, do azul de molbdnio).

282

Comu tambm j vimos, a anterior Farmacopeia Portuguesa mandava pesquisar o chumbo numa
gua destilada (aquecida nos recipientes a analisar) por intermdio do sulfureto de sdio,
Um mtodo mais sensvel do que os apontados consiste em recorrer ao emprego de diti-zona, j que
os ditzonatos do metal so solveis numa fase orgnica, como o clorofrmio, com cor vermelha. A
anlise pode efectuar-se, tomando 25 a 50 ml de gua destilada de ataque (condies idnticas s
estipuladas no Suplemento Farmacopeia Portuguesa IV) aos quais se adicionam 0,5 ml de soluo
clorofrmica de ditizona a 0,005%'. Se houver chumbo, aps 2 a 3 minutos de agitao, observa-se cor
vermelha na fase orgnica. Naturalmente que a enorme sensibilidade do mtodo requer que se efectue um
ensaio em branco.

12.3.3.1.6. Tipos de recipientes de vidro

Antes de mencionar os diferentes cipos de recipientes para acondicionar medicamentos
injectveis, convm que nos refiramos possibilidade do vidro utilizado poder ser incolor ou
corado.
O vidro corado destina-se a evitar ou proteger os medicamentos da aco da luz, podendo
ser aconselhado quando o medicamento se altere nessas circunstncias. Atendendo a que a
colorao conferida aos vidros pela juno de diversos metais {j vimos que o crmio d cor
verde e o ferro e mangansio originam cores que vo do mbar ao amarelo), a tendncia actual
de empregar cada vez menos esses vidros. Nas modernas farmacopeias e formulrios aceitase, contudo, o vidro de cor de mbar, satisfazendo aos ensaios de transparncia a que atrs
aludimos.
Considera-se prtica mais recomendvel resguardar os medicamentos injectveis da aco
da luz por simples acondicionamento em caixas opacas ou em caixas transparentes coradas,
que absorvem as radiaes de comprimento de onda nocivo. Por este processo, em qualquer
altura da armazenagem pode observar-se a alterao eventual que o medicamento tenha
sofrido, o que no acontecia quando se acondicionava o injectvel em ampolas ou frascos de
vidro corado.
Os recipientes de vidro, destinados a acondicionar medicamentos injectveis, so
essencialmente de dois tipos: ampolas e frascos. Por seu turno, os vidreiros recorrem a dois
processos de confeco dos recipientes, os quais poderemos designar por moldagem e por
estiramento. Como o nome indica, a moldagem consiste em verter em moldes adequados a
massa vtrea, fuso, a qual se deixa posteriormente solidificar. Este mtodo origina recipientes
de paredes espessas, relativamente pesados e com certa heterogeneidade de espessura. Assim,
se bem que os recipientes sejam economicamente acessveis, s pode servir para obter frascos
que se destinem a conter produtos farmacuticos que no necessitem de tratamentos trmicos
aps acondicionamento.
A tcnica do estiramento consiste em se recorrer a tubos ocos de vidro que so
trabalhados por insuflao, por exemplo, conseguindo-se recipientes de paredes mais finas e
por ssso mais lisas, como as ampolas de pequena capacidade (at 50 ml) e os frasco f que se
destinam a conter produtos farmacuticos que necessitam de tratamentos trmicos aps
acondicionamento (autoclavao, Uofilizao).
A produo de ampolas de capacidade superior a 50 ml no econmica quando obtida
por este ltimo mtodo, pois, aumentando a fragilidade, prefervel recorrer-se ao processo de
moldagem.

283

Comu tambm j vimos, a anterior Farmacopeia Portuguesa mandava pesquisar o chumbo numa
gua destilada (aquecida nos recipientes a analisar) por intermdio do sulfureto de sdio,
Um mtodo mais sensvel do que os apontados consiste em recorrer ao emprego de diti-zona, j que
os ditzonatos do metal so solveis numa fase orgnica, como o clorofrmio, com cor vermelha. A
anlise pode efectuar-se, tomando 25 a 50 ml de gua destilada de ataque (condies idnticas s
estipuladas no Suplemento Farmacopeia Portuguesa IV) aos quais se adicionam 0,5 ml de soluo
clorofrmica de ditizona a 0,005%'. Se houver chumbo, aps 2 a 3 minutos de agitao, observa-se cor
vermelha na fase orgnica. Naturalmente que a enorme sensibilidade do mtodo requer que se efectue um
ensaio em branco.

12.3.3.1.6. Tipos de recipientes de vidro

Antes de mencionar os diferentes cipos de recipientes para acondicionar medicamentos
injectveis, convm que nos refiramos possibilidade do vidro utilizado poder ser incolor ou
corado.
O vidro corado destina-se a evitar ou proteger os medicamentos da aco da luz, podendo
ser aconselhado quando o medicamento se altere nessas circunstncias. Atendendo a que a
colorao conferida aos vidros pela juno de diversos metais {j vimos que o crmio d cor
verde e o ferro e mangansio originam cores que vo do mbar ao amarelo), a tendncia actual
de empregar cada vez menos esses vidros. Nas modernas farmacopeias e formulrios aceitase, contudo, o vidro de cor de mbar, satisfazendo aos ensaios de transparncia a que atrs
aludimos.
Considera-se prtica mais recomendvel resguardar os medicamentos injectveis da aco
da luz por simples acondicionamento em caixas opacas ou em caixas transparentes coradas,
que absorvem as radiaes de comprimento de onda nocivo. Por este processo, em qualquer
altura da armazenagem pode observar-se a alterao eventual que o medicamento tenha
sofrido, o que no acontecia quando se acondicionava o injectvel em ampolas ou frascos de
vidro corado.
Os recipientes de vidro, destinados a acondicionar medicamentos injectveis, so
essencialmente de dois tipos: ampolas e frascos. Por seu turno, os vidreiros recorrem a dois
processos de confeco dos recipientes, os quais poderemos designar por moldagem e por
estiramento. Como o nome indica, a moldagem consiste em verter em moldes adequados a
massa vtrea, fuso, a qual se deixa posteriormente solidificar. Este mtodo origina recipientes
de paredes espessas, relativamente pesados e com certa heterogeneidade de espessura. Assim,
se bem que os recipientes sejam economicamente acessveis, s pode servir para obter frascos
que se destinem a conter produtos farmacuticos que no necessitem de tratamentos trmicos
aps acondicionamento.
A tcnica do estiramento consiste em se recorrer a tubos ocos de vidro que so
trabalhados por insuflao, por exemplo, conseguindo-se recipientes de paredes mais finas e
por ssso mais lisas, como as ampolas de pequena capacidade (at 50 ml) e os frasco f que se
destinam a conter produtos farmacuticos que necessitam de tratamentos trmicos aps
acondicionamento (autoclavao, Uofilizao).
A produo de ampolas de capacidade superior a 50 ml no econmica quando obtida
por este ltimo mtodo, pois, aumentando a fragilidade, prefervel recorrer-se ao processo de
moldagem.

284

fase l

Fase 2

F.se 3

Fase 4

Pai e 5

Fase 6

Fase 7

Flg. 71. Fabricao de ampolas em forma de garrafa

1 Pr-aquecimento
2 Estiramento por descida do mandril inferior
3 Formao do estrangulamento
4 Aquecimento do colo com formao do fundo da ampola seguinte
5 Corte do colo e formao do fundo da ampola seguinte
6 e 7 Fase terminal em que se se modifica o formato do colo
8 Ejeco da ampola por abertura do mandril inferior
9 Subida do mandril inferior e abertura do mandril superior, de modo a que a cana
de vidro possa descer para se recomear o ciclo
Fase 8

Fase 9 ou l

Segundo G. Bourgeois Prod. Pharm., 24. 110 (1969)

duas partes distintas. Em B coloca-se o produto a dissolver no momento do emprego e em

A o lquido necessrio para preparar o injectvel. No momento do emprego corta-se a
ponta de A, aspira-se o lquido e introduz-se em B, agitando.
Do mesmo gnero so as ampolas que possuem um tampo intermdio de borra-chasicone, o qual desliza para o compartimento inferior quando se injectam no compartimento uns 3 cm-^ de ar. A Fig. 75 representa uma ampola deste tipo.
As ampolas seringas auto-injectveis permitem simultaneamente conservar e administrar solues injectveis, sendo de certa utilidade em casos de emergncia. O lquido
est contido na ampola a uma presso elevada comunicada por um gs inerte (cerca de 2
atmosferas). Para se utilizar estas ampolas (Fg. 76), destaca-se o tubo (1) que protege a
agulha (2) e introduz-se esta na regio onde se deve injectar a preparao. Comprimindo
o corpo da ampola de encontro agulha, abre-se a vlvula de reteno (3), saindo o
lquido injectvel.
Como lgico, a capacidade das ampolas dever ser sempre ligeiramente superior
ao volume que se destinam a conter, em primeiro lugar porque ao ench-las h necessidade de juntar sempre um excesso de lquido que geralmente de 10% e, em segundo

285

Fig. 72. Diferentes formatos de ampolas

A ampolas de duas pontas (geralmente destinadas administrao de solues bebveis}

B ampolas vulgares, sem estrangulamento
C ampolas facetadas, sem estrangulamento
D- ampolas com estrangulamento (a ampola central destina-se ao acondicionamento de suspenses ou
emulsesj
E ampolas com funil, principalmente destinadas aos acondicionamentos de ps ou liofihzados F
ampolas de gancho para administrao de elevados volumes de lquido G ampolas de formato esfrico
ou semi-esfrico

lugar, porque as ampolas devem ficar sempre um pouco vazias, para que no rebentem durante a
esterilizao pelo calor.
A Tabela LXXII, indica, para ampolas existentes no mercado, a correspondncia entre o
volume anunciado e a capacidade real da ampola.
No que d2 respeito aos f tascos encontram-se no mercado frascos de pequena capacidade,
como 5, 10, 20, 25 ml, geralmente destinados ao acondicionamento de ps para a preparao de
injectveis extemporneos (antibiticos). O seu tapamento conseguido mediante rolhas de
borracha, de teflon ou por meio de elastmeros de silicone.

286

Fig. 73. Ampolas Italfiala com fragilidade controlada

Fig. 74. Ampola dupla

Fig. 75. Ampola dupla

As rolhas mencionadas devem isolar completamente o contedo dos frascos e permitir a perfurao por uma agulha hipodrmica, sem haver cedncia de qualquer espcie
(Fig. 77).
Estes frascos, que muitas vezes se destinam a conter uma quantidade de substncia
medicamentosa de aplicao fraccionada, tomam ento a designao de frascos multi-doses. Muito importa a qualidade do material utilizado no seu tapamento, havendo nume-

287

rosos ensaios que permitem a sua apreciao pelo farmacutico. Quando tratarmos do fecho
dos recipientes para medicamentos injectveis voltaremos a considerar o

assunto.
Tabela LXXII. Volume especificado e capacidade real das ampolas
Para ampolas de

1 ml a capacidade real ser de

1,3 ml

10

100

300

' '

2,5
6,0
11,5
110

320

Para volumes elevados de soluo injectvel empregaram-se os matrazes ou frascos de CLOEZ,

utilizando-se na actualidade apenas os frascos graduados com rolha de borracha.
Os matrazes de CLOEZ (Fig. 78) so providos de duas tubuladuras; na
parte dilatada do tubo A coloca-se um tampo de algodo cardado,
adaptando a sua extremidade a uma pra de borracha. Em B liga-se um
sistema de injeco constitudo por um tubo de borracha ou de plstico e tendo na
extremidade uma agulha.
Entre os defeitos dos matrazes de CLOEZ citamos a sua fragilidade, soldaduras
defeituosas, vedao imperfeita) lavagem e enchimento pouco prticos.
Os frascos graduados com rolha de borracha so hoje, praticamente,
os nicos utilizados, devido a apresentarem maior resistncia, serem de fcil
Fig. 76. Ampola
enchimento e lavagem e serem recuperveis.
auto-injectvel

Fig. 77. Vrios modelos de frascos para injectveis

A frascos para antibiticos ou soro
B frascos para antibiticos com a respectiva rolha de elastmero

288

Estes frascos aparecem ainda com rolha do tipo capuchon (como os antigos
frascos de vacina), com rolhas de molde idntico s utilizadas nos frascos de antibiticos,
fixadas por intermdio de uma tampa metlica; com rolhas dotadas de um orifcio central
largo e de tampa metlica ou plstica (com ou sem espigo) ajustvel pelo vazio.
Na indstria farmacutica o modelo mais vulgar aquele
que emprega rolhas semelhantes s dos frascos de antibiticos.
Na Farmcia Hospitalar tem sido utilizado tambm o ltimo
tipo de frascos, com rolhas dotadas de orifcio central.
Entre estes ltimos frascos citamos os do tipo FENWAL,
cuja gavura reproduzimos (Fig. 79). Neles existe uma pea
metlica com um espigo de ao inoxidvel que penetra numa rolha de borracha
contendo um orifcio central. Quando se procede esterilizao, os frascos = -jau.
FENWAL levam a rolha levemente aliviada de modo a que o ar seja expulso
j j l
durante o aquecimento. Ao terminar a esterilizao
Fig. 78.
Matrazes de Cloez
procede-se ao ajustamento da tampa, criando-se
vcuo. Estes frascos podem acondicionar volumes de lquidos at 3000 ml.

Fig. 79. Frascos Fenwal

A- fotografia de um frasco Fenwa! contendo soluo para administrao endovenosa B
esquema

Alm deste modelo de frascos, que tem sido empregado em muitos hospitais, podem ser
mencionados outros, como os do tipo American Sterilizer (Fig. 80), em que a rolha de
borracha que, pela sua forma especial, faz a vedao de uma tampa plstica, ao dar-se o
arrefecimento.
Queremos ainda lembrar que os sistemas de injeco empregados so essencialmente
de plstico (resistentes ou no ao calor, esterilizveis pelo xido de etileno ou por

289

Fig. 80. Frasco para administrao endovenosa de 500 ml de soro gelatinado

A~ Frasco de soluo de gelatina Knox
B O mesmo frasco j suspenso para perfuso

radiaes UV, no recuperveis, e de elevado custo) ou de borracha e vidro (esterilizveis pelo

calor, recuperveis). A gravura junta (Fig. 81) representa esquematicamente um sistema com
aplicao a um frasco com rolha do tipo das dos antibiticos e o frasco j suspenso, para se
proceder a uma perfuso endovenosa.

agulha
perfuranf

agulha perfurante
I

Fig. 81. Sistema para perfuso endovenosa

290

BIBLIOGRAFIA
Avis, KKNNETH, LACHMAN, LEON e I.IEBERMAN, HERHEST Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral
Medications, vol. I, Mareei Dekker, Inc., New York, 1984. Benrley's Textbook of Pharmaceutics, London,
Baillire e Tindall, 1977. BOURGEOIS, G. Prod. Pbarm., 24, 107, 1969. CARRERO, G. Pharm. Acta Hdv,, 31,
409, 1956. CARVALHO, L. S. O vidro e as preparaes injectveis, in Injectveis, Sociedade Farmacutica
Lusitana,
Lisboa, 1961.
CASADIO, S. Tecnologia Farmacutica, ob. cit.
DoMANCE, L. Journees Pharmaceutiques Franaises, Paris, pg. -15-54, 1951.
GREEN, J. Buli. of Parenteral Drug. Asr., 3, l, 1957.
GRVES, M. J. Parenteral Tecbonology Manual, University of Illinois, Chicago, 1985.
Moonv, B. Packaging in Glass, London, Hutchinson, 1963.
Gllin.OT, M. Farmaco, 6, 305, 1951, traduzido em Bibliografia Farmacutica, n. 21, 1952. MACARELLI, E. e
ROCHI, B. Boll. Chim. Farm.. 96, 561, 1957, traduzido em Bibliografia Farmacutica, n. 41, 1958.
MARQUES LEAL, A. Preparao de solues injectveis de grande volume, in Injectveis, Sociedade
Farmacutica Lusitana, Lisboa, 1961.
MAYAUX, P. / Pharm. Belg., 24, 128, 1969.
MKNDOZA, R. e CASTRO, P. lon, 22, 2, 1962.
PAOLETTI, G. Botl. Chim. Farm., 102, 757, 1963.
REHM, K. Rott. Chim. Farm., 95, 495, 1956.
REHM, K. Boll, Chim. Farm., 104, 468, 1965.
. .

291

12.33.2. Plsticos

12.3.3.2.1. Definio e Generalidades

Se procurarmos, num dicionrio publicado h mais de 40 anos, o significado da palavra
plstico encontramos uma definio semelhante que passamos a transcrever: o que pode
ser moldado com os dedos; o que relativo reproduo das formas. Trata-se, pois, de um
adjectivo que etimologcamente deriva do grego plastikos que, por seu turno, originou o
vocbulo latino plasticusPosteriormente, a palavra plstico foi empregada como substantivo, significando os
materiais que podem ser moldados, ou seja, aqueles que sob a influncia de determinadas
foras externas sofrem modificaes na sua forma, no voltando ao estado anterior
deformao, como acontece aos corpos elsticos. Mais recentemente, o vocbulo plstico
tornou-se extensivo no s aos materiais referidos, mas tambm a alguns produtos rgidos
que, em dada fase do seu fabrico, se apresentavam no estado plstico.
Fundamentalmente, trata-se de um grande grupo de resinas sintticas, de peso molecular
elevado, que durante o processo de fabrico passaram pelo estado plstico, sendo, assim,
susceptveis de serem moldadas.
Depois desta curta introduo, o leitor compreende a definio de plsticos, inserida em
Modern Plastics Encyclopedia, que os considera como um grande e variado grupo de
materiais que consistem (ou que contm como componente principal) numa substncia de
alto peso molecular que, apesar de slida no estado final, suficientemente mole, em
determinada fase da sua preparao, para ser moldada, usualmente mediante a aplicao,
isolada ou conjunta, do calor e da presso.
So muitos e variados os tipos de plsticos hoje ao dispor de numerosas indstrias, como a
farmacutica. Pode dizer-se que este desenvolvimento foi possvel devido s tcnicas de
polimerizao preconizadas por NATTA, ao uso de novos processos de catlise e ao
emprego de agentes modificadores das propriedades dos plsticos, como as radiaes
ionizantes.
Procuraremos, seguidamente, fazer referncia aos principais plsticos utilizados em
farmcia, detendo-nos para estudar com maior pormenor aqueles que se empregam no
fabrico de recipientes destinados ao acondicionamento de preparaes injectveis.
A Tabela LXXIII reporta os principais plsticos e as datas em que foram sintetizados.

12.3.3.2.2. Variedades de Plsticos

1 2 3 3 2 2 1 Estrutura e Propriedades
Uma das reaces mais importantes dos alcenos simples e dos dienos conjugados , como
se sabe, a polimerizao ou formao de polmeros (do Grego poly + + meros = muitas partes).
Trata-se, afinal, de um processo em que pequenas molculas reagem entre si para originar
compostos macro moleculares.

292

Tabela LXXIIt. Histria cronolgica do desenvolvimento dos plsticos

plsticos

Data

1868

nitrato de celulose

1909

fenol-formaldedo

1919

casena

1926

anilina-formaldedo

1927

acetato de celulose

1928

cloreto de polvinilo

1929

ureia-formaldedo

1935

etilcelulose

1936

acetato de polivinilo

1938

poliestireno

1938

nylon

1939

melamina-formaldedo

1939

cloreto de polivinideno

1942

polisteres

1942

polierileno

1945

propionato de celulose

1948

acrilntrilo-butadieno-estireno

1957

polipropileno

1959

politer clorado

Chamam-se monmeros (mono + meros uma parte) aos compostos simples que sofrem
a polimerzao, a qual pode realizar-se por adio e por condensao.
Consideremos o etileno cuja frmula H 2C = CH2, Em determinadas condies, esta
substncia pode sofrer a perda da dupla ligao, originando-se o respectivo
HH

l l monmero CC~, susceptvel de se polimerizar por

simples adio:
HH

n CH, = CH,

calor, presso

CH2-CH2-CH2-CH2

ou

Forma-se assim o poliettleno fpoliteno).

(-CH2-CH2)n

293

De modo anlogo reage o cloreto de vimlo que, em presena de perxidos, produz o

respectivo polmero ou cloreto de povinilo;
nCH2 = C H -

r x f M

,~- CH2-CH-CH2-CH CH2-CH

ci

a
ou

a
(-CH2-CH)n
l

a
Na polimerizao por condensao, as molculas do monmero combinam-se entre si,
mediante a perda de outra molcula simples, como a da gua. o que sucede quando se faz
reagir o cido adpico com a hexametenodiamina, de que resulta uma poliamda

(Nylon):

HOOC(CH2)^COOH+H2N(CH2)6NH2
-C-(CH2)4-CO-NH(CH2)6NHCO(CH2)4CONH(CH2)6NH^
l
O

Em outros casos, a molcula simples que eliminada o metanol, como acontece com a
reaco de polimerizao do tereftalato de etilo com o etilenoglicol, que origina
um polister (Dacron);

//
OOC //

//

\\

cido ou base
\\ COOCHj * HOCH2 CH2OH

\\i-"-

-CHjOH

* "

Em regra, as molculas dos polmeros de adio ou de condensao so altamente

ramificadas (tridimensionais), caracterstica responsvel por muitas das propriedades dos
plsticos, como a densidade, dureza, flexibilidade, viscosidade, transparncia, etc. Por outro
lado, frequente a existncia de ligaes cruzadas entre cadeias ramificadas viz i nhas e at de
cadeias oxidadas, o que, evidentemente, modifica as propriedades dos polmeros.

294

O facto dos polmeros terem cadeias muito ramificadas leva a que as suas molculas
se acomodem mal umas s outras, dspondo-se sem regularidade, como numa estrutura
amorfa. Dz-se, ento, que o polmero obtido tem fraca cristalinidade. Na prtica farmacutica, por exemplo para o acondicionamento de medicamentos injectveis, pode ser
necessrio ou desejvel dispor-se de um plstico com fraca cristalinidade. Esta depende
do processo de preparao seguido e, assim, o polietileno obtido por polimerizaco, por
intermdio de ies e em condies suaves de temperatura, no apresenta cadeias ramificadas.
De uma maneira geral, a textura cristalina depende da temperatura diminuindo
medida que esta se aproxima do ponto de fuso do polmero.
A Tabela LXXIV indica as variaes de cristalinidade do polietileno em funo da
temperatura.
Tabela LXXIV. Efeito da temperatura sobre a cristalinidade do polietileno (*)
Temperatura C

% de material cristalino

55
55
55
55
55
55
50
45
40
35

20
40
50
60
70
80

90
100
105
110

115

25
10
(*) Segundo E. HUNTER e W. OAKES - Trans. Faraday soe., *i, 49 11945].

A Fig. 82 mostra, segundo KRESSLER, uma molcula de polietileno com estrutura

ramificada.
Um aumento de cristalinidade do plstico traduz-se, em regra, numa subida do seu
ponto de amolecimento, maior elasticidade, menor solubilidade nos solventes orgnicos t
aumento de dureza e rigidez. Entretanto, medida que a cristalinidade aumenta, o plstico
torna-se menos transparente (recordemos que o vidro um material amorfo), o que no o
recomenda para acondicionar solues cuja limpidez se pretenda apreciar.
As propriedades qumicas dos plsticos dependem, naturalmente, das propriedades dos
seus componentes fundamentais, mas podem estar ainda relacionadas com os produtos
acessrios que intervm na sua fabricao.

295

Efectivamente, a polmerizao um processo que necessita de iniciadores de

teaco, os quais so verdadeiros catalisadores, como os perxidos. Por outro lado, por
vezes necessrio suspender a polimerizaao, para o que pode ser necessrio o uso de
catalisadores negativos. A modificao adequada das proprieda
des dos plsticos pode conseguir-se mediante o emprego de
cargas ou materiais mais ou menos inertes (ps, tibras, iragmentos de espcies qumicas, produtos minerais , vegetais ou
animais), que se adicionam substncia fundamental do pls
tico. A fim de que os plsticos apresentem elevada plastci'
(<
dade , ainda, recomendvel o uso de plastificantes, que so
produtos pouco volteis, lquidos ou slidos, que diminuem a
fora das ligaes secundrias entre as macromolculas.
Uma vez que os plsticos, sendo substncias orgnicas, so
susceptveis de envelhecer sob a aco do calor, radiaes,
oxignio, etc., hbito adicionar-lhes estabilizantes. Estes so
substncias que devem opor-se aco do oxignio, fixando-o,
devem evitar a passagem das radiaes ultravioleta e absorver o
cido clordrico libertado, que prejudicial em muitos plsticos,
como no cloreto de polivinilo.
Os materiais plsticos podem conter, ainda, outros adjuvantes, que
no os citados, como agentes fungicidas, anti-est-icos (tornam a
superfcie do plstico condutora, impedindo a deposio de poeiras
por atraco electrosttica), desodorizantes, retardadores de
combusto, antioxidantes, lubrificantes, etc, A F.P. V no aceita o
uso de anti-estticos. Na Tabela LXXV indicamos algumas das
substncias que vulgarmente se utilizam como adjuvantes na
fabricao dos plsticos.
Pelo que se disse anteriormente, e aps apreciao da
Tabela LXXV, compreende-se que os plsticos tmf regra Fig.
tileno. Os circules maiores representam
82. Molcula de polieos tomos de carbono; os crculos
menores representam os tomos de
geral, uma composio complexa, sendo de prever a possibili
hidrognio
dade de cederem algumas substncias constituintes aos medica
mentos que com elas contactem. Este perigo , evidentemente,
maior se o medicamento se encontrar sob a forma lquida,
podendo a cedncia tornar-se altamente nociva se o material cedido for txico.
Neste particular muito importante considerar a libertao dos plastificantes, pois alguns
deles, como o fosfato de tricresilo, so imensamente txicos. HlLL, em 1957, publicou uma
lista de plastificantes susceptveis de serem utilizados sem perigo na fabricao de plsticos
destinados a acondicionarem alimentos. A Tabela LXXVI, indica alguns desses plastificantes.
Actualmente, a Comunidade Econmica Europeia estabelece regras muito precisas
quanto composio dos plsticos aceitveis, o que mostra um grau de exigncia muitssimo
superior ao que era obrigatrio nos anos 50 e a que nos referimos.

296

Tabela LXXV. Principais adjuvantes utilizados em plsticos

Catalisadores:
Cargas:
Plastificantes:

Estabilizardes:
Fungicidas: Anti-estticos:
Retardadores de combusto.
Antioxidanles: Lubrificantes:

Perxidos, persteres, naftanato de cobalto, alumina (aceleradores), carbonato

de magnsio, carvo (retardadores).
Grafite, mica, amianto, madeira, carvo,

Ftalatos, steres adpicos e sebcicos, gliceridos, steres do cido abitico,

leo de rcino, silicatos, fosfatos de alquilo.
Compostos de estanho (octil-estanho), sdio, chumbo, brio, cdmio, clcio,
estrncio e zinco; derivados das etoxilinas.
8-hidroxiquinolena, naftanato e octoato de mercrio.
Vernizes, como o acetobucirato de celulose.
Trixido de antimnio, parafinas cloradas, etc.
Dicresolilpropano,ftalato dibsico de chumbo, n-salicilato de chumbo, etc.
cido esterico e estearatos, leos, palmitato de octilo, etc.

Assim, existe a directiva 89/109/CEE de 21-12-88, respeitante aos materiais e objectos

destinados a entrar em contacto com os gneros alimentcios.
A definio de materiais plsticos considerada na directiva 82/71 l/CEE. Est em
projecto uma directiva referente aos aditivos a serem utilizados na fabricao de materiais
plsticos destinados a acondicionar alimentos, a qual se julga venha a ser aprovada em 1990.
Tabela LXXVI. Plastificantes incuos segundo HILL (1957]

Adipato de diisobutilo
Citrato de acetiltributilo
Citrato de acedltriedlo
Citrato de estearilo Citrato
de monoisopropilo

Citrato de trietilo

Fosfato de 2-etl-hexildifenilo
Ftalato de dicaprilo
Ftalato de dietilo
Salicilato tercirio de butilfenilo

Com estes plsticos compostos so, portanto, de prever no s cedncias de materiais

eventualmente txicos, mas tambm interaces entre esses produtos e os constituintes do
medicamento. Por outro lado, preciso no esquecer que pode haver sempre alguma adsoro ou
absoro por parte do plstico para os componentes medicamentosos. Compreende-se, tambm,
que esses fenmenos sejam mais evidentes, quando haja uma fase lquida em contacto com o
plstico e quanto maior seja a superfcie livre da parede do plstico em relao ao volume
contido. So, assim, de temer fixaes pelo plstico de compostos dissolvidos num medicamento
lquido, chegando a haver migraes atravs da espessura da parede daquele. Este fenmeno
influenciado pela natureza do plstico e das substncias constituintes do medicamento,
dependendo, tambm, da sua concentrao, pH e sistema de solventes empregado. Como
exemplos do que acabmos

297

de dizer lembramos as fixaes por adsoro ou absoro de vrios compostos como o cido
srbico, cloreto de benzalcno e cido saliclico por materiais plsticos, como o acetato de
celulose e o nylon.

123.322.2 Principais plsticos utilizados em Farmcia

Os plsticos podem classificar-se em dois grandes grupos consoante voltam ou no forma
inicial depois de aquecidos fuso e arrefecimento. O primeiro grupo (termoplsticos) o mais
importante, a ele pertencendo os plsticos utilizados na fabricao de recipientes ou invlucros
para uso farmacutico. Ao segundo grupo pertencem materiais mais rgidos, como a baquelite,
que apenas se emprega para fabricar tampas para frascos (duroplsticos).
Entre os termoplsticos podemos citar, corno importantes, o cloreto de polivinilo, acetato
de polivinilo, cloreto de poHvinilideno, copolmeros de vinilideno, lcool polivin-lico,
poliestreno, polietileno, popropileno, politetrafluoroetileno, poliacrlicos, poliami-das, acetato
de celulose, celofane, hidroxetilcelulose, poliuretano e poucarbonatos.

12.3.3.2.2.2.1 Plsticos Celulsicos

Entre estes materiais so de mencionar as metil, etil, hdroxietil e carboxmetilcelu-loses, a
que j nos referimos quando considermos as Emulses e as Suspenses. Neste ponto talvez
mais importante que estudemos o acetato e o propionato de celulose, bem como o celofane.
A esterficao da celulose pelo anidrido actico, em presena do cido actico (diluente) e
do cido sulfrico (desidratante) origina vrios acetatos de celulose que diferem entre si pelo
seu ndice de acetilo. Fundamentalmente, forma-se nesta reaco um diacetato, que um
polmero linear, cuja estrutura pode representar-se assim:

CH2COO
OCOCH,
l
l
CH CH

_CH
CH-0
\ /
CH O
CH,OCOCH,

Trata-se de um produto incuo, cuja densidade oscila entre 1,25 e 1,35.

298

O acetato de celulose encontra-se no comrcio em folhas plastifiradas, teis para embalar

comprimidos, cpsulas e ps. Embora no seja impermevel ao vapor de gua e aos gases,
resiste aco da gua fria, mas decompe-se quando submetido ao efeito prolongado da gua
fervente.
O tratamento da celulose em meio alcalino pelo sulfureto de carbono origina um xantato
ou xantogenato de celulose que, em presena de mais lcali, forma uma disperso colodal
chamada viscose. A extruso da viscose atravs de uma ranhura fina, num banho de cido,
produz a regenerao da celulose sob a forma de folhas finssimas, as quais, uma vez
plastificadas pela glicerina, constituem o celofane. Note-se, porm, que apesar de se poder
considerar o celofane como celulose regenerada, as cadeias constituintes so muito mais
curtas do que as de celulose original. No comrcio encontra-se o celofane para embalagem
unitria de comprimidos, sendo conhecidas 3 variedades principais de folhas para invlucros:
IS, ISA e ISAK (ver pg. 881, Vol. I).

12.3.3.2.2.2.2 Plsticos Polivmlicos

Um dos mais importantes o cloreto de polivinilo conhecido pela abreviatura P.V.C.

O seu peso molecular oscila entre 50 000 e 200 000, aumentando a resistncia mecnica
com o tamanho da molcula. Na fabricao de produtos de uso farmacutico torna-se
importante evitar a perda de cido clordrico, a qual acompanhada pela formao de uma
estrutura insaturada que pode, facilmente, originar perxidos:

- CH

~ CH - ClCH2 - CH - Cl -* - CH - CH CH = CH - + 2HC1 - CH
= CH CH = CH +O2 - CH - CH - CH - CH \/
\/

Com esse fim empregam-se receptores de cido clordrico (derivados metlicos de cidos
gordos, sais bsicos de chumbo, sais de sdio, etc.) e antioxidantes (mono e polifenis e mono
e poliamidas).
O cloreto de polivinilo contm ainda outros adjuvantes de fabrico, de entre os quais
salientamos certos plastificantes, que podem no ser incuos. Foi assim que se empregaram
vrios steres fosfricos, como o fosfato de tricresilo, mas o seu uso foi banido, dado que se
tratava de substncias altamente txicas, que inibiam as colinesterases,
O cloreto de polivinilo, que transparente, tem sido utilizado na fabricao de cintas para
acondicionar ps, cpsulas ou comprimidos, e na obteno de recipientes para conter
medicamentos injectveis ou outras formas lquidas.
Por polimerizao do acetato de vinilo CH2 CH - O COCH^ obtm-se o acetato de
polivinilo^ cujo peso molecular de cerca de 20 000-400 000. Muito resistente ao
envelhecimento, inodoro, inspido e transparente. Utiliza-se na preparao de vernizes, colas
e cimentos, que se empregam no revestimento de recipientes metlicos, papis e

299

cartes usados em diversas embalagens. Do mesmo tipo o acetodoreto de pcfvmilo, que

copolmero dos monmeros cloreto de vi n il o e acetato de vnilo,
O cloreto de polivinilideno, conhecido por Saran, um polmero do cloreto de vinildeno
CH2 = C = Cl>. Usa-se como pelcula para acondicionamento de comprimidos, apresentandose fino, transparente, flexvel e impermevel ao vapor de gua e aos gases.

12.3.3.2.2.2.3 Poliestireno
polimerzao do estireno, ou C6H5CH = CH2, composto tambm designado por
estiroleno, origina o poliestreno, resina de elevado peso molecular (1.5 000 a 70 000, quando
os polmeros se destinam a revestimentos, e 70 000 a 800 000 quando so empregados na
moldagem), Muito transparente, facilmente molda vel e suportando aquecimentos at 90C
sem alterao, o poliestreno um dos materiais de embalagem mais utilizados para conter
medicamentos slidos.

CH.

12.3.3.2.2.2.4 Poletileno

A polimerizao do etleno pode ser conduzida a alta presso (1200 atmosferas e a

150-220C) ou a baixa presso (40-60 atmosferas e a 60-lOC). No primeiro caso obtmse o polietileno clssico, chamado tambm de alta presso e baixa densidade (d = 0,9150,920). No segundo caso consegue-se um polieteno mais denso (d =0,945-0,960), pois as
molculas de etileno so muito mais fortemente polmerizadas.
O polieteno de baixa densidade no pode conter aditivos, ao contrrio do de alta
densidade. Este ltimo, entretanto, e de acordo com a F.P. V, no deve possuir mais do que
trs estabilizantes como o butil-hidroxitolueno (< 0,125%) e tio-dpro-pionatos complexos
(<0,2%).
O polietileno de alta densidade pode ainda conter ^ 0,5 % de estearato de clcio ou
estearato de zinco ou < 0,5 % da sua mistura.
O polietileno de baixa presso apresenta uma cristalinidade superior do polietileno
clssico. Tal circunstncia torna-o muito pouco permevel ao vapor de gua, embora os
gases e vapores, como o anidrido carbnico, oxignio, clorofrmio e ter, o atravessem
facilmente, mesmo assim em menor taxa do que acontece com o polmero clssico. Tem-se
utilizado na fabricao de recipientes para injectveis.

300

De uma maneira geral o polietileno resistente aco dos produt< s qumicos e pode
considerar-se incuo.
O polietileno de alta densidade susceptvel de se aquecer na autoclave at 120C, o
que permite a esterilizao dos lquidos nele acondicionados. Tem-se utilizado no fabrico de
recipientes para colrios e injectveis.

12.3.3.2.2.2.5 Polipropileno
Semelhante ao polietileno, a estrutura do polipropileno pode representar-se do
seguinte modo:

Trata-se de um plstico muito leve e inodoro, que pode ser produzido em duas variedades
principais: isotactic (usam-se catalisadores estereoespecficos, que produzem uma certa
ordenao dos tomos das cadeias) e atactic (no h ordenao atmica).

O polipropileno pode esterilizar-se na autoclave, dado o elevado ponto de fuso que

apresenta (165C).
Muito apropriado para o fabrico de recipientes destinados a acondicionar medicamentos injectveis, pode conter apenas 3 estabilizantes, tal como o polietileno de alta
densidade.
Na F.P. V descrevem-se os ensaios adequados para este plstico, entre os quais uma
pesquisa de crmio e de vandio.

12.3.3.2,2.2.6 Politetrafluoroetileno
A polimerizao directa do te tr afluo r oe tile no origina uma resina conhecida por
Teflon ou Fluon que o politetrafluoroetileno:
(- CF2 - CF2 -

O politetrafluoroetileno resiste a aquecimentos at 200C, sem decomposio, constituindo

um material dotado de mnima adesividade, o que o tem recomendado para revestir as
superfcies compressoras dos punes das mquinas de fazer comprimidos.

301

Entretanto, o aquecimento a 250C pode levar decomposio do Teflonf lbertando-se perfluoroisobutano, que altamente txico:
F3CN
F3C/

) CFCF2CF3

12.3,3.2.2.2.7. Poliacrilatos

A polimerizao dos cidos acrlico, metacrlico e duroacrlico origina polacrila-tos, sendo

o polimetacrilato de metilo (plexiglas) um dos mais importantes:

CH3

CH2 C

\
COOCH3/n

Muito transparente e facilmente manejvel, o plexiglas no , porm, empregado como

material de embalagem para produtos farmacuticos.

12.3.3.2.2.2.8. Poliamidas
So polmeros de condensao, obtidos a partir de >-aminocidos ou de dicidos e de
diaminas. Os compostos obtidos so conhecidos por Nylon, como o nylon 6/6 ou o 6/10, em
que o algarismo da esquerda indica o nmero de tomos de carbono do dcido.
As poliamidas constituem um material muito resistente que, em regra, pode ser aquecido
a temperaturas altas sem decomposio. Assim, por exemplo, um nylon obtido por reaco
entre o cido sebcico e a hexametlenodiamna tem ponto de fuso de 209G
No comrcio, e conhecida pelo nome de Rilsan, encontra-se uma superpolamida que
suporta, sem decomposio, temperaturas que oscilam entre 50C e 130C. Esta
poliamida estanque humidade e impermevel aos gases, tornando possvel a
conservao no vazio ou em presena de gases inertes.
Segundo os estudos de SCIARRA e PATEL, tem imensa importncia na permeabilidade
ao vapor de gua o plastificante ou misturas de plastifcantes utilizados na preparao das
poliamidas. De acordo com aqueles investigadores, parece promissor o emprego de lcool
hexadeclico e/ou citrato de tributilo.

302

12.3.3.2.2.2.9. Policarbonatos

Trata-se de um grande nmero de steres do cido carbnico, mas o material que melhor
acolhimento tem recebido , sem dvida, o que se prepara a partir do mono-metro bisfenolA:

-o-</

V c //

V o-co-

Estvel s variaes de temperatura ( 215C a 275"C), muito leve e resistente, no

absorve gua, o que o recomenda como material de fabrico de frascos e de outros
recipientes.
A Tabela LXXIX reporta as principais caractersticas dos plsticos considerados.

12 3,3.2.2.3. Qualidades dos plsticos para uso farmacutico

Os materiais plsticos empregam-se, fundamentalmente, para acondicionar produtos

slidos ou lquidos. Cintas termocolves, sacos e frascos constituem os principais artigos de
embalagem, embora tambm se possam empregar caixas e bisnagas ern plstico. Por ltimo
utilizam-se, largamente, os vedantes em plstico para frascos.
Claramente que as qualidades exigidas a um filme plstico para acondicionamento de
comprimidos sero diferentes das que devem apresentar os sacos para conterem elevados
volumes de solues injectveis. Assim, nuns casos exige-se que o plstico seja
termocolvel, noutros que suporte aquecimentos em autoclaves sem decomposio, noutros
que apresente pequena cristalinidade, etc. Uma qualidade , porm, exigida a todos os
plsticos serem incuos e no cederem produtos txicos.
JAMINET, numa curiosa reviso de conjunto, indica, como se segue, as qualidades dos
plsticos para uso farmacutico:
1. O material plstico deve ser estvel e apresentar uma resistncia mecnica
suficiente Como j acentumos atrs, os plsticos envelhecem, devendo conter
estabilizadores e antioxidantes para evitar esse fenmeno. Mesmo assim, sendo as radiaes
ultravioleta altamente perniciosas para a estabilidade dos plsticos, conveniente que estes
materiais sejam guardados ao abrigo da luz.
2. Os materiais plsticos devem ser suficientemente transparentes para que seja
possvel a apreciao da limpidez das solues que, eventualmente, possam conter.

303

A cristalinidade excessiva de um plstico ope-se sua transparncia, hivendo plsticos

que so opacos, como o Teflon, ou muito poucos transparentes, como alguns polietilenos,
polipropilenos, nylon, etc. O cloreto de polivinilo, os poliestirnicos e as
resinas acrlicas so transparentes.
3. Resistncia trmica A maioria dos materiais plsticos utilizados na fabricao
de sacos para uso farmacutico deformam-se ou amolecem quando submetidos s
temperaturas habituais de esterilizao. Tal circunstncia obriga a fazer a esterilizao de
frascos ou sacos injectveis de cloreto de polivinilo a 100-110C

Na Tabela LXXVII indicamos as temperaturas a que possvel aquecer os vrios

plsticos sem decomposio.
.
Tabela LXXVII. Propriedades trmicas de alguns materiais plsticos

Polmeros

Temperatura de amolecimento
(''C)

Temperatura de resistncia ao calor

contnuo ("C)

75
70-150
104
127

140-300

66-79
71-73

Cloreto de polivinilo
(no plastificado)
Cloreto de polvinilideno
Polietileno (ala presso)
Poliecileno (baixa presso)
Polipmpileno
Policarbo natos
Poliamidas (Nylon 6/6)
Polimetimecacrilacos
Poliestireno (normal)
Politetrafluoroecileno

70-75

100

..:,"

121

135-160
121-135
132-140
60-93
66-77
260

4. Impermeabilidade ao -vapor claramente desejvel que as paredes dos

recipientes ou dos invlucros de plstico sejam impermeveis ao vapor de gua e a outros
vapores, Tem, entretanto, particular interesse a permeabilidade ao vapor de gua, pois um
material impermevel no deixa penetrar vapor externo nem permite a evaporao de gua
constituinte das preparaes farmacuticas.
Como praticamente impossvel que se no d alguma evaporao, mesmo hbito
estabelecerem-se limites para esse valor, os quais condicionam o grau de permeabilidade
autorizado. Assim, uma preparao, contendo gua, no deve perder mais do que *>% do seu
peso quando conservada durante 1 ano a 20C Para os medicamentos injectveis exige-se que o
plstico apresente uma permeabilidade mxima igual a metade daquele limite, tendo a
apreciao decorrido a 37C
Naturalmente que a permeabilidade funo da espessura da parede do recipiente e da
temperatura de armazenagem. Com efeito, medida que aumenta a temperatura, eleva-se,
rapidamente, a permeabilidade, cujo valor, a 40-45C para um dado material, chega a ser dez
vezes superior ao que apresentava a 25C O aumento de espessura diminui,

304

como lgico, a permeabilidade, mas no esqueamos que tal circunstncia torna os

recipientes mais opacos.
A Tabela LXXVII1 reporta a permeabilidade de algumas pelculas plsticas, a 25C e a
uma humidade relativa de 90%.
Tabela LXXVHI. Permeabilidade de pelculas plsticas ao vapor de gua (temperatura
de 25C; humidade relativa de 90 por cento)
Permeabilidade (*)
, ,, ,,
, , , ,
(cnr'/cm*/'mm/s /cm rtg)T

Ttpo
1 da rpelcula
Cloreto de polivinilideno

0,14

Polietileno (d = 0,954)
Polietileno (d = 0,922)

1,3

Cloreto de polivinilo

Poliamida (Nylon 6/6)

Poliestireno
Pornetacrilato de metilo
Acetato de celulose
(plastificado)
Acetato de polivinilo
Etilcelulose (plastificada)

8,0
15,6
70
120
140

750
1000
1300

(*) Veja-se nota da pg. 313

Pela sua anlise pode concluir-se que alguns polietilenos e o cloreto de polivinilideno
so materiais pouco permeveis ao vapor de gua . O ltimo (Saran) utilizado para
revestir cintas termocolveis de celofane (ISA).
Efectivamente, empregam-se materiais plsticos para acondicionamento de comprimidos facilmente alterveis, sendo a pelcula externa desses recobrimemos formada por
cloreto de polivinilideno. As embalagens para comprimidos, conhecidas por embalagens
blster (embalagem bolha), so frequentemente revestidas de Saran.
Ao lado da permeabilidade ao vapor de gua de lembrar que muitas pelculas
plsticas so, tambm, facilmente atravessadas por vapores de outras substncias. Assim, o
polietileno muito permevel aos vapores de etanol, s essncias, acetofenona, benzal-dedo,
etc. Para alguns autores, a difusibilidade das substncias atravs do polietileno pode seriarse de forma crescente: produtos resinosos; lcoois; aldedos; acetatos; terpenos.
5. Impermeabilidade aos gases A prtica tem demonstrado que muitos
materiais plsticos so extremamente permeveis aos gases, como o oxignio, anidndo
carbnico e azoto. Tal circunstncia cria dificuldades, pois no s os gases externos podem
penetrar atravs da parede do recipiente, alterando a composio dos medicamentos, como
os prprios gases inertes utilizados na conservao dos frmacos podec ter tendncia a
perderem-se por difuso.

NOTA:
TABELA RELACIONADA ESTA PG ENCONTRA-SE NA PG 604

305

A permeabilidade aos gases depende, em grande parte, da cristalinidade do plstico,

aumentando com a temperatura e diminuindo com o aumento de espessura da pelcula. Tem-se
indicado que quanto maior for o grau de cristalinidade de um plstico tanto menor ser a sua
permeabilidade, pois admite-se que os gases se difundem nas zonas amorfas dos plsticos.
Embora tal noo no seja perfeitamente vlida e corresponda a uma simplificao exagerada do
problema, compreende-se que medida que cresce a cristalinidade possa diminuir a constante de
difuso, por ter variado a solubilidade do gs no plstico.
A existncia de numerosas ligaes cruzadas num plstico, tal como sucede com o cloreto
de polvnloj diminui a permeabilidade aos gases.
Na Tabela LXXX indicamos as permeabidades de vrios plsticos ao oxignio, anidrido
carbnico e azoto.

Tabela LXXX. Permeabilidade de pelculas plsticas aos gases, a 30C

Permeabilidade X 110 !0 (cm3/cm2/s/mm/cm Hg)

Azoto
Oxignio
Anidrido carbnico

Polmeros
Cloreto de polivinilideno

0,0094

0,053

0,29

Polister (Mylar)
Polkmida (Nylon 6/6)
Cloreto de polivinilo
Polietileno {d = 0,900)
Acetato de celulose
Poliestireno
Polietileno (d - 0,922)

0,05
0,10
0,40
2,70
2,8

0,22

1,53
1,6
10

2,9

19

11
55

Etilcelulose (plastificada)

84

265

038

uo
10,6
73

35,2
68
88

252
2000

Essencialmente, o problema da permeabilidade aos gases e vapores pode analisar-se,

considerando os seguintes pontos: o gs ou vapor exerce uma presso P 0 sobre a pelcula
plstica que tem uma espessura de x centmetros. A presso do outro lado da pelcula (baixa
presso) ser P t. Se se admitir que a difuso ocorre atravs da dissoluo do gs ou vapor no
polmero, a concentrao C0 a existente no lado em que elevada a presso, sendo Q a
concentrao no ponto onde baixa a presso. Se o fluxo for constante, poder escrever-se,
recorrendo lei de Fkk, que o volume de gs ou vapor que passa atravs da pelcula por unidade
de tempo (V) proporcional constante de difuso (k) e diferena de concentraes dos dois
lados da membrana do polmero:

V=

Q)

306

ou, considerando presses e aplicando a lei de Henry,

V=

Dk ( P. - P , )

em que D a constante de solubilidade, caracterstica especfica de cada gs ou vapor para

um dado polmero.

Ao produto Dk chama-se constante de permeabilidade, podendo escrever-se:

Dk =

xV
(Po - Pi )

Por meio desta igualdade verifica-se que a constante de permeabilidade define o fluxo
de gs ou vapor, que, por unidade de tempo, passa atravs de uma pelcula de espessura
determinada, a uma presso diferencial conhecida. Se isto verdadeiro, est, porm,
incompleto, pois a temperatura operacional influi na prpria presso. Assim, exprimindo a
constante de permeabilidade com maior rigor, podemos defini-la como o nmero de cm3 de
gs ou vapor que, a uma dada temperatura, atravessa em l segundu uma pelcula com l mm
de espessura, a uma presso diferencial de l cm de Hg.
Como j se acentuou, h relaes directas entre a estrutura de um polmero e a
permeabilidade que ele apresenta aos gases ou vapores. SALAME, em 1967, mostroi. mesmo
que possvel predizer a permeabilidade de dado plstico ao oxignio, com um,i
aproximao de 10%, desde que seja conhecida a estrutura daquele. A seguinte frmula
relaciona a permeabilidade de um plstico com um valor caracterstico, constante, obtido em
funo dos agrupamentos fundamentais da estrutura qumica do polmero:
Permeabilidade = 6,1 . 10 9 .
A essa constante de cada plstico d-se o nome de permacor e hbito representa-Ia
pela letra ir, O seu conhecimento proporciona a predio da permeabilidade do plstico.
Para aplicao prtica principia-se por fazer a soma dos valores da contribuio
individual de cada agrupamento atmico constituinte da unidade monomrica (N). Em
seguida, e recorrendo a tabelas como as de SALAME, calcula-se o valor do permacor
correspondente a cada um desses grupos atmicos, o qual se divide pelo nmero N.
Somam-se, finalmente, os valores parcelares obtidos, determinando-se ento o valor total de
TT com que se entra na frmula resolvente atrs mencionada.
Na Tabela LXXXI encontram-se listados os valores de permacores para cada unidade
constituinte de um polmero plstico.

307

Tabela LXXXI. Valores de permacores

Grupos atmicos

Contribuio (n)

Purmacor (TT)

Crttalinieae

- CH2 -

1
1
1
1
1
1

40/N

> 60% cristalino

26/N
10/N

30-60% cristalino
amorfo
> 60% cristalino

- CH, - '
- CH, -CH =
-CH =
-CH =
Cf,Hs

20/N
12/N
4/N
42/N

30-60% cristalino
amorfo

substiruintc

Segundo M. SAUWE Amer. Chem. Soe Div. Polym. Criem. Preprnfs, 8, 137 (1967)

Suponhamos que pretendamos determinar a permeabilidade do poliestreno, tipo atctico.

Este material transparente e, portanto, amorfo. A composio de cada unidade qumica
(monomrica) :

-CH -CH -

em que cada grupo fenilo o substituinte.

Nestas circunstncias, N = n(CH2) + n(CH) + n(Q,H5) = 1 + 1 + 0 = 2.
Da mesma forma, tendo em ateno a cristalinidade, podemos dizer que a contribuio do
grupo CH2 10/N 5, a do grupo CH = 4/N 2 e a do substi-tuinte 42/N = 21.
O somatrio dos valores parciais de ir ser 5 + 2 + 2 1 28, valor que corresponde ao
permacor total.
Aplicando a frmula anterior, teremos que a permeabilidade ser dada pela expresso:

Permeabilidade = 6,1 . 10-* . e- 0 - 11 ** 2 = 2,5 . IO-10

cifra que concorda com o valor obtido experimentalmente.

,'
Finalmente, sabe-se que existe uma razo constante de permeabilidade para todos os plsticos
quanto penetrao do N2, O2 e CO>. Essa razo de 1,0:4,0:14,4, respectivamente, o que
permite avaliar, com certa aproximao, a permeabilidade em relao a qualquer destes gases,
desde que seja conhecida aquela grandeza em relao a um deles. Em regra, usa-se o oxignio e
extrapolam-se os valores com ele obtidos.
Os fenmenos de gases e vapores que acabmos de descrever aplicam-se, tambm, aos
lquidos. De uma forma geral, os lquidos apresentam maior penetrabilidade do que os gases
correspondentes, como se pode apreciar na Tabela LXXXII, em que apenas o lcool amlico se
difunde melhor no estado de vapor do que no estado lquido.

308

De uma forma geral, diminu a permeabilidade medida que cresce i polaridade do lquido.
Assim, compreende-se que aumente a permeabilidade dos plsticos aos compostos, segundo esta
ordem: lcoois, cidos, nitroderivados, aldedos, cetonas, steres, teres, hdrocarbonetos e
derivados halogenados dos hidrocarbonetos.
6. Os materiais plsticos devem ser impermeveis aos microrganismos Se os
materiais plsticos podem ser permeveis aos vapores e gases natural que se procure verificar
a sua permeabilidade aos microrganismos, como bactrias e vrus. Em condies normais, um
recipiente de plstico no permite a penetrao de microrganismos atravs da sua parede, o que
se pode apreciar mediante ensaios prprios, que descrevemos em outro ponto.
Tabela LXXXII. Permeabilidade de lquidos e vapores atravs do polietileno, a 27C

Campos to

Vapor

cido actico
Acido butrico
lcool amlico
lcool etlico
Anilina
Benzaldedo
Ess. hortel-pirnenta
Etilenoglkol
Salicilato de metilo

Lquido

0,940
1,540
0,353
1,260
1,090
2,450
1,360
0,669
3,390

0,993
3,610
0,268
1,770
1,270
3,920
1,750
0,873
3,920

Segundo J AUTIAM J. Pharm. Sei.. 52, 1 (1963).

7. Os materiais plsticos devem ser inertes em relao aos veculos e princpios

medicamentosos que acondicionem. De um modo geral, pode dizer-se que os plsticos
apresentam notvel inrcia em relao maioria dos agentes qumicos. Entretanto, alguns
dissolventes utilizados em injectveis podem interferir com os plsticos, promovendo a dissoluo
das suas pelculas. Assim, o benzoato de benzilo, o lcool benzlico e o benzaldedo atacam e
dissolvem, em poucas horas, o poestireno.
O Nylon, quando em contacto prolongado com solues de conservantes, adsorve e absorve
essas substncias, desfalcando as respectivas solues. E o que acontece com os parabenos, o
cido srbico e o prprio fenol, que so fixados em aprecivel quantidade. A Fg. 83 esquematiza
as citadas interaces.
A temperatura tern larga importncia no processo, podendo dizer-se que medida que ela se
eleva mais rpida a fixao, at que se estabelea um equilbrio. Este fenmeno est relacionado
com o aumento do coeficiente de difuso, j que foi aumentada a energia cintica das molculas
do soluto e do polmero. Pode relacionar-se o coeficiente de difuso com a temperatura,
recorrendo-se equao de ARRHENIUS:
AHa
log D = log D0 - -

309

em que D o coeficiente aparente de difuso D0 representa D a uma temperatura infinita, AHd

o calor da activao, R a constante dos gases e T a temperatura
absoluta.
i

...-*

li

-18

IM

121)

JU6-

12

4H

;i.[

Horas

jjo

156

Horas

Flg, 83. Interaces do Nylon com vrios conservantes

1) 4-cloro-3-metilfenol; 2} propilparabeno 3) cido
p-hidroxibenzico; 4) metilparabeno; 5) fenol; 6)
cido srbico.
Segundo F. Jarninet - Boll. Chim. Farm., 101, 965 (1962)

A Fig. 84 um grfico que mostra o efeito da temperatura na fixao (absoro e adsoro)

do cido saliclico pelo Nylon.
Alm das interaces entre os conservantes e os polmeros, h que considerar a
possibilidade do conservante reagir com algum ou alguns dos componentes secundrios do
material plstico. o que sucede com o cloreto de benzalcnio, agente catinico, que fixado
pelo cloreto de polvinilo, que tem comportamento apoiar. Nestas circunstncias, apenas pode
admitir-se que haja interaco do cloreto de benzalcnio com algum dos restantes materiais
presentes no P.V.C.
Os estudos efectuados sobre estes assuntos so numerosos, embora possamos destacar os
realizados pela equipa chefiada por AUTIAN. Recentemente, estes autores relataram
comportamento do Nylon 6/6 na fixao de conservantes catnicos (cloreto de benzalcnio),
salientando-se que no fenmeno tem larga importncia a propenso do cloreto de benzalcnio
para formar micelas em soluo aquosa, acentuando que a fixao mxima pelo Nylon ocorre,
em regra, para concentraes do conservante que ultrapassam a sua concentrao crtica micelar.

310

40

50

60

Tempo em horas

Fig. 84. Efeito da temperatura sobre a fixao do cido saliclico pelo Nylon.
Segundo A. Kapada, W. Guess e J. Autian J. Pharrn.Sci, 52, 118 (1963).

Tambm SCHOENWALO e BELCASTRO estudaram a fixao do clorobutanol (marcado

com 4C) pelo Nylon 6/6 e pelo polietileno. Puderam observar que o conservante f era
fixado numa concentrao crescente medida que aumentava a temperatura da
experincia.
Finalmente, so de referir as variaes induzidas no comportamento fsico dos plsticos
por efeito de certas substncias que possam acondicionar. o que sucede cum certos
tensoactivos, como o Igepal, que alteram, espectacularmente, as foras de tenso dos
polietenos.
Ainda dentro da exigncia da inrcia que os materiais plsticos devem apresentar
de referir a no cedncia de quaisquer dos seus constituintes aos medicamentos que
acondicionam, muito particularmente produtos txicos.
Com a finalidade de verificar a qualidade dos plsticos, nesse particular, normal a
execuo de provas laboratoriais efectuadas com solues extractivas resultantes do ataque das paredes dos recipientes pela gua e outros veculos.
O estudo da variao do pH da gua destilada aquecida com o plstico, a pesquisa do
amnio, de metais pesados, oxidantes, redutores, etc, bem como ensaios de toxicidade em
ratinhos, provas de aglutinao de hematias e avaliao da citotoxicidade, so ensaios
correntes a que adiante nos referiremos.
Lembremos, entretanto, que a literatura tem feito referncia ao efeito txico de certos
plsticos, como algumas variedades do P.V.C., que MlLLET et ai. consideraram
citotxicas.
O polipropileno, ao contrrio do polietileno, tem-se aceitado como nefrotxico o
que, segundo OSKOUI, parece devido ao seu contedo em crmio. .

311

3H
E curioso assinalar que a mineralizao cuidadosa das folhas desse plstico e a
anlise espectrogrfca das cinzas revela como constituintes normais, embora em concen
traes inferiores a l p.p.m., os seguintes elementos: estanho, ferro, chumbo, cobre,
mangansio e crmio. A F.P. V permite apenas 0,05 p.p.m.

12.3.3.2.3. Plsticos para uso parenteral

Os materiais plsticos mais correntemente utilizados na preparao de recipientes
destinados a acondicionar medicamentos injectveis so o polietileno, polipropileno, cloreto
de polivinilo, policarbonatos e, menos vezes, o poliestreno e o nylon.
O polietileno mais empregado o de baixa presso e alta densidade que mostra ser menos
permevel aos gases e vapores do que o de baixa densidade. Por outro lado, pode ser
aquecido a 120C sem alterao, o que permite a esterilizao dos injectveis em autoclave.
No comrcio aparece polietileno revestido por outros polmeros, operao destinada a torn-lo
menos permevel.
Entre os inconvenientes do polietileno figura a sua fraca transparncia.
A casa Hausman (Sua) fabrica sacos de polietileno para perfuso, aos quais d o nome
de Plast-o-flac. Tambm a casa Braun (Alemanha) vende sacos especiais de poliecileno para
acondicionar elevados volumes de medicamentos injectveis.
O Polipropileno outro plstico que est a ganhar sucessivo interesse na fabricao de
recipientes para uso parenteral. Mais leve do que o polietileno (d 0,90 0,91), menos
permevel do que ele aos gases e vapores, mas a sua estrutura ordenada torna-o opaco.
Resiste bem s temperaturas de autoclavao. Tem-se utilizado na preparao de ampolas de
gancho para acondicionar soros artificiais.
Na Tabela LXXX1II indicamos algumas caractersticas comparadas do polipropileno e
do poliecileno de baixa densidade.
O Cloreto de polivinilo , sem dvida, dos plsticos mais utilizados, embora ao contrrio
dos anteriores, contenha plastficantes, em elevada quantidade ( 3 5 % ) , e estabiliza n cs (
+ 50%). As referidas circunstncias obrigam a muita prudncia na escolha do material
adequado, at porque alguns dos plastficantes podem ser txicos {'). Encre os produtos
melhor aceites conta-se o Pento 115, o Flex-Flac e o Geon.
A F.P. V estabelece que o material plstico deve conter, no mnimo, 55% de cloreto de
polivinilo. Indica uma lista de aditivos aceitveis em percentagens bem definidas e exige que
o monmero no aparea numa quantidade superior a l p.p.m.
A densidade do cloreto de polivinilo oscila entre 1,37 e 1,40, sendo o polmero incolor e
resistente s temperaturas de autoclavao.
E importante salientar que certos sistemas dissolventes, eventualmente utilizados como
veculos injectveis, podem propiciar uma cedncia anormal dos constituintes do

C ) A F.D.A. exige que no apaream vestgios de estanho (octil-estanho) em quantidade superior a 3 p.p.m., parecendo ser
mais aconselhvel usar-se como estabilizante o complexo clcio-zinco, que aparece nu produco Gcon (Chemical Goodrich).

312

plstico, muito particularmente no caso do cloreto de polivinilo. Assim, as misturas aquosas

contendo mais de 50 por cento de etanol, glicerol, polietilenoglicois ou prope-noglicol
atacam as paredes de cloreto de polivinilo, que cedem alguns dos seus componentes.
Tabela LXXXItl. Caractersticas do polipropileno e do polietileno (*J
Caractersticas

Polipropi/eno

Polietileno (baixa densidade)

Densidade (a 23C)

0,90-0,91

0,92

Dureza, a 23C (escala Rockwell)

Carga de ruptura traco, a
23C (kg/cm 2)
Ponto de amolecimento
Permeabilidade:
Vapor de gua
O2

60-70

< 10

310-340

100-140
90-110

CO^

0,35

> 150
4,3
0,12

5
0,35
1,4

(*}Segundo M. AMOROSA et a. ~ Boll. Chim Farm 102, 791 (1963).

Os policarbonato^ so polmeros termostveis que podem considerar-se pouco permeveis ao vapor de gua. Apresentam excepcionais caractersticas de natureza mecnica,
tendo uma tenacidade semelhante dos metais. No sofrem alterao quando submetidos a
oscilaes trmicas entre 70C e 130C. Os produtos comerciais mais vulgares so o
Lexan, Makrofol, Makrolon e Merlon.
Os recipientes de material plstico em muitos casos devem apresentar-se estreis. A
esterilidade frequentemente conseguida com xido de etileno, que um bom agente
esterilizante, mas no devem ficar resduos daquele gs no material plstico. Os limites de
tolerncia tm sido bastante discutidos e controversos, podendo a avaliao fazer-se por
cromatografa gasosa.
De acordo com as normas da FDA s podem tolerar-se vestgios de xido de etleno
inferiores a l p.p.m. ao fim de 8 horas aps a esterilizao.
As radiaes ionizantes, designadamente com cobaho-60, tm-se igualmente empregado para esterilizar os materiais plsticos.
Finalmente, frequente o recurso ao vapor de gua a temperaturas compatveis com o
ponto de amolecimento do plstico em causa.

12.3.3.2.4. Ensaio dos Plsticos

Entre os ensaios a efectuar para avaliar a qualidade de um recipiente de plasmo avultam
as provas de permeabilidade, os testes fsico-qumicos e as determinaes de
toxicidade.

313

O analista que depare com um problema desta ordem pode guiar-se pelas normas gerais
preconizadas para o Suplemento Farmacopeia Portuguesa IV, onde so consideradas as
provas mais importantes e decisivas para aceitar ou rejeitar um material plstico para uso
farmacutico.
Entretanto, como j vimos, a F.P. V descreve tcnicas delicadas para os polietilenos,
polipropileno e cloreto de polivinilo serem apreciados como matria-prima.

12332.4.1. Ensaios de permeabilidade ( )

J atrs dissemos que um material plstico deve ser pouco permevel ao vapor de gua,
aceitando-se uma permeabilidade mxima de 5%, a 20-22C, ao f i m de um ano.
Para recipientes de plstico o ensaio pode fazer-se do seguinte modo: encher os
tecipientes com gua e tomar nota do seu peso; conserv-los durante 15 dias, temperatura de
20-22C, em atmosfera com um grau de humidade relativa de 60-65%; determinar a perda de
peso.
Atendendo ao limite mximo de permeabilidade aceitvel de 5% num ano, os recipientes
ensaiados, durante 15 dias e nas condies indicadas, no devem acusar uma perda de peso
superior a 0,2%.
Este ensaio pode abreviar-se, aumentando a temperatura de conservao dos recipientes,
cheios de gua, para 37C ou rnas, ou recorrendo ao uso de substncias higros-cpicas, que
se colocam dentro dos recipientes vazios que, por seu turno, se conservam em cmaras
saturadas de humidade. importante, contudo, acentuar que a permeabilidade depende da
temperatura ambiente, podendo-se rejeitar, em climas tropicais, um material que se afigura
adequado para se utilizar em zonas temperadas.
Quando se trate de recipientes destinados a acondicionar medicamentos injectveis, a
tolerncia dada para a permeabilidade deve ser apenas de 2,5% a 37C. Foi proposto para o
Suplemento Farmacopeia Portuguesa IV o seguinte ensaio:
Conserve na estufa a 37C, durante 7 dias, os recipientes de plstico hermeticamente
fechados, contendo 100 ml de gua e pesados; decorrido aquele tempo volte a pesar; a
diferena de peso d a quantidade de gua evaporada referente a 100 ml em 7 dias; calcule a
perda sofrida referente a um ano. O valor encontrado no deve ser superior a 2,5 por cento
(limite de permeabilidade ao vapor de gua).

1233.2,42. Ensaios Fsico-Qumicos

Como j foi dito, os materiais plsticos diferem entre si quer pela natureza qumica da
matria-prima fundamental, quer por modalidades de fabrico., adio de adjuvantes,
plastificantes, antioxidantes, etc. Em regra, o utilizador dos plsticos no conhece, pormeno-

( }A permeabilidade pode definir-se cientificamente (constante de permeabilidade) como o nmero de cm( de gs ou vapor de
gua que, a uma temperatura padro, atravessa, em l segundo, a rea de l cm2 de uma pelcula com l mm de espessura, a uma
presso diferencial de l cm de Hg.

314

rizadamente, a natureza dos aditivos adicionados durante a fabricao, limtando-se por isso
a proceder a uma srie de ensaios limite, suficientemente sensveis para identificar, em
solues extractivas, os resduos libertados pelo material de ensaio. Nas circunstncias
assinaladas compreende-se que seja difcil executar uma anlise completa dos plsticos. No
entanto, a F.P. V descreve essas matrias com bastante pormenor,

12.3.3.2.4.2.1



 

!
"
#

Preparao da soluo extractiva

'

Num balo de 250 ml lanam-se 20 g de resina plstica ou 20 g de pequenos fragmentos

em que se cortou ou triturou o recipiente a analisar. Neste ltimo caso a prtica aconselha
utilizar fragmentos cuja superfcie seja inferior a l cm2. Adicionam-se, ento, 200 ml de gua
bidestlada e tapa-se o balo com algodo cardado ou com uma cpsula de alumnio,
submetendo-se, seguidamente, a um aquecimento na autoclave a 120C, durante trinta minutos.
De modo idntico deve efectuar-se um ensaio em branco, em que se no usa o plstico.
A soluo extractiva obtida deve ser apreciada quanto aos seus caracteres organolp-ticos,
como cor, cheiro e sabor. Sobre ela far-se-ao determinaes de pH, condutibilidade elctrica,
pesquisa de cloretos, sulfatos, metais pesados, arsnio, brio, determinao de substncias
redutoras, sais amoniacais, resduo seco, etc.

Variao do pH
O cedncia de materiais que modifiquem o valor do pH da gua, ao ser aquecida cora o
plstico, perniciosa, estabelecendo-se que no devem encontrar-se variaes superiotes a l
unidade de pH. A determinao normalmente conduzida por potenciometria.
Quando este ensaio se destina a apreciar a qualidade de um recipiente para injectveis pode
fazer-se enchendo o recipiente em causa com solues adequadas, como as de cloreto de sdio
isotnico ou hipertnico e glucose isotnica, que so esterilizadas a 120C ou a 110C,
respectivamente. Determna-se o pH inicial e final das solues, calculando-se a variao
havida.
A Tabela LXXXIV reporta as variaes observadas por PELLERIN e^MANCHERON
com recipientes de polietileno e de polipropileno. Da sua anlise resulta poder concluir--se que,
neste particular, o polipropileno revela ser mais resistente do que o polietileno.

Variao da condutncia especfica.

A determinao da diferena entre a condutncia especfica da soluo extractiva e a

do ensaio em branco tambm uma grandeza que tem certo interesse. Os resultados

315

so expressos em micro-mhos, aceitando-se como limite mximo uma variao de con-

dutanda de 10 micro-mhos.
Tabela LXXXIV. Variao do pH em solues acondicionadas em frascos de plstico (*)

Polietileno NaCl hipertnico Glucose isotnica

Poltpropileno NaCl
iotnico

fragmentos de plstico:

- U ' . : j L- i r r - ^ /\

Resultado inicial

,- .

Aps esterilizao

+ 2 meses a 20C
+ 5 meses a 50C

7,0
5,0

4,8
4,6
4,2
3,9

6,4

6,4
6,3

5,0
4,7
3,9
3,7

7,0

6,5

6,5
6,5

i, ,

Solucriei acondicionadas:
r,-.

Resultado inicial

Aps esterilizao
+ 2 meses a 20C

+ 5 meses a 50C

6,4

6,2
6

(*) Segundo F. PEU.ERIN e D. MANCHERON Ann. Pharm. Fran.. 27, 469 (1969),

Pesquisa de cloretos "

A 5 ml de soluo adicionar l ml de cido aztico e l ml de soluo de azotato de prata. No
deve verificar-se o aparecimento de turvao ou de precipitao.

Pesquisa de sulfatas
A 5 ml de soluo extractiva adicionar l ml de cido clordrico e l ml de soluo de cloreto
de brio; ferver. No deve verfcar-se o aparecimento de turvaao ou de

precipitao.

Pesquisa de metais pesados

A 5 ml de soluo extractiva adicionar III gotas de cido actico e III gotas de soluo de
sulfureto de sdio. No deve observar-se colorao nem precipitao.
Pude aumentar-se a sensibilidade desta pesquisa recorrendo ditzona em meio
clorofrmio), ao cido rubinico e a outros reagentes de especificidade conhecida para
determinados metais pesados.
PELLERIN e MANCHERON descrevem tcnicas especficas para dosear caties cedidos
plos materiais de plstico.

316

Pesquisa de arsnio
A 10 ml de soluo extractiva adicionar igual volume de cido hipofosforoso, aquecendo, depois, a banho de gua, durante 15 minutos. No deve observar-se escurecimento do
lquido.

Determinao de substncias redutoras

A 20 ml de soluo extractiva juntar 10 ml de soluo centinormal de permanga-nato de
potssio; deixar em repouso durante l5 minutos e adicionar 5 ml de soluo de iodeto de
potssio a 10% e 2 ml de cido clordrico concentrado. Titular o iodo libertado com soluo
N/100 de Na2S2O3, utilizando o cozimento de amido como indicador. Proa der de igual modo
utilizando 20 ml de gua destilada em vez de 20 ml de soluo extractiva.
Aceita-se como limite uma quantidade de substncias redutoras correspondente a < 0,3
ml de pennanganato de potssio centinormal por grama de material plstico.
PELLERIN e MANCHERON indicam mtodos especficos de dosagem de vrios antioxidantes, eventualmente cedidos plos plsticos, como o butil-hidroxianisol.

Determinao de sais amoniacais .

A 5 ml de soluo extractiva adicionar l ml de soluo de iodeto de potssio e mercrio,
alcalino. Aps repouso de 5 minutos, determinar a densidade ptica em 440 nm, usando um
fotocolormetro adequado. Comparar a leitura feita com a obtida com 5 ml de uma soluo
de cloreto de amnio a 0,5 mg por 100 ml, que sofreu idntico tratamento.
Consideram-se aceitveis os plsticos que, nestas circunstncias, cedem sas amoniacais, expressos em cloreto de amnio, numa quantidade inferior a 0,5 mg por 100 ml.

Resduo seco
Numa cpsula de porcelana seca a 105C e tarada, lanar 100 ml de soluo extractiva;
evaporar a gua a banho-maria, completando a secagem a 105C, at peso constante. Proceder
cie igual modo com 100 ml da gua utilizada para obter a soluo extractiva. A diferena de
peso entre os dois ensaios indica a quantidade de resduo seco, que no deve ser superior a 2
mg por 100 ml de lquido extractivo.

12.3.3.2.4.2,2

$&%'% (*),+.-/02134/5'(*/ -67/ (*82-9"+ /

Para acondicionar solues injectveis deve empregar-se um material que seja suficientemente transparente, de modo a permitir a observao visual das impurezas ou qualquer
alterao aparente dos medicamentos nele contidos.

317

A avaliao da transparncia do material plstico de um recipiente pode fazer-se

cortando fragmentos da parede lateral daquele (l cm X 3 cm aprox.) os quais se colocam,
isoladamente, na janela do porta-cuvetes de um espectrofotmetro; determina-se ento o
valor da transmisso de luz entre 340 e 650 nm, considerando como 100% a transmisso no
ar.
12.3.3.2.4.2.3. Ensaios de pirlise
vulgar observar-se o comportamento do plstico chama ou quando aquecido dentro de
um tubo de vidro boro-scico, a altas temperaturas. O aspecto do material at incinerao, a
forma como funde ou arde, as mudanas de cor que sofre, etc., so elementos que podem servir
para identificar a natureza do polmero em causa. Por oucro lado, e com o crescente uso dos
plsticos como material para acondicionamento, comeam a pr-se problemas toxicolgcos em
relao aos gases que se libertam durante a sua combusto que, em regra, o mtodo mais
vulgar para os destruir aps rejeio. Vimos atrs que alguns desses gases so eminentemente
txicos, como os que se libertam aps aquecimento do Teflon a temperaturas > 250C Alguns
estudos tm sido conduzidos no sentido de identificar os gases libertados por pirlise dos vrios
plsticos, dos quais destacamos o de Lfc MOAN e CHAIGNEAU que, alm do seu valor
intrnseco, indica bibliografia til ao leitor interessado.
O comportamento de um plstico, quando aquecido chama ou em tubo incandescente,
pode, como dissemos, constituir um meio de auxlio para a sua identificao. Assim, o cloreto
de povinilo arde facilmente quando submetido aco de uma chama, produzindo cheiro
clordrico, O aquecimento em tubo incandescente desintegra-o, transformando-o num corpo
acastanhado. Nas mesmas condies, o polietileno funde e cheira e goteja como a parafina
(chama) ou funde sem alterar a cor inicial (tubo incandescente). As poliamidas ardem chama,
produzindo um cheiro que lembra o da albumina.

1 23. 32 43 Ensaios Biolgicos

E necessidade imperiosa a rotina estabelecida por algumas farmacopeas no que diz
respeito execuo de ensaios biolgicos com os plsticos, sempre que estes se destinem a
acondicionar medicamentos injectveis.
Entre esses ensaios salientamos as provas de toxicidade e de pesquisa de pirognios e a
avaliao da permeabilidade aos microrganismos. Acessoriamente, pode importar, tambm, a
pesquisa de substncias citotxicas, cedidas por alguns plsticos aos lquidos que acondicionem.
Para o suplemento Farmacopeia Portuguesa IV foram propostos os ensaios que passamos
a descrever:
Pese para um balo de 200 ml 10 g do material plstico cortado em pequenos ftagmentos
de cerca de l cm2, ajunte 100 ml de soluo injectvel de cloreto de sdio e

318

aquea na autoclave a 120C, durante 30 minutos; deixe arrefecer e faa os seguintes

ensaios:
injecte por via endovenosa 0,5 ml a cada um de cinco ratinhos, pesando cada qua
cerca de 20 g. Se no prazo de 48 horas no morrer nenhum dos animais, o produto pode
considerar-se satisfatrio quanto toxicidade. No caso de ter morrido um animal, repita o
ensaio; o produto satisfaz se todos os animais sobreviverem;
efectue o ensaio de pirognios empregando 10 ml de soluo por quilograma de peso
animal.
Encha alguns dos recipientes de plstico com soluo injectvel de cloreto de sdio;
esterize-os e introduza-os num meio nutritivo apropriado semeado com Stapbylococcus
aurem, Escherichia coli e Bacillus subtilts; mantenha na estufa temperatura de 35--37C,
durante 10 dias. A soluo de cloreto de sdio deve satisfazer prova de esterilidade..

BIBLIOGRAFIA
Livros e artigos de carcter geral
AUTIAN, J. Pharm. Sei., 52, l, 1963-

DUARTE RODRIGUES, L. e BARROSA, M. T. Rev. Port. Farm.. 14, 122 e 425, 1964.
GROVES, M. J. Parenteral Techonology Manual. Unversity of Illinois, Chicago, 1985.
Modern Plastics Encyclu pedia, McGraw-Hill Public., New York, 1960.
Plastc an their pharmaceuical applications, A semnar held in Sigtuna, EFTA, Geneva, 1986.
VERMEERBERCEN, L. Proa. Pharm., 24, 131, 1969.

de carcter especializado
AMOROSA, M., MANARES], P. e LUGARESI, L. Bali. Chim. Farm., 102, 789, 1963.
BALL, N. A. /. Pharm. Sei., 73, 1305, 1984,
HUNTER, E. e OAKES, N. Trans. Faraday Soe., 41, 49, 1945.
JAMINIH-, F. Boll. Chim.Farm., 101, 955, 1962.
KAPADIA, A., GUKSS, W. e AUTIAN, J. /. Pharm. Sei., 52, 118, 1963.
KRF.SSLKI, T. ;. Pharm. Sei., 52, 5, 1963.
L MOAN,

G. e CHAIGNEAU, M. Ann. Pharm. Fran., 27, 97, 1969L'HOEST, G. /. Pharm. Belg. 37, 157, 962.
OSKOUI, M, Toxicai. Applied Pharmacol., 14, 574, 1969PELLERIN, F. e MANCHERON, D. ~ Ann. Pharm. Fran., 27,469, 1969.
MILLET, M.; DONY e

POWELL, D., NEMATOUAH, J,, GUESS, W. e AUTIAN, J. 7, Pharm. Sei., 58, 842, 1969.
SAI.AVE, M.

-1- Amer. Chem. Soe. Dw. Polym. Chem. Preprints, 8, 137, 1969.

SCHOENWALD, R. e BELCASTRO, P. / Pharm. Sei., 53, 930, 1969SCIARRA, J. e PATEL, S. / Soe. Cosmet. Chem., 23, 605, 1972,

VlNCENT, G. Hop. Pharm., 6, 19, 1971.

319

12.3.3.3. Lavagem, enchimento e fecho de ampolas na indstria

12.3.3.3.1. Introduo
Os injectveis constituem, geralmente, a forma de eleio para medicamentos muito
frgeis, que devem chegar ao doente em condies de absoluta esterilidade, proporcionada,
em parte, pela proteco que a ampola ou frasco desempenham.
misso da indstria farmacutica proceder preparao adequada dos medicamentos
injectveis, devendo ser observadas diversas regras que passamos a expor:
1) Atendendo fragilidade do vidro, todo o trabalho de manipulao dos injectveis
considera a proteco das ampolas, que sero preservadas, mediante disposies tcnicas
adequadas;
2) O plano de trabalho das mquinas automticas ou semi-automticas utilizadas deve
corresponder, inteiramente, ao esquema de trabalho da preparao manual que aquela
pretende substituir. O rendimento exigido estar de acordo com as necessidades de trabalho
prtico e com a importncia da preparao;
3) O mtodo de lavagem deve garantir a eliminao de todos os corpos estranhos que
possam aparecer nas ampolas, designadamente fragmentos de vidro, assegurando, por outro
lado, perfeita limpeza das paredes daquelas;

4) Dever proceder-se, seguidamente, lavagem e eventual siliconagem das ampolas

e sua esterilizao;
5) O enchimento das ampolas dever fazer-se inteiramente de acordo com a capacidade
exacta das mesmas, procurando no humedecer os colos com a soluo, de modo a evitar a
carbonizao pela soldadura. Se o sistema de enchimento levar ao humedecimento, os colos
das ampolas devem ser lavados antes do fecho. Se houver necessidade, pela falta de
segurana no mtodo de esterilizao, o enchimento deve desenrolar-se em ambiente
assptico, com maquinaria apropriada;
6) O fecho das ampolas deve realizar-se de tal modo que se no formem orifcios
capilares nos colos.
Os requisitos que acabmos de indicar podem, em parte, ser satisfeitos desde que se
adoptem as medidas convenientes. Para isso, e antes de mais nada, dever ter-se em conta a
necessidade de se manipularem, sem perigo de quebra e com a devida segurana, grandes
quantidades de ampolas. Mesmo entre ns, so relativamente correntes os laboratrios com
uma produo diria de ampolas superior a 10 000. Esta produo envolve, como bem se
compreende, a necessidade de planificao de trabalho e de padronizao de mtodos.

320

Quer isto dizer que se devem adoptar medidas tais que permitam tratar, simultaneamente, grande nmero de ampolas, com a mesma segurana do tratamento individual,
que se pratica na tcnica manual.
H actualmente sistemas prprios para se proceder lavagem e esterilizao simultnea
de grande quantidade de ampolas. O sistema Strunck emprega uma espcie de bandejas
constitudas por duas placas perfuradas, cujos orifcios, frente a frente, se podem situar
distncia conveniente em cada caso, mediante um dispositivo adequado que facilita o
deslocamento ao longo de umas calhas que servem de guia. Os orifcios acham-se dispostos
em 10 fileiras, de 10 a 25 mm de distncia entre os centros, neles se colocando as ampolas
com os colos voltados para baixo e cuja extremidade aberta penetra no orifcio
correspondente da placa inferior, sobre que descansa o corpo da ampola, por sua vez guiado
pelo orifcio superior.
As bandejas mencionadas so de ao inoxidvel (ao cromo-nquel), sendo as suas
dimenses de 280 por 250 mm.
Utilizando o sistema descrito consegue-se que as ampolas mantenham entre si uma
certa distncia, evitando-se os contactos e as quebras consequentes. Por outro lado, a
disposio em que se encontram as ampolas uma garantia para evitar possveis
inqunaes plos microrganismos existentes no ar. Este mtodo permite, finalmente, tratar
simultaneamente 100 ampolas, o que garante um ritmo de trabalho eficaz para a produo
automtica.
Do modo indicado podem ser lavadas e esterilizadas cerca de 4000 ampolas por hora,
desde que se disponha de uma mquina de lavagem com capacidade adequada.

12.3.3.3.2. Lavagem
Os recipientes destinados a conter medicamentos injectveis devem, como lgico, ser
lavados antes do uso.
Se o material em causa de vidro, o que o caso mais vulgar, a lavagem deve
principiar na fbrica onde so feitas as ampolas ou frascos, executando-se nas canas de
vidro que, posteriormente, so manipuladas. Quando esse material chega ao laboratrio
deve, por seu turno, sofrer nova lavagem, da qual nos iremos ocupar.
Claramente que antes de se executar a aludida lavagem as ampolas so cortadas
no tamanho desejado, podendo recorrer-se, para isso, a sistemas manuais ou mecnicos.
Um desses sistemas composto de uma parte mvel A com um cursor, que serve de
apoio ao fundo da ampola, e por uma pea B, que fixa o aparelho e que leva uma lima
E. Pode regular-se o tamanho da ampola com uma aproximao de l mm (Fig. 85).
Outro sistema constitudo tambm por uma plataforma onde se apoia a ampola,
tendo um cursor que fixa a sua posio e tamanho. O corte executado por meio de
uma serra circular, que se move a grande velocidade, accionada por um pequeno motor
que lhe est acopulado {Fig. 86).
A lavagem das ampolas executada seguidamente, podendo, para tal fim, recorrerse exclusivamente gua ou ao uso de solues detergentes, ou at de outros lquidos.

321

Entre os lquidos de lavagem mais usados figura a mistura oxidante, os cidos diludos, as
solues de fosfato trissdico, de carbonato de sdio, de detergentes aninicos e no nicos, etc.

.;.-?-TI-./l
J., J

Fig. 85. Aparelho para cortar ampolas

Fig. 86. Serra elctrica para cortar ampolas

l Fotografia dos Servios de Iconografia da
Faculdade de Fariniu d Porto)

Emprega-se, assim, o cido sulfrico a l%o, o cido clordrico a l/oo, o dicromato de

potssio a 10%, detergentes no inicos a 6-9%, detergentes a 6% 0, etc. Como se compreende,
a lavagem por meio destes lquidos seguida pela lavagem com gua corrente, gua destilada e
gua para injectveis. Na prtica opera-se muitas vezes por imerso, durante algumas horas, na
soluo detergente, seguindo-se a lavagem com gua corrente, gua destilada e gua para
injectveis.

322

Entre as misturas de lavagem propostas lembramos a preconizada por PlRANI, que

constituda pela associao de 9,4% de um detergente no tnico com 0,1% de um agente
anti-espuma e 2,5% de um anti-sptico.
Entre os lquidos de lavagem preconizou-se, mesmo, o emprego sucessivo de gua,
lcool e ter, elimnando-se o excesso deste ltimo com uma corrente de ar quente.
Na grande indstria pode proceder-se tambm eliminao da gua de lavagem das
ampolas, submetendo-as a uma forte corrente de ar quente.
Qualquer que seja a soluo de lavagem, as ampolas so cheias e esvaziadas repetidas
vezes. Este enchimento pode conseguir-se por intermdio do vazio, ou por meio de presso.
No primeiro caso, o esvaziamento geralmente feito mediante a fora centrfuga.
Sistematizando, diremos que a lavagem interna das ampolas feita por dois processos
fundamentais:
a) Enchimento e esvaziamento das ampolas com solues de detergentes anti-sptcos, seguida de idntica lavagem com gua corrente e gua para injectveis. O processo s
vantajoso quando o enchimento se faz pelo vazio e o esvaziamento conseguido pela
fora centrfuga. Este tipo de lavagem conjunta, que hoje s se aceita quando se trabalha
em muito pequena escala.
b) Lavagem unitria contnua, por injeco de lquidos sob elevada presso. E o processo
que se utiliza nas mquinas do tipo Perfektum; tambm o mtodo a que recorrem as
mquinas do tipo Strunck., to vulgarizadas entre ns, ou as de Dawson ou de Mac Bick.
Este sistema de lavagem permite empregar, durante a lavagem, diversos fluidos
diferentes, de modo contnuo (2-3-4 e at mais lquidos diferentes). Na mquina Perfektum
o rendimento pode ir at 1000 ampolas por hora, mas este mesmo tipo de lavadores pode
chegar a produzir 7000 ampolas/hora. Estas mquinas tm um compressor que lana os
lquidos de lavagem atravs de umas agulhas finas onde se encaixam as ampolas. Na parte
de cima dessas agulhas e, portanto, sobre as ampolas a lavar, ajusta-se uma espera mvel, que impede as ampolas de saltarem demasiado, evitando que se
quebrem. A mquina Perfektum, de modelo RW-1, possui 22 esguichos, podendo, por isso,
serem lavadas simultnea, mas individualmente, 22 ampolas. Existe, ainda, uma espcie de
chuveiro externo, que permite lavar as ampolas por fora, medida que rodam na mquina e
recebem a lavagem interna.
O esquema junto (Fig. 87) ajuda a compreender melhor o modo de trabalho desta
mquina.
Em qualquer dos sistemas de presso assinalados a lavagem executada individual,
isto , unitria, em oposio ao processso anterior da lavagem conjunta.
Nas Fig. 88, 89 e 90, encontram-se representados diversos tipos de mquinas para
lavagem unitria.
Na primeira gravura (Fig. 88) est reproduzido um dos sistemas mais simples,
consistindo numa ligao directa de gua corrente ou destilada aos esguichos lavadores. A
tubuladora inferior permite a introduo de ar comprimido. Este sistema destina-se a
pequenos laboratrios, mas pode dar 1000 ou mais ampolas por hora.
Existem no mercado mquinas muito perfeitas para lavagem de ampolfs. Muitas
delas, e sem dvida as melhores, so do sistema de compresso, inteiramente automti-

323

Fig. 87. Esquema da mquina Pertektum

A plataforma rotativa da mquina possui vinte e duas agulhas injectoras, devendo adaptar-se sobre cada urna delas uma
das ampolas a lavar. Seguidamente, ajusta-se uma espera mvel altura daquelas, o que se consegue mediante o
movimento de dois parafusos situados na parte superior externa da zona de lavagem. Numa rotao completa da plataforma
as ampolas so lavadas internamente plos esguichos lanados pelas agulhas e externamente por um jacto de gua que
sobre elas incide

cs, e possuem geradores de vapor acopulados. Entre elas a mquina Zenith permite efecutar
uma lavagem em 5 fases distintas, mas contnuas: introduo das ampolas na cartucheira
automtica; lavagem com jacto de gua a 1,5 atmosferas; lavagem com vapor de gua a 2
atmosferas; nova lavagem com vapor a 2 atmosferas; secagem e esterilizao numa estufa
acopulada, a 250-300C.
De um modo geral, podemos dizer que uma lavagem por presso, para que seja eficaz,
carece de injectar a gua ou outros fluidos a uma presso de 4 a 6 atmosferas. Em alguns
grandes laboratrios ingleses temos conhecimento de que a lavagem efectuada de acordo
com o seguinte esquema:

1) Agua corrente a 4-6 atmosferas;

2) Ar comprimido a 1,5 atmosferas;
3) gua corrente a 4-6 atmosferas;
4) gua desmineralizada a 0,5 atmosferas;
5) Ar comprimido a 1,5 atmosferas.

Segundo este mtodo, a injeco de ar comprimido, a seguir de lquido, teria a

vantagem de esvaziar totalmente as ampolas, pelo que a injeco do lquido seguinte

324

atacaria, eficazmente, as paredes e arrastaria quaisquer depsitos eventuais.

A forma que as ampolas apresentam tem certa importncia na
eficcia da lavagem conseguida. Como se compreende, as
ampolas com fundos semi-esfricos so mais eficazmente
lavadas do que as que apresentam os fundos planos, isto porque
no primeiro caso no h ngulos mortos quando o jacto lava dor
penetra na ampola. Pela mesma razo, as ampolas cujo fundo,
perpendicular aos lados, se une a eles por meio de chanfraduras,
so mais facilmente lavveis do que aquelas em que a ligao
em ngulo recto, Ao lado da lavagem das ampolas situa-se a lavagem dos sistemas de injeco e dos grandes bales. Certas vezes
pode recorrer-se ao emprego do mesmo tipo de mquinas para
lavar bales e frascos, mas, na maioria dos casos,
Fig. 88. Sistema lavador, patenteado por Asensio
Bretones. As ampolas so colocadas invertidas sobre necessrio empregar processos prprios, como a
as agulhas injectoras do aparelho, recebendo jactos lavagem com gua por compresso ou por gravidade,
de gua corrente ou destilada, vapor de gua sob
aps a imerso do material em solues detergentes. A
presso ou ar comprimido, conforme se deseje
Fig. 91 mostra uma instalao para lavagem,
enchimento e esterilizao de recipientes de grande
capacidade para injectveis.

Fig. 89. Mquina para lavagem de ampolas (Tipo RSA -- Strunck) Esta mquina rotativa de
lavagem d rendimentos da ordem dos 15 000 frascos ou ampolas por hora

325

Fase de carga

Fase de lavagem

1 Disco para os injectares

2 Injectares
3 Cones de centragem

4 Guia para a placa com alvolos

5 Hastes reguladoras da distncia
6 Placa corn alvolos

Fig. 90. Mquina Strunck para lavagem de ampolas

""' -

A Fotografia
B Esquema

Actualmente tem-se desenvolvido um processo de lavagem que consiste em submeter as

ampolas, cheias com o lquido detergente, aco de ultra-sons. LlJKAS descreve aparelhos para
essa operao como o que est representado na Fig. 92.

Fig. 91. Lavagem, enchimento e esterilizao automtica de recipientes de grande capacidade

Torna-se vantajosa a incluso de filtros altamente eficientes no circuito da gua, a fim de

326

se eliminarem as partculas que se vo libertando por lavagem. A Fg. 93 um esquema de

uma instalao deste gnero, em que um filtro Millipore clarifica as solues de lavagem.
Os Sistemas de injeco feitos de borracha so lavados de modo semelhante, mas antes
da sua primeira utilizao devem ser submetidos aco de solues de carbonato de sdio a
5% (imerso durante alguns minutos, a quente), seguida de lavagem com gua e autoclavaao
a 120O Este tratamento tem como finalidade eliminar os vulcani-zadores presentes,
especialmente o enxofre, mas apresenta a desvantagem de diminuir a durao e a elasticidade
da borracha. Actualmente, prefere-se apenas a lavagem com acetona ou com detergente, o que
no apresenta os citados inconvenientes.

1 2 3 3 3 2 . 1 Siliconagem dos recipientes

A utilizao dos silicones para revestir internamente ampolas ou frascos de vidro foi
proposta pela primeira vez, em 1948, por JOHANNSON e TOROK. O revestimento
formado plos silicones traz diversas vantagens j que, impedindo as solues aquosas de
contactar com o vidro, permite o seu total aproveitamento e proporciona melhor estabilidade
aos medicamentos. Com efeito, a presena de uma pelcula hidrfoba, altamente hidrorepelente, faz com que a parede interna dos frascos e ampolas no se molhe, permitindo
aproveitar, integralmente, todo o lquido nelas contido.

Fig. 92, Mquina automtica poara lavagem de ampolas por meio de ultra-sons (Heavy Duty Cleaninig Machme,
RSU 100)
Este sistema permite a lavagem de 12 000 ampolas por hora

Assim, por exemplo, pde reduzir-se a sobredosagem de penicina-procana cerca de

22% para 5%, nos recipientes de 4,5 ml, pois que no s h total aproveita-' mento do
antibitico, como tambm a sua destruio significativamente diminuda.

327

O facto relatado explica-se pela fragilidade da penic ilina (facilmente destnrda em

presena da alcalinidade ou de metais pesados cedidos pelo vidro), j que os silicones
formam uma pelcula sobre a parede interna dos recipientes, a qual minimiza as
cedncias do vidro ao antibitico.

Suporte do filtro
Millipore XX 41 142 20 e
bomba
Reservatrio
aberto

' ' 'l

Gerador
Fig. 93. Reservatrio para lavagem com ultra-sons.
O liquido de lavagem aspirado e filtrado por um filtro Millipore, a partir do fundo do reservatrio da superfcie do banho.
Alm da purificao obtida, este processo assegura maior eficcia do efeito dos ultra-sons

Na realidade, o revestimento de silicone melhora grandemente a qualidade de um vidro,

porque diminui, de certo modo, a cedncia dos seus constituintes. Vimos j que os vidros do
tipo III se devem empregar, de preferncia, para conter ps destinados a preparaes
extemporneas. Esses vidros so consideravelmente melhorados pela silico-nagem. No se
fique, porm, com a ideia de que o revestimento plos silicones permita a utilizao de vidros
de qualidade inferior, isto , vidros que no satisfaam aos ensaios estabelecidos
internacionalmente. Com efeito, os ies alcalinos podem migrar atravs das cadeias de
silicones, sendo essa passagem favorecida pelo calor da autoclavaao. Nessas circunstncias,
no aconselhvel utilizar, para silconagem, vidro de muito fraca resistncia hdroltica, pois
que alm do afloramento alcalino citado, h ainda a considerar que esses ies iriam, de certo
modo, diminuir a hidrofobia do revestimento sliconado,
Alm das vantagens acima assinaladas, os vidros siliconados tornam-se mais resistentes ao
choque, diminuindo a percentagem de quebras. Assim, por exemplo, foi ve r if i cado que a
siliconagem reduzia de 51% para 7% a percentagem de quebra de frascos, quando lanados da
altura de 11 polegadas. Do mesmo modo, investigaes, levadas a cabo por National Brewing e
por Container Laboratories, mostram que lotes de 75 000 frascos, ao serem lavados e cheios
automaticamente, partiam, regra geral, numa quanti-

328

O facto relatado explica-se pela fragilidade da penic ilina (facilmente destnrda em

presena da alcalinidade ou de metais pesados cedidos pelo vidro), j que os silicones
formam uma pelcula sobre a parede interna dos recipientes, a qual minimiza as
cedncias do vidro ao antibitico.

Suporte do filtro
Millipore XX 41 142 20 e
bomba
Reservatrio
aberto

' ' 'l

Gerador
Fig. 93. Reservatrio para lavagem com ultra-sons.
O liquido de lavagem aspirado e filtrado por um filtro Millipore, a partir do fundo do reservatrio da superfcie do banho.
Alm da purificao obtida, este processo assegura maior eficcia do efeito dos ultra-sons

Na realidade, o revestimento de silicone melhora grandemente a qualidade de um vidro,

porque diminui, de certo modo, a cedncia dos seus constituintes. Vimos j que os vidros do tipo
III se devem empregar, de preferncia, para conter ps destinados a preparaes extemporneas.
Esses vidros so consideravelmente melhorados pela silico-nagem. No se fique, porm, com a
ideia de que o revestimento plos silicones permita a utilizao de vidros de qualidade inferior,
isto , vidros que no satisfaam aos ensaios estabelecidos internacionalmente. Com efeito, os
ies alcalinos podem migrar atravs das cadeias de silicones, sendo essa passagem favorecida pelo
calor da autoclavaao. Nessas circunstncias, no aconselhvel utilizar, para silconagem, vidro
de muito fraca resistncia hdroltica, pois que alm do afloramento alcalino citado, h ainda a
considerar que esses ies iriam, de certo modo, diminuir a hidrofobia do revestimento sliconado,
Alm das vantagens acima assinaladas, os vidros siliconados tornam-se mais resistentes ao
choque, diminuindo a percentagem de quebras. Assim, por exemplo, foi ve r if i cado que a
siliconagem reduzia de 51% para 7% a percentagem de quebra de frascos, quando lanados da
altura de 11 polegadas. Do mesmo modo, investigaes, levadas a cabo por National Brewing e
por Container Laboratories, mostram que lotes de 75 000 frascos, ao serem lavados e cheios
automaticamente, partiam, regra geral, numa quanti-

329

Tabela LXXXV . Variao das caractersticas fsicas de siloxanos fluidos em funo do grau de polimerizaco f n)

14

90

210

350

Viscosidade (cSt)

0,65

2,63

10

100

350

1000

Ponto de ebulio

99

142

200

0,761

0,887

0,937

no
volril
0,969

no
voltil

Densidade

no
voltil
0,969

0,970

Os siloxanos contendo grupos fencos so, de um modo geral, mais estveis oxidao e
ao calor do que os anteriormente citados. A sua frmula geral a seguinte:

CH,

CH3 -Si -

C,H,-Si- O -

Si - O

Hx

Ti W

QH,

CH3

Na Tabela LXXXVI indicamos as caractersticas de viscosidade e ponto de ebulio de

diversos siloxanos preparados pela casa DOW Corning Corporation, Michigan, U.S.A. A
referncia DC indica a firma preparadora e o nmero 200 esclarece que se trata de um silicone
fluido.
Tabela LXXXVI. Viscosidade e ponto de ebulio de vrios silicones

Siloxano fluido

Viscosidade (cSt)

Ponto de ebulio ("C)

DC 200 Hexamet-dissiloxano

0,65

99

DC 200 Dodecametil-pentassiloxano
DC 200 Polimetil-siloxano
DC 200 Polimeril-siloxano
DC 200 Polimetil-siloxano

230
No destilvel
in

50
350
12 500

A tcnica de siliconagem impe perfeita limpeza dos recipientes a tratar, s ento sendo
aplicado o silicone. Este utiliza-se, como dissemos, a 2-5% em emulso aquosa, que deve
penetrar, com certa presso, no recipiente. Para este fim podem ser empregadas mquinas
com compressores, as quais injectam a emulso de silicones. Seguidamente os recipientes
devem ser aquecidos, para eliminar a gua e para que se consiga a politnerizao do sloxano.
A durao do aquecimento, o tipo de emulso empregado e o

330

modo como se executa o seu lanamento para o interior dos recpienres so factores
determinantes para que a siliconagem seja eficaz.
Se a siliconagem for bem conduzida, obtendo-se uma pelcula contnua e igualmente
distribuda, consegue-se um aumento da estabilidade qumica do vidro. ARNBORGER, tendo
procedido esterilizao das seguintes solues em autoclave, no observou qualquer espcie
de alterao da pelcula silkonada;

Bicarbonato de sdio a pH 7,5;

Soro fisiolgico a pH 5,9;
Vitamina B! a pH 4,5.

Observou-se, porm, que as pelculas de silicone eram atacadas pelas solues de

citrato de sdio a pH 7,8, quando aquecidas em autoclave a 120C.
WETZEL assegura que pode evitar-se o aparecimento da colorao das solues de
glucose, quando aquecidas a 120C, desde que as ampolas em que sejam acondicionadas
tenham sido, previamente, siliconadas.

12 3 3 3 2.2 Esterilizao de ampolas

Na grande indstria pratica-se a secagem das ampolas, mediante sistemas injec-tores
de ar quente e filtrado. O aquecimento do ar conseguido com raios infra-ver-melhos e as
ampolas so colocadas sobre esguichos, semelhantes aos utilizados para a sua lavagem.
Quando se necessita de executar a esterilizao, poder recorrer-se, simplesmente, s
estufas de ar quente, aquecidas a cerca de 200-250C, durante l hora, o que tem a vantagem
de despirogenar o material de vidro, mas a presena de prognios pouco de admitir, se o
vidro for convenientemente lavado com detergentes ( l ).
Nalguns grandes laboratrios existem tneis de esterilizao de tipo contnuo, Nesse
caso, as ampolas, depois de lavadas e ainda acondicionadas em bandejas prprias do tipo
descrito anteriormente, deslocam-se sobre uma plataforma, ao longo do tnel, onde a
temperatura inicial de 240-250C Como o movimento de deslocao muito lento, as
ampolas ficam estreis e, atendendo a que a parte final do tnel est a 40C, acabam por
esfriar antes do termo da operao.
O tnel de esterilizao no exige a ateno de nenhum operrio, sendo exteriormente
constitudo por tubos de ao inoxidvel, isolados por algodo de vidro e montados em
forma telescpica. O aquecimento feito de tal forma que as radiaes infravermelhas
chegam s ampolas de modo uniforme (Fig. 94).

( ) Teoricamente, o aquecimento a 320C, durante dois minutos, suficiente para se conseguir a esterilidade

331

Flg. 94. Tnel de secagem e esterilizao (Strunck, STT)

Rendimento at 30 000 ampolas ou frascos por hora

O processo de esterilizao que acabmos de descrever est ainda pouco difundido e

pode ser considerado verdadeiramente ideal.

12,3.3.3.3. Enchimento de recipientes

E em demasia bem conhecido o sistema de enchimento das ampolas na pequena oficina
farmacutica. Naturalmente que pode ser efectuado enchendo as ampolas uma a uma, ou
recorrendo-se ao enchimento conjunto. No primeiro caso o preparador dispe de um tubo
afilado que penetra na ampola, ocasionando-se o enchimento, geralmente, por presso do
lquido colocado de nvel mais elevado. No segundo caso empregam-se as cmaras de vazio e o
enchimento processa-se sobre um conjunto de ampolas, ao ser restabelecida a presso
atmosfrica.
O gnero de enchimento a ser utilizado deve ser escolhido de acordo com o tipo de
preparao medicamentosa e com as suas possibilidades de esterilizao subsequente.
evidente que uma preparao que no suporta a aco do calor, como um extracto opoterapico,
no deve ser acondicionada do mesmo modo que uma soluo de cloreto de sdio, esterilizvel
a 120C Teremos, pois, que distinguir os enchimentos ordinrios e os enchimentos asspticos.
Por outro lado, h ainda que considerar o preo do medicamento, pois que o enchimento
conjunto menos econmico que o unitrio.
Na indstria podemos distinguir essencialmente o enchimento conjunto, em que se recorre
ao vazio, e o enchimento unitrio., podendo ainda cada um destes processos desenrolar-se uu
no em ambiente assptico (enchimento assptico).

332

Fig. 95. Campnula de vazio para enchimento de ampolas

entrada do ar

A Campnula com bomba de vazio para

enchimento de ampolas

B Campnula de vazio para

enchimento de ampolas

C Armrio de vazio para enchimento de ampolas Fig. 96.

Cmaras de vazio para enchimento de ampolas

333

12.
3.3.3.3.1. Enchimento pelo vazio
Por este processo as ampolas so privadas do ar nelas contido, por aspirao e, quando se
restabelece a presso, o lquido sobe no seu interior. O processo carece do emprego de uma
cmara de vazio (em vidro ou metlica), na qual so acondicionadas as ampolas, procedendose aspirao do ar at 600 mm de mercrio., o que provoca o enchimento posterior das
ampolas com o lquido, at cerca de 5/6 da sua capacidade.
Este processo, que entre ns foi muito empregado, tem diversas vantagens, pois petmite,
com aparelhagem simples, proceder ao enchimento de grande nmero de ampolas. Como
lgico, a entrada de ar para restabelecimento da presso dever ser feita atravs de um filtro
que, normalmente, de algodo cardado. O vazio conseguido com o auxlio de mquinas de
leo ou silicone, devendo controlar-se o grau de vcuo obtido por meio de manmetros. Em
muitos laboratrios, as campnulas so de vidro ou de metal armrios de vazio ~,
decorrendo o enchimento nos moldes indicados.
As Figs. 95 e 96 representam cmaras de vazio para enchimento de ampolas, o qual se
processa, praticamente, do seguinte modo:
A excremidade aberta das ampolas mergulha no lquido de enchimento, aps o que se faz o
vazio at 600 mm de Hg. Nestas circunstncias, o lquido enche as ampolas at 5/6 da sua
capacidade. Restabelece-se a presso, fazendo entrar ar que , previamente, filtrado por
algodo cardado. Invcrtem-se, ento, as ampolas e, nessa posio, procede-se a nova extraco
de ar (at 200-300 mm de Hg), eliminando-se as pequenas colunas de lquido que se
encontram no colo das ampolas, separadas da poro principal do lquido.
As ampolas, para poderem ser cheias por este processo, devem ter uma espessura de vidro
conveniente, ao nvel da sua ponta, para que no haja quebra durante a manipulao. Por outro
lado, tero comprimentos aproximadamente iguais entre si, no devendo diferir de mais de l
mm (desde a base at ponta); a ponta aberta deve ter um dimetro reduzido e regular (1,5 a 2
mm para ampolas de 5 a 20 ml); os dimetros dos corpos das ampolas sero
aproximadamente iguais, pois que, se as ampolas forem do mesmo modelo, a altura da coluna
de lquido constante, dependendo o seu volume do dimetro do corpo da ampola (exigem-se
ampolas calibradas com uma aproximao de [/i mm).
Entre os inconvenientes do processo de enchimento conjunto pelo vazio citamos os seguintes:
o lquido suja os colos das ampolas, podendo haver carbonizao quando se faz a soldadura das
suas pontas; o ar contido nas ampolas vazias borbulha atravs da soluo, quando se faz o vazio,
podendo promover oxidaes; certos compostos, como a gelatina, espumam ao criar-se vcuo; o
sistema falvel para ampolas de grande capacidade; h rande perda de soluo porque tem de
ser empregado um razovel excesso daquela para que se d o enchimento regular. A respeito
desta ltima desvantagem do sistema, teremos mesmo que considerar o caso de solues
contendo medicamentos de elevado preo, cuja utilizao em excesso encarece o preo do
injectvel. Segundo o Suplemento Farmacopeia Portuguesa IV, estabelece-se que o volume de
medicamento

334

injectvel, acondicionado em cada recipiente, deve exceder, ligeiramente, o indicado no

rtulo. Os volumes que, obrigatoriamente, se devem encontrar, so os seguintes:

Volume indicado no rtulo

(ml)

Volume Lquidos fluidos

(ml)

a acondicionar Lquido! vifcosus

(ml)

1,2

2,1

3,2

2^
3,3

4,2
5,3
10,5

5
10
20
50
100

20,6
51,0
102,0

4,4
5,5
10.7
20,9
51,5
103,0

Ora, no sistema de enchimento conjunto, alm das sobrecargas referidas, que so

obrigatrias, h que contar com o excesso de soluo destinado a permitir um enchimento
perfeito. Se bem que o enchimento das ampolas pelo vazio, seja, geralmente, conseguido a um
baixo preo, pois a cadncia da preparao elevada, sempre que se trate de solues cujos
componentes sejam caros a perda de produto justifica a s ubstituio pelo processo de
enchimento unittio. Na realidade, este ltimo mtodo pu.|\i cerca de 5% em relao ao
enchimento pelo vazio, o que de considerar quando se trata de compostos (como a vitamina
B ] 2 , certos esterides, alcalides, etc.) cujo preo elevado.
Finalmente, ainda entre as desvantagens e mpossibldades do processo, querer lembrar
que no susceptvel de aplicao ao enchimento de recipientes com suspenso ou emulses
medicamentosas. Nesses casos, h que recorrer ao enchimento unitrio. mesmo modo, o
enchimento com solues contendo princpios volteis no pode acon lhar-se que seja feito
pelo vazio, pelo menos empregando as mquinas vulgares. atendendo perda de lquidos
volteis durante o enchimento pelo vazio, idealizou cmara de enchimento cujo emprego
obviaria o citado defeito.

123333.2 Enchimento unitrio

O enchimento unitrio um processo que se baseia, fundamentalmente, no lan mento do
lquido na ampola mediante o emprego de um tubo fino ou agulha, introduzido no seu colo.
O volume de lquido medido rigorosamente e o lqukl lanado sob presso. A maioria das
mquinas actuais permite executar o enchin e fecho simultneo das ampolas.

335

Este sistema de enchimento requer a utilizao de mquinas adequadas. Quando a

mquina executa, simultaneamente, a soldadura da ampola, preciso que se empreguem
ampolas do mesmo vidro (idntico ponto de fuso), rigorosamente calibradas. Por outro lado,
os colos das ampolas devem ser suficientemente largos para permitir a introduo das agulhas
de enchimento, que tm, geralmente, 14-16 dcimos de milmetro, para as solues aquosas, e
18-20 dcimos de milmetro, para os lquidos oleosos.
A soluo a utilizar aspirada de um balo, por intermdio de uma seringa de preciso
(bomba aspirante). O curso do pisto, regulavel por um parafuso micromtrico, permite
ajustar o volume at 1/10 ou 1/20 ml.
O lquido aspirado lanado pela agulha na ampola. Segundo os tipos de mquina, a
ampola pode aproximar-se da agulha injectora ou esta introduzir-se no colo daquela.

Fig. 97, Mquina para enchimento unitrio de ampolas e frascos (Schuco Ftller, A-1).
O aparelho possui um regulador de velocidade (8) e um interruptor principal {/), sendo susceptvel de ser accionado com o p do operador
O disco rotativo (6) est provido de orifcios circulares que se encontram a uma distncia de 4 mm uns dos outros. Os algarismos nele
inscritos indicam o deslocamento do mbolo da seringa em mm. Um parafuso excntrico, ajustvel e provido de urn nnio, permite
deslocaes de i 6 mm. O disco aoapta-se de tal forma que o orifcio que corresponde ao deslocamento desejado do mbolo fique
colocado verticalmente sobre o centro. Para efectuar o enchimento principia-se por fixar o parafuso excntrico sobre o disco, de forma a
que o zero do nnio coincida com a ranhura, o que se consegue por ajustamento de (5). A valvuia, seringa e suporte da cnula, que se
esterilizaram previamente, so colocadas na devida posio. Apertam-se os hjarafusos (2) e (3), bern como o disco (4). Por intermdio de
( 1} ajustarn-se a vlvula e o mbolo, de tal modo que este no diste mais de 1-2 mm da extremidade superior da seringa

336

Fig. 98. Mquina de enchimento Ampfil Perfektum (esquema)

Os lquidos de enchimento (solues, suspenses e emulses) so aspirados do balo em que se encontrem e lanados na
ampola, que o operador segura de tal modo que a agulha injectora penetre no colo daquela

Em qualquer dos casos o sistema deve ter um dispositivo capaz de evitar a queda da
ltima gota, que se forma por capilaridade no extremo da agulha, aps a injeco do lquido.
Atendendo a que esra poderia humedecer o colo da ampola, originando-se carbonizao aquando
da soldadura, as mquinas modernas possuem um sistema de reabsoro da ltima gota, no
extremo da agulha.
Na maioria das vezes, o sistema de medio do volume de lquido feito por bombas
com pistes de vidro Jena; em outros casos, as bombas so inteiramente di1 ,n.\) inoxidvel.
Na figura junta (Fig. 97) reproduz-se um destes conjuntos medidores, constitudo por uma
verdadeira seringa.

Nas mquinas mais simples, como o sistema Ampfil Perfektum, a ampola apro
ximada da agulha injectora e centrada manualmente.
.^\f
Claro est que este processo tem defeitos, como os que advm, forosamente, Je uma
deficiente centragcm e, por isso, na grande indstria, as mquinas possuem dispositivos

337

automticos de centragem (Diafragmas de lamelas, pinas metlicas, crculos de ao que

deslizam na haste da agulha, etc).
A Fig. 98 c um esquema de uma mquina Ampfil Perfektum.
Para concluir estas generalidades, lembramos que, num pequeno laboratrio, pode
executar-se o enchimento unitrio, desde que se disponha de um aparelho de REDE, no qual o
ar impulsionado por intermdio de uma pra de RlCHARDSON, obrigando o lquido a subir
pelo tubo principal e a correr atravs de uma agulha que se introduz na ampola (Fig. 99).
Para o acondicionamento de suspenses e emulses apenas tem interesse o enchimento
unitrio. Em pequenos laboratrios, pode empregar-se o aparelho de CELLI ou suas
modificaes capazes de darem maior rendimento {Fig. 100).

Fig. 99. Aparelho de Rede

Por compresso da pra de borracha, o ar obriga o lquido contido no matraz a sair pelo tubo afilado que penetra
no colo da ampola a encher

No processo inicial de CELLI, o ar filtrado, proveniente de um compressor ou de uma pra

de borracha, provoca a agitao da suspenso, que lanada, unitariamente,
;
nas ampolas.
Em outros aparelhos, destinados ao enchimento unitrio de ampolas com suspenses, a
agitao conseguida mediante um agitador mecnico.
As mquinas actuais de enchimento unitrio de solues permitem proceder-se ao
enchimento com suspenses, desde que se utilize uma agulha de enchimento, de calibre
adequado. Desta maneira conseguem encher-se ampolas com suspenses oleosas, empregando
a mquina Ampfil, a que atrs nos referimos.

Finalmente, o sistema unitrio de enchimento o nico que pode permitir o

enchimento de ampolas de grande capacidade. Muitas vezes esse enchimento realizado
apenas por presso do lquido contido num depsito a nvel elevado, o qual penetra nas
ampolas ou bales, atravs de um tubo afilado. O conjunto deve dispor de uma torneira e

338

de um sistema medidor.

Fig. 100. Aparelho de Celli

Mo seio da suspenso, contida na ampola de decantao, faz-se borbulhar ar filtrado (passagem akaves de algodo
cardado acondicionado em A), que provm de um compressor ligado ao tubo de borracha do apar elha sendo o seu
excesso eliminado pelo tubo de escape assinalado em B

Em certas circunstncias necessrio proceder-se ao enchimento em presena gases

inertes, como o azoto ou o anidrido carbnico. Nos processos de enchiimnio conjunto no
vazio basta, para tal, fazer-se entrar o gs inerte no momento de restabelecer a presso. No
entanto, o mtodo s eficaz se as ampolas forem, previamentfj esvaziadas de ar e cheias de
gs inerte e a soluo tambm tiver sido privada do ar, isi , fervida antes do uso e conservada
em recipientes cheios. Recentemente, cita-se a submetida ao tratamento ultrassnco, no
vazio, como meio de eliminar todo o dissolvido.
Tratando-se de mquinas de enchimento unitrio, existem dispositivos, que afinal
outras agulhas, atravs dos quais injectado o gs inerte.

1 2 3 3 3 3 3 Enchimento assptico

Naturalmente que, para muitas substncias no pode equaconar-se a esterilizao pelo

339

processo do calor. Recorre-se, ento, filtrao esterilizante, aco das radiaes e at ao

emprego de materiais esterilizados no estado slido e que so acondicionados com todos os
cuidados de assepsia. De tudo isto resulta que, muitas vezes, h necessidade de operar por
tcnica assptica, devendo-se, como lgico, executar um enchimento igualmente assptico.
O enchimento assptico conseguiu-se, em tempos idos mediante aparelhagem muito
simples como os clssicos aparelhos de ElJRY ou de LUTZ.
Fundamentalmente, tanto um como outro usaram uma cmara que pode fechar-se
hermeticamente, a qual comunica, por um lado, com um sistema de aspirao (mquina de
vazio ou trompa de gua) e por outro, como um dispositivo de filtrao esterilizante (vela, no
aparelho de EURY, e filtro de vidro poroso, no de LUTZ). Os esquemas juntos auxiliam a
compreenso do processo, que permite encher muitas ampolas simultaneamente, executando
tambm a esterilizao do lquido injectvel, por filtrao (Figs. 101 e 102).

OfJ

Fig. 101. Aparelho de Eury

O 'quido comido na proveta aspirado pelo vazio, esterilizado por passagem atravs da vela e lanado no cristalizador onde se encontram as
ampolas colocadas com as extremidades abertas para baixo Procede-se, ento, ao seu enchimento como se descreveu anteriormente

_ filtro
poroso

algodo
N

vazio

Fig. 102. Aparelho de Lutz, modificado

O liquido lanado no filtro de vidro poroso aspirado pelo vazio, caindo sobre as ampolas colocadas num cnstahzador. Procede-se, ento,
ao seu enchimento como se descreveu anteriormente

Aparelhos mais complicados podem executar, tambm, o enchirru,nto assptico,

como um sistema unitrio em que o lquido lanado sob presso para as ampolas,
' '
depois de ter atravessado um filtro esteriltzante.

340

Na Fig. 103 d-se uma ideia da constituio de

um desses aparelhos em que ( 1 ) um garrafa de gs
inerte propulsor; em ( 2 ) o lquido a filtrar recebe a
presso do gs; em ( 3 ) sofre a filtrao esterilizante e,
finalmente, lanado nas ampolas, por um processo
idntico ao indicado a propsito do enchimento unitrio.
O recipiente que recebe o lquido por (4) deve ser
de vidro ou de porcelana; o filtro pode ser constitudo por
vidro poroso, de porosidade adequada.
Fig. 103. Sistema para enchimento unitrio
A Fig. 104 mostra, em esquema, uma instaassptico
lao para lavagem, esterilizao, enchimento e
O sistema representado na gravura s pode funcionar
em condies de plena eficcia desde que seja soldadura de ampolas.
instalado numa sala assptica
Existem, igualmente, no mercado, mquinas de
enchimento protegidas por cpulas de vidro
ou plexglas, no interior das quais h lmpadas germicidas que garantem a esterilidade do
meio. O enchimento executa-se pelo processo unitrio corrente (mquinas do tipo Dics,
por exemplo).
"

-((2)

L,

ia

|U

m\z/

"^-

E
1

*
4

Fig. 104. Instalao para lavagem, esterilizao, enchimento e soldadura de ampolas

1) Cabine de controlo; 2] Seco de carga das ampolas; 3) Central de transporte; 4) Lavagem das ampolas; 5) Parede de separao para a
zona estril; 6} Secagem e esterilizao; 7) Zona de arrefecimento; 8) Estao de
transferncia; 9) Enchimento e fecho das ampolas

12.3.3.3.4. Processos de fechar recipientes

341

Como se compreende, o processo mais fcil de fechar ampolas promover a sua

soldadura. Naturalmente que este processo envolve a necessidade de uma fonte calorfica capaz
de fundir o vidro, no ponto de aplicao. Como tambm est implcito, preciso proceder,
previamente, lavagem dos colos das ampolas, quando estes se encontrem humedecidos pela
soluo, a fim de evitar a carbonizao que da possa resultar.
Os processos industriais da lavagem dos colos das ampolas pouco diferem dos utilizados na
pequena oficina farmacutica. Fundamentalmente baseiam-se no emprego de gua atomizada ou
de uma corrente de vapor, a qual dever ser potente e apresentar o mnimo possvel de gotculas
de gua lquida.
Na prtica, servem sistemas como o do clssico gerador de vapor (conseguido com gua que
ferve dentro de um matraz, que tem, apenas, uma tubuladura, terminada num tubo quase capilar)
ou como os atomizadores. H tambm quem empregue pistolas, semelhantes s usadas para
pintura, mas deve ter-se sempre presente que este ltimo sistema pode ter a contra-indicao de
dar cedncias metlicas gua, nqunando-se o medicamento injectvel. Este mtodo carece,
como evidente, de um compressor de ar. Um processo, quanto a ns melhor do que esse,
consiste em utilizar um atomizador de vidro, dotado de alta resistncia hidrolttca, do tipo dos
empregados em cromatogra-fia. A sada regular de vapor consegue-se com ar comprimido,
filtrado, produzido por um compressor que se liga ao atomizador ou a um recipiente intermdio.
A Fig. 105 reproduz, em esquema, um atomizador
que pode servir para lavagem dos colos de ampolas contendo
solues aquosas.
No que diz respeito soldadura, pode ser empregada como
fonte calorfica a chama do gs de iluminao, propano, butano ou
acetileno, cujo poder trmico se melhora por meio de compressores
de ar ou, mesmo, do oxignio.
O sistema de fecho pode ser mecnico ou manual, podendo
ainda ser considerado o caso de a mesma mquina executar o
enchimento e a soldadura, ou de haver necessidade de recorrer a
duas mquinas para essas operaes.
Geralmente, o mrodo manual origina menos quebras
do que o mecnico; por outro lado, a soldadura mecnica Flg. 105. Frasco lavador para colos de ampolas.
carece de ampolas rigorosamente iguais e cujo vidro
funda sempre mesma temperatura, o que difcil de O ar proveniente de uma pra de borracha ou de
outro sistema comprime a gua contida no rnatraz e
conseguir entre ns, onde ainda muitas ampolas so de obriga-a a sair pelo tubo afilado, sob a forma de
fabricao manual. A estes inconvenientes vem juntar-se o pequenssimas partculas
facto de as

342

mquinas exigirem sempre mo-de-obra, para colocao das ampolas ncs plataformas
rolantes. Esta ltima desvantagem atenua-se, de cerco modo, quando uma mesma mquina
executa o enchimento e a soldadura das ampolas.
A maioria das mquinas fabricadas at h poucos anos executava a soldadura por rotao
da ampola em frente de uma chama que incidia sobre a sua extremidade aberta. Por fuso do
vidro, numa extenso de alguns milmetros, a ampola ficava fechada pela formao de uma
espcie de cpula. Este processo de soldadura carecia, obrigatoriamente, de um praquecimento da parte superior da ampola, com o f i m de dilatar o ar que se encontrava acima
do lquido e evitar, assim, que o vidro rebentasse antes do fecho.
Para obviar os defeitos mencionados, as mquinas actuais so construdas de tal modo
que o aquecimento executado a cerca de l cm de distncia da extremidade aberta, sendo,
posteriormente, estirada a ponta da ampola, quando se d a fuso do vidro. Existem pois,
nestas mquinas, umas pinas, que actuam sincronicamente com os maaricos, fechando-se a
ampola quando a pina puxa o vidro fuso. Geralmente, num primeiro tempo, a pina
metlica cerca o colo da ampola e mantm-no vertical, caso tenha havido demasiado
amolecimento do vidro, por excesso de calor. Num segundo tempo, a pina aperta o colo e,
por um movimento de ascenso ou de rotao a 180, estira a extremidade da ampola.

Fig. 106. Mquina super-Dics, modelo S/6 Esta mquina, completamente

automtica, permite uma produo de 12 000 ampolas por hora

343

Este mtodo de soldadura bastante mais eficaz do que o primeiro, pois suprime o praquecimento do material a fechar. Por outro lado, o nico processo possvel para ampolas
cujos colos tenham dimetros de abertura superiores a 3,5 mm.
A mquina Perfektum para fecho de ampolas constituda por uma plataforma rotativa
onde se colocam as ampolas. Cada ampola sujeita a um movimento de rotao lento e todo o
conjunto gira, por seu turno, ao movimentar-se a plataforma, Vrios maaricos vo aquecendo,
lentamente, os colos das ampolas, mas a fuso do vidro s se realiza num determinado ponto
do percurso, em que o maarico correspondente recebe ar comprimido . Nesse mesmo ponto,
uma pina metlica desce para o colo da ampola, aperta-o e estira-o. A ampola fechada
continua rodando sobre si mesma e prossegue o caminho na plataforma, at que descarregada
para um plano inclinado, recolhendo-se, ento, num cesto.
Actualmente existem, no mercado, mquinas capazes de executar o enchimento e o fecho
das ampolas, sendo o sistema de trabalho semelhante ao que indicmos para o enchimento
(processo das agulhas que injectam as solues sob presso) e soldadura (mtodo das pinas).
H modelos numerosos dessas mquinas (Figs. 106 e 107), especialmente de provenincia
italiana. Entre elas lembramos as Dics, que se destinam a encher e fechat ampolas desde l ml
at 25 ml. A sua produo horria varia entre 1000 e 12 O ampolas. Estas mquinas
permitem, igualmente, fazer o enchimento com gs inerte. A dosagem do lquido conseguida
por meio de seringas desmontveis, como as indicadas a propsito do enchimento das ampolas.

Fig. 107. Maquina Strunck, modelo FMA 1. para enchimento e fecho de ampolas
Esta mquina serve para ampolas cuja capacidade varie entre 0,5 e 25 ml, dando um rendimento de 800 a 1200
ampolas por hora

344

Nos ltimos anos tem-se difundido, largamente, um outro processo de fecho dos
recipientes contendo medicamentos injectveis. Trata-se do uso de frascos, fechados com
rolhas de borracha ou de material plstico, como o teflon.
Estes processos de fecho, que se divulgaram especialmente a partir dos frascos contendo
antibiticos em p para preparao de solues ou suspenses extemporneas, so hoje em dia
utilizados, tambm, para opercular frascos contendo as mais diversas solues ou suspenses
injectveis. J atrs fizemos referncia ao emprego de recipientes de grande capacidade para
acondicionamento de soros salinos e ao modo como so normalmente fechados, tendo-se
citado o seu uso, especialmente na Farmcia Hospitalar,
Qualquer que seja a natureza da rolha (borracha ou plstico), a sua adaptao ao frasco
conseguida mediante um aro metlico geralmente de alumnio. Essa tampa pode ser de tipo
muito simples, como as vulgares tampas dos frascos de penicilina, ou pode ser constituda por
uma lmina de alumnio, revestida de uma substncia termoplstica.
A Fig. 108 mostra os dois tipos de tampas metlicas e seus acessrios.
A aplicao das tampas metlicas faz-se em aparelho especial, mediante presso,
podendo ser auxiliada pelo calor. Os aparelhos so de tipo variado, mas o processo funda-se,
sempre, no aperto da cpsula metlica de encontro ao bucal do frasco, previamente operculado
pela rolha de borracha ou de plstico (Fig. 109).

cpsula de metal lmina

termoplstica rolha de
borracha

frasco de vidro

Fig, 108. Tampas para frascos de antibiticos

345

Fig. 109. Aparelho para capsular frascos

Quando se trate do fecho de ampolas auto-injectveis o mtodo de trabalho deve ser

diferente. Assim, aps enchimento com soluo njectvel at cerca de metade da capacidade
total da ampola, o seu colo deve ser estirado, formando-se um capilar com comprimento de 2
cm. As ampolas introduzem-se, ento, numa cmara de presso (espcie de autoclave horizontal,
de paredes grossas, cujo esquema se representa na Fig. l l Q ) , na qual se faz entrar o gs
adequado (ar, anidrido carbnico, azoto), at que atinja a presso de duas atmosferas. Procede-se,
ento, soldadura das ampolas, por intermdio de um arco voltaico. No final, elimina-se o gs da
cmara de presso, retirando-se as ampolas fechadas.

Fig. 110. Representao esquemtica de urna cmara de presso onde so soldadas as ampolas
auto-injectveis

Qualquer que seja o tipo de fecho usado nos recipientes, ele dever garantir vedao
hermtica, pois ampolas mal fechadas ou frascos deficientemente vedados constituem um perigo,
quer pela possibilidade de contaminao, quer pela eventual evaporao dos dissolventes. , ...

346

Muitas vezes formam-se pequenas fissuras nas ampolas ou orifcios nas rolhas de
borracha dos frascos ou nos sacos de plstico que contm o njectvel, verdadeiros capilares, por onde se poder dar a inquinao microbiana, o vazamento ou a evaporao.
E possvel, aplicando a lei de Poiseuille, calcular o volume de lquido que sai por
evaporao, em determinado tempo, por um orifcio de dimetro bem especificado, com um
comprimento tambm conhecido. Com efeito, a espessura do vidro das ampolas , em
regra, de cerca de 0,5 mm e so habituais orifcios com dimetros de l (H a 2.1(H cm.
Sabendo-se, por outro lado, a presso do vapor de gua temperatura de armazenagem,
fcil determinar o volume de lquido (V) que passa pelo referido orifcio na unidade de
tempo (t):

P TT r*
8 ? L

P a presso, r o raio do orifcio, L o seu comprimento do canalculo e 17 a viscosidade do

vapor de gua temperatura da operao. P exprime-se em dine.cm-2 e, se a armazenagem
for conduzida a 25C, o seu valor ser de 1,013 IO6 dine.cm-2 . 25/760, pois a presso do
vapor de gua a essa temperatura de cerca de 25 Torr. Admitindo que o orifcio tem o
dimetro de 2.IO-1 cm e que a viscosidade (17) de IO-4 Poise, de acordo com a Tabela
LXXXVII, o volume de lquido evaporado por segundo ser dado pela expresso:

y _
t

(l,Q13-TOCl-25/760).3,14.(10^)4

- 2,6.1o-4 ml/s

8.0,05.10^

o que significa que ao fim de um ano a quantidade de lquido evaporado de cerca de 8

ml.

Tabela LXXXVII. Viscosidade do vapor de gua

MP

hg r)

100/T (K-1)

90

1,954

3,66

15
21
100

98
99
132

1,991
1,996
2,121

210

168

2,225

3,47
3,41
2,68
2,08

Segundo T CARSTENSFN Theory of pharrnaceutical systems. Acadernic Press, New York (1973).

347

123.3.3.4.1 Rolhas de borracha

A borracha pode ser natural ou sinttica. A natural exsuda das incises de vrias
espcies botnicas, como Hevea Brasiliensis (Euforbicea) e designada por borracha
crua, sendo constituda, fundamentalmente, por 90-93% de hidrocarbonetos polimerizados de tpo isoprnico (H2C = C HC = CH2), e, contendo, ainda, 3% de resinas,

2-3% de acares, protenas e cidos gordos (').

A indstria da borracha natural fornece duas variedades principais deste produto,
uma mais escura, dotada de cheiro intenso e caracterstico, e outra, mais clara, designada
por crepe de borracha. S esta ltima variedade autorizada, segundo o Suplemento
Farmacopeia Portuguesa IV, como matria-prima natural, destinada preparao de
tolhas de borracha que se empregam no acondicionamento de medicamentos injectveis.
Este crepe de borracha, que de cor clara, pode ser utilizado na vedao de frascos
contendo solues ou suspenses aquosas. J, porm, no deve empregar-se em frascos
que contenham lquidos oleosos, dado que os leos atacam a borracha natural.
A borracha sinttica de diversos tipos, podendo ser obtida a partir da polimerizao do butadieno ou derivados (Tipo Buna) ou dos siloxanos (Tipo Rhodorsil, silasric). Quando preparada a partir dos butadienos pode provir da condensao destes com
o estireno, com o acrilntrilo, com o isobutleno, etc. H ainda borrachas de poiimerizao do cloropreno (Tipo Neopren). Na Tabela LXXXVIII sistematizamos as diferenas
qumicas fundamentais e os tipos de cada uma dessas borrachas.
As borrachas de siloxanos (borrachas de silicones ou elastmeros), obtidas a partir
de poiimerizao do dimetil-siloxano, so preparadas, como atrs se disse ( ver Siliconagem )
, por tratamento dos dimetil-siloxanos pelo calor, em presena de catalisadores.
O grau de polimerizaao extremamente elevado, podendo considerar-se da ordem
dos milhares. O mtodo convencional de obteno consiste no cozimento, a 250C,
durante 4 horas, da borracha silicnica obtida por estampagem. Estas borrachas so
plsticas sob a aco de foras aplicadas gradualmente e tm a propriedade de se
tornarem elsticas, sob o domnio de uma fora brusca. Resistem ao oxignio, ozono e
luz ultravioleta e aguentam temperaturas de 80 a 300C, o que no acontece com
qualquer outro tipo de borracha. A estas propriedades juntam a de serem pouco
permeveis aos gases e humidade.

A poiimerizao do isoprcnu pode represe n ta r-se, esquematicamente, do seguinte modo:

CH,

CH,

II

H,C = C

C = CH.-*

CH = CH,

CH,

C = CH
l

II

CH = CH,

CH;

- H,C -

CH,

CH,-CH2 /

r=

348

Tabela LXXXVIII. Estrutura fundamental das principais borrachas sintticas

Composio qumica

Tifo de borracha

Natural (isoprnica)
Buna (butadeno)
2,3-dimerilbucadieno

...CH = C CH = CH-...
l

CH}
...CH = CH CH = CH-... ...CH =
C C = CH-...
l
l CH
CH
CH

Borracha burlica
(isobutiteno + isopreno)

...-C CH2 CH, C = CH CH2-...

...-CH2C = CH CHr...
l
Cl .CH = CH CH = CH-... QHj
CH = CH..,

Neopren (cloropreno)

Buna S (copolmero do bucadieno

com estireno)
Perbunan (copolmero do
butadieno com acrilnirrilo)

...-CH2 C = C CH; CH2 CH-...

l
l
CHi; CH^

l
CHj

Na F.P. V descrevem-se os elastmeros de silicone como polmeros obtidos por

reticulao (perxidos, catalisadores) de um polissiloxano de cadeia linear constitudo.
principalmente, por unidades de dimetilsilxilo, em que as extremidades das cadeias esto
bloqueadas por grupos trimetllceloxilo ou dimetilvinilsoxilo.

CH3

-OSi

O Si

CH3
et M' = CH-a Si
l
CH3

OM

CH=CH2

CH3
ou CH9 = CHSi
l
CH3

Qualquer que seja borracha, esta tem de ser submetida a uma srie de tratamentos destinados
a conferir-lhe elasticidade, resistncia trmica e mecnica, etc. Entre essas operaes a

349

vulcanizao a mais importante. Julga-se que a vulcanizao consiste numa alterao estrutural da
borracha, a qual se traduz na formao de anis cruzados entre as cadeias de hidrocarbonetos ou
outros compostos poHmerizados, perdendo a borracha em qualidades plsticas mas ganhando em
elasticidade. O agente de vulcanizao mais empregado o enxofre.
Para que a vulcanizao se processe facilmente necessrio que estejam presentes diversos
outros compostos, designados por activadores de -vulcanizao, como os xidos de zinco e de
magnsio e o prprio cido esterico. Para que o processo seja rpido, pode ainda recorrer-se
utilizao de aceleradores que permitem reduzir o tempo de aquecimento durante a vulcanizao
e a quantidade de enxofre necessria. Entre os activadores podemos citar certas guandinas,
tiazis, ditiocarbamatos, etc.
Com o fim de dar maior tenacidade e resistncia ao calor, recorre-se ao emprego de cargas de
materiais inertes, como a terra de infusrios, talco, carbonato de clcio, silica-tos, etc.
Na borracha ainda se incluem substncias amolecedvras, como ceras e leos (que regulam a
dureza do produto e facilitam a incorporao das cargas), e antioxidantes que evitam o ataque do
oxignio, durante a vulcanizao.
Entte os antioxidantes, que geralmente so utilizados na percentagem de l %, figuram as
aminas aromticas secundrias (como a fenil-/-naftilamina) e os fenis (como o pirogalhol).
Da juno de todus os componentes assinalados resulta que a composio da borracha
muito complexa, podendo aquela v i r a ceder os mais diversos constituintes aos medicamentos
com que contacte. Assim, por exemplo, compreende-se que tendo a borracha enxofre possa
haver formao de grupos sulfidrilo, os quais podem levar destruio de penicilinas,
acondicionadas em frascos vedados por aquele produto. O mesmo se diz em relao presena de
zinco, metal que abre o anel tiazoldnico das penicilinas, destruindo-lhe a actividade, etc.
JAMES HAWORH, tendo analisado uma borracha natural, encontrou os seguintes
constituintes: borracha natural crua, 100; enxofre, 2; cido esterico, 1; xido de zinco, 4;
difenguanidina, 0,75; silicatos, 60; caulino, 75; parafina lquida, l; fenil-/?--naftilamina, 1;
corante (xido de f e r r o) , 5; parafina, 3Do que se exps compreende-se que se torna absolutamente imprescindvel proceder ao ensaio
das rolhas de borracha, destinadas a medicamentos injectveis, pois que elas podem ceder
muitas variedades de constituintes susceptveis de provocarem alteraes. Aos defeitos citados
junta-se o de as borrachas poderem absorver conservantes anti-spticos ou agentes redutores,
existentes nos medicamentos que com elas contactam. F, bem conhecido o facto das rolhas de
borracha fixarem o metabissulfito ou bissulfiro, utilizados como redutores em solues
injectveis. Tambm o lcool benzlico, o clorocresol, o fenol e muitos outros anti-spticos
(clorobutanol, timerosal, merfen) so fixados pelas rolhas, diminuindo o seu teor nas solues
medicamentosas.
Naturalmente que este defeito pode ser facilmente obviado, imergindo as rolhas, antes do
uso, numa soluo de anti-scptico, de modo a que fiquem saturadas, desapare-

350

cendo a sua capacidade de fixao. O mesmo se diz em relao aos agentes redutores. Para
que este tratamento d bons resultados convir que o contacto entre o ant--sptico e a rolha
seja suficientemente demorado (24 horas), de modo a que no haja apenas fixao na parte
superficial da rolha. A escolha do conservante e o clculo da sua quantidade tm de obedecer
ao estudo do seu coeficiente de partilha entre a borracha e a soluo.
ROWI.ES et ai. mostraram que o neopreno e a borracha natural absorvem os conservantes
mais energicamente do que as borrachas butadinicas.
Tudo leva a crer que o coeficiente de partilha (KT) susceptvel de se calcular atravs da
seguinte expresso:

Js/r

c.

c,

C/V

em que Ca a concentrao do conservante na soluo medicamentosa, depois de uma

armazenagem na ausncia de borracha (mg/ml), Q a concentro na soluo, aps uma
armazenagem durante o mesmo tempo, tendo havido um contacto com 5 g da borracha em
estudo, e F o volume ocupado por 5 g de borracha. Nestas circunstncias, a quantidade de
conservante fixado pela borracha ser:

10(Ca-Cb)

v
em mg/ml, valor que representamos pelo smbolo Cf.
Em regra, a armazenagem deve ser mantida por cerca de l ms, tempo aconselhvel para
se auferirem resultados prticos. Claramente que a temperatura in fl ui largamente no
processo, e, em geral, o coeficiente de partilha baixa sempre que aquela se eleva. Isto, porm,
nem sempre sucede, pois com o lcool p-cloro-ft-feniletlico o coeficiente de partilha
aumenta com a temperatura, em relao ao neopreno.
Na Tabela LXXXIX mostra-se o comportamento do conservante mencionado em
funo da temperatura e em relao borracha natural e neoprnica.
Tabela LXXXIX. Coeficiente de partilha do lcool feniletlico e do p-cloro-0-fenilellico em funo da temperatura (KT
= Cr/Cb)

Temperatura
C
25
40

lcool feniletlico
Bor. natural
Neopreno
1,72

1,39

4,23
4,13

Segundo L LACHMAN e a/. J. Pharm. Sei.. 51, 224, (1962).

lcool p-cloro-feniletlico
Bor. natural

Neopreno

16,4
5,70

21,8

351

Quanto mecnica observada na absoro do conservante tudo indica que se 'rate de um

processo de difuso, mas obedecendo a uma cintica que se afasta das reaces de primeira
ordem. Com efeito, ROYCE e SYKES verificaram no se conseguir uma proporcionalidade
entre os logaritmos da concentrao e o ternpo de contacto entre a borracha e o fenol, nem
mesmo se obtendo uma linha recta quando se colocavam tempos em funo de 2 + log (P%0,8). Na Tabela XC esto patentes os resultados obtidos por aqueles investigadores. : .
Tabela XC. Contedo em fenol de solues com tempos variveis de contacto com borracha vermelha

Dias

14

21

Fenol (P%)
P -0,8

1,0

13

0,88
0,08
0,9

0,82
0,02

2 + log (P 0,8)

0,90
0,1
1,0

0,8

0,2

0,3

Segundo A. ROYCE e B. SYKES J. Pharmacol., 9, 14, 1957.

Por outro lado, segundo LACHMN et ai. observa-se que os conservantes halogena-dos tm
maior tendncia a fixarem-se nas borrachas do que os seus anlogos no halogenados, sendo que
o neopreno absorve mais fortemente os conservantes que a borracha natural.
Ern relao permeabilidade aos gases e vapores j no pode dizer-se que os silicones
apresentem uma estanquicidade to boa como a de outros polmeros. De acordo com KlCER pode
classificar-se a permeabilidade, aos gases e vapores, das borrachas naturais e sintticas, como se
segue:
1) Borracha natural ou isoprnica m estanquicidade; no conveniente para
produtos sensveis ao oxignio, nem para as solues saturadas de gs carbnico;
2) Borracha butlica e dorobutlica boa estanquicidade, adaptada para produtos
sensveis ao gs carbnico (butlcas) e ao oxignio (clorobutlicas);
}} Borracha de silicone m estanquicidade para os gases.
Outro problema que deve ser considerado quando se trata de rolhas de borracha a sua
lavagem. Usualmente elas devem, primeiro, ser colocadas em contacto com uma soluo a
1% de pirofosfato tetrassdico e, seguidamente, autoclavadas a 120C, durante !) minutos.
Aps esta primeira lavagem, -levem ser lavadas em mquina industrial em presena de um
detergente, sendo vulgar o uso do Miranol DF ou similar. Depois de secas, sero aquecidas
em presena de gua destilada, a 120C, por 30 minutos, e esta operao repetr-se- at
que o lquido sobrenadante fique lmpido, rejeitando-se as guas de lavagem que se
substituem por novas amostras (no total no ultrapassar trs autoclavaes).
Se as rolhas tiverem sido siliconadas de prever que cada unidade tenha fixado cerca de
meio miligrama a l miligrama e meio de silicone, por exemplo DC 200. Neste

352

caso no deve fazer-se actuar o vapor de ua directamente sobre as borrachas, que ]

vedem os recipientes, pois podem estar presentes compostos destilveis, como a morfina
{ponto de ebulio presso normal de 129C) que passariam facilmente para a soluo
injectvel.
Outro defeito das rolhas de borracha a sua capacidade de fixao de gua, com
intumesciment subsequente. Ultimamente tem-se aceitado que esse intumescimento <;
deve, em grande parte, ao elevado teor da borracha em zinco, recomendando-se diminuir a
quantidade daquele metal. H determinadas substncias capazes de aumentarem ,1 absoro
de gua por parte da borracha, corno o bissulfito de sdio, que parece aimir pelo andrido
sulfuroso, resultante da sua decomposio.
Resumindo os inconvenientes que as rolhas de borracha podem apresentar, direinih
que so susceptveis de provocar a destruio de diversos compostos; absorvem conscrvantes e redutores; os frascos que vedam necessitam do emprego de tampas metlicis para
impedir a evaporao e contaminao; so premeveis aos gases; a sua esteriliza^" pelo
calor hmido leva fixao de humidade, e pelo xido de etileno provoa .1 reteno de gs
na sua espessura.
A Tabela XCI reporta as percentagens de absoro de vrios conservantes p.n rolhas
de borracha.
Tabela XCI. Absoro de vrios conservanles por rolhas de borracha, em frascos mutti-doses (*)

Conservante

Concentrao inicial <%>

Fenol
Cresol
P-cloru-7rt-cresol
Nitrato de fenilmerciirio

0,5
0,3
0,1
0,001

Concentrao final ( % }
0,39
0,21
0,04
0,00005

( * ) Segundo H. BEAM Ann. Pharm. Fran., 25, 268 (1967).

Como bem se compreende, pelas propriedades atrs enunciadas, so os elastmei de

silicone a melhor matria-prima para obteno de rolhas. Com efeito, so mi estveis,
originam menos cedncias, absorvem menos humidade e aguentam temperai rs mais
elevadas sem alterao.
Na indstria convir sempre proceder-se ao ensaio das rolhas de borracha: ciao dos
caracteres organolptcos; pH; determinao do amonaco, substncias oxi ves e metais; etc.
Habitualmente parte-se de uma amostra de rolhas, correspondente a 5 g de boi ch, que
se aquece a 120C, durante 30 minutos, em contacto com 200 ml de destilada. Aps
aquecimento, deve observar-se o seguinte:
Cor a gua no deve ficar corada;

Cheiro a gua deve permanecer inodora ou s ficar ligeiramente amoniacal;

353

f a gua deve permanecer inspida; Amonaco no

dever exceder 14,8 mcg/ml de gua;
Metais - Pesquisados com sulfureto de sdio ou ditizona, no devem ser encontrados; o
ensaio com ditizona no deve dar colorao vermelha antes de 30 dias, o que
quer dizer que se deve encontrar nas rolhas um ndice de ditizona de 30;

Piro gnio f ausncia;

pH o pH da gua no deve variar de mais de uma unidade, antes e depois do
aquecimento;
Oxidant&s s deve haver um consumo mnimo de permanganato ou de iodo, por parte
da gua aquecida com as rolhas;
dever ser menor do que l mg/lOOml; Condutibilidade
no deve ser maior do que 0,5. IO"*' mhos/cm.

Alm dos ensaios referidos deve sempre executar-se uma prova de fragmentao da rolha.
Com efeito, destinando-se a rolha de borracha a ser perfurada, uma ou vrias vezes (se se tratar
de frasco contendo vrias doses de medicamento), por uma agulha de injeces, no dever
sofrer qualquer espcie de fragmentao, susceptvel de originar partculas de borracha que
contaminem a preparao medicamentosa.
O Suplemento Farmacopeia Portuguesa IV inscreve diversos ensaios a executar com as
rolhas de borracha e a F.P. V dedica uma monografia aos elastmeros de silicone.
As rolhas no devem apresentar modificaes nos caracteres fsicos quando aquecidas na
autoclave temperatura de 120DC, durante 30 minutos, ou quando aquecidas na estufa a 70C,
durante 7 dias.

12.3334 2. Materiais de plstico

Se bem que menos usados do que a borracha, certos materiais de plstico podem servir para
executar vedaes em frascos contendo medicamentos injectveis. O polieci-leno e o teflon
constituem as duas mate r ias-primas mais em voga, depois das borrachas. j atrs a eles nos
referimos, a propsito do estudo dos recipientes para injectveis.
Se bem que o uso isolado destas substncias se tenha praticado em alguma escala, elas
empregam-se, fundamentalmente, como complemento da vedao pela borracha natural ou
sinttica, que melhoram de modo notvel.
Em 1%5, HOPKINS sugeriu a utilizao de rolhas de borracha cuja superfcie contac-tante
com os medicamentos estivesse revestida com teflon. Posteriormente, num estudo efectuado por
LACHMAN et ai. sobre as vedaes de recipientes com borracha natural e com poliuretanos,
verificou-se que o teflon conferia uma excelente proteco contra a

354

absoro dos conservantes por aqueles materiais e diminua os fenmenos de cedncia de

substncias estranhas quando as rolhas eram submetidas aco de L! versos solventes
(gua; soluo a 10% de etanol; 2% de lcool benzlico; 50% de N-N-dimetilacetamida;
50% de PEG 300).
Alm dos dois plsticos mencionados tm sido empregados o metacrilato de polietileno, o poliestireno e o prprio nylon.
Para concluir este assunto, lembramos que NlELSEN props a utilizao de rolhas de
cloreto de polivinilo, aps ter executado ensaios comparativos com as rolhas de borracha.
Entre os defeitos apresentados pelas rolhas de cloreto de polivinilo figura a absoro
exercida sobre os conservantes do tipo do clorocresol e do fenol. Estas rolhas no
absorvem, porm, os metabissulfitos de sdio ou de potssio, ao contrrio das de borracha.

BIBLIOGRAFFIA

BROLLO, A., KESSWELTER, A. e MECARELU, E. Farmaco, Ed. Pra., 12, 503, 1957.
BEAN, H. Ann. Pharm. Fran., 25, 268, 1967.
CARVALHO, L. Rev. Port. Farm., 10, 81, 1960.
CAZZANI, U. Ipodermoterapia, Industrie Grafiche Icaliane Stucchi, Milo 1949.
Ht-.rn.n7., V. e SCHON, G. Os silicones no campo farmacutico, Boll. Chim. Farm., 91, 359, 1952,

traduzido em Bibliografia Farmacutica, n. 23. LACHMAN, L et a. J. Pharm. Sei.,

51, 224, 1962. LACHMAN, L, PAULI, W., SHETH, P. e PAGLIERY, M. /. Pharm. Sei., 55, 962,
1966.
LARDE, R. Journes Pharmaceutiques Franaises, Bd. Technique Pharrnaceutique, Paris, 1955.
LETTERON, D.

Ls cauutchoucs naturels et synchtiquesw, Techn. Pharm., n. 12, 1958.

The pharmacy of silicones, Ed. Chemist and Druggisc, Londres, 1958.
NIELSEN, J. Circular Farm., 16, 75, 1959PAINE, F. Packaging Materials and Containers, London, Blackie, 1967.
LEVIN, R.

ROYCE, A. e SVKES, B. J. PharmacnL, 9, 814, 1957.

ROWLES, B., SPHRANDIO, G. e SHAW, S. Buli.

Parenterai Drug Assoe., 25, 2, 1971.

355

12.3.4. PREPARAO DE MEDICAMENTOS INJECTVEIS

Considerados ou no do ponto de vista industrial, os medicamentos injectveis podem
ser de preparao definitiva ou extempornea. As preparaes definitivas so as mais
abundantes, s se recorrendo preparao extempornea quando no consiga estabilizar-se o
produto de outro modo.
Ao estudarmos os processos de preparao dos injectveis, abordaremos, sucessivamente, -d fabricao de medicamentos sob a forma definitiva e extempornea.

1 2 3 4 1 Medicamentos injectveis definitivos

Os medicamentos injectveis definitivos podem ser classificados em solues verdadeiras, solues coloidais, suspenses e emulses.
Em todos os casos, a preparao deve ser esterilizada ou, pelo menos, empregar--se-o
compostos estreis, que se manipularo em ambiente assptico.

12.3.4.1.1. Solues verdadeiras

Consideraremos nesta rubrica as solues verdadeiras, qualquer que seja o seu veculo.
Habitualmente, a soluo completa e simples, mas pode acontecer que tenha de se
preparar uma soluo extractiva, como acontece na soluo injectvel de cravagem de
centeio que tem sido obtida por extraco dos alcalides da cravagem, de acordo com um
processo que poderemos considerar idntico ao da obteno de certos extractos fluidos,
Na preparao das solues verdadeiras deve atender-se s propriedades gerais dos
frmacos a dissolver, considerando-se os seus coeficientes de solubilidade, existncia de
estados polimrficos, alteraes por oxidao, por hidrlise, etc.
Assim, se se tratar de substncias facilmente oxidveis, procurar-se- evitar a oxidao,
adicionando-lhes compostos redutores ou antioxidantes e catalisadores negativos.
Entre os redutores utilizados para solues aquosas recomendam-se o sulfito de sdio,
bissulfito de sdio, metabissulfto de sdio, tiossulfato de sdio, acetona-bissul-fito,
formaldedo-sulfoxilato de sdio, empregados, em regra, em concentraes que oscilam
entre 0,05 a 0,5 por cento. A concentrao habitual a 0,5%, sendo o bissulfito e
metabissulfto os sais que mais se utilizam.
O uso destas substncias no deve ser feito de modo indiscriminado, pois muitos
compostos reagem corn elas, diminuindo a sua actividade. Esto neste caso certos frmacos
ircaturados e a prpria adrenalina, a qual sofre uma transformao que, todavia, parece no
afectar a sua actividade simpaticomimtica.
No que diz respeito aos antioxidantes empregados para leos recomenda-se o butil-hidroxianisol, os steres do cido glhico, os tocoferis e o cido nor-di-hidroguaiar-tico.
As concentraes requeridas, habitualmente, so as utilizadas para os leos puros

356

e a que, em outro ponto, nos referimos. O NDGA pode ser utilizado nas solues
aquosas contendo propilenoglicol.
Como catalisadores negativos ou agentes seques trado rs, substncias que actuam
formando quelatos com metais capazes de catalisar certas reaces de oxidao, tm
sido propostos o cido etilenodiaminotetractico sob a forma de sal sdico (EDTA) ( ' ), o
cido tartrco, a tioureia, que tem algum podem antioxidante, o dimercaprol, o
monotioglicerol, o monotiossorbitol, etc. As concentraes destes compostos so
variveis com a natureza da substncia a proteger, mas oscilam, geralmente, entre
0,01%, para a tioureia, e 1%, para o monotiossorbitol.
A fim de evitar a oxidao , ainda, hbito proceder-se ao enchimento das ampolas em
atmosfera de gs inerte (andrido carbnico ou azoto) e empregar gua destilada
recentemente fervida, podendo acessoriamente ser saturada de gs inerte. Sempre que
se trabalhe com solues contendo gases, dever ter-se em mente que, aps a adio do
gs, a soluo no deve ser filtrada, pois aquele perder-se-ia em grande parte. O azoto
menos reactivo do que o CO2, que baixa o pH, mas tem o inconveniente de ter uma
densidade muito prxima da do ar e ser, por isso, fa ci l mente removvel das ampolas,
se as operaes que precedem o fecho no forem extremamente cuidadosas.
Desde que se atenda aos cuidados elementares que acabmos de enunciar, podem
evitar-se as oxidaes. Claro est que, quando a substncia for muito facilmente oxidvel, se recomenda proceder esterilizao a temperatura o mais baixa possvel ou poi
intermdio da filtrao.
No quadro junto indicamos alguns dos redutores e catalisadores negativos mais
empregados (Tabela XOI).
A hidrlise outra das causas de alterao das solues aquosas, que deve procurar
evitar-se. Numerosos so os compostos alterveis por hidrlise, como a novocana,
penicilna, acetcolina, cloranfenicol, ATP, atropina, benzodazepinas, cocana, aconi
tina, etc. De certo modo, a hidrlise mais facilmente realizada a determinados valores
de pH, podendo dizer-se que h sempre um pH para o qual menor o grau de
hidrlise. Para concretizar este facto, lembramos que a novocana ou procana, que
quimicamente o cloridrato de p-aminobenzoato de dietilaminolanol, facilmente
hidrolsada, libertando o cido -aminobenzico ou o p-aminobenzoato alcalino. Se o
pH da soluo aquosa for superior a 5,2 a taxa de hidrlise sempre maior do que
75%. Se, porm, o pH da soluo estiver abaixo de 4,3, acontece que o composto s se
hidrolisa numa percentagem de 2%.
Em virtude do que acabmos de expor, utilizam-se, muitas vezes, na preparao
de solues injectveis aquosas, determinados agentes de tamponamento, que apenas
se destinam a corrigir o pH para o valor que mais convenha para evitar a hidrlise,
Entre os tampes pode empregar-se a mistura de fosfatos de SRENSEN, a associao
de fosfato monossdico com dssdco, o prprio fosfato trissdco, a ureia, o borato
de sdio, o citrato de sdio, etc.

(') O sal dissdco conhecido por Complexo III c o sal tetrassdico por Verrene, Ctthol, Trilon
Komplexfin.

357

Tabela XCI1. Lista de redutores, antioxidantes e catalisadores negativos mais correntemente utilizados

Redutores e antioxidantes

Catalisadores negativos
NH2

Bissulfitos Sp3H~ Sulfitos SO~

Tiossulfatos SZO~ Metabissulfitos S2O~
Acetona-bissulfito (CH,}2 Formaldedo-sulfoxilato CH2OHSOJ

Tioureia S C

Etilenodiaminotetracetato de sdio (*)

NaOOC-H2 Cx
> N - CH2 NaOOC-H.C7
CH2COONa

OH
Butll-hidroxianisol (CH3 ),.:

COOC; H7

OCH,
Monotiossorbitol CH2OH(CHOH)4-CH2SH

Galhato de propilo

Dimercaprol CH2OH-CHSH-CH2SH
OH
CHfl
CH: l O R (**)
a -Tocoferol
CH
OH

cido tartrico

COOH- (CHOH) 2-COOH

CH,
cido nor-di-hidroguaiartico

OH [3 CH3

Acido ctrico

COQH-CH2-C-CH:-COOH HO
COOH

f*) O pH das solues aquosas de Versene a 1 % de 11,8. Cerca de 1 mg deste composto capaz de complexar
inteiramente 200 mg de CaCO3.
(**) O poder antioxidante cresce do o-tocolerol para o y-tocoferol, ao contrrio da sua aco vrtamnica.

Outras vezes, procura atenuar-se a hidrlise por juno de veculos como a glicerina, lcool,
sorbtol, propilenoglicol e tantos outros, a que j noutro ponto fizemos referncia.
No que diz respeito possibilidade de nsolubilizao dos compostos existentes em solues
aquosas, muitas so as substncias que podem complexar compostos facilmente precipitveis. A
amnofilina, que precipita teofilina pela aco do anidrido carbnico,

358

Tabela XCIII. Conservantes habitualmente utilizados em solues injectveis

Conxervitnte

Concentrao habitual

Observaes

Solues aquosas
Fenol
Cresis
p-doro-w-cresol
lcool benzico
lcool feniletlic
Cloroburanol
Compostos de fenilmercrio
(nitrato e borato)
Timerosal (mertiolato)

0,5
0,2-0,4 0,050,1
1-2
0,7-1,5
0,3-0,5
0,001-0,002
0,002-0,01 0.1

p-hidroxibenzo3to de
m e tiio {metilparabeno)

Menos activos a pH superior a

9. O clorocresl fortemente
adsorvido plos elastmeros.
O clorobutanol instvel a pH
superior a 5 e fortemente
adsorvido plos elastmeros.
Altamente adsorvidos plos polietilenos e plos elastmeros.
Adsorvido plos poletlenos e plos
elastmeros.
Perde actividade a pH superior a
8; instvel em meio alcalino.

Solues oleosas
Fenol

0,5

Cresis

0,3

-cloro-w-cresol
lcool benzlico
lcool feniletlico
Clorobutanol
-hidroxibenzoato de propilo
0,1
(Propilparabeno)
p-bidroxibenzoato de burilo
Hexilresorcinol

0,1
2

0,03-

Como para as solues aquosas

O lcool benzlico emprega-se, por vezes,

em concentraes muito superiores
(v.g. 1.0%) como dissolvente.
Perde actividade a pH superior a 8

0,1
0,5

Oxida-se por exposio luz, cornandose castanho.

estabiliza-se juntando-lhe um excesso de etilenodiamna; o gluconato de clcio, que deposita em

presena de ncleos de cristalizao, pode ser protegido peio sacarato de clcio, pelo
canfossulfonato de clcio e por muitos outros compostos orgnicos ou inorgnicos; etc.
Por vezes, quando a esterilizao de uma preparao definitiva no d garantias de
esterilidade, como acontece com o aquecimento a vapor fluente, com a tindalizao c com a
esterilizao por filtrao, costume juntar-lhe agentes bacteriostticos, que auxiliam o poder
microbicida do processo. Por outro lado, sempre que o injectvd se destina a ser administrado
em doses fraccionadas {frascos multi-doses) indispensvel a presena de um dos aludidos
conservantes.

359

So muito numerosos os conservantes citados pela literatura da especialidade, podendo,

contudo, dizer-se que os mais utilizados so os que se indicam na Tabela XC1I1.
As preparaes que tiverem sido adicionadas de conservantes sero administradas pelas
vias subcutnea ou intramuscular, com excluso de qualquer outra via parentrica, excepto a
intravenosa quando o volume a injectar no exceder 15 ml. Em todos os casos o conservante
empregado no deve alterar a preparao injectvel nem modificar a sua aco teraputica.
Os conservantes que mencionamos e que mais correntemente se empregam tm
determinadas limitaes no seu uso. Lembramos, assim, que o clorobutanol, conhecido por
clorobutol, cloretona e acetona-clorofrmio, anti-sptico to vulgarizado, que alia ao poder
bactericida (coeficiente de fenol 1,2) certa actividade anestsica, no pode ser utilizado quando
a preparao seja sujeita a aquecimentos superiores a 65C. Nestas circunstncias, o
clorobutanol decompe-se, libertando cido clordrico:

3HC1

CH3
l CI3C-C-OH
l CHj

Verificou-se, porm, que a citada decomposio dependia, em grande parte, do pH do meio,

sendo aconselhvel o ajustamento a pH menor do que 5. Com efeito, as solues de
clorobutanol a pH 5,22 perdem, apenas, 1,53 por cento do conservante, quando aquecidas a
100C, durante 60 minutos. Entretanto, a hidrlise do conservante processa-se mesmo
temperatura ambiente, admitindo PATWA e HUYCK uma destruio de cerca de 10 por cento,
em 45 dias, quando o pH do meio esteja compreendido entre 5 e 6.
No que diz respeito dissoluo propriamente dita dos princpios constituintes do
medicamento injectvel deve ter-se em ateno que no haja a assinalar a passagem para a
soluo de compostos cedidos pelo recipiente. Vulgarmente utilizain-se bales de vidro Pyrex
ou de plstico, ou reservatrios de ao inoxidvel com molibdnio. Neste ltimo caso, existem
dispositivos susceptveis de aquecimento pelo vapor de gua, para promover a dissoluo a
quente, e agitadores mecnicos. Os sistemas podem ser providos de bombas de aspirao e
compresso, capazes de lanarem, depois, a soluo para filtros acopulados, executando-se
toda a operao num ciclo fechado.
Na prtica corrente empregam-se bales de vidro de 10 litros, ou recipientes de vidro ou
plstico providos de torneira e com capacidades de 25 a 50 litros. Os tanques de ao
inoxidvel com molibdnio, a que nos referimos, podem ter capacidades de 200 a 500 litros.
O sistema Parentsol, que d rendimentos da ordem dos 300 litros/hora, executa o
enchimento pelo vazio e a filtrao por uma vela de porcelana tipo Selas PT 2100 P2.

360

Como condio essencial as solues injectveis devem apresentar-se lmpidas, para o

que se requer uma filtrao eficiente. Na indstria, a filtrao normalmente executada
atravs de filtros de vidro poroso, actualmente sendo poucos usados os filtros de amianto.
Acessoriamente emprega-se o papel de filtro ou as membranas orgnicas.
Em Tcnica Farmacutica este assunto foi devidamente estudado, relembrando-se aqui
apenas os pontos que mais nos interessa considerar em relao filtrao de solues
injectveis, a qual tem por objectivo separar as substncias slidas que possam estar
presentes o que se consegue obrigando a soluo a passar atravs de uma rede de canculos
capilares formados plos interstcios de diversos materiais (celulose, amianto, plstico,
celofane, caulino, vidro poroso, metais vrios, etc).

O algodo, os tecidos de algodo, a polpa de celulose, as placas, discos e papn filtrantes,

so constitudos pelo entrelaamento de fibras celulsicas naturais, que si3o formadas por
longas cadeias de polmeros de gluco-piranose do tipo (Q,H10O5) n) estando n compreendido
entre 2000 e 3000.
As formas comerciais contm cerca de 9% de gua, percentagem essa que nteress;i
sempre considerar para a filtrao de solues injectveis pois, como natural, quanto mais
seco est o papel, maior quantidade de lquido retm.
Todas estas formas de fibras de celulose so esterilizveis pelo vapor de gua. Nunca
devem conter metais (cobre, ferro), slica, resinas e ceras.
Certos fabricantes modificam as caractersticas das formas comerciais correntes,
introduzindo, na prpria textura das fibras, matrias plsticas, tais como o nylon, ou produtos
que diminuem o arrastamento das fibras durante o escoamento. Podem ainda aumentar a
selectividade por reduo da porosidade.
As fibras naturais de amianto silicato de magnsio constituem uma rede to
apertada, que so utilizadas sob a forma livre ou aglomerada, de mistura com a celulose, para
a reteno de partculas da ordem de 0,01/z.
Tm o inconveniente de apresentar uma carga elctrica positiva e, por conseguinte, a
possibilidade de reter anies, designadamente as molculas anfteras sempre que o pH da
soluo seja superior ao seu ponto iso-elctrico. BF.RRY observou que os filtros de amianto
podem nactvar preparaes de insulina e de hormonas da hipfise, por serem molculas
anfteras, o que faz limitar o emprego destes filtros.
Tendo-se notado que o amianto libertava quantidades de lcali da ordem dos 2 a 3
miligramas de hidrxido de sdio por disco de l cm de dimetro, torna-se necessrio proceder
a lavagens sucessivas do filtro at que no ceda mais hidrxido de sdio. No entanto, convm
sempre, quando se faz uma filtrao por amianto, vigiar o pH das solues e at acidificar o
meio, preventivamente.
Os discos de amianto tm sido utilizados, com xito, tanto para solues aquosas, como
oleosas. A tcnica de filtrao pode envolver aspirao ou compresso, sendo estai ltima
mais eficaz, como se compreende, visto no ter praticamente limitao. Assim,! por exemplo,
na filtrao de leos conseguem-se, por aspirao, dbitos da ordem de] 0,3 litros por hora
(com presses de 1,8 kg/cm2 de filtro). Para o oleato de etilo

361

dbito ser, para a mesma presso, de cerca de 5 litros/hora. A filtrao por presso recorre,
geralmente, aos filcros-prensa.
Na actualidade, e considerando os inconvenientes dos filtros de amianto, este material
est a usar-se em muito pequena escala.
Utilizam-se, tambm, vrias substncias de sntese, como o nylon (poliamidas), o perlon
(poluretanos), o terylene Dupont (polisteres do etlenoglcol e cido tereftlico) e duma
maneira geral os poletenos.
Estas fibras de matrias plsticas no suportam, em regra, temperaturas de esterilizao
muito elevadas.
As membranas orgnicas tambm se utilizam como filtros selectivos, pois eliminam
partculas de dimetro coloidal. So constitudas por: celofane (obtida por precipitao dos
solutos de xantogenato de celulose), nitrocelulose ou acetato de celulose (filt ro de
ZSIGMONDY, que obtido por evaporao das solues desses steres da celulose em solventes
orgnicos volteis). A nitrocelulose constitui uma membrana de porosidade determinada,
varivel com o solvente orgnico utilizado.
As membranas orgnicas que podem ser usadas em filtraes esterizantes, pois at
eliminam vrus, so esterilizveis, quer por tindalizao, quer mesmo a 110C durante 20
minutos. Entre os seus defeitos figura o pequeno dbito que proporcionam.
Actualmente, a indstria dispe de filtros Millipore os quais, como vimos na pg. 91 e
seguintes do I volume, permitem bom rendimento de filtrao e ptima eficcia na eliminao
dos materiais suspensos.
As redes filtrantes rgidas so constitudas por matrias diversas como: caulino (veliis de
Chamberland), slica (velas de Berkefeld), vidro poroso, gros de alumina ou, finalmente,
metais porosos, Estes ltimos permitem, apenas, filtraes clarificantes. Actualmente so os
filtros de vidro poroso os mais utilizados.
Em muitos casos h necessidade de proceder isotonizao das solues injectveis,
principalmente quando elevado o volume de medicamento a administrar. Esta necessidade
comum s disperses de fase externa aquosa. No subcaptulo seguinte dedicaremos a nossa
ateno ao estudo da sotonia.
Outta propriedade importante das solues e disperses aquosas a aptrogenta que
devem apresentar, qualidade a que, tambm, nos referiremos em breve.

BIBLIOGRAFIA
Avis, K., LACHMAN, L. e LIEBFRMAN, H. Pharmacetttical Dosage Forms: parenteral medicattons, vol. l, Mareei
Dekker, Inc., New York, 1984.
CASADIO, S. Oh. cit.
,;
.
ONOEL, A. Ob. cit.
LEAL,

A. Preparao de solues injeccveis de grande volume, m Injectveis, Ed. Sociedade Farmacu

tica Lusitana, Lisboa, 1961.
'
PATOA, N. e HUYCK, C. /. Am, Pharm. Assoe. NS 6, 372, 1956.
VlGNERON, M. Sobre a filtrao dos solutos injectveis, traduzido em Bibliografia Farmacutica n." 22, 1953.

362

12.3.4.1.1.1 Isotonizao de solues

Quando se injecta no organismo um lquido aquoso h, normalmente, uma troca
osmtica de gua entre as clulas e esse lquido. Se a soluo injectada apresentar uma
concentrao osmtica inferior celular, isto , se tivermos como se diz, uma soluo
hipotnica, haver entrada de lquido nas clulas, inchando estas e podendo sofrer ruptura. E
o que, aplicado s hematias, se chama bemlise. Pelo contrrio, se a soluo em causa
estiver mais concentrada (hipertnica), produz-se o fenmeno da plasmlise, traduzvel
por um encarquilhamento celular, com diminuio do volume do protoplasma e aumento
do volume do lquido injectado.
No caso da aplicao de lquidos hipotnicos, a dsteno da clula por aumento do
seu volume em lquido, leva produo de fenmenos de irritao e dor que se
manifestam no ponto da injeco. Quando a soluo injectvel hipertnica, haver,
igualmente, aparecimento de irritao dolorosa, podendo chegar a produzir-se edema e
necrose.
De uma maneira geral, o organismo procura compensar as variaes de presso
osmtica atravs do trabalho renal e das trocas de gua entre o sangue e o sistema lacunar
que rodeia os rgos e constitudo por tecido conjuntivo laxo. Os rins diminuem a
presso osmtica, aumentando a concentrao da urina, ou elevam-na, elaborando urina
mais diluda.
Para fazermos uma ideia da importncia destes sistemas recordemos que, num
homem mdio, o volume de plasma ora plos 3 litros, o do lquido intersticial plos 9
litros e o volume do lquido intracelular anda volta dos 30 litros.
A Fg. 111 mostra, esquematicamente, a distribuio mdia de gua nos tecidos do
homem adulto,
A necessidade de isotonizar as solues injectveis aquosas um tanto relativa,
dependendo da via de administrao, do volume de lquido injectado, da lentido ou
rapidez de aplicao, etc.
Por outro lado, pode haver casos em que surja a necessidade de empregar solues
hipertnicas a fim de promover uma mais rpida absoro, embora mais dolorosa, ou por
se pretender um contacto dos tecidos com concentraes elevadas de frmacos, como
sucede com as injeces endovenosas para combater as varizes.
Como regra geral, contudo, devero utilizar-se solues isotnicas para injeco
endovenosa e intra-raqudica. Neste ltimo caso, dado o pequeno volume do lquido
cfalorraqutdeano e a lentido da sua circulao, h mesmo obrigatoriedade de isotonizar
as solues destinadas a essa via.
No que diz respeito via endovenosa, se o volume a injectar for elevado e a soluo
tiver uma concentrao inferior ao ponto de fragilidade dos glbulos, ocasio-nar-se-
hemlise. Podem, porm, admnistrar-se grandes volumes de solues hipertnicas, desde
que as injeces sejam lentas e efectuadas numa veia de circulao rpida.
As injeces intramusculares, quer sejam solues ou suspenses aquosas, podem
ser isotnicas ou ligeiramente hipertnicas. Neste ltimo caso provoca-se a exosmose do
tecido muscular, originando-se uma absoro uniforme.

363

A isotonia, se bem que desejvel, no essencial para a via subcutnea, pois que
as solues so injectadas no tecido adiposo.
-*"

Pulme s P l asma
H 2 O 5% P.C.^3 l i t ro s
f'

^\

Lquido I n t e r s t i c i a l

H2O 1 5 % P. C - -9 l i t r o s
Li qu i d o I ntrac elula r
H 2 O 50%P.C.:30litros

Fig. 111. Distribuio mdia de gua nos tecidos do homem adulto

Qualquer dos mtodos de isotonizao pormenorizadamente indicados a propsito de isotonia

no captulo referente a preparaes para aplicao oftlmica tem absoluta validade neste caso e
mais uma vez se insiste que o conceito de identidade entre sosmtico e isotnico no valido
para todas as substncias, acontecendo que, em muitos casos a isosmia no corresponde
isotonia, isto , que apesar de se terem conseguido solues isosmticas de determinados
compostos elas se comportam como se o no fossem. Essas solues no so, portanto, isotnicas,
j que a isotonia uma propriedade biolgica que depende de no haver alterao celular,
mantendo-se o tono inicial da clula.
Assim, h compostos que no exercem qualquer presso osmtica em soluo de
concentrao isosmtica o caso da ureia, fenazona, aminofilina, pentobarbtal sdico, etc.; h
compostos que, em soluo isosmtica, apresentam presso osmtica inferior celular, como o
salicilato de sdio, a glicina, etc.; h substncias que aumentam a permeabilidade dos glbulos
rubros ao cloreto de sdio, como a procana, polissorbatos, etanol, propilenoglicol em
concentrao elevada, etc. ('); h ainda compostos que, mesmo em muito fraca concentrao, so
hemolticos, como as saponinas, os steres sulfricos do metilandroscenodiol e da testosterona,
etc.; finalmente, h substncias cujas solues no podem isotonizar-se por apresentarem reaces
privativas com as albuminas do plasma, como o sulfato de zinco, que as precipita.
As noes expostas tm extrema importncia no que diz respeito aos processos de clculo de
isotonizao. Com efeito, os mtodos fsicos de isotonizar baseiam-se na obten-

(!) O caso da procana curioso: a 5,05% isosmtica, mas liemosanre, sio , no isotnica; pode isocont-zar-se com 1,3% de
cloreto de sdio, o que representa um aumento da quantidade necessria deste sal para, isoladamente, originar solues isocnicas
(0,9%); j porm 3,3% de ^lucose isotonizam a procana (rcparc-se que a soluo de glucose simples isotnka a ")%).

364

o de solues isosmtcas. Ora, como nem sempre h identidade entre isotonia e isosma, estes
mtodos, alis os mais empregados, podem induzir em erro em numerosos casos.

12.3.4 1 1 2 Os pirognios nas preparaes injectveis

12.3.4.1.1.2.1. Introduo
Quando se injecta, por via endovenosa, uma determinada soluo medicamentosa, poder
surgir uma reaco febril que independente do agente teraputico utilizado. Essa reaco
concretiza-se, habitualmente, pelo aparecimento de arrepios de durao varivel, podendo
manifestar-se uma hora aps a injeco.
Outras vezes, a este estado sucede uma hipertermia que pode chegar a ultrapassar os
40C, com durao de 4 a 12 horas. Tais reaces so devidas presena, nas solues
injectveis, de substncias provenientes de bactrias vivas ou mortas e a que se d o nome de
pirognios.
Durante muitos anos foram admitidas numerosas hipteses sobre a causa das reaces
hipertrmcas, que se atriburam natureza da soluo, velocidade de injeco, pH, etc.
A observao do aparecimento de reaces febris aps administrao parenteral foi feita
pela primeira vez por BlLLROTH, em 1865, que procurou a sua origem tanto nos produtos
injectados como nos solventes utilizados. Das suas experincias, efectuadas sobre o co, atribuiu
sobretudo a responsabilidade aos produtos qumicos injectados, mas no excluiu a hiptese de
o solvente poder conter impurezas hipertermizantes.
Em 1894, SANARELLI, ao estudar o lquido de cultura do bacilo de EBERTH, privatki de
micrbios, mostrou que ele podia produzir, por injeco em animais de experincia, uma
intoxicao de carcter febril, que por vezes era fatal. Aquele autor observou ainda que a
toxicidade do lquido de cultura aumentava com o tempo de permanncia dos micrbios nele,
deduzindo que a substncia txica passava, por macerao, do corpo das bactrias para o
lquido de cultura.
Alm dos casos acabados de relatar surgiram muitos outros, tendo-se de certo modo
generalizado, no final do sculo XIX, a designao de febre de injeco para exprimir as
reaces febris observadas aps administrao endovenosa de muitas solues.
Como lgico, medida que a via intravenosa comeou a ganhar especial relevo, os
referidos acidentes acentuaram-se de modo notvel, surgindo as designaes de febre das
protenas, febre do sal febre do salvarsan, to vulgarizados no comeo do sculo XX.
Uma enorme srie de trabalhos de investigao sobre o assunto veio, a pouco e pouco,
esclarecendo a razo do aparecimento das hipertermias assinaladas, mostrando que elas
estavam relacionadas, mais do que com o soluto, com o estado de pureza do seu veculo, isto
, com as condies em que tinha sido obtida e conservada a gua destilada.
WECHSELMANN, em 1911, ao estudar os acidentes provocados por injeces endovenosas de salvarsan, verificou que a gua destilada utilizada nessas solues apresentava
numerosas bactrias de Gram-positivo. Observou, contudo, que a filtrao da gua por

365

vela de porcelana ordinria reduzia para 19% o nmero de acidentes registados. No mesmo ano,
HORT e PENFOLD assinalaram, num artigo intitulado Der dangcrs der injections salines,
que a injeco de soro fisiolgico, no homem ou no animal, pode provocar hipertermia,
podendo esta ser evitada desde que a gua utilizada seja produzida recentemente e recolhida em
condies de limpeza cirrgica. Estes autores admitiram que a febre que se produzia era
devida existncia, na gua destilada envelhecida, de produtos solveis, que podiam ter origem
bacteriana, e pensavam que nenhum dos mtodos de purificao das solues injectveis (tais
como a filtrao, mesmo atravs de velas, centrifugao e ebulio) permitiam impedir a febre
consequente s injeces salinas, sendo esta proporcional ao volume de lquido injectado. Ainda
segundo os mesmos autores o nico mtodo que impediria o aparecimento da febre seria a
destilao de toda a gua, que iria servir para preparar o soro fisiolgico, em aparelho de vidro,
previamente estril. Mesmo assim, para que a febre se no manifestasse, era necessrio que no
demorasse muito tempo entre a destilao e a injeco.
HORT e PENFOLD criaram o termo ptrogntcas (piros fogo + genus gerador)
para designar as guas que, quando injectadas, provocavam hipertermia. Esta designao
foi retomada alguns anos mais tarde, em 1922, por Fl.ORENCE SE1BERT, que chamou
pirognio s substncias hipertermzantes, quer fossem bactrias mortas, intactas ou
desintegradas, patognicas, ou no, ou mais geralmente produtos do metabolismo bacterano, como as protenas desnaturadas, endotoxinas ou exotoxinas.
Foi a partir dos estudos de SEIBERT que a nova designao se generalizou, de tal modo
que muito correntemente se lhe atribui a criao do termo. FLORENCE SEIBERT e seus
colaboradores prosseguiram os estudos iniciados por HORT e PENFOLD e conseguiram mesmo
isolar na gua destilada um microrganismo vivo, de Gram-negativo, que era capaz de produzir
pirognios, filtrveis atravs de velas do tipo Berkfeld. Os autores anglo-saxes designaram
esse microrganismo por Pyrogenic bacterium, tendo-se verificado, posteriormente, que se no
tratava de uma nova espcie bacteriana e que muitas variedades de microrganismos eram
susceptveis de produzir pirognios.
Das numerosas investigaes de SEIBERT apurou-se definitivamente que os pirognios
eram elaborados por diversos micrbios, sendo termoestveis, arrastveis pelo vapor de gua e
filtrveis.
Pode dizer-se que o maior impulso dado no sentido de aprofundar o conhecimento sobre os
pirognios se situa entre 1925 e 1945, sendo especialmente os trabalhos de Q>-TUI, na
Amrica, que mais contriburam para isso.
A escola de CO-Tui demonstrou, assim, que as injeces preparadas com guas destiladas
velhas ou mesmo com gua de um aqurio, depois de devidamente isotonizadas com cloreto de
sdio e filtradas atravs de filtros de vrios tipos e porosidade, podiam provocar ou no
hipertermia experimental no co. Com efeito, se os filtros utilizados eram do tipo rpido ou de
poro largo, as solues filtradas continuavam a conter piiognioS; se, pelo contrrio, os filtros
empregados eram de porosidade mnima ou a filtrao era muito lenta, as guas filtradas no
ocasionavam hipertermia quando injectadas. Assim, filtros como os de Berkefeld W no retm
pirognios; j os filtros Seitz n. 3 e os ultrafikros de steres da celulose Zsigmondy, de
filtrao muito lenta,

366

tipo 200, impedem a passagem dos pirognios para o filtrado. Se o filtro Zsigmondy for do tipo
rpido como l" ou 2", no h igualmente reteno de pirognios.
Experincias executadas com solues de glucose isotnica deram absolutamente os
mesmos resultados, tendo-se assim concludo que os pirognios so susceptveis de adsoro
plos filtros e que o seu tamanho mnimo anda volta de 50 milimicra.
Tendo GOLDRING e SMITH descoberto que certas amostras de inulina produziam
reaces febris quando injectadas por via endovenosa, verificou-se haver inqumao pirognica, comprovando CO-Tui o facto, aps proceder filtrao das referidas solues por
filtros Zsigmondy 200" e Seitz n. 3- Nessas circunstncias, os pirognios desapareciam,
ficando retidos no filtro; inversamente, e empregando filtros de mais largo poro ou mais
rpidos, observava-se a persistncia dos compostos hipertermizantes nos lquidos filtrados.
Ainda Co-Tui, trabalhando com BENAGLIA e YATES, pde observar que as reaces
febris provocadas pela injeco de vacinas antitficas, rotuladas de choque proteico no
especfico, eram idnticas s tpicas reaces pirognicas. Empregando o processo da filtrao,
estes autores puderam verificar que o bacilo tfico produzia pirognios e que estes eram em
tudo semelhantes aos elaborados pelo bacilo subtilis. Estes ensaios const-tuiram o ponto de
partida para o estudo sistemtico das espcies microbianas geradoras de pirognios,
pertencendo estas a muitas classes, tanto de Gram-positivo, coino de Gram-negativo. Foi ainda
mais uma vez CO-Tui, desta feita auxiliado por SCHR1FT, quem levou a cabo tal estudo. Na
Tabela XCIV indicam-se as principais espcies bacte-rianas produtoras de pirognios; no se
fique porm com a ideia de que s elas so capazes de originar pirognios. Muitos fungos,
como Aspergillus, Fusarium e Tricho-derma, produzem pirognios em meio apropriado, como,
por exemplo, em gelose de Sabouraud. Entretanto, j desde 1945 que WELCH, PRICE,
CHANDLER e HUNTER tinham assinalado a produo de pirognios pelo Penicillium notatum
quando desenvolvida era meio adequado para a fabricao de penidlina.
Estes pirognios de fungos so, contudo, pouco importantes, pois mesmo doses elevadas
de clulas ou de filtrados de Cndida albicans ou de Elastomyces dermattttis apenas
produzem fracas elevaes de temperatura.
So especialmente as bactrias de Gram-negativo as mais perigosas produtoras de
pirognios. Isto no quer dizer que as de Gram-positivo no possam produzir aqueles
princpios, mas o seu poder piretgeno geralmente mais fraco. Com efeito, as bactrias de
Gram-positivo quando destrudas pelo calor, quase no do pirognios; ora, nestas bactrias
h, geralmente, formao de exotoxinas, de natureza proteica, sendo por isso facilmente
desnaturveis peio calor. As bactrias de Gram-negativo originam, normalmente,
endotoxinas, de constituio lipopolissacardica, que so muito mais resistentes ao calor do
que as primeiras.
Segundo WESTPHAL (1975), os pirognios. que so verdadeiramente de recear nas
preparaes farmacuticas, correspondem s endotoxinas das bactrias de Gram-negativo e
esses complexos lipopolissacardcos encontram-se na camada mais externa da parede
bacteriana. Essencialmente provm de microrganismos da famlia das Enterobactemcetie e
seriam os principais contaminantes de uma soluo njectvel preparada com o mnimo

367

de assepsia. Tal opinio j tinha sido expressa anteriormente por SEIBERT, numa reviso de
conjunto publicada em 1963A administrao endovenosa de medicamentos, inadvertidamente contaminados com
endotoxinas bacterianas, pode induzir no paciente uma multiplicidade de respostas biolgicas
que vo desde o sintoma mais evidente a febre migrao dos linfcitos, fixao do
complemento, libertao de histamina e alteraes da permeabilidade capilar.
Tabela XCIV. Principais bactrias e fungos produtores de pirognios

Bactrias geradoras de pirognios

De Gram-positivo

De Gram-negativo

Micrococcus catarralis
Micrococcus tetragenes
Staphylococcus albus
Staphylococcus citreus
Staphylococcus aureus
Streptococcus pyogenes
Streptococcus lactis
Bacillus subtilis Badllus
anthracis Bacillus
aerosporus

Achromobacter nombreux
Serraria marcescens
Serratia keilensis
,.'

Eschericha coli
Escherichia cloacae
Salmonella typhi
Alkaligenis foecalis
Pseudomonas aeruginosa
Vibrio cholerae
Brucella abortus, militensis
Proteus vulgaris
Pasteurella pestis

Fungos produtores de pirognios

Blakeslea trispora
Fusarium
Aspergillus flavus
Aspergillus orizae
Aspergillus niger
Stachybotris atra

Gliocladium roseum
Popularia sphaerosperma
Cephaloterium roseum
Trichoderma viride
Alternativa tenuis
Cndida albicans

A quantidade de endotoxina necessria para uma resposta pirognica mnima e,

segundo WOLFF, doses de l a 10 ng/kg podem produzir febre no homem.

12.3.4.1.1.2.2. Reaces pirognicas

Quando se injecta no homem, por via endovenosa, um volume elevado de uma soluo
que contenha pirognios h, habitualmente, numerosos sintomas, dos quais destacamos

368

as dores na regio lombar e articulaes, a sensao de frio, calafrios, nuseas e cefaleia.

Posteriormente surge a elevao de temperatura, em regra 15 minutos aps o aparecimento
dos primeiros arrepios.
A subida de temperatura inicia-se geralmente, 30 a 45 minutos aps a injeco. A febre,
que oscila plos 39-40C, atinge o mximo ao f i m de 2 a 4 horas, decrescendo depois e
desaparecendo passadas 4 a 6 horas. A elevao trmica no est relacionada com a patogenia
do microrganismo produtor de pirognios, e nem sempre h correspondncia entre a
temperatura atingida e a dose administrada.
Nos 45 minutos que se seguem injeco observa-se o aparecimento de leucopnia,
seguida de um rpido aumento do nmero de glbulos brancos (leucocitose), especialmente
dos leuccitos polimorfonucleares jovens, de ncleo no dividido. Simultaneamente, diminui o
nmero de eosinfilos e de linfcitos. O aparecimento dos polimorfonucleares jovens origina
o que se chama vulgarmente o desvio para a esquerda, cujo grau proporcional dose
pirognca.
No co verifkou-se que a temperatura profunda habitual vizinha de 39 nC, nfii
variando nunca, em intervalos no superiores a trs horas, de mais de 0,6C a 0,7C.
Qualquer subida superior a Q,8C no decurso das trs horas que se seguem injeco
considerada como reaco de hipertermia. Por outro lado, o nmero de glbulos brancos do
co no varia, no espao de uma hora, de mais de 2000. Qualquer queda de leuccitos
superior a 5000, por hora, ser, por isso, considerada como incontestvel s in al de
leucopnia. Com este animal, verifica-se, portanto, que a injeco de pirognios provoca uma
leucopnia rpida. E de notar, como para isso YOUNG e RlCfc chamam a ateno, que a
inoculao de pirognios leva, posteriormente, ao aparecimento de uma hperleu-cocitose, de
cerca de 50%. Chama-se a este aumento de leuccitos, hiperleucocitose tardia, pois s se
verifica, em regra, 3 a 6 horas aps a injeco.
No coelho o nmero mdio de glbulos brancos de cerca de 13 000 por mm', valor
que baixa para 9000 ou menos, quando o animal injectado com solues que contenham
pirognios.
O mecanismo de aco dos pirognios ainda no est completamente conhecido, mas
tudo leva a crer haja implicaes da regulao da temperatura corporal pelas monoaminas
(catecolamina e serotonina) no hipotlamo ou modificaes da relao Na+/Ca+ + no
hipotlamo, as quais afectariam a te r mor regulao. Outros admitem um efeito estimulante
sobre o SNC.
Antes que a temperatura se eleve por injeco de pirognios, verifica-se aumento: do
consumo de oxignio. Por outro lado, havendo uma vasoconstrio perifrica, no h j
praticamente perda de calor e a temperatura sobe. Se nos recordarmos tambm que toda a
injeco de pirognios seguida de considervel diminuio de leuccitos, dando depois
um aumento que pode r aos 50%, de admitir que exista aqui um duplo fenmeno,
primeiro, a libertao total de anticorpos de fonte nfocitra, depois, um| aumento dos
meios de defesa do organismo por uma activa formao de glbulos brancos.
Como acontece que qualquer reaco pirognica precedida de um perodo de-latncia,
de admitir, em ltima anlise, que os pirognios sejam fagocitados plos leuc-j

369

eitos durante esse perodo e, posteriormente, esses mesmos leuccitos venham a libertar o
mediador endgeno pirtico. Em abono desta teoria tem-se verificado que incubando os
pirognios com o plasma, antes da injeco, se consegue diminuir o perodo de latncia febril (').
MENKIN e ABDERHALDEN mostraram, em 1948, que nos tecidos do corpo existem clulas
endgenas capazes de causar sintomas semelhantes aos provocados plos pirognios. Quando,
por exemplo, se injecta enxofre apirognico num msculo pode surgir uma inflamao local,
com edema, produzindo-se febre. Neste caso parece que houve libertao de pirognios
endgenos das prprias clulas dos tecidos lesados ou dos leuccitos. Estes produtos no devem
ser confundidos com os provenientes das inquina-es microbianas, de que temos estado a
tratar e que, algumas vezes, so designados por pirognios exgenos.
Para terminar queremos lembrar que a injeco de pirognios provoca sintomas
semelhantes aos produzidos plos antignos e plos compostos do tipo do ACTH. Este facto
levou alguns autores a proporem a utilizao dos pirognios como estimulantes em substiuio
do ACTH e da cortisona.
12.3.4.1.1-2.3. Composio dos pirognios

Apesar dos esforos dos investigadores no sentido de aprofundar o conhecimento da

qumica dos pirognios, h aspectos que ainda carecem de esclarecimento. Demonstrou-se,
porm, que no existe apenas uma espcie de pirognio, mas muitas variedades, cuja
composio qumica est em relao com a sua natureza biolgica, Em todos os casos,
contudo, trata-se de substncias de elevado peso molecular (admite-se que o P.M. possa
atingir 300 000 e, em alguns casos, l milho) dotadas de enorme variedade de comportamento
e que parece serem lipopolissacardeos, mais ou menos complexos.
Nas bactrias de Gram-negativo, a parte do corpo bacteriano provida de actividade
pirognica a endotoxna. SHEAR verificou que estas eram constitudas pela associao de
uma protena com um factor polissacardico, um lipdeo txico contendo fsforo e um lipdeo
inerte. O lipdeo txico est directamente ligado protena e/ou ao polssa-cardeo, Como a
ligao com a parte glucdica mais forte, resulta que nos trabalhos de isolamento e
separao quase sempre se obtm um lipopolissacardeo. E por isso que, ao falar-se de
pirognios, implicitamente se relaciona a sua estrutura com a dos lipopolissacardeos,
tornando-se os dois termos quase sinnimos.
Dus estudos actuais parece inferir-se que a parte da molcula dotada de propriedades
prognicas o lipdeo; quando o seu suporte de natureza polissacardica a reaco hipertrmica mais elevada; pelo contrrio, quando a poro lipdica molecular est principalmente unida s protenas, acontece que o poder pretgeno do conjunto bastante menor.

O As experincias de BRAUD et ai. trouxeram alguns esclarecimentos. Obriveram-se produtos pirognicos de Escbericbia coli,
marcaram-se com crmio 51 c assim se verificou que eram capeados, muito rapidamente, pela camada esterna dos leuccitos e
fixados numa proporo superior a 90%.

370

Nas bactrias Gram-negativo pirogenios e endotoxinas so termos que se confundem

e que quimicamente correspondem a lpopolissacardeos (LPS).
As endotoxinas so constituintes da parede daqueles microrganismos. Estudos de
microscopia electrnica da membrana celular habilitaram ao seu conhecimento, tendo os
trabalhos de WORK et ai. e de ROTHFIELD e PEARLMANKOTHENCZ mostrado a existncia
de protenas, peptidoglicano e Hpopolissacardeos na membrana externa. A membrana interna
contm lipdeos e protenas especficas e funciona como uma primeira barreira de
permeabilidade do organismo.
A estrutura intermediria a estas membranas formada por uma matriz, de ligaes
cruzadas, em que o peptidoglicano confere rigidez parede. Estas estruturas encontram-se no
s nas bactrias Gram-negativo, mas tambm nas Gram-positivo. Entretanto, estas ltimas no
contm Hpopolissacardeos que so os pirogenios mais potentes, como atrs referimos.
Os LPS so macromolculas constitudas por 3 partes ou regies distintas e variam
especificamente com o tipo de bactria. Essas 3 regies so uma zona hidrfila, um ncleo
central cido e uma poro rica em lipdeos (Fig. 112).
D Unidade de acar
Etanolamina
S Cadeia longa de cidos
gordos
o Grupo fosfato Q
KDO
1

Unidade de
glucosamina

Fig. 112. Representao esquemtica da estrutura de LPS de Salmonetla

Tomemos como exemplo o LPS das Salmonelas. Nestas, a zona hidrfila constituda
por oligopolissacardeos, contendo unidades antignicas O-especficas da clula
(polissacardeo: regio /). Existem normalmente sob a forma de unidades de oligossacardeos que se repetem., contendo, cada uma, 3 a 4 moles de hexoses.
No LPS salienta-se outra regio (regio H ou "ncleo") que idntica para todas as
bactrias da mesma espcie e que, nas Salmonelas contm uma desoxiose (2-ceco-desoxoctulosonato ou KDO), acompanhada de uma heptose, fosforiletanolamina e vrias
hexoses que definem a estrutura desse "ncleo".
A glucose e glucosamina so algumas das hexoses presentes. Os grupos carboxlicos e
fosfato na regio interna do "ncleo" conferem cargas negativas molcula do LPS,
A poro lipdica dos popolissacardeos chamada regio III ou lipdeo A. Esta
fraco lipdica une-se aos plissacardeos por ligao covalente. A sua proporo em rela-o
s molculas aucaradas , em geral, de 1:2, atingindo 1:13,5, em casos particulares.
Pode dizer-se que, nas enterobactericeas o lipdeo A idntico ou muiro semelhante.
A sua hidrlise origina glucosamina, fosfatos e cidos como o lurico, mrstico e p-hidroximirstco.

371

Na Fig. 113 indica-se a estrutura qumica do lipdeo A em Salmonellae. Admite-se que a

actividade pirognica est intimamente relacionada com o lipdeo A que considerado como o
centro txico da endotoxina.

Fig. 113. Estrutura qumica do lipdeo A de Salmonellae

Uma vez que os pirognios se aproximam muito, na sua composio e propriedades biolgicas
secundrias, dos polissacardeos dos antignios somticos h que encarar a possibilidade de se
comportarem como vacinantes, isto , terem propriedades antigni-cas. Com efeito, depois da
descoberta dos antignios glucdeo-lipdicos (em contraste com os estritamente proteicos) foi
verificado por HEIDELBERG, em pneumococos, que os polissacardeos puros apresentavam
propriedades antignicas de tal modo ntidas que a vacinao podia ser feita apenas pela exclusiva
injeco desses polissacardeos. Tudo isto no significa que os pirognios sejam alergizantes,
tornando particularmente sensvel o indivduo que apresentou uma reaco de hipertermia. Um
interessante trabalho de WEICH responde cabalmente a esta dvida, assegurando que os pirognios
no so vacinantes nem provocam qualquer espcie de sensibilizao. Estes factos tm enorme
importncia prtica do ponto de vista da utilizao dos mesmos animais de laboratrio em
diversas provas de pesquisa ou dosagem de pirognios. Regra geral, basta esperar 2 a 3 semanas
para que um coelho possa servir perfeitamente para uma segunda prova de pkogenia, tendo sido a
primeira positiva.

12.3.4.1.1.2.4. Propriedades dos pirognios

Os pirognios so hdrossolveis, no volteis, mas arrastveis pelo vapor de gua. As suas
dimenses podem variar entre 500 m/i e l (U. So relativamente termostveis, dependendo a sua
resistncia ao calor da sua provenincia bacterana. Como norma geral, pode afrmar-se que so
completamente destrudos a 200C, durante l hora de aquecimento, ou a 250C, durante meia
hora.
Acendendo sua complexidade de esperar que sejam hidrolisveis em meio cido ou
alcalino, conduzindo o primeiro tipo de hidrlise obteno de acares redutores, susceptveis
de reagir com a fenil-hidrazina para produzir osazonas. A hidrlise alcalina

372

principia a frio, permitindo este facto a utilizao de solues de fosfato trissdico,

fortemente alcalinas, como processo de lavagem do material que possa estar inquinado
com pirognios. o que sucede na lavagem de tubos de borracha, rolhas, seringas e
outro material empregado em sistemas de transfuso sangunea.
Os pirognios so susceptveis de serem fixados por adsoro em muitas substncias. Entre elas lembramos o carvo activado, que tantos servios tem prestado nesse
domnio ao farmacutico, os asbestos, a terra de infusrios, a argila, etc. De um modo
geral, a fixao melhor conseguida a pH 3-5 e a eluo decorre em condies ptimas
se o pH estiver compreendido entre 9 e 11.
Ultimamente, tm sido usadas para reter pirognios certas colunas de resinas
permutadoras de ies. WHITTET refere, mesmo, excelentes resultados obtidos por esse
processo na despirogenao de guas destiladas.
Os pirognios so destrudos por certos agentes oxidantes, como o permanganato
de potssio, mistura sulfocrmica, gua oxigenada, etc., dependendo, contudo, o tempo
de contacto necessrio para a sua total destruio das caractersticas do tipo de pirognios.
Ao lado das propriedades mencionadas, queremos ainda fazer referncia ao facto de
certas solues, nitidamente pirognicas, atenuarem o poder hipertermizante, quando =
conservadas em recipientes de vidro durante um perodo de tempo varivel (de alguns ,
dias at meses, consoante os casos). Admite-se que os pirognios sejam adsorvidos t
pelas paredes de vidro dos recipientes, desaparecendo assim, pouco a pouco, das solues, j

12.3.4.1.1.2.5. Origem dos pirognios nos lquidos injectveis

Os pirognios podem provir de quatro fontes distintas, designadamente da mate-riaprima que se emprega, do veculo, do material utilizado na preparao ou da embalagem.
Claro est que em qualquer destes casos podem j existir ou virem a formar-se durante a
preparao, especialmente se ela for particularmente demoradi
De um modo geral, todas as drogas obtidas por processos biolgicos, que envolvam
fermentaes, so notoriamente atreitas presena de pirognios. Desta forma, a glucose,
gluconatos, citratos, lactatos, antibiticos (exceptuando o cloranfenicol, que hoje
exclusivamente obtido por sntese qumica), opoterpicos (como as hormoiu
corticotrpicas, a hialuronidase e a heparina), os hidrolisados proteicos, o dexlraiu etc.,
devem ser sempre investigados no sentido de se procurar se esto ou no isentei de
pirognios. As farmacopeias recentes indicam mesmo, a propsito da monogrJi de cada
droga, se se dever ou no proceder pesquisa daquelas substncias,
Actualmente, a maioria dos referidos produtos preparada em condies de assepsia
que no permitem o desenvolvimento bacteriano, resultando habitualmente drogas isentas
de pirognios. De um modo geral, medida que aumenta o grau de pureza qumica,
melhora tambm a pureza do ponto de vista pirognico. Assim, por exemplo, uma
glucose que sofreu vrias recristalizaes e que, por conseguinte, mais

373

pura do ponto de vista qumico, s raras vezes est inquinada com pirognos, ao contrrio do
que sucede com uma glucose pouco refinada.
No que diz respeito importncia do veculo, para que se verifique ausncia de reaco febril
quando se injecta o produto final, h que acentuar que a gua talvez o principal responsvel
plos acidentes registados. Como sabemos, uma boa gua para injectveis deve ser purificada
cuidadosamente, e na destilao no deve veriftcar-se arrastamento de partculas de gua lquida
pelo vapor; por outro lado, a operao no dever ser demorada e, se houver armazenagem, esta
ser conduzida de modo a evitar o desenvolvimento bacteriano. Assim, importante obter guas
purificadas que apenas contenham baixas concentraes em microrganismos. Segundo
MARCUS, uma gua que apresente mais de IO6 microrganismos por Urro susceptvel de
provocar reaces pirognicas, circunstncia que levou GREPP1N e NGUYFN a aconselharem o
emprego de guas purificadas com o teor de microrganismos inferior a IO4 por litr o. Desde que
estes cuidados basilares sejam postos em prtica, no h que temer a existncia de pirognos.
Claro est que acima de tudo se deve, evidentemente, p a r t ir de uma gua potvel, que satisfaa
s condies de segurana adequadas.
O problema dos pirognios em relao ao material de preparao ou de embalagem pode
pr-se com maior simplicidade ainda. Com efeito, uma vez que os pirognios so destrudos
pelas solues oxidantes, plos alcalinos e pelo calor, basta usar material bem lavado e
esterilizado, para operar com maior segurana. Se a embalagem de vidro, pr em prtica
qualquer destas regras no oferece dificuldade; j porm, se se tratar de embalagens de plstico,
o problema pode surgir, no que diz respeito a uma esterilizao a 200C ou mais. As
dificuldades que nesse sector possam aparecer sero facilmente removidas desde que se recorra
ao emprego de recipientes que tenham sido confeccionados com o maior cuidado de assepsia.
Finalmente, o facto de se poder observar uma subida de temperatura aps administrao de
um medicamento injectvel, no significa, obrigatoriamente, que esse medicamento contenha
pirognios. Tal suposio s seria de considerar se a tcnica de injeco fosse inteiramente
correcta; na maioria das vezes, as reaces febris observadas clinicamente podem atribur-s e
inquinao do material de injeco e no da soluo injectvel. Ultimamente tem-se criado
uma terminologia prpria para esta espcie de acidentes, definindo-se como casos da
patologia da seringa... Por outro lado h medicamentos que podem provocar hpertermia,
sem que isso tenha qualquer relao com existncia de pirognios. o que sucede com
determinados produtos de alterao do PS, com algumas solues hipertnicas de glucose,
etc.

12.3.4.1.1.2.6. Ensaios de pirogenia

Se bem que numerosas tcnicas tenham sido propostas, apenas permanecem utilizveis os
ensaios biolgicos que so os nicos que apresentam o devido grau de rigor e segurana.

374

As pesquisas bacteriolgicas, primitivamente tentadas, falham por completo, como se

compreende, cada vez que no existam bactrias vivas no meio em ensaio. Isto , de resto, o
caso normal, j que urn medicamento injectvel deve comear por oferecer condies de
esterilidade.
Os mtodos qumicos de deteco de pirognios so igualmente falveis, pois carecem de
sensibilidade e para se tornarem positivos necessitariam de verdadeiros concentrados de
pirognios. Apesar destes inconvenientes chegou-se a utilizar a pesquisa baseada na
descolorao do permanganato de potssio a quente, a reduo do licor de Fehling aps
hidrlise, ou, com mais xito, a pesquisa de cido fosfrico, fundamentada em que a poro
molecular txica dos pirognios continha fsforo.
Como dissemos, os mtodos biolgicos so os nicos actualmente empregados, podendo
ser apreciada tanto a hipertermia como a variao leucocitra. Comu animais de experincia
tem-se recorrido ao co e ao coelho, principalmente a este ltimo, no pela sua maior
sensibilidade, mas porque mais dcil.

123411261

Variao leucocitria

A determinao da variao leucocitria, proposta por C-Tui, baseia-se no facto, j

anteriormente referido, de que a seguir injeco de pirognios se observa uma
leucopna e, posteriormente, uma leucocitose dos polinucleares (cerca de 3 horas
depois). Em regra, o nmero de leuccitos do coelho baixa de 4000 a 9000, sendo a sua
cifra normal de 13 000 por mmA A esta leucopnia segue-se uma h ipe r leucocitose de
cerca de 50% dos pomorfonucleares.
Se bem que estes ensaios apresentem certo grau de segurana, tm sido particularmente criticados, apontando-se a instabilidade relativa da frmula leucocitria do
coelho (pelo que alguns autores tm proposto o emprego do co), ou o facto da
modificao do nmero total de leuccitos circulantes ser considerada como um ndice
inseguro da avaliao da actividade pirognica.
A descida da percentagem relativa dos pequenos leuccitos, que mxima cercai de
3 horas aps a injeco pirognica, foi aproveitada por DAWSON e TODD como critrio
de avaliao da presena de pirognios.
TODD, auxiliado por ADERSON, procurou estabelecer uma correlao entre a pr- i
sena de pirognios e o desvio para a esquerda, observado nos hemogramas. Avaliou- f -se,
assim, o desvio para a esquerda da proporo de polinucleares, pela avaliao da f reduo
por cento do nmero mdio de glbulos por neutrfilo.
Estas determinaes efectuaram-se em coelhos, 3 horas e meia aps a injeco de
pirognios.
1234.1 1 2 6 2

Determinao da hipertermia

O segundo processo biolgico de avaliar a presena de pirognios o mais divulgada

Queremo-nos referir ao mtodo que utiliza a determinao da hipertermia.
i

375

Embora o mecanismo termorregulador do coelho seja menos estvel e rigoroso do que o do

co, a verdade que, pelas razoes atrs apontadas, ainda o coelho o animal de experincia
empregado.
Nestas circunstncias, consideraremos o processo da hipertermia, mas no o faremos, sem
contudo deixar vincado que h casos determinados em que s o mtodo da variao
leucocitria pode indicar a existncia ou ausncia de pirognos. Com efeito, h numerosos
compostos cuja provenincia faz pressupor a presena de pirognios e que, por determinadas
razoes farmacolgicas, so antipirticos. o que sucede com o gluconato de clcio, para o
qual o nico mtodo rigoroso de avaliao da pirogenia , evidentemente, o da variao
leucocitria.
A escolha dos animais a utilizar, no mtodo da hipertermia dever ser inteiramente
criteriosa. J convimos que, por razes vrias, especialmente de ordem prtica, se considera o
coelho como animal de eleio.
Os coelhos devem ser saudveis, de ambos os sexos ( ! ), adultos, pesando, pelo menos, 1,5 kg.
Uma vez que a amplitude da resposta trmica depende, de certo modo, da temperatura
inicial, compreende-se que um coelho com uma temperatura rectal inicial de }8C reaja mais
do que um com 39fIC. Estas consideraes levaram a especificar a temperatura ptima para os
ensaios, a qual deve oscilar entre 38,8 e 39,8C. evidente que os animais que apresentem
temperatura inferior a 38,9C no devem ser excludos da prova, considerando-se, assim, os
38C como limite mnimo.
Os animais no devem voltar a ser utilizados em novo ensaio antes que decorram pelo
menos 48 horas, especificando a Farmacopeia Britnica um mnimo de 3 dias. Se, porm, os
ensaios anteriores tiverem sido positivos dever aguardar-se, pelo menos, 2 a 3 semanas, pois
que a sensibilidade trmica dos animais foi afectada. A Farmacopeia Britnica especifica que
se o animal tiver sofrido um aumento trmico mdio superior a 1,2C, no volte a ser utilizado.
Entre os factores que influem na determinao, conta-se, alm da sensibilidade prpria do
animal ( j vimos que o sistema de termorregulao do coelho extremamente deficiente), a
hora a que feita a determinao. Assim, cerca das 10-11 horas h uma acentuada hipoterma,
espontnea, no coelho; cerca das 20 horas observa-se, pelo contrrio, uma notria hipertermia.
Atendendo a todas estas dificuldades o ensaio cerca-se de numerosos cuidados, apontando
as farmacopeias vrias regras a seguir:
18 horas antes da prova os animais devem permanecer em jejum, sendo colocados em
gaiolas isoladas, numa cela em que a temperatura permanea sensivelmente constante (
3"C). Antes da prova, os coelhos sero pesados, sendo rejeitados aqueles que apresentarem
peso inferior a 1,5 kg ou superior a 3 kg.

(') H tcnicos que aconselham exclusivamente o emprego de animais machos castrados, provenientes da mesma
ninhada; outros, pelo contrrio, argumentam que as fmeas apresentam menor variao normal de temperatura.

376

A determinao da temperatura dos animais ser efectuada por via rectal, empregandose termmetros de mxima, ou cabos termo-elctricos apropriados. A insero no recto deve
fazer-se a adequada profundidade: nem menos de 6 cm, nem mais de 9 cm. A Farmacopeia
Norte-Americana recomenda 7,5 cm, mas GREPPIN, numa curiosa reviso de conjunto sobre o
assunto, opina plos 6 cm de profundidade, como a cifra mais conveniente.
Fundamentalmente, tem muita importncia que, para um mesmo ensaio, a profundidade
de insero do termmetro seja sempre a mesma, sem o que os resultados no podem ser
comparados.
Deve determinar-se a temperatura do coelho 30 minutos e 5 minutos antes do ensaio
(Fig. 114).

Fig. 114. Determinao de pirognios

- '
A Instalaes dos Laboratrios Debat (vista de conjunto}
B Galvanmetro que permite a leitura instantnea da temperatura de cada um dos 32 coelhos submetidos a diversos
ensaios (pormenor)

Os coelhos sero injectados na veia marginal da orelha com a soluo suspeita e com
uma soluo testemunha. As solues injectadas devem isotonizar-se previamente, a fim de
que a elevao de temperatura no seja devida a outras causas que no a presena de
pirognios. O ajustamento isotonia far-se- com cloreto de sdio aprog-nico ou com gua
destilada igualmente apirognica. aconselhvel que o lquido a injectar esteja a uma
temperatura prxima dos 30-40C, especialmente se o seu volume ultrapassar os 10 ml.
Como resposta trmica injeco dever tomar-se, para cada coelho, a diferena entre
os valores das suas temperaturas mxima e inicial.
Consdera-.se o teste positivo se cada coelho apresentar uma subida da temperatura
superior a Of6/kg. Este aumento definido como dose mnima de pirogmo (PMD),
Tambm se tm procurado exprimir os resultados em valor mdio, para o que se criou o
chamado mtodo senado. Segundo este processo indicam-se os valores das somas dos

377

aumentos registados nos coelhos em ensaio. Considera-se, assim, que numa prova com
4 coelhos, em que um testemunha, o ensaio seja positivo se o somatrio da elevao
das temperaturas for superior a 2,1C; se a soma dos aumentos registados nos trs
coelhos foi inferior a 1,4C o ensaio considerar-se- negativo; se, finalmente, a soma dos
aumentos estiver compreendida entre 1,4 e 2,1C a prova deve ser repetida, com novos
coelhos.
,.
.
.
O Suplemento de 1955 Farmacopeia Britnica foi o primeiro livro oficial a incluir os ensaios
seriados. Segundo a edio de 1968 daquela Farmacopeia, devem somar-se as subidas trmicas de 3
coelhos: se esse valor no exceder 1,15C o produto apirognico; se ultrapassar 2,65C considerado
pirognico; se a soma das subidas se localiza entre os dois valores citados, o ensaio dever ser repetido,
com outros 3 coelhos. De posse dos novos resultados raciocinar-se- na seguinte base: se a soma das 6
respostas trmicas no excede 2,8C o produto apirognico; se ultrapassa 4,30C pirognico; se est
compreendido entre os dois valores limites, o ensaio ser repetido com mais 3 coelhos, podendo ir at um
total de doze animais se a dvida persistir. Para 9 coelhos os nmeros limites so 4,45C e 5,59C.
Quando se trabalha com 12 animais considera-se que o produto ou no pirognico se a soma das
subidas for ou no superior a 6,60C. Iguais valores foram estabelecidos no Suplemento Farmacopeia
Portuguesa TV.
Os ensaios que acabamos de referir so meramente qualitativos, podendo, quando muito, informar se
um determinado lquido ou substncia qumica muito ou pouco pirognico.

Anteriormente, definimos dose mnima de pirognio e tal definio faz pressupor a

existncia de unidades de pirognio. Isto no inteiramente verdadeiro, dado que h variaes
de coelho para coelho e de laboratrio para laboratrio, tornando-se impossvel a padronizao.
Secundariamente, verifica-se que no h inteira proporcionalidade entre dose e efeito,
podendo, contudo, encontrar-se uma expresso matemtica que relaciona o aumento de
temperatura registado com a quantidade de pirognios presente: A a (log p) n, sendo A o
aumento de temperatura; a e n so constantes que dependem do produto, lote de animais, etc. O
valor normal calculado para n 0,6; p o peso de substncia injectada em mg/kg de animal.
0 mtodo de avaliao da hipertermia, como meio de determinar a pirogena de um
medicamento, no praticvel em todos os casos e circunstncias.
J vimos, por exemplo, que o gluconato de clcio, sendo antipirtico, no dever ser
avaliado por meio desta tcnica, mas atravs da variao dos leuccitos. A cloroproma-zina, o
ACTH e outros compostos eliminam ou reduzem substancialmente as respostas pirognicas,
sendo impraticvel apreci-los pelo mtodo descrito.
O citrato de sdio, quando injectado endovenosamente, provoca um choque no animal, que
por vezes fatal. A f i m de se evitar este inconveniente, pode adicionar-se amostra, antes da
injeco, uma quantidade equivalente de cloreto de clcio apirognico. 0 citrato assim
preparado j no apresenta o mencionado inconveniente.
A maioria das vezes as reaces pirognicas observadas clinicamente so consequentes
injeco endovenosa de elevados volumes de lquidos. De um modo geral, injeces de l, 2, 5
ml de soluo raras vezes podem produzir reaces pirognicas. Com efeito, para que isso
sucedesse era necessria a existncia de uma concentrao to elevada

378

de pirognios no medicamento que no seria lgico atribu-la a qualquer acidente na preparao.

Apesar de tudo, esses acidentes acontecem, mas podem circunscrever-se aos medicamentos
contendo substncias em que de prever a existncia de pirognios. Queremo--nos referir aos
produtos de natureza biolgica, como os antibiticos, extractos hepticos, heparina, etc., a que
j em outro ponto fizemos referncia.
Em face das deficincias que acabmos de apontar, regra geral das farmacopeias a
obrigatoriedade de pesquisa de pirognios em todos os compostos em que de prever a sua
existncia; por outro lado, deve investigar-se, ainda, a presena desses princpios
hipertermizantes, sempre que seja elevado o volume do medicamento njectvel, Em alguns
pases, regra submeter verificao dos pirognios todas as preparaes injectveis cujo
volume seja igual ou superior a 125 ml. Entre ns o Suplemento Farmacopeia fixa em 10 ml
esse volume.

123411263

Gelificao in vitro

A firma Mallinckrodt, de St. Louis (U.S.A.) pe venda um produto denominado Pyrogent,

que constitudo por um lisado de amebas, apresentado sob a forma de liofilizado. Tal produto
permite, em ensaio adequado, observar se uma dada soluo contm ou no pirognios. Com
efeito, foi, cuidadosamente, estudada a sensibilidade do Pyrogent s toxinas provenientes de
bactrias de Gram-positivo e de Gram-negativo, bem como s resultantes de fungos e leveduras,
o que se conseguiu mediante a realizao de ensaios in vitro, aceitando-se que a positividade do
teste correspondia formao de um gele, quando o reagente era adicionado soluo problema.
Embora se tenha observado certa correlao entre os resultados conseguidos pelo novo processo
e pela tcnica clssica com coelhos, o mtodo do reagente Pyrogent parece ser mais sensvel,
pois em alguns casos, em que no se observou hipertermia nos animais utilizados no ensaio,
houve gelificao muito fraca.
Nos ltimos anos, muito trabalho de pesquisa tem sido feito, no sencido de se poderem
substituir os ensaios em coelhos plos testes in vitro com usados de amebas. Desses estudos
pode salentar-se a extrema sensibilidade do mtodo de gelificao, pois enquanto que para se
observar uma reaco pirognca em coelhos necessrio injectar-

-Ihes 0,55-3,50 ng/ml/kg de uma endotoxina purificada, bastam doses de 0,01-0,14 ng/ml da
mesma endotoxina para se ter uma reaco de gelificao.
O lisado de amebas (IJmuius amebocyte lysate} foi licenciado pela FDA, dando-se a
possibilidade ao preparador farmacutico de substituir o teste clssico de pirognios com
coelhos pelo ensaio in vitro.
Para a F.P. V foi tambm proposta, junto com o mtodo da hipertermia, a avaliao
pelo lisado de amebas.
Para que se d a gelificao torna-se necessria a presena de quatro substncias, das
quais trs esto presentes no lisado amebiano: um enzima coagulante, protenas coagulveis
(coagulognio) e ies clcio. Ao adicionar ao lisado uma endotoxina (ou soluo contendo
pirognios) inicia-se a reaco de gelificao, sendo favorvel o pH 6,0-7,5 e ptima a temperatura de 37-39C.

379

Julga-se que o enzima coagulante activado pelo Ca++ e pela endotoxina, produzindo-se,
ento, a ciso molecular do coagulognio, com libertao de 3 polipept-deos, designados pelas
letras A, B, e C. As unidades A e B possuem grupos sulfi-drilo ( SH), os quais sofrem uma
oxidao, transformando-se em grupos S-S . Nestas circunstncias, ocorre a gelificao
do material por se formar uma rede muito fina, com fibras de 50-100 m/u de dimetro.
Esquematicamente pode representar-se, como se mostra na Fig. 115, do seguinte modo a
transformao operada.
O lisado que se usa no laboratrio obtido a partir dos amebocitos circulantes de Limulus
polyphemus ('). Tal reagente padronizado para detectar quantidades de 0,01-0,05 ng/ml de endotoxina do E. coli e 0,06-0,50 ng/ml de endotoxina referncia FDA.
A realizao prtica da prova pressupe a colheita assptica do material a testar
(solues injectveis vrias, solues do frmaco em estudo, etc.), cujo pH deve ajustar-se entre 6,0 e 7,5, recorrendo a NaOH 0,1N ou HC1 0,1N, isentos de pirognios. Se a amostra
em ensaio for constituda apenas por gua ou por uma soluo de um sal no tamponado,
dispensa-se o ajustamento do pH. Seguidamente, deve proceder-se s diluies necessrias de
uma endotoxina de E. coli, usada para os controlos positivos, recorEnzima coagulante + Ca ++ + Endotoxina (pirognio) > Enzima coagulante activado (P.M.~
150 000)
,, , ,
Enzima coag.
^ ,
/,.
, ^ j <iCoagulognio
- Cadeias peptidicas + Cadeia peptidica
(P.M.~21 000)
Activado
+
(A
B)
(C)
II
- C N SH SH
l Oxidao
-'

l
-C N

-C N1

S
l
S
l
N
(gele proteico) Fig. 115.
Representao esquemtica da gelificao com lisado de amebas

(') Trata-se de um Quelicerado (Xifosuro), muito primitivo, que pode considerar-se intermedirio entre formas
fsseis semelhantes aos crustceos do Paleozico e os aracndeos da nossa era. Estes animais, que podem atingir 60 cm de
comprimento, habitam guas pouco profundas e so frequente mas impropriamente designados por caranguejos.

380

rendo-se gua para preparaes injectveis, previamente estril. Obter-^e-ao, assim, diferentes
concentraes de endotoxna, geralmente a 5 ^tg/ml, 0,5 fJ-g/mi e 0,05 yg/ml. A ltima soluo
constitu o controlo positivo da gua. Procedendo-se de igual modo com a amostra em ensaio
obtm-se uma diluio a 0,05 Mg/ m' de endotoxina na amostra (Controlo positivo da amostra).
Aps a preparao dos controlos positivos (gua e amostra), prepara-se o reagente de
lisado de amebas (Pyrogent), que se apresenta como um ofilizado que ter de se dissolver
em gua estril.
As misturas de controlos positivos (gua e amostra) com dada diluio do lisado, aps
incubao em banho de gua a 37C, devem originar gelificao. Em regra, uma boa
gelificao consegue-se ao fim de 15 minutos de aquecimento. Inversamente, a amostra em
ensaio, sem adio de endotoxina e diluda convenientemente, no deve produzir gelificao
quando misturada com a soluo do lisado, o que garante a ausncia de pirognios
(endotoxinas).
Dada certa subjectividade do ensaio de gelificao, pois podem apenas produzr-se
precipitados e at opalescncias, a firma Mlipore, recorrendo a um lisado semelhante de
amebas(LAL = Limulus amebocyte lysate) sugere a obteno de uma turvao provocada
pela reaco daquele com a endotoxina, Tal turvaao susceptvel de ser apreciada
espectrofotometricamente, o que permite evitar erros subjectivos, inerentes avaliao da
gelifcao.

12.3.4.1.1.2.7. Eliminao dos pirognios

Como atrs dissemos, os pirognios podem provir do veculo, da matria-prima, do
material utilizado na preparao e do prprio recipiente onde acondicionado o injectavel.
Acessoriamente, podem formar-se durante a preparao da soluo injectavel se esta decorrer
com demasiada lentido e em ambiente que proporcione poluio bacterana ou fngica.
E lcico, portanto, que iniciemos o estudo da eliminao dos pirognios plos mtodos
de isentar o veculo dos injectveis daqueles elementos hipertermzantes.
A gua para medicamentos injectveis , normalmente, obtida por destilao de uma
gua potvel que poder sofrer tratamentos prvios, como a aco dos oxdantes. Entre estes,
desempenham papel de especial relevo, o cloro, o perxido de hidrognio, o permanganato
de potssio, etc.
A oxidao, que atrs considermos como meio eficaz de destruir os pirognios, tem
sido empregada largamente, sendo correntemente usada a Javelizao. Nos hospitais de Paris
tem-se aconselhado o tratamento prvio das guas e solues, por gua de Jave, com 16 U
cloromtricos, na proporo de 0,5 ml/litro de gua, a pH 10, num contacto de 30 minutos.
A destilao em presena de permanganato de potssio outro sistema de beneficiao
que tanto emprego tem tido. O mtodo inicial de STASS mandava proceder destilao em
presena de permanganato de potssio em meio alcalino, redestilando-se em presena de
sulfato de alumnio. No Codex esta ordem era invertida, sugerindo-se a

381

destilao em presena de 0,1 g/litro de sulfato de alumnio, que fixava os sais amunia-cas, e a
redestilao com permanganato de potssio a 0,2 g/litro. Em guas que pudessem conter cloreto
de magnsio conviria juntar 0,7 g/litro de fosfato de sdio (saturao do cido clordrico libertado
por decomposio do cloreto de magnsio) ou leite de cal (transfotmao do cloreto de magnsio
em cloreto de clcio que muito mais fixo).
Em 1945, CAMPBELL e CHERKIN propuseram a eliminao dos pirognios das solues de
gelatina por ebulio com gua oxigenada. Trs anos mais tarde ARRAMAM AUB e
FRAHCHON HART sugeriram a despirogenao de uma gua por fervura com 0,l%o de
perxido de hidrognio. Para se obterem bons resultados era necessria uma fervura de l hora,
eliminando-se o excesso de gua oxigenada por juno de bixido de miingansio. Por seu turno,
o bixido de mangansio era eliminado por filtrao atravs de filtros de porosidade mnima.
Ao lado destes processos de destruio dos pirognios, tm sido propostos, com mais xito,
os mtodos que recorrem adsoro. Julgamos que a honra de terem iniciado a aplicao destes
mtodos cabe a LEES e LEVY que, em 1940, puderam verificar que a adio de carvo activado
pulverizado a uma gua pirognica era capaz de provocar a reteno dos pirognios que se
eliminavam, posteriormente, com o carvo, por filtrao. O mtodo inicial de LUS e LEVY
sugeria o emprego de carvo na proporo de l%o em relao gua e aconselhava um contacto
de 15 minutos, com frequente agitao,
Em 1945, BRINDLE e RICBY verificaram a eficimca do carvo activado usado tambm a
1%) (a activao fazia-se por tratamento pelo vapor de gua e pelo cido clordrico, seguida de
lavagem com gua, at j no dar a reaco dos cloretos; depois de lavado, o carvo era aquecido
em estufa, at completa secagem).
Como se compreende, a quantidade de carvo pode vir a ser insuficiente, tudo dependendo,
no s da concentrao das substncias pirognicas, mas tambm da sua natureza. Normalmente
considera-se que um adsorvente se envenena quando a quantidade de pirognios superior a
TOO PMD por cm2 de superfcie filtrante. Claro est que esta regra emprica e extremamente
falvel, j que admite serem dotadas de idntico poder de adsoro todos os adsorventes e iguais,
tambm, todos os pirognios. Assim, por exemplo, REIJDSEN verificou que com 3% 0 de carvo
activado conseguia isentar de pitognios uma soluo contendo 4 X IO6 clulas de Pseudomonas
aeruginosa por ml, o que representa uma quantidade muito exagerada de pirognios,
extremamente superior que se encontra na prtica corrente.
Atendendo a que as partculas de carvo passam com facilidade atravs dos filtros, a
obteno de solues lmpidas despirogenadas pelo carvo constitui um dos defeitos do mtodo.
A forma de remover esta dificuldade consiste em preparar uma suspenso do carvo em gua
estril, a qual se filtrar por papel de porosidade mdia. O carvo que fica retido n(. f iltro ser
ento destacado e utilizado em ensaios de despirogenao.
O emprego do carvo activado foi revisto por OCA PASTOR que se preocupou com
eliminao das suas partculas nas solues despirogenadas.
Em 1950, um de ns, (NOGUEIRA PRISTA) utilizou, em lugar de carvo, a argila como
adsorvente. Empregou uma argila do tipo montmorilontico, extrada da regio de

382

Gondifelos, prxima de Barcelos. A proporo da argila em relao gua foi de 5%, tendo
verificado que um contacto de 60 minutos, a quente ou a frio, era suficiente para fixar 400
PMD por 100 ml de soluo.
Mais recentemente foi proposto o uso do fosfato de clcio, obtido extemporaneamente
no seio do lquido a despirogenar. O fosfato de clcio preparado por reaco entre o
fosfato de sdio e o acetato ou cloreto de clcio; ao formar-se o sal, por dupla
decomposio, no seio do lquido a desprogenar, os pirognios eventualmente presentes so
fixados pelo fosfato de clcio suspenso.
Props-se, tambm, o emprego de resinas do tipo poliacrlico para fixar os
pirognios. Estas resinas devem ser conservadas estreis e frequentemente lavadas
com aldedo frmico em soluo a 0,25%.
-. . -
Alm dos adsorventes referidos, tm sido empregados a terra de infusros e,
especialmente, os filtros de amianto. Estes ltimos, que so constitudos por silicatos de
magnsio e clcio (asbestos), tm muito forte poder de reteno.
Os filtros de Setz, de que j atrs falmos, so, como se sabe, placas de amianto
filtrante e a sua aco despirogenante parece ser devida ao facto das fibras constituintes das
placas apresentarem uma enorme superfcie especfica. No comrcio existem filtros
especiais para eliminao dos pirognios, como os Sterimats GS/PYR/F que so fabricados
por T. B. Ford Limited, de Londres.
Tambm WENDLAND et ai. referem a eliminao de pirognios por filtrao com
asbestos, recorrendo a um filtro SKS-II-P, fabricado por Veb Jenapharm.
De uma maneira geral, uma placa de amianto, para que possa considerar-se
despirogenante, deve satisfazer, entre outras, seguinte prova: cada 10 cm2 de placa dever
descorar um mnimo de 300 ml de uma soluo de azul de metileno a 1:50 000. Quase todos
os filtros despirogenantes trazem indicao do nmero de PMD capazes de eliminar, sem
sofrerem o envenenamento. Para REIJDEN, cada 10 cm2 de placa de amianto devem poder
eliminar os pirognios de uma soluo contendi) 4 X IO6 clulas de Pseudomonas
aeruginosa. Compreende-se que a despirogetiao esteja dependente de muitos outros
factores, como a concentrao da soluo em princpios dissolvidos, a velocidade de
filtrao, o tamanho das molculas, etc., sendo de esperar maior eficcia de uma placa
despirogenante que filtre uma soluo diluda de cloreto de sdio ou de glucose, do que a
de idntica placa posta a despirogenar solues muito concentradas daqueles compostos ( l ) .
Estes filtros de amianto tm, infelizmente, muitos outros defeitos que levaram a
diminuir a sua utilizao.
O uso de filtros celulsicos, do tipo Millipore (filtros de 0,22 fj.'), veio substituir o
emprego do amianto, com inmeras vantagens sobre eles (garantia de prtica despirogenao) e sem os seus defeitos (cedncias de materiais vrios; reteno de substncias
activas, etc.).

(') Nurna reviso de conjunto, publicada em 19^6, observav;i-se, por exemplo, que com filtr os de Seitz tK se
eliminavam perfeitamente os pirognios de solues a 0,9% de cloreto de sdio ou a 3% de glucose, mas para
concentraes mais elevadas, tomo 3% de cloreto de siiio e 10% de glucose, parte dos piiognios j no era retida.

383

De um modo geral, a fixao dos pirognios plos adsorventes facilitada plos baixos
valores de pH, sendo ptimo o pH compreendido entre 3 e 5. Inversamente, a eluio,
desses materiais adsorventes, pode tornar-se mais fcil a pH 9-11, conseguido com tampo
de fosfato de sdio.
A concluir este assunto queremos relembrar a verificao feita por PARIS e colaboradores
de que os pirognios podem chegar a ser retidos pelo vidro dos fracos em que se
acondicionam as solues.
Alm dos mtodos propostos, at aqui, para eliminar os pirognios, muitos outros se tm
descrito, como os que recorrem ao emprego de enzimas amlolticos. Com efeito,
incubando uma soluo que contenha pirognios com enzimas amolti-cos, atendendo
natureza glucdca dos pirognios, de esperar uma diminuio do poder hipertermizante.
O mtodo, se bem que pouco prtico, foi empregado por alguns investigadores.
WHITTET e HUTCHISON propuseram a utilizao das radiaes gama como meio de
destruir os pirognios. Doses da ordem dos 25 X IO6 rad seriam suficientes para conseguir
esse feito. O mtodo, contudo, no prtico, j que uma quantidade de energia dessa ordem
destr a maioria dos compostos qumicos; por outro lado, uma instalao produtora de
raios gama demasiado cara para o fim em vista.
Tratmos at agora dos processos de eliminar os pirognios dos veculos. O melhor
mtodo, contudo, no elimin-los, mas conseguir gua destilada isenta de pirognios.
At h poucos anos, a obteno de gua aprognca poderia parecer complicada. Hoje, porm,
a maioria dos aparelhos destiladores concebida de tal modo que se evita sempre o
arrastamento de gotculas de gua lquida pelo vapor. No sendo os pirognios destilveis,
mas apenas arrastveis pelo vapor de gua, desde que a destilao seja regular e no haja
arrastamento, pode facilmente conseguir-se uma gua destilada isenta daquelas substncias.
Desde que, por outro lado, se ut iliz e rapidamente a gua obtida, impedindo que nela se
desenvolvam bactrias ou fungos, a soluo no dever conter pirognios. Nos grandes
laboratrios, a gua destilada, uma vez obtida, imediatamente utilizada; no dever
decorrer entre a destilao e a utilizao um perodo de tempo superior a 4 horas; caso
contrrio poder guardar-se a gua destilada, aps esterilizao, a uma temperatura de
armazenagem de 80DC; poder, tambm, proceder-se sua esterilizao, juntando-lhe,
1:50000-1:100000 de nitrato de fenilmercrio ou outro conservante, mas estes compostos
podem sempre vir a ser causa de futuras incompatibilidades no injectvel.
Finalmente, queremos ainda fazer referncia obteno de gua apirognica pelo mtodo
de VlNCENT e CAILLAUD. Trata-se da fixao dos pirognios (que sendo grandes molculas
com ies adsorvidos tm cargas elctricas) por meio de elctrodos, durante a preparao de
gua por electrosmose. HOLCOMBE (1975) publicou uma excelente reviso de conjunto a
propsito da obteno de guas isentas de pirognios. A matrta-prima que se emprega na
preparao dos medicamentos injectveis est tambm mais ou menos sujeita a conter
pirognios. J fizemos referncia presena de pirognios em muitas substncias de
natureza biolgica, citando as farma-copeas mais recentes a obrigatoriedade de pesquisa
dos pirognios em vrias drogas.

384

Actualmente, a indstria qumica procura preparar os compostos em ptimas condies

de pureza, quer trabalhando por meio de esterilizao com radiaes ionizantes, quer
com radiaes infra-vermelhas, quer, mais correntemente, procedendo a numerosas
recristalizaes, em ambiente assptico mantido por lmpadas de radiaes ultravioleta.
Muitos dos compostos em causa podem ser despirogenados na oficina farmacutica.
Substncias como o cloreto de sdio, que suportam, sem se alterar, esterilizaes a 200250C durante l hora, no oferecem qualquer espcie de problema.
CRAVERI e TAGLIAPIRTRA estudaram o efeito do aquecimento pelo calor seco na
despirogenao. Compostos, como a glucose, j, porm, no podem ser despirogenados
com esta facilidade. Nesses casos, aconselha-se proceder a recristalizaes sucessivas,
empregando-se de preferncia dissolventes ant-spticos e trabalhando-se em ambiente
estril.
Claro est que, em ltima anlise, h sempre a possibilidade de eliminar os
pirogenios por filtrao, recorrendo aos mtodos de adsoro citados para os dissolventes em geral. Anotemos, como curioso, que, apesar de os pirogenios serem termostveis, podem sofrer destruio parcial pelo calor, durante a esterilizao. Assim, PALMER e
WHITTET assinalaram uma destruio de 97 % dos pirogenios de Stapb. aureuf, aps
aquecimento das solues contaminadas a 115C por 15 minutos. O aquecimento a 1OC
durante o mesmo perodo, apenas destrua 92% do contedo inicial de pirogenios.
bscrve-se, porm, que os pirogenios em questo pertencem a um microrganismo de
Gram-positivo e, como acentumos anteriormente, as exotoxi-nas so muito mais
frgeis do que as endotoxinas.
No que dz respeito a ausncia de pirogenios no material utilizado (bacias, recipientes, etc.), aconselha-se a lavagem com mistura sulfocrmica ou com soluo de
fosfato de sdio. Se esse material aguentar, sem alterao, a esterilizao a 200-250C por
uma hora, como o caso do vidro, ento o problema mais se simplifica. Para os
plsticos aconselha-se apenas a lavagem com as solues citadas e a esterilizao em
autoclave (que no possvel para todos os plsticos e que no destri os pirogenios).
Por ltimo, queremos recordar que os pirogenios podem formar-se durante a]
manipulao quando esta muito demorada e conduzida em ambiente inadequado.1
Julgamos que a este respeito suficiente citar uma frase de DOLIQUE, pois que ela
encerra todos os cuidados que se devero ter durante a manipulao: trabalhar
depressa e com limpeza.
.
.
.. :

BIBLIOGRAFIA
CARVALHO,

L. S. Pirogenios em preparaes injectveis, in Injectveis, Sociedade Farmacutica'

Lusitana, Lisboa, 1961.
CASADIO, S. Tecnologia Farmacutica, ob. cit. CHARONNAT, R. e L.HCHAT, P. Journes Pbannaceutiques
Francaises, Socet de Technique Pharmaceu-1
tique, pg. 109-130, Paris, 1951-COOPER, J., LEVIN, J. e WAGNER, H. Quantitativo Comparison of In
Vitro and In Vivo Method for
the Decection of Endotoxin. Journal Laboratory and Clinicai Medecine, July, 1971.

385

CRAVERI, A. e TAGLIAPIETRA, L. Bo. Chim. Farm., 125, 144, 1986.

GERMAKN, M. A. Ann. Pharm. T-ran., 9-10, 1948, traduzido m Bibliografia Farmacutica, n. 7, 1950.
GlJYOT, M. MASMER, F. e QULICHINI, R. Pyrogenes et endotoxines /. Pharm. Belg,, 43, 116-26,
1988.
GliYO, M. e PlQUET, Y. Pyrogenes et endotoxines J. Pharm. Belg., 43, 176-184, 1988. HOLCOMHE, J.
Buli. parent. Drag Ass., 29, 153, 1971 LECHAT, P. Ann. Pharm. Fran., 22, 105, 1964. LEVIN: J., POORE, T. E.,
ZAUBER, N. P. e OSER, R. S. Detection of Endotoxin in the Blood of
Patients with Sepsis due to Gram-Negative Bactria. New England Journal of Medecine, 283, 1313-1316, 1970.
MiLLO, D. Pyrogent (Limulus Amebocyte Lysate) for detection of endotoxns, Mallinckrodt, Inc., 1978,
MOLLA, W. Controlli Biologici dei Prodocti Iniettabili, Soe. Ed. Pavese, pg. 15-17, Pavia, 1960. OCA
PASTOR, J. Mon. Farm. Terap., 73, 257, 1967. PALMER, C. e WHITTET, T. /. Hosp. Pharm., 25, 7, 1968. PRISTA, L
N. An. Fac. Farm. Porto, 10, 163, 1950 e 14, 113, 1954. RKINHOLD, R. e FINE, J. A Tecbnque for
Quantkative Measurement of Endotoxin in Human

Plasma. Proc. Soe. Exp. Biol. Me., 137, 334-340. 1970, RojAS-CoRONA, R. R., SKARNES, R., TAMAKUMA S. e
The Limulus Coagulation Test for

FINE, J.

Endotoxin. A Comparison with Other Assay Methods. Proc. Soe. Exp. Biol. Med., 123, 599-601,
1969.
SlilBfRT, F. Transfvion, 3, 245, 1963-VAIS NRDWCK, J. e Dti YOUNG, Y. Comparison of the limulus test for
endotoxin with rabbic test

for pyrogens on the European Pharmacopeia Boi. Stand., 4, 131, 1977. WENDLAKD, W., SONNENKALB, W. e
PLATX, H. Pharmazie, 20, 101, 1965. WESTPHAL, O. Int. Arch. Allergy Immun., 49, l, 1975. WHITTET, T. j.
Pharm. Pharmacoi, 6, 304, 1954 e 8, 1034, 1956. WHITTET, T. Pharm. ]., 187, 129, 1961. WOLFF, S. 7. Infect.
Dir., 128, (Suplemens), 5259, 1973-WOLSTEKHOLME, C. e BiRCH, J. Pyrogens and fever, Churchill
Livingstone, Edinburg and Londun,
1971.
YIN,

E.T., GALAMOS, C, KINSKY, S., BRADSHAW, R., WESSLER, S. e LDERITZ, O. Picogram-sensitive Assay for
Endotoxin: Gelation of limulus polyphemus blood cell lysate induced by purified lipopoly-saccharides and
lipid A from gram-negative bactria. Biochemics and btophysici Acta, 261, 284-289,
1972.

386

1 2 3 4 1 1 3 Reaco do meio. pH
Ainda que o pH das solues injectveis seja susceptvel de variar entre limites
relativamente afastados (2,5 em injectveis de insulina, tetraciclinas, etc., e 10 no caso das
sulfamidas ou do pentobarbitai sdico), sempre prefervel que seja vizinho da
neutralidade, pois indiscutvel que as injeces so tanto menos dolorosas e nocivas
quanto mais prximo de 7 estiver o pH do medicamento. Com efeito, o pH do sangue, a
371 C, de 7,35, o que corresponde a uma alcalinidade muito dbil, O desvio desta
alcalinidade seguido de transtornos graves da vida celular que, pode dizer-se, compatvel
entre 6,9 e 7,85. Um dos meios de que dispe o organismo para manter constante o pH a
presena no sangue de numerosos reguladores, como os fosfatos (primrio e secundrio), a
mistura bicarbonato-carbonato e as albuminas, que so capazes de se comportarem como
bases, unindo-se aos cidos, ou como cidos, ligando-se s bases, pela sua capacidade
anfotrica. Por todas estas razes, o plasma sanguneo modifica, dificilmente, a sua reaco
quando se lhe juntam cidos ou bases, Entretanto, esta defesa exerce-se mais eficazmente
em relao acidez, sendo a capacidade tampo para os cidos 10 vezes superior
manifestada frente s bases.
Isto quer dizer que o plasma tem uma reserva alcalina, sempre pronta a neutralizar a
acidez que actue sobre o sangue.
Alm dos sistemas de regulao mencionados podemos ainda citar a funo pulmonar
(eliminando anidrido carbnico) e a renal (eliminando pela u r i n a cidos ou bases,
consoante as necessidades); finalmente o fgado pode proporcionar a neutralizao de
muitos cidos, produzindo mais ou menos amonaco, custa da desaminao dos
aminocidos.
Dos factos bioqumicos expostos se deduz ser de importncia que o pH das solues
injectveis se aproxime o mais possvel da neutralidade. Com efeito, se certo que, em
injeces subcutneas ou intramusculares, uma ligeira acidez ou alcalinidade no podem
provocar alteraes graves (neutralizao plos sistemas anteriormente citados), tambm
acontece que solues de pH muito baixo ou muito elevado provocam reaces que vo da
simples dor, com congesto e inflamao subsequente, at destruio, por necrose, dos
elementos celulares, devida vasodilatao paraltica. Tratando-se de lquidos francamente
cidos, a sua injeco pode originar coagulao das albuminas, o que retarda ou impede a
absoro do medicamento.
A injeco endovenosa de uma soluo de acentuado carcter cido pode ser perigosa
por provocar acidose, trombose e outros fenmenos secundrios. Por seu turno, a injeco
de alcalinos pode, em dados casos patolgicos, provocar alcalose, seguida de tetania,
independentemente de uma aco perniciosa sobre o endotlio dos vasos.
Se o pH se afastar muito da neutralidade a injeco nos diferentes tecidos mal
tolerada, provocando irritao e inflamao. Na prtica corrente, considera-se aceitvel para
as vias intramuscular ou subcutnea que o pH esteja compreendido entre 5,5-8, podendo
estes limites ser muitas vezes excedidos (4,4-8,5). Tratando-se de injeces endovenosas ou
intrarraquideanas, o pH deve estabilizar-se entre 6 e 7,5.

387

No pode dizer-se que a pH igual todos os cidos se equivalem; a pH 5 a acidez

clordrica ou sulfrica pior suportada do que a acidez fosfrica ou lctea. A pH 2,5
possvel injectar, na veia marginal da orelha de coelhos, solues de cido fosfrico, sem
consequncias desastrosas, e a pH 3,5 h boa tolerncia, mesmo humana, para solues de
glucose (acidez orgnica).
Muitas vezes a solubilidade da substncia, a sua estabilidade ou at a sua aco
farmacolgica exigem que as solues medicamentosas apresentem um valor de pH diferente
do que indicmos.
Assim, h solues que exigem pH muito baixo (insulina, tetradcnas, vitamina B,,
vitamina B12, morfina, procana, vitamina C, cocana, etc.) apenas por serem solveis em meio
muito cido (insulina, tetraciclinas), por se hidrolisarem a pH neutro ou alcalino (procana,
cocana) por se oxidarem (morfina), por se cindirem pela aco do calor (B, e B12), ou por no
serem activas em meio neutro (vitamina C). Outras solues exigem pH elevado, geralmente
por razoes de solubilidade, como as sufamidas sdicas, os barbituratos alcalinos, os colatos,
etc., podendo atingir-se pH 10.
Muitas vezes, para se ajustar o pH ao valor conveniente aconselha-se o emprego de
tampes, corno a mistura de fosfatos de SRENSEN, a mistura de fosfato mono e dissdico,
os boratos (corno a soluo de PALITZSCH, que utiliza uma mistura de soluo cida,
constituda por cido brico a 12,404 g/oo em gua, com soluo alcalina preparada com
tetraborato de sdio, cristalizado com 10 H2O, a 19,108 g%o em gua), a ureia, o fosfato
trissdico, etc.
Tabefa XCV. Valores de pH e tonicidade dos tampes de SntNSbN
Soluo cida (ml)

Soluo alcalina (mi)

pH a 25C

pH a 37C

Tonicidade a 37C
{*)

90

LO

O/i 1

20
30 40

5,90
6,25
6,47 6,65

5,88

80
70 60

6,23 .
6,45 6,64

0,42

50
40
30
20
10
5

50
60
70

6,81
6,98
7,19
7,42
7,79
8,13

6,81
6,97

0,45
0,46
0,47
0,49
0,50
0,51

80

90
95

7,17
7.41

7,77
8,13

0,43 0,44

(*) Equivalncia em cloreto de sdio por cento. Valores experimentais citados por A. CUTIE e B.
J. Pharm. Sei., 58, 991, (1969).

SCIARRONE

A soluo de SRENSEN ainda uma das mais utilizadas, tendo sido modificada por vrios
autores ('). Segundo CUTIE e SCIARRONE preparada pela associao de uma

') Veja-se este volume pg. 157.

388

soluo cida (fosfato cido de sdio, mono-hidratado, a 9,208 g%o> em gi'-i destilada) com
uma soluo alcalina (fosfato de sdio, anidro, a 9,470 g%o, em gua destilada).
A Tabela XCV indica os valores de pH e as tonicidades respectivas (equivalncia em
cloreto de sdio), obtidos experimentalmente com as vrias associaes da soluo cida com a
soluo alcalina.
Na Tabela XCVI indicamos uma modificao da frmula inicial de SRENSEN, em que se
adiciona cloreto de sdio, de modo a tornar isotnica a associao da soluo cida com a
soluo alcalina.
Tabela XCVI. Solues de SORENSEN isotonizadas com cloreto de sdio

Soluo cida (mi)

Soluo alcalina (ml)

NaCl para isotonizar (mg/

100 ml)

pH a 37C

Tonicidade a 37nC
(*)

90

10

520

5,74

0,92

80

20
30
40
50
60

510
500
490

6,10
6,33
6,53
6,71
6,88

0,92
0,92
0,92
0,92
0,92
0,92
0,92
0,92
0,92

70
60
50
40
30

70
80

20
10
5

90
95

480
460
450
440
430
420

7,08

7,32
7,69
8,05

(*} Equivalncia ern cloreto de sdio por cento. Segundo A. CUTIF e B

J. Pharm. Sei., 58, 992, (1969).

SCIARRONE

Na Tabela XCVII indicamos os valores de pH e da tonicidade das misturas de

PALITZSCH, a 37C, adicionadas de cloreto de sdio.
Pode ainda acontecer que os conservantes ant-spticos que se adicionam ao inject-vel
exijam um pH determinado para que a sua aco bacterosttica se desenvolva: o benzoato de
sdio a 4% activo a pH 7, enquanto que a concentraes inferiores s activo a pH cido;
os sas de amnio quaternrio (pouco usados) s so eficazes em meio ligeiramente alcalino;
o timerosal inactiva-se a pH inferior a 5, etc.
Lembremos, por ltimo, que os prprios antibiticos s so activos a determinados
valores de pH. A penicilina hdrolisada, tanto em meio cido como alcalino, e os seus
produtos de degradao so inactivos; a estreptomicina atinge a mxima actividade a pH
prximo da neutralidade, etc.
Para concluir este assunto queremos referir que muitos dos acidentes provocados pela
aplicao de injeces e atribudos a um inadequado pH do medicamento podem, na
realidade, no ter tido essa causa. Sabe-se, por exemplo, que algumas solues muito cidas,
podendo provocar tromboses, chegam a originar gangrenas, mais ou menos graves. Isto passase sobretudo com solues de adrenalina, a pH muito baixo. CHARONNAT relata um caso de
gangrena grave, aps injeco de sas biliares numa

389

artria, por se ter julgado tratar-se de uma veia. Um acidente do mesmo tipo foi descrito por
HARDHSTY, ao ter-se administrado hidroxizina por via intrarterial, quando se pretendia injectar
o medicamento por via endovenosa.
Tabela XCVH. Valores de pH e tonicidade conseguidos com misturas de Palitzsch a 37C

Soluo cida HBO

0,2 M (ml) '

Soluo alcalina Na2B4O7, NaCl junto mg /l 00 p H a 37C

!OH2O 0,05 M (ml)
ml

Tonicidade a 37C
(*)

97

270

6,80

0,91

94
90
85
80
75
70

270
270

7,13
7,4 L
7,64
7,81
7,95
8,11
8,20
8,39
8,54
8,62
8,76
8,88
8,99

0,90
0.91
0,90
0,90
0,90
039
090
0,89
W
0,90
0,90
0,90

10

15
20
25

30
35
45

65
55
45
40
30
20
10

55

60
70
80
90

260
260
250
240
230
210
190
180
140
110
70

0,90

(*) Equivalncia em cloreto de sdio por cento. Segundo A. CUTIE e B.

J Pharrn. Sei, 58, 992. (1969).

SORRONE

Por outro lado, muitas substncias so esclerosantes por si prprias, como acontece com a
fenilbutazolina, com a antiprina, com a quinina, etc, e a sua aco independente do pH da
soluo injectvel.

BIBLIOGRAFIA
Avis, K.; LACHMAN, L. e LIEEERMAN, H., ob. cit., 1984.
CASADIO, S. Technologia Farmacutica, ob. cit.

CERDA, V. e GLSIAS, G. Medcamyentos inyectables, oh. cit.

CHARONNAT, R.

Cornpce rendu du Ccrclc Scientifique ds anciens eleves de 1'Institut Gilkinet, 1956,

traduzido m Bibliografia Farmacutica, n. 38, 1957. CUTE, A. e SaARRONti, B. / Pbarm. Sei., 58, 990, 1969.
GREPPIN, R. e NUYEN, B. Quelques problmes de preparation et de controle ds injectables dans une
Pharmacie d'Hpital 32. Congresso Internacional da F.I.P., Lisboa, 1972. HARDESTY, W. ;. Am. Med.
Assoe., 213, 872, 1970. MARCUS, A. /. Am. Pharm. Ass., Sei. Ed., 49, 616, 1960. TAGGART, J. Pain and
parentcral drug administrationw Buli. Parenteral Drug A.\\\oc., 26, 87, 1972.

390

12.3,4.1.2. Solues coloidais

Denominaremos solues colodais as disperses cuja fase interna (slida ou lquida) est
dividida em partculas com dimetros compreendidos entre 0,001 e 0,1 \L.
A preparao de solues coloidais muito delicada, pois os preparados floculam
facilmente, inactivando-se. Entre as substncias capazes de provocarem LI floculao citam-se
os electrltos fortes, sendo, por isso, muito rara a utilizao do cloreto de sdio como
isotonizante destas preparaes. A gelatina, as albuminas, a casena, os PEG e as gomas
constituem exemplos de compostos que desempenham funes protectoras da estabilidade do
colide. O seu uso no , porm, isento de inconvenientes, devendo ter-se ateno ao efeito
anafilctico dos compostos proteicos.
A esterilizao das solues coloidais no deve ser efectuada pelo calor, que origina a
floculao do colide, sendo estas preparaes normalmente obtidas por tcnica assptica,
em que a esterilidade garantida, no ambiente de trabalho, por radiao ultravioleta, e no
medicamento injectvel por intermdio de um conservante.
Actualmente no so muitas as preparaes coloidais empregadas; algumas so
preparadas por dissoluo simples do colide em gua destilada ou em veculo adequado
(soluo de gelatina, gua com propilenoglicol, gua glicerinada, etc), numa cmara
assptica. Outras vezes so preparadas por dissoluo, em veculo prprio, do composto que
se pretende obter no estado colo ida l, juntando-se essa soluo a outro lquido, que origin a
a disperso. Assim, h j alguns anos que se obtinha a soluo de enxofre coloidal fazendo a
dissoluo do enxofre em lcool e dispersando-o, depois. por adio de gua, contendo \% de
gelatina previamente esterilizada. Recentemente, BRENNER-OWADES dissolvem o enxofre
em polietilenoglicol 200, esterilizam a 110C e juntam, ento, gua destilada estril, que
dispersa o enxofre. A soluo coloidal obtida relativamente estvel, em parte pela presena
do PEG, que aumenta a viscosidade da fase dspersante.
Muitas vezes necessrio acertar o valor do pH, no s para melhorar a aco
teraputica e a estabilidade qumica, mas ainda para assegurar uma mais perfeita estabilidade
fsica da soluo coloidal. Algumas solues colodais so susceptveis de filtrao, como a
de pepsina, mas a maioria, como as de prata coloidal, no suporta essa operao.
Os inconvenientes indicados a propsito das solues podem ser igualmente usados na
preparao de solues coloidais.

12.3.4.1.3. Suspenses
evidente que as solues coioidais podem ser consideradas como suspenses muito
finas. Por razoes de sistematizao estudamo-las parte, considerando como suspenses os
preparados com partculas slidas de dimetro mdio superior a 0,1 p.

391

A preparao das suspenses para uso parenteral constitui um dos mais difceis problemas
de tecnologia ( ' ) . A sua obteno pode corresponder necessidade de se administrar um
composto insolvel nos veculos de LISO injectvel, o qual no susceptvel de solubilizao, nem
por rneio de modificaes qumicas, nem com auxlio de substncias hdrtropas; pode ainda
pretender-se, apenas, evitar uma alterao, que ocorra em soluo, mas que se minimize
sempre que o frmaco esteja suspenso; pode, finalmente, corresponder ao desejo de se
proporcionar uma absoro mais lenta, como acontece com a penicilina-procana ou com a
penicilna-benzatnica, etc.
As suspenses injectveis definitivas podem ser aquosas e oleosas. Na sua tcnica de
preparao deve ter-se sempre presente que a estabilidade da suspenso , de certo modo,
regida pela lei de Stokes. Com efeito, sabe-se que a velocidade de queda das partculas
suspensas depende do dimetro da partcula, da sua densidade e da viscosidade da fase
dispersante. Uma suspenso ser tanto mais estvel quanto menor for a diferena de
densidade entre a fase dispersa e dispersante e maior a viscosidade da fase externa. Ho e
HlGUCHT reviram o problema da deposio da fase interna das suspenses, tendo
estabelecido as equaes matemticas que regem o fenmeno.
As suspenses aquosas contm, geralmente, um colide hidrfilo, que torna a fase
dispersante mais viscosa (que adensa o meio, como impropriamente se diz), e um agente
tensioactivo que, embebendo os cristais, favorece a disperso (diminuio do ngulo de
contacto).
Como colides hidrfilos usam-se a metilcelulose, carboximetilcelulose sdica,
polivinilpirrolidona, gelatina, etc. Por vezes emprega-se a soluo de glucose hipert-nica,
como fase dispersante.
Entre os tensioactivo s tm-se utilizado compostos aninicos, catinicos, no inicos e at anfotricos. So particularmente empregados os polissorbatos, como o 80,
certos steres dos carbowaxes, o cloreto de benzalcnio, o cloreto de cetilpiridnio, o
miranol, etc,
.,
Os ps destinados a serem suspensos devem apresentar caractersticas bem determinadas
de tamanho de grnulo, cuja apreciao ser feita mediante os processos de granulometria de
ps, estudados anteriormente. Regra geral, um p deve apresentar os seguintes dimetros
mdios de grnulo, para que a suspenso oferea, posteriormente, garantias de estabilidade:
50% das partculas com 5-10 /A; 30% com 20-30 ju e 20% com 40-60 /i.
A produo de massas cristalinas de grnulo determinado pode ser conseguida utilizando
micronizadores, ou mediante cristalizaes controladas (as suspenses de acetato de cortisona so
obtidas com cristais cujas dimenses oscilam ao redor de 10--30 M, chegando-se a esse estado
de diviso, por exemplo, por dissoluo do composto em etanol, propilenoglicol, dioxano ou
acetona, e adicionando, ento, gua a pouco e

( ) Habitua l me n c as suspenses destinam-se administrao intramuscular. E, contudo, bem conhecida a prtica da

utilizao por via endovenosa de soros artificiais contendo, em suspenso, xido de ferro hidratado e outras substncias
gelatinosas.

392

pouco). Por outro lado, os cristais suspensos podem apresentar tendncia para aumentarem de
tamanho, situao em que influem as variaes trmicas e a evaporao do lquido suspensor,
e em que de considerar, tambm, a presena de polimorfismo.
J vimos atrs (Vol. I, pg. 1206 e seguintes) que os cristais so tanto mais solveis
quanto menores forem as suas dimenses, e sabe-se que esta particularidade tem imensa
importncia, pois os menores podem dssolver-se e, simultaneamente, essa dissoluo levar
ao crescimento dos de maiores dimenses, de acordo com a equao de Ostwald-Freudlich,
que utilizmos a pg. 1207.

Acontece que a velocidade de crescimento dos cristais est relacionada com a

viscosidade do sistema (;), segundo a frmula:
Vel. crescimento cristalino = A. 10 a i + k

em que a e k so constantes. Assim, quanto maior for a viscosidade de uma suspenso,

menor ser a tendncia de os seus cristais aumentarem de tamanho. Simultaneamente, de
lembrar que muitas gomas e outros colides, utilizados como suspen-sores, se adsorvem na
superfcie dos cristais, impedindo, por esse mecanismo, o seu crescimento. O uso de
tensioactvos diminui, do mesmo modo, as possibilidades ck crescimento cristalino.
Do ponto de vista prtico conveniente trabalhar com cristais que se apresentem em
formas estveis e nunca em formas metastves. Quando isso no sucede, a dificuldade
susceptvel de ser resolvida conservando a suspenso, feita no seu veculo f i n al , durante
16-24 horas, e s ento a submetendo homogeneizao em moinho colodal.
, tambm, de notar que a diviso das partculas at dimetros muito pequenos no
modifica o volume final da suspenso, o que interessa para o correcto enchimento dos
recipientes. Com efeito, supondo as partculas esfricas e dispostas num arrumo cbico o
volume virtual ocupado por uma esfera de 8r\ sendo r o seu raio; o volume da esfera de
4/3 n r> e, assim, a razo de ocupao do espao total ser ff/6, o que mostra que a
arrumao das esferas independente do seu raio.
Qualquer que seja a suspenso obtida, deve verificar-se se s at i sf az aos ensaios de
seringabilidade. A Farmacopeia Internacional indica um teste, extremamente simples, para
as suspenses de Penicilina, o qual consiste em verificar se a suspenso flui facilmente
atravs de uma agulha de seringa, cujo dimetro interno esteja compreendido entre 0,895 e
0,905 mm, executando a prova a 25C. Mais recentemente, e considerando que o tipo de
ensaio citado atende resistncia oposta pelo tecido muscular aquando da injeco,
recomenda-se que se faa ensaios injectando a suspenso numa fatia de carne bovina que,
de certo modo, semelhante ao tecido muscular humano.
Finalmente, de lembrar que a redispersibilidade (Ver Vol. I pg. 1209) ter de ser
mantida e quef para isso, pode prestar auxlio inestimvel a adio de pequenas quantidades
de es de sinal contrrio ao das partculas. Como tambm sabido,

393

muitas vezes esses ies so citratos e fosfatos que, simultaneamente, tampomm o meio
ajustando-o para o pH mais conveniente.
O p que se suspende dever estar estril (ver Esterilizao das preparaes extemporneas),
o que geralmente se consegue com xido de etileno. E preciso haver certo cuidado quando se
f a z a diviso do p por cristalizao, pois se os dissolventes estiverem inquinados os cristais
podero englobar os microrganismos no seu interior. A disperso do p no veculo deve ser
conduzida em ambiente assptico e o veculo estar, tambm, perfeitamente esterilizado. Na
grande indstria a disperso propriamente dita efectuada em moinhos coloidais, em
agitadores dotados de elevada velocidade {3000-5000 rotaes por minuto) ou mediante o
emprego dos ultra-sons. A esterilizao das suspenses no pode, normalmente, ser feita pelo
calor, o qual altera a reologa do sistema e pode modificar a forma cristalina dos compostos
suspensos que ficam com tendncia a aglutinarem, precipitando mais facilmente. Estes factos
levam a que a maioria das suspenses injectveis seja de preparao assptica e, nu
generalidade, extempornea.
Antes de terminar este assunto convm fazer, ainda, referncia necessidade de
acondicionar as suspenses em frascos siliconados que evitem a aderncia dos materiais
cristalinos s paredes de vidro. Por outro lado, as propriedades anti-espuma do silcone
atenuam a tendncia para formar espuma que as suspenses tenham quando agitadas (presena
de tensoactivo). Com efeito, a formao de excesso de espuma reprovvel, pois impede a
aspirao total da suspenso para a seringa.
As suspenses oleosas destinam-se, na maioria dos casos,, a proporcionar uma absoro
muito lenta da substncia medicamentosa.
Os leos empregados so os indicados no captulo geral dos veculos, especialmente o
azeite, leo de amendoim, leo de ssamo, leo de amndoas, leo de vaselina, etc. O oleato
de etilo no deve ser utilizado, dada a sua pequena viscosidade; pelo contrrio, o leo de
rcino pode destinar-se a proporcionar aumento daquela caracterstica. Os veculos oleosos
devem ser esterilizados antes do uso. Entre os compostos empregados para favorecer o
aumento de viscosidade, lembramos a lanolin a a 5-6%, que largamente empregada entre
ns, apesar dos fenmenos alrgicos a que pode dar origem.
Como substncias tensioactivas tm-se empregado os Spans e os steres de cidos gordos
com anidrdos da manita; igualmente se tem utilizado o monoestearato de alumnio, que
tixotrpico e retarda a absoro da penidlina.
Do mesmo modo que para as suspenses aquosas, a tcnica de preparao de suspenses
oleosas pode ser realizada recorrendo-se a agitadores e a moinhos coloidais, O enchimento
das ampolas ser conduzido, como para as suspenses aquosas, mediante sistemas de
agitao contnua do lquido, citados atrs.

12.3.4.1.4. Emulses
A prtica da aplicao de emulses por via parenteral relativamente restrita. Nos
ltimo:? anos, contudo, tem-se procurado aumentar a actividade teraputica de

394

muitas substncias insolveis em gua, como o eucaliptol e o terpineol, para o que se levam
a um estado de diviso adiantada, emulsionando-as em gua.
Desta maneira, havendo partculas medicamentosas lquidas dispersas numa fase
aquosa, consegue-se aumentar a absoro e, assim, incrementar a actividade.
A tcnica de preparao das emulses injectveis a corrente, j descrita noutro ponto
desta obra ('). Na prtica utilizam-se, como agentes emulsivos, compostos ani-nicos, como
alguns lcoois gordos sulfonados, catinicos, como o cloreto de benzak nio a 1:200 000, e
o Cetavlon a 0,001 %, e no inicos, como os Tweens (0,1-5%) Spans, etc.
A preparao propriamente dita requer aparelhagem e cuidados idnticos aos descritos
para as suspenses. O produto obtido nunca tem todos os seus glbulos dispersos com
idnticas dimenses, apresentando estes uma distribuio de acordei com a curva de Gauss
como pode apreciar-se na Fig. 116 retirada de um trabalho de

KAYE e SCAGER.
0

40

6o

00

100

Dimetro dos glbulos (nrn)

Fig. 116. Distribuio de partculas emulsionadas

s 25-

Por outro lado, ROWE, determinando os dimetros mdios de partculas por intermdio do
contador de Coulter, em 65 emulses de parafina lquida em gua, verificou distribuies
anlogas e no observou variaes ao fim de 2 anos de armazenagem.
Tem, tambm, interesse acrescentar que a viscosidade do sistema emulsivo aumenta em
regra largamente com a diminuio do tamanho dos glbulos dispersos. Com efeito, emulses
com uma distribuio estreita de partculas pequenas (2-3 micra de dimetro) so sempre mais
viscosas que emulses em que a distribuio das dimenses das partculas bastante larga e
estas no so demasiado pequenas (10 a 20 micra de dimetro).

Finalmente, queremos lembrar que as emulses de A/O muito concentradas e, em

regia, com comportamento pseudoplstico, se tornam inconvenientemente viscosas se as
gotculas aquosas se encontram muito divididas.

(') Veja-se Vol. I, pg. 1170.

395

Depois de 1958 tem-se recorrido utilizao de emulses lipdicas para administrao

endovenosa. Trata-se de preparaes destinadas a desempenharem funes nutrientes em
indivduos em estado de choque agudo ou crnico (traumatismo cirrgico, queimaduras,
intoxicaes, infeces graves), cujas necessidades energticas ou plsticas se encontram
aumentadas. Podem, ainda, destinarem-se a ser administradas em doentes cuja via digestiva se
encontre provisoriamente impossibilitada ou ineficaz para realizar as funes da absoro.
Existem no comrcio diversas preparaes do gnero referido, umas constitudas por
simples emulses de leos ern gua ou em solues sotonizadas (electrlitos, glu-cose,
sorbitol), outras em que os leos se associaram a produtos de natureza proteica, hdrolisados
de casena ou de fibrina, vitaminas do complexo B, etc.
O valor energtico destas emulses bastante varivel, sendo, no entanto, correntes as que
fornecem 800 calorias por cada 500 ml administrados (este valor considera-se equivalente a l
unidade).
As gorduras empregadas so os leos de ssamo, linho, coco, milho, crtamo, colza,
amendoim, azeite, soja, algodo e leo de fgado de bacalhau, podendo empregarem-se,
tambm, glceridos semi-sntticos, triolena e, at, trigliceridos de cidos gordos tornados
solveis por hidroxao.
Muito embora se- reconhea que o leo de algodo possa conter gossipol (pigmento
naftalnico considerado altamente venenoso) e que o leo de soja possua fosfatdeos que no
so incuos, so precisamente estas duas gorduras as mais utilizadas.
Na obteno destas preparaes torna-se evidente a necessidade de incluir agentes
emulsivos, podendo dizer-se que a sua escolha deve obedecer a critrios que proporcionem
boa estabilidade da emulso, de modo a que esta no se decomponha em presena do plasma
(algumas 0-globulinas precipitam os agentes emulsivos), e permitam que o injectvel no
provoque acidentes txicos secundrios, como hipertermia.
Entre os agentes emulsivos mais ensaiados citamos os fosfatdeos da soja, a lecitina do
ovo, o colesterol, o colato de sdio, a albumina, a gelatina, certos derivados dos
polioxietilenoglicis e dos polioxipropenoglcis (Pluronics), Spans e polissorbatos.
A preparao das emulses destinadas a uso endovenoso obriga a uma emulsificao da
fase oleosa em gotculas de dimetro inferior a 7 fJ. (dimetro mdio dos eritrdtos), mas na
prtica aconselhvel que os glbulos de gordura no excedam 3-/i n (dimetro mdio dos
capilares pulmonares), sendo corrente a sua utilizao em partculas de 1-2 p. Este objectivo
consegue-se recorrendo a tcnicas muito cuidadosas de emulsificao e homogeneizando a
preparao a presses de 125-250 kg/cm2 e a uma temperatura compreendida entre 40 e 80C
SHUBERTH e WRETLIND descrevem a preparao destas emulses do seguinte modo:
Dissolver as substncias oleosas no leo e as hidrossolveis na gua, a 80C. Misturar as duas
fases para as emulsionar grosseiramente e, ento, homogeneiz-las em aparelho prprio
(homogeneizador, moinho coloidal) sob azoto, a uma presso de 200 atmosferas, mantendo
sempre a temperatura a 80C. Logo que a homogeneizao esteja concluda, transferir a
emulso para os recipientes definitivos e proceder esterilizao em autociave, a 120C,
durante 10 minutos.

396

Outros autores preferem preparar uma soluo de lecitina no leo, a qual se mistura depois
com glicerina anidra, conduzindo-se toda a operao ao abrigo da hutni-dade. O liquido obtido
esterilizado pelo calor, podendo guardar-se at ao momento de preparao da emulso final.
Ento basta agit-lo com uma soluo estril de glicose a 4%, executando essa ltima operao
em ambiente assptico.
PRISTA e FERREIRA estudaram, tambm, a preparao de emulses destinadas ao uso
endovenoso, tendo trabalhado com fosfatdeos e Spans, como agentes emulsivos, e utilizando
leo de soja e glicerina como fontes calricas .
Entre as emulses nutrientes destinadas a serem aplicadas por via endovenosa contam-se
o Lipomul (15% de leo de algodo, 4% de glucose, fosfatdeos da soja e Pluronics F 68,
como emulgentes, e gua para preparaes injectveis), o pofundin (10-15% de gua), o
Fatgen {produto de origem japonesa contendo leo de ssamo emulsionado com o auxlio dos
fosfatdeos da soja, glucose, e ^/-metionina; esta preparao adicionada a soro glucosado
isotnico ou a uma mistura em partes iguais de soro glucosado isotnico com soluo de
Rnger), e o Intralipid (leo de soja emulsionado com lecitina de ovo ern soluo aquosa
glucosada ou glicerinada), sendo este ltimo considerado por REVOL como uma das
preparaes mais adequadas para o fim em vista.

Recentemente, KYCHA et ai. estudaram a estabilidade fsico-qumica de emulses

nutrientes.

BIBLIOGRAFIA
CASADIO, S. Tecnologia

Farmacutica, ob. cit.

Ho, N. e HIGUCH1.W. /. Pbarm. Sei., 57, 436, 1968.
.

KAYE, R. e SCAGER, H. J. Pbarm. Pharmacol., 19, 78, 1967.

KOYCHA, M., ROCHAT, M. e VHRAIN, A. /. Pbarm. Belg., 43, 413, 1988.
LA RuiiLLE, P. L'injection ds suspensions, Journes Pharmaceutiques Franaises, Socit c Techni<que
Pharmaceutique, pg. 83-93, Paris, 1951. MARQUES LEAL, A. Preparao de solues injectveis de
grande volume, in Injectveis, Sociedade

Farmacutica Lusitana, Lisboa, 1961. PRISTA, L. N. Rev. Por. Farm., 37, l, 1987. PRISTA, L N. e
C. Rev. Port. Farm., 32, 7, 1982. PRISTA, L N., ALBUQUERQUE, M., VILAA DE MELO, O. e ALVES DE
S, L Rev. Port. Farm., 31, 105,
FERREIRA, M.

1981.
REVOL, L.

A alimentao parenteral; emulses Hpdicas, Ann, Pkarm. Fran., 21, 245 e 331, 1963. ROWE, E.
J. Pharm. Sei., 54, 260, 1965.
SCHUBERTH, O.7 e WRETLIND, H. Acta Cbir. Scand., 278 (supl.), 1961. SCHURR, P. Composio e preparao
de emulses gordas para administrao endovenosa, Cncer Rt
29, 258, 1969. VlTTADlNl, E. O estado actual da nutrio por via parenteral. Boi/. Chim. Fram., 99,
837, 1960.

397

12.3.4.1.5. Esterilizao de medicamentos injectveis definitivos

As preparaes injectveis devem apresentar-se estreis, condio exigida para todos os
medicamentos que se administram por via parenteral. A esterilidade pode conseguir-se, quer
esterilizando as preparaes, (mtodo mais vulgar, que se utiliza sempre que possvel),
quer obtendo-as em ambiente assptico, a partir de materiais estreis (frrnacos, adjuvantes,
veculos, etc.).
As tcnicas de esterilizao a que se recorre so j conhecidas, podendo dizer-se que se
empregam, consoante os casos, os processos de esterilizao pelo calor, por filtrao e pelas
radiaes. A esterilidade dos materiais usados para a fabricao dos injectveis que se
preparem por tcnica assptica pode conseguir-se no s plos processos citados, mas
tambm por intermdio de gases, como o xido de etileno ou a 0-propiolactona.

1234151

Esterilizao pelo calor

Na esterilizao dos injectveis pode empregar-se o calor seco e o calor hmido. A

esterilizao pelo calor seco restrita aos medicamentos no aquosos, que apresentem
pequena tenso de vapor. Esto, neste caso, as solues oleosas, que se es t er ili zam na estufa
ou, eventualmente, em autoclave. Entretanto, bom acentuar que, tanto num como noutro
caso, a esterilizao realmente conduzida a calor seco, pois uma soluo oleosa,
acondicionada numa ampola de vidro fechada, no recebe vapor, mesmo quando aquecida em
autoclave.

12.3.4.1.5.1.1. Calor seco

Sempre que seja possvel, por no haver alterao dos princpios de uma soluo oleosa,
esta deve esterilizar-se por aquecimento, na estufa, a 150C, durante 1-2 horas. O tempo de
aquecimento dever relacionar-se com o volume a esterilizar, de acordo com o que deixmos
dito em outro ponto desta obra, e, assim, para volumes de leo de cerca de 500 ml so
necessrias, pelo menos, trs horas de aquecimento a 150C.

Alguns f ar maos, como a menadiona, suportam, sem inconveniente, este aquecimento.

Em outros casos h necessidade de diminuir a temperatura de esterilizao da preparao
oleosa, mas nessas circunstncias deve procurar operar-se por tcnica semi-assptica,
utilizando leos j estreis. o que sucede com as solues oleosas de vitamina A, cuja
fragilidade obriga a trabalhar com leos esterilizados a 150C, nos quais se procede sua
dissoluo, esterilizando-se a preparao final a 100-110C, na estufa (ou mesmo em
autoclave), durante 30 minutos.
A Tabela XCVIII reporta as temperaturas de esterilizao de vrios frrnacos utilizados
em preparaes oleosas.

398

Tabela XCVHI. Temperaturas de esterilizao suportadas por vrios frmacos que se emnregam em
preparaes oleosas
Frmaco

Tipo de
preparao

Temperatura de
esterilizao (C)

Tempo
(minutos)

Concentrao habitual

Axeroftol

Soluo

100 (leo estril)

30

5 X 10' U.l./ml

Soluo
Soluo
Soluo

140-150
140-150
140-150

00-120
60-120
60-L20

5 mg/ ml

Soluo

140-150

60-120

1 mg/ml

de quinina

Suspenso

30

170 mg/ml

Menadona

Soluo
Suspenso

100 (conservante
e leo estril)
140-150
leo estril; mtodo

60-120

1-2 rng/ml
4 x 10' U.S./ ml

assptico
140-150

60-120

5-20 mg/ ml

30

100 mg/ml

60-120
60-120
60

5-25 mg/ ml
3 mg/ ml

Desoxicorr.icoster.ona

(acetato)
Dietilestilbestrol
Dimercaprol

0,1-5 mg/ml
0,1 mg/' ml

Estradiol

(benzoato)
lodobismutato

Penicilina G
Progesterona
Subcarbonato

Soluo

de bismuto

Suspenso

Testosterona

Soluo
Soluo
Soluo

Tocoferol (a)
Vitaminas D

100 (conservante
e leo estril)
140-150
140-150 (gs inerte)
140-150 (gs inerte)

IO 5 U, I./ml

conveniente lembrar que sempre que o processo de aquecimento no d garantias

suficientes de esterilidade ou sempre que o injectvel seja acondicionado em recipientes
multi-doses devem associar-se conservantes frmula.

12.3.4.1.5.1.2. Calor hmido

A esterilizao pelo calor hmido sempre mais eficaz do que pelo calor seco. Entretanto,
pelo facto da sua tenso de vapor ser elevada, as preparaes aquosas s podem esterilizar-se por
aquecimento dos recipientes em gua ou em vapor de gua, que equilibram e amortecem o
aumento da presso interna, evitando a ruptura das paredes daqueles.
A esterilizao das preparaes aquosas habitualmente conduzida, sempre que os
frmacos se no alterem, por aquecimento a 98-100uC ou por autodavao a HQ-12QPC
Acessoriamente, pode utilizar-se a tindalizao, a temperaturas inferiores a !00C, mas o
seu interesse tem diminudo sucessivamente, no sendo este processo considerado

399

nas Farmacopeias Internacional, Britnica e Portuguesa, pois que no se reputa eficaz

(VerVol. , pg. 441).
Por outro lado, a sucesso de aquecimentos e a durao total do processo pode tei efeitos
fortemente destruidores dos compostos presentes. Ns prprios verificmos que, num
complexo B, havia maior taxa de decomposio da vitamina B, esterilizando as ampolas a
70C, em trs sesses de l hora, do que num aquecimento de 30 minutos, a 100C, como pode
apreciar-se na Tabela XC1X.
Tabela XCIX. Influncia do tempo de aquecimento na destruio do cloridrato de tiamina

Taxa de destruio da vitamina

B, (complexo fi; pH 4,8)
7,2%
11,0%
11,2%
13,2%
23,5%

Aquecimento

100UC, 30 minutos 70C em 3

sesses de l hora 110C, 20
minutos 12QC, 20 minutos
134C, 20 minutos

Segundo L NOGUEIRA PRISTA, R. MORGADO e F. GUERRA An. Fac. Farm Porto, 16, 97, (1956).

O processo de esterilizao a 98-100C consiste no aquecimento, por imerso em banho

cie gua fervente, ou em autoclave, a vapor fluente. Assegura-se a eficcia da esterilizao
coadjuvando a aco do calor com o poder anti-sptco de um agente conservante,
adequadamente escolhido.
A esterilizao em autoclave decorre, geralmente, a temperaturas compreendidas entre 110
e 120C. Como temperaturas mais vulgares aconselham-se, porm, 110C, o que corresponde
a 0,5 atmosfera acima da presso normal, 115C (equivalente a 0,75 atmosfera) e 120C (l
atmosfera). A Farmacopeia Portuguesa preconiza aquecimentos a 115C, temperatura alis
adoptada pela Farmacopeia Britnica.
Como sabido, para que a esterilizao seja eficaz e haja correspondncia entre a presso
lida no manmetro e a temperatura, necessrio expulsar-se o ar da autoclave. Com efeito, a
presena de ar, em quantidade superior a 10%, diminui a eficcia da esterilizao, indicandose na Tabela C os tempos necessrios para, a 120C, se destrurem esporos resistentes,
quando varia a quantidade de ar na autoclave.
Compreende-se que assim seja, dado que o ar tem muito menor calor latente do que o
vapor de gua, e, por isso, leva muito mais tempo a aquecer o material a esterilizar. Como o
ar no se mistura, praticamente, com o vapor, acontece que nas autoclaves o ar mais frio vem
para baixo, tendendo a permanecer na parte inferior do aparelho. Daqui resulta, como
sabido, a vantagem em utilizar autoclaves com sistemas de purga colocados na sua parte
inferior e no na cabea, como sucede ainda em muitos dos aparelhos existentes entre ns.

400

Tabela C. Relao entre tempos de esterilizao 120C e percentagem de ar numa

autoclave

Percentagem, de ar na
autoclave

Tempo de esterilizao
em minutos

75%

42

35%
15%
10%

56
23
9
5

0%

Outro aspecto a considerar, que no de somenos importncia, a relao entre o volume

de lquido a esterilizar e o tempo de aquecimento. Como se compreende, na autoclavao, a
fase inicial de pr-aquecimento, em que a velocidade com que se atinge o equilbrio trmico
entre os objectos a esterilizar e o vapor dependente do nmero de recipientes utilizados e da
sua capacidade.
KONRICH indica os tempos necessrios para destruir esporos muito resistentes, sem
atender ao volume, isto , para se conseguir a esterilizao de um modo absoluto (Tabela Cl).
Tabela Cl. Relao entre a temperatura do vapor e a durao do aquecimento
Temperatura do vapor (('C)

100
108
110
113
115
120
125
130
135

Durao da esterilizao

mais de 20 horas
7 Horas 2
Horas 30
minutos 15 6 4
l
30
segundos

Esta tabela de certo modo uma confirmao do que indicmos a propsito da relao entre
a durao do processo e a temperatura de esterilizao. Na prtica corrente, as farmacopeas
mencionam tempos inferiores aos apontados por KONRICH, que alis se consideram um pouco
exagerados (nas temperaturas extremas). Esta discrepncia resulta, como lgico, do facto da
esterilizao se referir a casos mdios (microrganismos nem muito nem pouco resistentes), e o
aquecimento ter que ser feito, tambm, de acordo com a estabilidade do injectvel.

401

A Tabela CII indica os tempos e temperaturas de esterilizao preconizados em

vrias farmacopeias.
Tabela CII. Relao entre tempos e temperaturas de autoclavao insertos ern vrias
farmacopeias
Farmacopeia

Temperatura

'

>

Tempo de esterilizao
(minutos)

Siiplemento F.P.

115

30

B. P. 1%8
Ph. Helvtica V
Ph. Danica
Ph. Internationalis
D.A.B. VI
U.S.P. XVIII

115

30

110-120
120
115
115
121

15-20
20
30
15
20

Os tempos indicados na tabela, e que diferem bastante entre si, referem-se a volumes
inferiores a 100 ml. Se o volume for superior, o tempo deve ser aumentado, de acordu com o que
indicmos anteriormente (Vol. I, pg. 458).
A terminar, lembramos que tem ainda muita importncia a disposio dos recipientes na
autoclave. De facto, o vapor no caminha do mesmo modo nos espaos entre as ampolas ou entre
elas e a parede da autoclave, difundindo-se mais ou menos facilmente, consoante a rea livre. Esta
observao pode ser concretizada corn a esterilizao de ampolas de glucose a 1T5C, em que se
tem verificado que, muitas vezes, as da periferia ficam coradas (mais calor), permanecendo
incolores as do centro.
Por ltimo, lembramos que normalmente se aceita que a temperatura de uma autodave deva
subir 1U C por minuto, depois da sada do vapor fluente, at temperatura de esterilizao
requerida. A descida de temperatura, no final da operao, deve fazer-se razo de 0,5C por
minuto.
A Tabela CII1 reporta as temperaturas de esterilizao toleradas por vrios frma-cos em
preparaes aquosas.
Referimo-nos, at aqui, problemtica com que, com mais frequncia, depara o farmacutico
que tem de orientar a esterilizao pelo calor dos lquidos contidos num nmero no muito
elevado de ampolas, frascos ou recipientes de material plstico. Entretanto, as dificuldades e
cuidados a que se fez referncia, aumentam extraordinariamente sempre que se passa de uma
produo mediana, o que caso corrente em Portugal, para uma produo que e xij a um
rendimento da ordem dos 6000 frascos de litro por hora. Com efeito, ser exequvel a
esterilizao em autoclave esttica, do tipo convencional, mesmo de dimenses crescentes de l, 2
ou 4 m5, uma vez que h que considerar os riscos da heterogeneidade de temperatura? Poder-seo armazenar durante vrias horas 500 frascos de soluo que s podem ser esterilizados razo
de 75--100 frascos de cada vez, com o perigo da poluio acidental e da fulgurante proliferao
microbiana? Estas e outras perguntas de ndole semelhante acodem ao nosso esprito,

402

negando toda a possibilidade de aplicao do processo clssico de esterilizao em auto-clave,

nos casos em que a produo se eleve substancialmente. A resposta a estes quesitos -nos dada
pelo processo de esterilizao contnua (ver I Volume), que definida por RoFCKHoLTZHAULR como a aco de efectuar, em regime permanente, a introduo de objectos
semelhantes num sistema esterilizador, e de a os deixar durante determinado tempo, seguindo-se,
o mais rapidamente possvel, a sua evacuao para as condies ambientes.
Tabela CHI- Temperaturas de esterilizao suportadas por vrios ftmacos que se empregam em solues aquosas
Prniaco

Concentrao e tipo de soluo

Temperatura de
esterilizao (C)

Tempo (minutos)

Adenilaro de sdio

Soluo a 5%

100

30

cido ascrbico

Acar invertido

Soluo a 2,5-5%
Soluo a 2-4-8%
Soluo alcalina a 2%
Soluo a 0?1%
Soluo a 5%
Soluo a 0,5-1-2%
Soluo a 0,025-0,05-0,1 %
Soluo a 5% ou a 50%

100
100
3 x 65
100
100
100
3 x 70-80
105

20-30
30
60
30
30
30
. 30
15

Bicarbonato de sdio

Soluo a 0,5-5%

Acido ncottnico
cido nuclenico

Adrenalina (HG)
Antazolina (HG)
Apomorfna (HG)
Atropina (H2SO4)

Clcio (gluconato)

(saturada por CO2)

Sot. a 5-10-15-20-25-30%
Soluo a 10-20-25%
Soluo a 5-10-20%

Citrato de ferro amoniacal

Soluo a 5%

Cicrato de sdio

Soluo a 3-10-30%
Soluo a 0,5-2,5%
Soluo a 0,05-0,1%

Cacodilato de .sdio
Cafena

Cloropromazina (HC1)

Eserina (salcilaro)
Histamina (HC1)
Insulina

Morfina (HCI)
Novocana (HCI)

Peptona
Polivinilpirrolidona
Quinina (H>SO4)
Vitamina B,:.
Xilocana

".

Soluo colodal a 20 U.l./ml

Soluo a 1 %
Soluo a 0,5-1-2%
Soluo colodal a 5%

110
115
120
110
100
100
100
100
80
100-110
100
120

Soluo a 3-5-20-25%

115

Soluo a 20-50%

100

Soluo a 15 mcg/ml
Soluo a 0,5-1-2%

115
100

Soluo a 4%

20

30
30
20
30
30
30
30
30
30
30
15
30
30
20
30

O autor citado, que fez uma actualizada e curiosa reviso de conjunto sobre a metodologia e
aparelhagem empregadas para a esterilizao contnua pelo calor hmido, refere-se s vantagens
dos sistemas do tipo hidrosttico, em que se procura compensar o

403

aumento da presso interna dos recipientes durante a esterilizao (aumento que proporciona o
perigo da ruptura dos recipientes) por intermdio de processos de contra--presso, em que a zona
de esterilizao mantida a uma presso superior presso do vapor saturante que,
teoricamente, deve existir.
Os referidos sistemas so constitudos por colunas de esterilizao, com alturas variveis
entre 10 e 23 metros, tendo vrios metros de largura e pesando volta de 90 toneladas. Os
recipientes contendo os lquidos a esterilizar penetram, um a um, mediante um sistema de
comportas, na coluna de esterilizao, sofrendo um progressivo aquecimento, por meio de
fluidos, como a mistura de ar com vapor, ar comprimido, ar hidratado, etc. Por vezes existem
ventiladores intercalares que asseguram a mistura de 80% de vapor com 20% de ar comprimido,
o que auxilia a manter uma certa homogeneidade trmica durante toda a operao. Aparelhos de
registo permitem, por seu turno, seguir toda a esterilizao, no que diz respeito evoluo da
presso e temperatura e quantidade global de calor recebido plos recipientes.
Para l das vantagens de rentabilidade destes processos de esterilizao contnua, afirma-se
que os injectveis tratados se obtm em melhores condies, designadamente sem que tenham
sofrido tantas alteraes como nos processos clssicos de aquecimento. Assim, por exemplo, as
solues de glucose acondicionadas em recipientes de vidro, polietileno ou cloreto de polivinilo,
quando esterilizadas pelo mtodo hidrosttico deterioram-se numa taxa 17 vezes menor do que
quando esterilizadas em autoclaves clssicas.

1234.1.5.2 Esterilizao pelas radiaes

Vimos anteriormente (Vol. I, pg. 463) que podem empregar-se diversas radiaes, como
meio de esterilizao, sendo a sua eficcia inversamente proporcional ao seu comprimento de
onda.
As radiaes mais empregadas para esterilizar injectveis so os raios catdicos e os raios 7
(radiaes ionizantes), enquanto que as ultravioleta se utilizam para tornar asspticos os
ambientes (radiaes no ionizantes).
Entre as vantagens apresentadas pela esterilizao por intermdio das radiaes ionizantes
figura a facilidade de efectuar a operao nas ampolas, j acondicionadas e embaladas na caixa
definitiva; no haver subidas de temperatura superiores, regra geral, a 4,5-5C ('); haver fraca
ou nula diminuio da potncia medicamentosa, e, uma vez montado o sistema, ser
relativamente econmico o processo.
H alguns compostos que so facilmente destrudos pelas radiaes ionizantes, como a
insulina, pituitrina, tetraciclinas, etc.
Em contrapartida, a maioria dos antibiticos pode ser esterilizada por estas radiaes, o
mesmo se dizendo em relao a fermentos, hormonas corticides, hidrolisados proteicos, soros e
vacinas, cat-guts, etc.

( ) Este aumento de temperatura refere-se s doses de irradiao de i 2 X IO6 rad.

404

Os pirognios, corno j atrs assinalmos, podem ser eliminados pelas radiaes

ionzantes, mas a dose requerida da ordem dos 20 X IO*1 rad o que leva destruio da
maioria dos compostos qumicos constituintes do medicamento.
Na Dinamarca exigem-se, para esterilizar materiais de plstico e seringas, doses de 4,5 x
IO6 rad.
Finalmente, as radiaes ionizantes tornam escuros os vidros das ampolas, o que se evita
incorporando um sal de crio na massa do vidro.
Entretanto, este processo de esterilizao s se tem difundido em pases com muito
elevado nvel de vida, como a Amrica do Norte e algumas naes escandinavas.
No que diz respeito ao emprego dos raios catdicos, a esterilizao deve decorrer tendo-se
adoptado medidas de segurana adequadas, como utilizar paredes protectoras dos operadores, e
conservar o acelerador de VAN DER GRAAFF numa cmara metlica estanque, que contm
um gs solante, sob presso (hexafluoreto de enxofre). A irradiao dura geralmente l segundo
e os produtos a esterilizar, que se deslocam num tapete rolante, so irradiados sob dois ngulos,
rodando de 180.

Na Amrica do Norte existem firmas farmacuticas em que a esterilizao dos

produtos conseguida pelo processo citado.
A firma Willmot Castle de Nova Iorque lanou mesmo, no mercado, sob o nome comercial
de Dynamitron, um acelerador electrnico de alta voltagem que pode executar a esterilizao a
muito baixo preo e sem qualquer perigo de se formar radioactividade induzida. H j alguns
anos que a firma Upjohn, de Chicago, executa a esterilizao de muitos medicamentos por meio
de raios catdicos ( ') .
Entre as vantagens deste processo de esterilizao lembramos a rapidez, a ausncia de calor
e a possibilidade de se interromper ou principiar a operao sempre que se pretenda. Entre os
seus inconvenientes citamos o facto de se poder formar perxido de hidrognio no seio dos
lquidos, o que se evita trabalhando-se em presena de gases inertes, e haver possibilidade de se
originar certa radioactividade.

Como fontes produtoras de radiaes y tm sido empregados o Cobalto 60 (energia de

radiao at 1,23 MeV), o Tntalo 182 (energia de 1,5 MeV) e o Csio iyj.
Como a maioria dos elementos utilizados tem uma radioactividade da ordem dos 100
curies, a esterilizao muito demorada. Para encurtar esse tempo at alguns segundos so
necessrias quantidades da ordem dos 500 kilocuries, o que equivale ao uso de enorme
quantidade de istopos.

( ' ) Em linhas gerais, uma instalao industrial para esterilizao de medicamento;, injectveis, plos raios catdicos,
compe-se das seguintes partes mais importantes:
1. Tubo electrnico com cerca de dois metros de comprimento, onde os electres so produ/idos e acelerados a 7 MeV;
2." Sistema condutor dos electres, por meio de uma onda de radar, at ao material a esterilizar, onde chegam a uma
velocidade prxima da luz.
3. Cmara de esterilizao, com paredes protectoras de 2,5 m de espessura, para onde os materiais so transporti-dos
num tapete rolante, recebendo a irradiao durante l segundo.
A eficcia da esterilizao pelas radiaes ionizantes pode verificar-se utilizando, como microrganismos de prova, o
Streptococcui faecium (ATCC 19581) ou os esporos do Bacillas pumilus (E 601).

405

Alm do defeito mencionado, de assinalar que, para aproveitar completamente as

radiaes produzidas por este material, com perodo de semi-vida mais ou menos longo, h
necessidade de laborao fabril contnua, o que nem sempre possvel. Os raios catdicos so,
por todas estas razes, muito mais prticos e por isso os nicos utilizados em escala industrial.

12.3.4.1.5.3, Esterilizao por filtrao

Este processo de esterilizao dos mais utilizados, sempre que os compostos em causa
sejam destrudos pela aco do calor. Utiliza-se como meio de esterilizar solues injectveis
definitivas e, muitas vezes, ainda empregado na obteno de lquidos que, seguidamente, so
liofilizados.
Entre as limitaes do processo, podemos citar a possvel presena de fissuras nas
superfcies filtrantes; a existncia de bactrias extremamente mveis; a presena de tensioactivos
nas solues a filtrar; natureza coloidal do lquido a esterilizar, originando--se reteno de
micelas; etc.
Este tipo de esterilizao pode realizar-se, na prtica, dispondo-se de velas ou de filtros
dicidex.
As velas so de porcelana ou de terra de infusrios, isto , respectivamente, dos tipos
Chamberland-Selas ou Berkefeld-Mandler. Entre as do primeiro tipo recomendam-se as L5, L7 e
L1I} cujas porosidades so, respectivamente, de 2 p, l ju e 0,8 /i. Entre as do segundo tipo.,
citamos as W e WW, cujos poros so de 3,5 M e l /i (Ver vol. I, pg. 477).
Os filtros' discides so essencialmente de trs tipos: amianto com celulose (Seitz e
Sterimat S.B. Ford), vidro poroso (Schott) e Millipore.
Os de amianto tm urn inducto de celulose e amianto, apresentando uma espessura total de
4 mm. Este conjunto encontra-se engastado em aros de metal (ao inoxidvel, alumnio) ou de
plexglas, podendo o engaste assentar numa campnula munida de 2 a 4 guias, que se podem
fixar firmemente.
Os filtros de amianto so susceptveis de esterilizao a 120C, mas pode haver ligeira
caramelizao a essa temperatura, convindo, por vezes, proceder-se a um lavagem do filtro, com
cerca de 50 litros de gua por metro quadrado de superfcie filtrante, o que evitar o
aparecimento de colorao nas primeiras pores de filtrado.

Fig. 117. Filtrao por filtro de Seitz

406

Entre os modelos de filtros de amianto podemos citar os filtros do tipo Seitz (EKS,
EKS J e EKS H, cujas porosidades so respectivamente de 0,6-1,2, 0,5-1 e 0,4-08 ju) e
os Sterimat Ford, de que o modelo GS-PYR esterilizante e eliminador de pirognios.
Todos estes filtros retm grande quantidade de solues aquosas (5 a 10%, o que

demasiado em relao ao sistema de filtrao pelo vidro poroso, que apenas retm 2 a 4%).
Do ponto de vista prtico, a filtrao por discos de amianto, que hoje no
praticada em larga escala, pode ser feita a presso positiva ou negativa, dando, como

j vimos, maior rendimento a presso positiva.

Na Fig. 117 encontra-se representado um dispositivo de filtrao por f ilt ro de Seitz e o
esquema de urn enchimento em ciclo fechado. A filtrao executada sob presso, exercida
por um gs inerte que provm de uma garrafa (1); o lquido a filtrar
que se encontra em (2) foi a admitido atravs da entrada (4); uni
manmetro (7) indica a presso positiva a que se exerce a filtrao
sobre a superfcie discde (3); num recipiente (6) recebe-se o
lquido estril, protegendo-o das inquinaoes com o anteparo (5) .
A filtrao pode desenrolar-se, igualmente, filtrando por aspirao.
A Fig. 118 representa, em esquema, a aparelhagem necessria para
uma fil trao esterilizante, efectuada a presso negativa. O lquido
a esterilizar passa pelo filtro (1) para a ampola de decantao (3),
mediante a aspirao exercida em (2); por intermdio de uma
torneira de trs vias (7), pode deixar-se correr o lquido para uma
espcie de proveta adicional (4), onde se mede o volume requerido,
que depois se lana no recipiente desejado (5), protegido de
inquinaoes pelo anteparo (6).
Os filtros de vidro poroso, empregados na filtrao
Fig. 118. Filtrao assptica por aspirao esterilizante, so do tipo G, (porosidade de cerca de l ^t).
Normalmente, a fim de evitar a colmataao do filtro, procedese, antes, a uma filtrao clarifcante, podendo para esse efeito servir um filtro Cr^. Com as
placas de vidro poroso trabalha-se, geralmente, por aspirao. A sua lavagem consegue-se
com mistura cromo-sulfrca ou com cido sulfurico associado ao nitrato de sdio ou de
potssio (deixar cerca de 12 horas em contacto).
Os filtros de vidro poroso so, habitualmente, fornecidos com um certificado de
controlo que indica a porosidade (mtodo de BECHHOLD), a velociodade de filtrao a
dada presso negativa, e o nmero do filtro. Assim, por exemplo, um filtro G5, do tipo
normal para bactrias, e com uma porosidade mdia de 1,3 (J., apresenta uma velocidade de
filtrao de l minuto e 38 segundos para 50 ml de gua, sob a presso de 20 mm de
mercrio (Ver vol. I, pg. 89).
Entre os filtros do tipo discide h a citar as chamadas membranas de celulose
modificada (Ver vol. I, pg. 481), de entre as quais salientamos os filtros Mlipore. Na

407

prtica actual estes filtros apresentam imenso interesse, permitindo esterilizar uma grande gama
de solues injectveis, aquosas e oleosas, cujo volume pode variar de poucos mililitros a
muitos litros. O rendimento da filtrao a presso positiva extremamente aprecivel, podendo
dizer-se que um filtro Ha (0,45 M) d um rendimento de filtrao de cerca de 25 litros/minuto
para a gua ou solues aquosas fluidas, e cerca de 2 litros/minuto para os leos ou solues
oleosas, presso de 1,74 Kg cm-2 e a 25C (discos Millipore de 293 mm de dimetro).
Empregando-se discos de menor dimetro (142 mm), o rendimento baixa para 5 litros/minuto
e 0,4 litros/minuto, respectivamente, para a gua e para os leos. As Figs. 119 e 120
representam um esquema de uma instalao para filtrao esterilizante e um filtro industrial
Millipore.

F i l t r a - p re n s
R e s e r v a t r io

S up o rt e P/f iltr o
de 293 mm

pr - f i l t r o

T ub o p/c o n t r o l o do
ponto de b o l h a
Purga

.J

Frasco f e c e p t or
de 80 l i t r o s

Suporte
293

mm

p/ f i l t r o de
(1 GS)

Fig. 119. Filtrao esterilizante por filtro Millipore

Na gravura indicam-se os principais componentes necessrios esterilizao. importante a determinao do chamaco
"ponto de bolha", ou seja a presso requerida para a passagem do ar atravs dos poros do filtro quando este se encontra
saturado pelo lquido a filtrar. Na prtica considera-se que, para um filtro com o dimetro de poro de 0,2 (J,, a presso
necessria , pelo menos, de 3,5 Kg/cm2.

Para ensaiar a eficcia de um filtro esterilizante pode usar-se, como microrganismo de

prova, a Serratia marcescens ou o Pseudomonas diminuta (ATCC 19 146).
Considermos, portanto, os mtodos utilizados na filtrao esterilizante. Habitualmente,
para se ter maior segurana na esterilizao, adiciona-se um conservante ao lquido filtrado,
podendo servir qualquer dos que indicmos em outro ponto. A maior dificuldade deste
processo reside, porm, em se conseguir repartir o lquido filtrado, rpida e assepticamente,
plos recipientes finais, j esterilizados, Na indstria, haver necessidade de se dispor de
sotas asspticas, em que as poeiras tenham sido eliminadas,

408

as paredes estejam rigorosamente isentas de poluio e o ar existente, a ligeira sobrepresso, se encontre filtrado. Lmpadas germicidas de radiao ultravioleta, garantiro a
assepsia do ambiente (Ver Medicamento Injectveis de preparao extempornea),
Transcrevemos seguidamente, de um trabalho de VlGNHRON, as principais precaues de assepsia que se devem respeitar durante a operao de filtrao e acondicionamento
do lquido estril.

Fig. 120. Filtro industrial Milhpore

1.

Trabalhar em bloco fechado estril, em que o ar circulante se encontre ein

sobrepresso, relativamente ao exterior; a presena de lmpadas germicidas,
dispostas profusamente, garante a assepsia;

2.

eliminar as bactrias do ar, recorrendo filtrao prvia deste, quer por sistemas
de passagem atravs de leo, quer pelo processo CoTTREL;

3. utilizar veculos, substncias termoestveis e material diverso, prevamenU estreis;

4

filtrar rapidamente, a presso positiva ou negativa;

5.

juntar um bacteriosttico compatvel com os princpios existentes na soluo;

6.

dispor de pessoal laborante vestido com fatos esterilizados e protegido da aco

nociva das radiaes ultravioleta por meio de mscaras e culos.

Alm das preocupaes em obter lquidos injectveis estreis, h todo um conjunto de

material que necessita de se encontrar assptico e que pode servir no s para a preparao
dos mesmos injectveis, mas tambm para outros f ins .

409

Tabela CIV. Tratamentos antirnicrobianos para certos produtos

Utenslios e embalagens

Porcelana
Vidro

Processos recomendados

Autoclave ou ar quente
Autoclave ou ar quente

Metal

Autoclave ou ar quente

Bisnagas de alumnio com

revestimento interior
Rolhas de resina de ureia
Polietileno

Tratamento com gs microbicida

Polipropileno
Polistireno
Borracha sinttica
PVC

Papel, Algodo
Gazes

Tratamento com radies ionizantes

Autoclave 120C
Tratamento com gs microbicida
Tratamento com radiaes ionizantes (com certas limitaes)
Tratamento com gs microbicida
Tratamento com radiaes ionizantes (possvel desenvolvimento de
cheiro)
Autoclave 12UC
Tratamento com gs microbicida
Tratamento com gs microbicida
Tratamento com radiaes ionizantes
Autoclave 120C
Tratamento com gs microbicida
Autoclave ou ar quente 160nC
Tratamento com gs microbicida
Autoclave

Preparaes, substncias activas,

Excipientes

Solues aquosas, Mucilagens

Solues oleosas
Suspenses aquosas e oleosas,
Emulses

Autoclave
Vapor fluente com adio de agentes antirnicrobianos
Filtrao csrerilizante (excepto para mucilagens)
Ar quente
Filtrao esterilizante
Manipulao com materiais tratados inicialmente por processos
antirnicrobianos e em condies estrictamente
antimicrobianas

Pus

Autoclave ou ar quente

Substncias activas e excipientes,

lquidos, sem i-lquidos ou fusveis
Substncias activas slidas e
excipientes slidos

Tratamento com gs microbicida

Tratamento com radiaes ionizantes, se possvel
Autoclave ou ar quente ou filtrao esterilizante, dependendo da
natureza e estabilidade
Ar quente ou tratamento com gs microbicida on radiaes
ionizantes ou filtrao esterilizante, quando em soluo; subsequente
manipulao em estrictas condies antimicrobianas, dependendo da
natureza e da estabilidade.

Segundo M. T. BARROSA Rev. Port. Farm., 23, 199 (1973).

410

Na Tabela CIV, estrada de Barrosa, indicam-se os processos antimicrobanos habitualmente usados para cercos produtos.

BIBLIOGRAFIA
AVIS, K., LACHMAN, L. e LIHHIRMAM, H. Pharmaceutical Dosage Fornis: Parenteral medications, vol. I,
Mareei Oekker, Inc., New York, 1984. BAIUIOSA, M.
T. Rev. Port. Farm., 23, 199, 1973BOUCHER, R. Advances in Sterilization Techniques Am. J. Hosp. Pharm., 29, 661, 1972. CRIVELLARO, G.
Tcnicas de esterilizao usadas na indstria farmacutica, Frm-aco, Ecl. Prat., 25, 277,
1970. GuiLLOT, M. A esrcrilizao dos solutos injectveis, }. Pharm. Pharmaco/., 2, 1950, traduzido
em
Bibliografia Farmacutica, n." 11, 1950. LlJPl NOiUKiRA, A. Esterilizao e esterilidade de medicamentos
injectveis, in Injectveis, Sociedade
Farmacuitca Lusitana, Lisboa, 1961.
RCDDISH, G. Aritiseptics, disinfectants, fungicides and Sterilization, Lea & Febiger, Filadlfia, 1961.
VlGNEROS7, M. Sobre a filtrao dos solutos injectveis, Journes Pliarmaceutiques Franaises, Patis,
1951, traduzido em Bibliografia Farmacutica, n." 22, 1953.

411

12342

Medicamentos injectveis de preparao extempornea

Muitas vezes, na preparao de um medicamento injectvel, ocorrem diversas alteraes,

quer provenientes da prpria esterilizao, quer motivadas por incompati-bilidades de vria
ordem, quer ainda somente resultantes de se tratar de uma forma lquida e, portanto, apresentar
menor estabilidade do que um p. Muitas dessas d i f i culdades so facilmente removidas,
recorrendo-se ao uso de agentes estabiiizantes, que impedem ou diminuem as oxidaes,
hidrlises, etc, ou, ainda, executando-se a esterilizao por processos que provoquem menor
destruio do que o calor. Noutros casos, porm, o problema s pode solucionar-se recorrendo
preparao extempornea, isto , finalizando a operao apenas no momento do emprego.
Deste modo, numa preparao extempornea ter-se- de considerar: um p e um lquido,
acondicionados separadamente, procedendo-se dissoluo ou suspenso no momento do
emprego; menos vezes (caso de certas incompatibilidades) existiro dois lquidos, tambm
acondicionados separadamente, os quais se misturam no momento de utilizao ('); por
ltimo, pode preparar-se um medicamento injectvel extemporneo dissolvendo ou suspendendo, na ocasio do emprego, um liofiiizado num. veculo ou soluo adequada.
Ao considerar, pois, as formas injectveis de preparao extempornea, teremos de
nos ocupar, fundamentalmente, com a preparao do p ou do liofiiizado, j que a
preparao da parte lquida do medicamento corresponde, essencialmente, ao que se
indicou a propsito dos injectveis definitivos. Naturalmente que o p ou o liofiiizado
so os componentes que correspondem parte altervel do medicamento que, sob a
forma slida, passam a ter maior estabilidade. Por outro lado, a parte slida do inject
vel deve encontrar-se estril, tal como o veculo que lhe ser adicionado no momento de
emprego. Iremos, por conseguinte, abordar a preparao de ps e de liofilizados estreis,
para medicamentos injectveis.
.

12.3.4.2.1. Esterilizao e acondicionamento de ps

So muito variados os ps que se empregam na preparao de injectveis extemporneos.

Alguns desses medicamentos so constitudos por ps simples (arsenoben-zis, aureomicina,
penicina G, etc.), mas a maioria formada pela associao de vrios compostos no estado de
p (pencilina-procana, penicilina-estreptomcina, etc.).
Os processos de esterilizao de que podemos lanar mo executam-se sobre o p j
acondicionado no recipiente final, mas, na maioria dos casos, o p esterilizado e,
posteriormente, manipulado, o que exige, como se compreende, que todas as opera-

( } A preparao de injectveis extemporneos, constitudos por dois lquidus que se misturam no momento da
utilizao, afinal um caso particular da preparao dos injectveis definitivos e, como tal, destituda de interesse neste
momento. Do mesmo modo, so preparados, extemporaneamente, medicamentos injectveis custa de compri-mdos que se
dissolvem em gua (caso particular dos ps).

412

coes sejam conduzidas em ambiente assptico. Por outras palavras, so riros os processos de esterilizao susceptveis de serem aplicados a ps j acondicionados no seu
recipiente final. Entre eles figura a esterilizao pelo calor e pelas radiaes {gama e
catdicas). O primeiro destes mtodos altamente destruidor, s havendo raras substncias que no estado slido suportam uma esterilizao a quente. Como a esterilizao
pelas radiaes no ainda praticada industrialmente entre ns, acontece que a maioria
dos ps utilizados em injectveis extemporneos manipulada asseptica-mente, pois que a
esterilizao (geralmente conseguida plos gases) se realiza antes do acondicionamento
final.
A esterilizao dos ps pode ser obtida por intermdio do calor, dos gases e das
radiaes; acessoriamente, recorre-se s recristazaes sucessivas em solventes anti-spticos, seguindo-se a secagem dos cristais em ambiente estril.
A esterilizao pelo calor pode ser executada, como j vimos (pg. 714, Vol. ),
em estufas (calor seco) ou em autoclave (calor hmido). O mtodo mais usado o
primeiro, em que se procede ao aquecimento da substncia a esterilizar a uma temperatura de 150C, por l hora. A novocana, a sulfanamida, sulfadiazina, s ulfatazol e
outras sulfamidas, mesrno sob a forma de sais sdicos, podem ser esterilizadas deste modo.
Os processos mencionados podem ser executados sobre a substncia acondicionada no
recipiente final. Na prtica, para se evitar a formao de crostas, convm proceder ao
aquecimento prvio do p, a 100C, de modo a que se desidrate mais lentamente.
Quando os produtos tm uma humidade da ordem dos 2-4% possvel esteriliz-los, em tubo fechado, a uma temperatura mais baixa (120C, por 60 minutos), porquanto se forma vapor de gua num espao fechado, processando-se a esterilizao
realmente a calor hmido.
A aplicao do calor hmido tambm possvel, aconselhando-se o aquecimento
prvio do p a calor seco, de modo a que se evite a condensao posterior do vapor de
gua. Este mtodo permite, com segurana, esterilizar a 120C durante 15 a 20 minutos.
Os processos mais empregados so, contudo, os que recorrem aos gases como meio
de obter a esterilidade^ figurando entre eles o xido de etileno, xido de propi-leno e a
/3-propolactona.
O estudo da aco esterilizante destas substncias foi feito em Tcnica Farmacutica
(Vol. I, Pg. 483 e seguintes), desejando apenas aqui salientar-se que o xido de etileno
continua a ser o gs preferido para a esterilizao de ps. Como ento vimos, pelo facto
de ser explosivo quando misturado com o ar, emprega-se, em regra, diludo a 1:9 com
anidrido carbnico (Carboxide). Tambm, e como consequncia dos trabalhos de HAENNI
et ai. sobre o assunto (1956), esto-se utilizando com certa vantagem as misturas de xido de
etileno com hidrocarbonetos fluorados, como os propelentes 11,22, etc.
Estas misturas permitem uma presso parcial de xido de etileno mais elevada nas
cmaras de esterilizao, o que traz como consequncia poder reduzir-se o tempo da
operao. De facto, as misturas com 10-12% de xido de etileno e 90-88% de anidrido
carbnico apenas proporcionam 10-12% de xido de etileno na fase gasosa, enquanto
que aquelas preparadas com 12%* de gs associado aos propelentes ocasio-

413

am 27% de xido de etileno na fase gasosa (presso de l atmosfera). Deste modo, possvel
reduzir a um tero o tempo dispendido na esterilizao.
Recentemente, est-se a dar excepcional importncia ao perigo dos resduos de xido de
etileno ou do seu produto de hidrlise, o etenoglcol, nos ps esterilizados por seu
intermdio. Ensaios de cromatografia gasosa revelam a presena destes produtos, que so
txicos, em muitos ps que foram asseptzados pelo citado gs.
O arejamento dos materiais esterilizados pelo xido de etileno facilita a eliminao deste
gs. FALCO fala em duas modalidades de arejamento: na estufa a 55C ou temperatura
ambiente. O tempo de arejamento vai desde 24/48 horas at 15 ou mas dias, dependendo da
temperatura e do material que foi esterilizado.
A FDA (Federal Register, 23-6-78) aceitava 5 a 25 p.p.m. como resduo, valor muito
alto, pois a legislao francesa especifica um mnimo de 2 p.p.m..
Actualmente considera-se como nvel permissvel uma exposio a l p.p.m. durante 2
horas.
Para verificar a eficcia da esterilizao pelo xido de etileno pode utilizar-se, como
microrganismo de prova, o Bacillus subtilis var. niger ou o B. globigii,
A /3-propioIactona tem igualmente sido usada, com certo xito, na esterilizao de
plasma, soros, vacinas e muitos outros produtos. Trata-se de um gs que se liquefaz a -20C,
podendo ser conservado, sem perigo, em frascos de plstico. As suas propriedades
bactericidas so semelhantes s do formaldedo, mas no tem os inconvenientes daquele.
CH2 CH2 C = O O

Alm dos processos mencionados de esterilizao, pode ainda conseguir-se esse

objectivo por recristalizaes sucessivas^ em dissolventes dotados de certo poder anti-sptco. Trata-se de um processo de emergncia, em que se opera em ambiente assptico,
fazendo-se diversas cristalizaes, geralmente em lcool ou acetona. O mtodo foi utilizado,
com certo xito, para a hidrazida do cido isoncotnico, para o acetato de cortisona e outros
esterides, etc. , contudo, de notar que algumas vezes pode acontecer que os cristais
formados englobem as bactrias, que continuam em estado de vida latente.

12.3.4.2.2. Tcnica assptica

Como se disse, salvo a esterilizao pelas radiaes gama ou raios catdicos e pelo
calor, todos os restantes mtodos de esterilizao de ps no podem ser executados sobre a
substncia j acondicionada no seu recipiente final, exigindo-se, por isso, que toda a
manipulao decorra assepticamente.
Normalmente, portanto, os medicamentos injectveis extemporneos necessitam de ser
preparados por tcnica assptica. Esta no , contudo, um atributo exclusivo

414

da preparao extempornea, sendo empregue, como j vimos, quando se faz a esterilizao

por filtrao ou por tindalizao, ou at quando no possvel esterilizar u medicamento,
como no caso de algumas suspenses, solues coloidais, etc.
A tcnica assptica carece, antes de rnais nada, de um ambiente assptico, isto , de
cmaras asspticas, que so armrios ou salas estreis, com grau de humidade e
temperatura controlveis e cujo ar circulante se encontre filtrado; as suas paredes so
lavveis e todo o recinto deve estar estril, quer por meio de desinfectantes, que se
aspergem sobre as paredes, quer por intermdio de lmpadas germicdas de radiaes
ultravioleta, a maioria das vezes conjugando-se estes dois procedimentos.
Estes cuidados, porm, seriam parcialmente inteis se o pessoal laborante no
observasse certas regras de higiene e se no trabalhasse com a devida cautela. Efectivamente, numa cmara podem existir em suspenso na atmosfera partculas de trs
provenincias: poeiras (de 10 a 100 // de dimetro), cuja sedimentao rpida; gotculas (10
ju a 1-2 mm) provenientes, sobretudo, das mucosas nasal e farngea dos operadores, as
quais podem depositar-se, facilmente, quando o ar se encontra hmido, mas podem,
tambm, reduzir-se a ncleos secos de 1-3 ^ ^ue se mantm suspensos, quando for baixo o
grau higromtrico do ar; microrganismos,, em geral no patogn-cos, que se multiplicam
com facilidade se houver certa humidade ambiente. Estas partculas podem depositar, como
vimos, mas o movimento dos ps dos operadores, por exemplo, tem fortes probabilidades
de as ressuspender na atmosfera. Por outro lado, os prprios laborantes emitem partculas
que se disseminam no ar, sendo essa difuso proporcional, de certo modo, intensidade dos
movimentos que faam. Assim, considera-se que, em mdia, um indivduo sem se mexer
emite 10 000 partculas por minuto; o movimento da cabea ou dos braos produz cerca de
500 000 partculas por minuto; uma deslocao lenta difunde 5 milhes de partculas e uma
rpida cerca de 15-30 milhes de partculas por minuto.
Por tudo o que se disse, compreende-se que a eficcia de uma instalao assptica seja
um problema a ser equacionado em relao aos fins a que se destina, tanto mais que as
cmaras altamente eficientes obrigam a uma montagem e manuteno muito dispendiosas.
L HlR, no 6. Colquio de Farmcia Industrial (1967), ps o problema nestes
termos: A complexidade da instalao funo do grau de rigor da assepsia a obter. Em
certos casos, suficiente tomar uni mnimo de precaues para no aumentar inutilmente o
custo do fabrico, mas em todas as circunstncias impe-se que os controlos sistemticos
microbiolgicos, durante a fabricao e sobre os produtos acabados, provem a eficcia
suficiente da instalao.
Decorridos mais de 20 anos sobre as palavras de L HlR continuamos a sentir a sua
actualidade.

12.3 4.2.2 1 Cmaras asspticas clssicas

As cmaras asspticas so salas situadas, de preferncia, no ltimo andar do
laboratrio, pois que a devem existir menos poeiras. O ar que nelas admitido deve

415

ser filtrado, de mudo a ficar isento de microrganismos e de outras partculas. As cmaras

asspticas devem f i c ar em regime de ligeira sobrepresso, de forma a dificultar a
inquinao pelo ar exterior. As paredes das salas sero pintadas com tintas que no
empolem pelo calor e pelas radiaes ultravioleta, utilizando-se, normalmente, tintas de
clorocauchu. As salas asspticas devem apresentar a maior superfcie possvel envidraada
(vidros duplos) e no tero salincias, quer nas paredes, quer no mobilirio, isto , as
superfcies dos objectos presentes sero boleadas.
Haver uma sala de admisso em que o pessoal, aps lavagem, se equipar,
convenientemente, para a laborao (batas, barretes, botas, luvas), pondo tambm culos de
proteco. Ser aconselhvel, igualmente, que se protejam as partes do corpo menos
resguardadas dos U.V. com pomadas adequadas.
As pomadas protectoras so em regra preparadas com substncias que absorvem as
radiaes ultravioleta queimantes, como a esculna, salol, tanino, quinina, etc. Podem ainda
empregar-se materiais com simples efeito mecnico de proteco pela sua opacidade, como
xido de zinco. Alguns autores sugeriram o emprego de pomadas com base em sulfolgnina
alcalina, a 2-4 % ( ' ) . Como excipiente recomendam a bento-nite associada glicerina, o
que torna a pomada facilmente removvel da pele.
Normalmente, da sala de admisso passa-se para outra, em que se procede ao fecho dos
frascos ou ampolas previamente cheios. Desse compartimento comunica-se com as salas de
enchimento e manipulao, onde se precede mistura dos ps e ao seu envazamento. Os
frascos e ampolas, geralmente siliconados e sempre estreis, chegam a esta sala atravs de
pequenas portas duplas, provindo da seco de esterilizao, onde se encontram as estufas
de ar quente, ou de radiaes infravermelhas. As portas existentes em toda a seco
assptica sero de correr, de modo a que provoquem a mnima agitao possvel do ar,
A esterilizao do ar conseguida por filtrao atravs de quatro tipos de filtros (menos
vezes por trs), a saber: filtro grosseiro de favo de leo (fil tr o contendo leo que o ar
atravessa e que dever ser mudado todas as 24 horas); filtro seco, de amianto, algodo de
vidro, etc., que executa uma filtrao mais rigorosa; filtro electrosttico (princpio de
LODGF.-CTTREL) cujas malhas a elevado potencial (12 quilovolt) carregam as poeiras, que
posteriormente passam a ser retidas por um colector, a mais baixo potencial ( 2 ); filtro
absoluto, que retm 99,9% de partculas com dimetro superior a 0,3 /u.
Na prtica, o ar exterior aspirado por um sistema de ventoinhas, passado atravs de
um filtro de leo seco e, seguidamente, desumdificado, de modo a perder grande parte da
sua gua. Esta desumidficaao consegue-se por arrefecimento (circulao atravs de uma
serpentina refrigerante), atingindo-se assim 30-40% de humidade relativa no ar, que penetra
na cmara. O ar que assim foi isentado de vapor de gua,

(') A s ul fuli gni na alcalina obtida sob a forma de precipitado, que se seca a 60C, quando s solues alcolicas de
sulfulignina se adiciona amoniaco. O composto formado pouco reactivo, incuo e tem a vantagem de no corar a pele ou as
roupas.
(-) Deste tipo de fihros podem ser citados os Plyottron, Trion e Precipitrvn.

416

fica demasiado frio (geralmente a cerca de 10C)} necessitando, por isso, ser sujeito a um
aquecimento, que consiga lev-lo a cerca de 22-24u C, consoante a estao do ano. Em
seguida a este aquecimento, o ar de novo filtrado, para o que, habitualmente, se recorre ao
sistema electrosttico mencionado ou ao filtro absoluto.
As cmaras asspticas apresentam sistemas indicadores de temperatura, humidade e
presso interna. A temperatura deve oscilar entre 22-24C; a humidade considera-se
satisfatria quando de 45 5%, pois que valores muito menores di f i cu l t am a aco
esterilizante das radiaes ultravioleta e muito mais elevados prejudicam a manipulao dos
ps (que passam a apresentar aderncia) e a sua estabilidade (hidrlises, isomerizaoes); a
presso do ar dentro das cmaras asspticas dever corresponder de uma coluna de gua
com 5 a 8 mm de altura.
No esquema junto damos uma ideia da planta de uma cmara assptica, semelhante a
algumas em funcionamento no nosso pas ou no estrangeiro (Fig. 121).

e st uf a s
e n t r a d a do s f r a s c o s

mes

as

de m a ni p ul a o

la v ad o s

>

Fig. 121.

Planta de uma sala assptica

Os tempos indicados na tabela, e que diferem bastante entre si, referem-se a volumes
inferiores a 100 ml. Se o volume for superior, o tempo deve ser aumentado, de acordo com
o que indicmos anteriormente (Vol. I, pg, 458).
Como cabido, as radiaes U.V. possuem um espectro de emisso relativamente
amplo, abrangendo comprimentos de onda desde 2000 A at 4000 . S, porm, uma
pequena parte do seu espectro possui efeito bactericida que, logicamente, depende do
comprimento de onda, sendo mais activas as radiaes de elevada frequncia. Em geral,
considera-se como eficaz, a zona entre 2400 e 2800 , dependendo ainda a aco do tipo de
microrganismos (os estafilococos so melhor destrudos com radiaes cujo comprimento
de onda de 2652 A, enquanto que a grande maioria das outras bactrias mais vulnervel
s radiaes de 2540 A). Por razoes prticas, as radiaes germicidas provenientes de
vapores de mercrio e produzidas em lmpadas de quartzo, so emitidas em 2537 A, sendo
somente este tipo de lmpada de que se pode dispor numa montagem industrial ( l ).

(]) Estas radiaes dizein-e cartas , mas existem ainda as compridas (efeito fluorescente), as mediai (irradiao da
vitamina D,) e as curtssimas (produzindo ozono).

417

O efeito bactericida est relacionado com o tempo de exposio e com a intensidade de

irradiao. De um modo geral, para se obter um dado efeito gerniicida conjugam-se os
factores intensidade (I) e tempo (T) t podendo dizer-se que interessa, para idntico efeito, que
o produto dos dois factores seja constante (I x T). Por outras palavras, pode compensar-se
uma fraca intensidade de irradiao com o aumento do tempo de exposio. A intensidade da
iluminao numa sala assptica, ao nvel do plano de trabalho deve ser de 1000 a 4000 lux.
As paredes das cmaras asspticas devem ser lavadas todas as semanas com formol, ou
com gua e detergente, e seguidamente com formol. Podem ainda utilzar--se o
hexilresorcinol, hipocloritos, cloreto de benzalcnio, cido lctico, propilenoglicol, etc.
obrigatrio proceder-se ao controlo bacteriano e fngico da cmara, para o que se
dispem placas de Petri, contendo meios de tioglicolato e de Sabouraud, em vrios pontos
das salas e a diversas alturas.

12.3.4.2.2.1.1. Pequenas cmaras asspticas

Ao lado das grandes cmaras, que descrevemos em linhas muito gerais, poderemos citar as
pequenas cmaras de manipulao. So, fundamentalmente, armrios de vidro e ao
inoxidvel, com sistema prprio de ar circulante, que desumidifcado parte. Os
desumidificadores utilizados para esse fim so, fundamentalmente, constitudos por um corpo
metlico contendo substncias higroscpias (gele de slica, cloreto de clcio, sulfato de clcio
granulado e impregnado de cloreto de clcio, alumina, etc.), susceptveis de regenerao pelo
calor. Uma ventoinha aspira o ar exterior e obriga-o a passar atravs do exscador.
A presena de resistncias elctricas, no aparelho, torna possvel o aquecimento do ar>
aumentando a facilidade de eliminao da humidade. Um
aparelho deste tipo o Actigel Goban, que pode
trabalhar acopulado a uma pequena cmara assptica de
vidro e ao inoxidvel. Na cmara existem umas
aberturas por onde um ou dois operadores podem
introduzir as mos. A existncia de portas laterais
permite o acesso da matria-prima e aparelhagem. Uma
lmpada germcida de radiaes ultravioleta garante a
esterilidade do meio. O ar circula em sistema fechado,
entre a cmara e o desumidificador, sendo obrigado a
passar por um filtro antes de penetrar na cmara (Fig.
122). Estas cmaras asspticas destinam-se execuo
de operaes simples, que no necessitem de aparelhagem de grandes dimenses, ou de operaes muito Fig. 122. Pequena cmara assptica
delicadas que requeiram elevada esterilidade. Neste ltimo caso so instaladas dentro de salas
asspticas.

418

Assim, podem certos produtos exigir o envazamento a uma humidade relativa de 20% ou
at menos, e, no sendo fceis de obter estes graus higromtricos, que alis so mal tolerados
pelo pessoal, torna-se aconselhvel operar numa destas pequenas cmaras. Algumas
penidlinas como o cido clavulnico, por exemplo, so manipuladas em ambientes com 1520% de humidade. Do mesmo modo, pode o frmaco ser altervel ao ar, o que obriga a
trabalhar em atmosfera de gases inertes, cujo emprego se far em pequenas cmaras
asspticas, onde s as mos do operador tm acesso.

12.3 4 2 2.2. Cmaras de fluxo laminar

12.3.4.2.2.2.1. Introduo

A utilizao de fluxos de ar laminar uma tcnica que, recentemente, foi introduzida

na indstria farmacutica. O seu emprego foi sugerido como meio de eliminao de poeiras
e partculas muito finas, cuja presena poderia fazer alterar o funcionamento de dispositivos
electrnicos altamente sensveis. Por outro lado, a tragdia ocorrida, em 1960, em Cabo
Kennedy, aquando da exploso do mssil Thor, veio a ser explicada pela presena de
partculas estranhas ou poeiras em suspenso no combustvel lquido das condutas do
aparelho.
Da experincia dolorosa colhida nesse acidente nasceu a necessidade de se procurar
um processo altamente eficaz para remoo de partculas numa atmosfera confinada, tendose concebido e posto em prtica o chamado mtodo de fluxo laminar, que permite remover
do ar partculas de dimetro superior a 0,3 A*.
Em 1964, um membro da Parenteral Drug Association pensou que o sistema
mencionado poderia, mais eficazmente do que os clssicos, garantir a esterilidade de
ambientes, sendo aplicvel a blocos operatrios de cirurgia e a cmaras asspticas para
preparao de medicamentos. A essas cmaras foi dado o nome de cmaras brancas ou
salas brancas.

12.3.4.2.2.2.2. Salas brancas

O ar laminar, , afinal, um fluxo de ar filtrado que se desloca vertical ou horizontalmente,

como uma cortina, removendo no seu movimento os microrganismos e poeiras existentes. O
Federal Standard n. 209 define-o da seguinte forma: fluxo de ar, pelo qual a totalidade de
ar no interior de um recinto se desloca com uma velocidade uniforme, ao longo de linhas
paralelas de fluxo, com o mnimo de turbulncia.
Para a realizao deste objectivo, o fluxo de ar filtrado escoa livremente da cmara
onde actua e os microrganismos que arrasta so retidos num pr-filtro. Nestas circunstncias
o processo mais eficiente do que o clssico, em que os germes depositados no cho das salas
so ressuspensos na atmosfera.
Por outro lado, as partculas de dimetro menor do que 5 /J apresentam movimentos
brownianos que as mantm em suspenso no ar. Deste modo, haver sempre, nas

419

cmaras clssicas, zonas de turbulncia que correspondem a poluies elevadas. Ora este
inconveniente tambm eliminado por intermdio do fluxo laminar.
Uma instalao deste tipo requer, antes de mais nada, a observncia dos cuidados que
assinalmos para as cmaras asspticas clssicas e as exigncias de temperatura, humidade e
presso a que aquelas esto sujeitas. Assim, a temperatura da cmara deve estar
compreendida entre 20-24C, com uma regulao a 2,5C para as- operaes em que se
manipulam substncias termossensveis. A humidade relativa de 45 5%, no s pelas
razes j anteriormente citadas, mas porque acima de 50% de temer a oxidao dos metais
frgeis e abaixo de 30% a electricidade esttica acumula-se sobre as superfcies isolantes,
criando numerosas dificuldades. A presso interna nas salas brancas da ordem da existente
nas cmaras clssicas (5-8 mm de gua), embora o sistema permita trabalhar a menor
sobrepresso (0,2-5 mm de gua), o que mais agradvel e menos nocivo para o pessoal
laborante.

12 3 4 2 2.2 2.1. Fluxo vertical

As salas brancas podem ser concebidas para funcionarem com um fluxo de ar vertical ou
horizontal.
O primeiro processo apresenta a vantagem de o fluxo laminar ser auxiliado na sua funo
pela queda natural das partculas, por meio da fora da gravidade. E um mtodo caro e de
construo delicada.
Numa cmara de fluxo vertical o tecto constitudo por filtros dotados de elevado poder
de reteno de partculas (filtros absolutos). A altura da cmara no superior a trs metros e,
em regra, est compreendida entre 2,5 metros e 3 metros, sendo, como se compreende, a
velocidade do fluxo tanto maior quanto mais alta for a sala. Nos casos mdios esta velocidade
de cerca de 25-30 metros por minuto ('). O cho destas cmaras constitudo por uma espcie
de grelha, que permite a passagem e a recuperao do fluxo de ar, depois de filtrado por prfiltros.
A Fig. 123 um esquema que permite compreender o modo de trabalho deste tipo de salas
asspticas.

12 3.4 2.2 2.2 2 Fluxo horizontal

Do ponto de vista da esterilidade, este processo menos eficiente do que o anterior,

carecendo a sala de mais frequentes lavagens, sobetudo ao nvel do cho.
O fluxo horizontal exige que uma das paredes da sala desempenhe o papel de filtro
absoluto, enquanto que pela parede oposta deve escoar-se o fluxo de ar. A velocidade do ar ,
portanto, dependente da distncia entre as paredes paralelas e a superfcie do

(') H cmaras em que os filtros do tecto alternam com superfcies continuas, mas, nesse caso, a velocidade do fluxo de
ar deve ser dupla da normal.

420

filtro absoluto, que pode ocupar toda a parede ou existir em alternncia com zonas no
permeveis.

r\

E n t r a d a de ar

^//"xi^^xjn ar ss
.
\//// //

Fi 1 t r o

abs ol ut o

FI u x o

Sol o

o r/s/i////s/

*
T

v ertical

perf urado

P r - f i l t r o

Fig. 123.

Princpio de uma cmara de fluxo laminar vertical

O ar que sa da cmara, atravs da perfurao da parede oposta sua admisso,

filtrado por pr-filtros e feito recircular.
A Fg. 124 representa um esquema de uma instalao de fluxo laminar horizontal.

F l u xo

Jaminar

Fig. 124.

Representao esquemtica de uma sala branca de fluxo horizontal

12.3A 2.2 2 2.3 FlUXO misto

Estes sistemas desviam-se um pouco do princpio terico do mtodo, pois aqui,

verdadeiramente, no pode falar-se em paralelismo das linhas do fluxo. Efectivamente, o ar
pode filtrar-se no tecto e ser recuperado por grelhas situadas ao longo das paredes,
principalmente logo acima do cho.

123. 4. 2. 22. 24.

;=<?>A@CBED?FG

421

Nesta rubrica procuraremos resumir as principais especificaes a que devem

obedecer as salas brancas, designadamente, material de construo, circuitos de ar e sistemas
de filtrao.

12.3.4.2.2.2.2.4.1. Material de construo

Ao contrrio do que sucede corn as cmaras asspticas clssicas, a construo das salas
brancas no obriga ao emprego de materiais elaborados para no reterem poeiras. Assim, para
uma sala de fluxo horizontal, os tectos podem ser de qualquer material impermevel ao ar e o
cho apenas no deve apresentar juntas. Em regra, este de cimento recoberto com materiais
plsticos, do tipo das resinas com base em polsteres ou em poliuretanos. Na maioria das
vezes as paredes so feitas de ao, alumnio ou de ladrilhos de cermica. O essencial que os
materiais no fendilhem e resistam s lavagens com solues anti-spticas.

12.3422.22.42

Circuitos de ar

Como THUBIN, poderemos distinguir duas partes fundamentais nos circuitos de ar;
1. Um sistema que consiste numa srie de compressores destinados a manter um fluxo
de ar com velocidade constante;
2. Um sistema que permite misturar ar novo com ar recirculado em movimento, de tal
forma que se obtenha a temperatura e grau de humidade desejados.
Nos casos gerais, aceita-se uma mistura de 25 % de ar novo (em certos casos 10--40%)
com 75%' de ar recirculado. O ar novo impelido por intermdio de ventiladores que, por
razes econmicas e porque os seus motores produzem calor, so colocados junto da corrente
de retorno do ar, perto da grelha de recuperao do fluxo.

12.3.4.2.2.2.2.4.3. Sistema de filtrao

O filtro fundamental destes sistemas o chamado filtro absoluto, que nos Estados Unidos
designado por HEPA (High Efficienty Particulate Air) e que definido (Federal Standard n.
209) como uma superfcie filtrante, caracterizada por ter uma eficcia de 99, 7% sobre as
partculas de dimetro igual ou superior a 0,3 MAlm deste filtro, que representa a ltima barreira que o ar tem de vencer para penetrar
nas cmaras, existem os pr-filtros, a que j fizemos referncia. Estes so de dois tipos, sendo
retidos no primeiro cerca de 35% das partculas (filtrao grosseira), e no segundo cerca de
85%; (filtrao intermdia). A matria f i l t r an t e , em regra, de

fibra de vidro, que se dispe em pregas. Os filtros absolutos podem ser do gnero Millipore

422

ou de outro adequado, devendo porm satisfazer ao ensaio do D.O.P. Este teste

(dioctylphtalate) consiste em verificar a eficcia da matria filtrante para os fumos produzidos
pelo ftalato de dioctilo, cujas partculas tm dimetros de 0,3 p.
A troca dos pr-filtros deve fazer-se de trs em trs meses e a do filtr o absoluto de ano
a ano.
12.3.4.2 2.2 2 5, Pessoal laborante

Como para todas as cmaras asspticas, exige-se, em primeiro lugar, que o pessoal
laborante apresente um estado de sade perfeito e adopte as regras da mais completa higiene.
O mdico da empresa vigiar o primeiro ponto, e no que diz respeito higiene corporal
obrigar-se-3o os laborantes a banho dirio e utilizao de vesturio estril no incio do
trabalho,
O vesturio deve obedecer a certas normas, nem todos os materiais servindo para a sua
confeco. Assim, os tecidos sero resistentes ao atrito, de modo a que no libertem fibras ou
partculas, como sucede com o algodo. Aconselham-se tecidos sarjados e materiais sintticos,
como o Nylon e o Dacron. Os fatos de papel so excelentes, embora caros.

Fig. 125. "Hotte de fluxo horizontal

Fig. 126. Hotte de fluxo vertical

O vesturio deve constar de um bluso ou bata, calas, touca, botas, luvas e culos, sendo
aconselhvel evitar-se a presena de botes e de pregas, pois neles podem alojar--se partculas,
constituindo uma fonte de inqunaao. ainda importante que os tecidos

do vesturio tenham sofrido um tratamento especial, destinado a impedir a formao de

electricidade esttica.

423

12.3.4.2.2.2.3. Pequenas cmaras brancas

Do mesmo modo que atrs indicmos para as salas asspticas clssicas, vantajoso, para
alguns trabalhos, dispor de pequenas cmaras brancas, que funcionem com fluxo de ar
laminar. Como as pequenas cmaras asspticas clssicas, destinam-se execuo de
operaes delicadas que exigem elevada esterilidade, caso
em que sero mantidas dentro de salas asspticas.
Existem vrios modelos destas pequenas cmaras ou
hottes estreis, como alguns lhes chamam, em
conformidade com o tipo de fluxo laminar de que
dispem (horizontal, vertical, convergente de 90 e de
180C). As Figs. 125, 126 e 127 so esquemas dos
diversos modelos mencionados.
Construdas com materiais diversos, como madeira
laminada, recoberta por resinas acrlicas, possuem um
ZONA DE NO TURBULNCIA
ventilador que aspira o ar que vai ser filtrado (pr-filtro e
filtro absoluto). A velocidade mdia do ar de 30 metros Fig. 127. Hottes de fluxo convergente de
90
por minuto; as lmpadas de radiaes ultravioleta sero
dispostas perpendicularmente ao fluxo de ar (maior poder germicida) e a iluminao no plano
de trabalho da ordem dos 900 lux.

1 2 3 4 2 2 3 . Controlo das cmaras asspticas

O trabalho de uma cmara assptica deve ser cuidadosamente vigiado quanto esterilidade
que aquela proporciona e quanto contagem das partculas existentes na sua atmosfera.
Efectivamente, pode acontecer observar-se um grau de inquinao superior ao normal, o que se
aprecia pelo aumento do nmero de colnias desenvolvidas em placas de Petri cheias de meio
nutritivo, que se encontram distribudas pela cmara. Este controlo deve fazer-se diariamente (')
para indicar o momento em que necessrio proceder substituio dos filtros, ou,
acidentalmente, advertir quanto a uma fonte de poluio externa.

12.3.4.2-2.3.1. Ensaios microbiolgicos

J vimos que a forma mais simples de executar a pesquisa de contaminaes
microbianas numa cmara assptica consiste em dispor vrias placas de Petri, contendo

('} Alguns aurores aconselham a que se faa o ensaio trs vezes por dia.

meio de Sabouraud e de toglicolato, a diversas alturas da cmara, sem esquecer os locais de

mais fcil inquinao (entradas de ar, portas, zonas onde haja menos lmpadas de U.V., etc.)
e aqueles onde se exige uma maior esterilidade (zona de enchimento, por exemplo).

424

aconselhvel e at imprescindvel que se trace um diagrama com a planta da cmara,

localizao de maquinaria e mveis, referindo-se (por meio de crculos, por exemplo) a
posio exacta onde se colocaram as placas expostas contaminao.
As normas que geralmente se aceitam so as seguintes:
1. Na zona de maior esterilidade tolera-se o aparecimento de 3 colnias de bactrias,
como mximo, por placa; no deve haver fungos.
2. A mdia de 5-7 colnias por placa em toda a cmara , geralmente, aceite como boa,
devendo considerar-se a cmara inquinada quando se atingem 8-9 colnias, como valor
mdio por placa.
Algumas vezes, na prtica corrente, ultrapassam-se ligeiramente os nmeros que
citmos, desde que o produto a manipular contnui estril. Este sistema de trabalho no pode
considerar-se dos melhores, at porque a inquinao da cmara susceptvel de se eliminar,
enquanto que a do medicamento , em regra, irreversvel.
Outro sistema de apreciao da contaminao das
cmaras consiste em cultivar, em caldos adequados,
amostras de ar retiradas da sua atmosfera por meio de aparelhos
apropriados (frascos captadores).
Num frasco captador, como o representado na Fig. 128,
lanado meio de cultura lquido. Faz-se passar atravs desse meio
de cultura o ar em anlise, que aspirado em volume determinado e
durante um dado tempo. Os captadores utilizados pela Millipore
do um dbito de ar da ordem dos 12,5 litros por minuto (presso
de vazio de 45 cm de Hg), bastando proceder-se aspirao
durante 20-25 minutos para se obrigarem a passar pelo meio de
cultura cerca de 300 litros de ar. O capta-dor est, por seu turno,
ligado a um filtro Millipore que retm todos os microrganismos
com dimetro maior do que 0,5 fJ- Procede-se, em seguida, incubao do filtro e contam-se as colnias obtidas.
THUUIN indica o resultado de um estudo comparativo entre salas asspticas clssicas e
salas brancas, em funcionamento e vazias. Na Tabela CV indicam-se as colnias encontradas
num e noutro caso. As diferenas encontradas so
espectaculares, o que revela a enorme superioridade das salas Fig. 128. Caplador de ar Millipore
brancas sobre as clssicas cmaras asspticas.
A comparao da eficcia entre os dois sistemas asspticos foi tambm feita pelo
processo das placas de Petri. A Tabela CVI reporta os valores encontrados.

425

Tabela CV. Nmero de colnias encontradas em salas asspticas clssicas e em salas brancas (mtodo de aspirao
do ar)

Salas vazia
Clssica
Branca
Volume de ar ensaiado Nmero
de colnias

1,8 m' 721

7,2 m* 3

Salas em funcionamento
Clssica
Branca

3,6 m*
842

7,2 m* 6

Tabela CVI. Nmero de colnias encontradas em cmaras asspticas clssicas e salas brancas (mtodo de exposio
de placas)

Salas vazias
Clssica
Branca

Salas em funcionamento
Clssica
ftranca

Nmero de caixas de Petri

expostas

12

Nmero de colnias

183

48
1

18
158

36
3

12.3.4.2.2.3.2. Contagem de partculas

Os ensaios a executar para a determinao do nmero de partculas existentes num dado
volume de ar de uma cmara assptica so variados e assemelham-se aos mtodos de contagem
de partculas num aerossol. Citam-se processos foto elctrico s (difuso da luz plos aerossoles),
em que uma clula fotoelctrica origina uma corrente, cuja intensidade proporcional ao
logaritmo da concentrao em partculas; mtodos de contagem electrnica, tcnicas de
precipitao trmica (qualquer partcula colocada num campo trmico lanada sobre a parede
mais fria) e colheita com filtros de membrana. Este
Tabela CVII. Classificao das salas asspticas segundo Federal Standard n. 209
Classe

Numero mximo de partculas par litro de ar

100
(classe 4, em Frana)
'O 000
(classe 400, em Frana)
100 000
(classe 4000, em Franca)

3,5 a 4 partculas
{dimetro superior a 0,5 ju)
355 a 400 partculas
(dimetro superior a 0.5 n, sendo 2,5 superiores a 5 ,u)
3550 a 4000 partculas
(dimetro superior a 0,5 M> sendo 25 superiores a 5 fi)

ltimo processo o mais simples e, por isso, o mais difundido. Consiste em fazer passar um
dado volume de ar atravs de uma membrana filtrante, como certos discos Millipore,

426

determinando-se as partculas retidas na superfcie da membrana por contagem microscpica.

Para estes ensaios a Millipore fornece membranas susceptveis de se tornarem
transparentes por meio de leo de cedro, facilitando-se enormemente a contagem das partculas
retidas.
Segundo o Federal Standard n. 209, as salas asspticas so classificadas em trs
classes, de acordo com a quantidade de partculas existente por litro de ar (Tabela CVII),

12.3.4.2.3. Manipulao dos ps

Se bem que a tenuidade de um p pouco interesse possa ter quando aquele se destine a
ser dissolvido, j apresenta a maior importncia quando seja empregado na preparao de
suspenses. Com efeito, a tenuidade condiciona, de certo modo, a velocidade de absoro e
regula a estabilidade da forma farmacutica final. Por outro lado, um p muito pouco dividido
que, regra geral, lentamente absorvido, pode obstruir a agulha da seringa, quando se procede
ao acto de injectar. Este problema teve e tem imensa importncia para as suspenses de
variados frmacos, devendo determinar-se, com rigor, o dimetro de grnulo do p. A
propsito das Suspenses indicmos como se pode proceder a esse tipo de determinaes,
bem como a maneira de obter ps de certa tenuidade (precipitao em condies adequadas,
como na preparao de p de acetato de cortisona; micronizao em aparelho prprio, etc.).
No que diz respeito mistura dos ps, empregam-se misturadores, geralmente de ao
inoxidvel, de tipo semelhante aos que indicmos a propsito da forma farmacutica
comprimidos.

1 2 3 4 2 3 . 1 Enchimento dos recipientes

Como se compreende, o enchimento dos recipientes com o p , tambm, uma operao
que se realiza em ambiente assptico.
Habitualmente emprega-se um p seco (1-5% de humidade) o qual ser lanado, em
quantidade doseada, num recipiente adequado. O processo rnais simples de fazer o enchimento
pesar a quantidade desejada, em balanas de tipo vulgar, e lanar o p no frasco ou ampola,
por intermdio de um pequeno funil. Algumas vezes as ampolas tm colos que terminam numa
seco alargada que pode desempenhar as funes de funil. O processo aludido tem o
inconveniente de dar pequeno rendimento. Se bem que se proceda assim em alguns
laboratrios, quando se trabalha em pequena escala, h acentuada tendncia em substituir o
mtodo por outros de maior rentabilidade.
Existem, no mercado, balanas elctricas, em que um vibrador provoca a admisso do p
no prato direito da balana at que o fiel atinja a posio de equilbrio. Quando

isso sucede, a admisso do p interrompida. O sistema, que caro, no dos mais rigorosos

427

(Fig. 129).
Mas prticos so os processos que recorrem medio de um volume de p em funo de
um ajustamento cm relao ao peso desejado. Nessas mquinas existe um parafuso sern-fim,
cuja rotao condiciona a medio do volume de p.

Fig. 129. Balana elctrica com vibrador A Fg. 130 representa um

sistema adequado para enchimento por este processo.

Fig. 130. Mquina para enchimento com ps

A Esquema B
Fotografia

428

O reservatrio (4) carregado com o p (6) que passa atravs de um? vlvula (5) para a
parte inferior do aparelho (3)- A quantidade de p que desce para (3) funo da que sa por (2)
para o recipiente. O parafuso sem-fim (1) impulsiona, portanto, sempre um certo volume de p,
estabelecido empiricamente, no incio do ensaio, por pesagem. Se a densidade do p variar ou se
os grnulos constituintes estiverem mais aderentes, como acontece com a presena de
humidade, haver variaes no volume do p lanado no recipiente. Estas variaes constituem
o principal defeito da mquina, cujo perfeito trabalho e rendimento dependero da tenuidade
regular do p e do seu estado de secagem. certo que grande parte dos defeitos mencionados
podem ser atenuados pela agitao com um agitador solidrio com o parafuso sem-fim mas,
apesar disso, o mtodo tem as suas desvantagens. , contudo, o processo mais correntemente
empregado no enchimento de frascos com antibiticos.
A maioria das vezes esta a tcnica de enchimento adoptada, encontrando-se, entre ns,
laboratrios em que se executa, simultaneamente com o enchimento por este processo, o fecho
dos recipientes. O fecho conseguido, principalmente, pela utilizao de rolhas de borracha ou
elastmeros de silicone nos frascos que, seguidamente, sero rebordados, como atrs se indicou.
Pode, porm, o p ter de ser acondicionado em atmosfera isenta de oxignio, que ser
substitudo por gases inertes, ou no vazio. A soldadura em presena de gases inertes do tipo
atrs mencionado. J, porm, a soldadura, aps extraco de todo o gs da ampola, mais
complicada. Empregam-se para tal f i m ampolas de colos compridos, que so ligadas a uma
mquina de vazio. A soldadura executa-se no momento em que todo o ar foi retirado, o que se
averigua produzindo uma descarga elctrica na ampola, que, se estiver em regime de vazio,
funcionar como uma ampola de QlOOKES.
Finalmente, no deveremos esquecer que o enchimento dos recipientes pode ainda ser feito
por outro processo que poderemos considerar intermedirio entre o da utilizao de ps e de
liofilizados. Trata-se do enchimento com uma soluo (geralmente feita com um lquido
voltil), a qual esterilizada por filtrao, evaporando-se o dissolvente nos prprios
recipientes.

Esta tcnica foi empregada na preparao de ampolas de acetcolina. Para isso,

dissolve-se a acctileolina em lcool, estenliia-se por filtrao, enchem-se os recipientes
finais com a soluo (processo de enchimento assptico) e procede-se evaporao do
lcool em estufa de vcuo. Este mtodo, que recorre ao uso de dissolventes volteis como o
lcool, ter, clorofrmio, etc, e se tem ainda empregado na preparao de outros injectveis
(vitaminas, por exemplo), tem o inconveniente de obrigar a largo consumo de dissolventes
caros, nem sempre inteiramente recuperveis.
Qualquer que seja o processo de enchimento adoptado, h que considerar que o
medicamento injectvel extemporneo constitudo por duas partes um p ou liofizado e
um veculo, que, na maioria das vezes, a gua destilada. Ora, do mesmo modo que para os
injectveis definitivos, o preparador tem de se preocupar com as sobrecargas que utilizar tanto
para a parte slida como para a parte lquida do medicamento. RUGGINENTI e ZORZETTO
propuseram que esses excessos fossem estabelecidos de acordo com o que se especfica na
Tabela CVIII.

Tabela CVIH. Sobrecargas a utilizar na preparao de medicamentos injectveis extemporneos (*

429

Volume nominal
veculo (ml)
<l

1-2
2-5 510
10-20
>20

P ou lioftlzado.
Excesso em peso (%)

Veculo. Excetso
em volume (ml)

10,0
7,5
6,0
5,0
3,0
3,0

0,15
0,24
0,45

0,75
0,90
4,5 %

(*) Segundo G. RUGGINENTI e C. ZORZETTG Boll. Chim. Farm., 110, 57, (1971).

123.4.24. Liofilizao
Sob esta designao generalizou-se, nos ltimos anos, um processo de dessecao para
produtos frgeis, especialmente de natureza biolgica, que sejam muito sensveis aos
desnaturantes clssicos, como o oxignio, calor, agitao, etc, O processo mencionado

Fig. 131. Esquema de uma unidade industrial para liofilizaco

1) Bancada para preparao das solues; 2) mquina para enchimento dos recipientes; 3) pr-congeladores; 4) liofihzadores; 5)
armrios de alto vazio; 6) mquinas de fechar recipientes: 7) painel do controlo, 8) compressores para os pr-congeladores; 9| bomba de
vazio para (5|, 10) condicionador de ar, 11) compressores para |4),
12) bombas de vcuo para (4]

baseia-se na secagem por intermdio da sublimao e o seu nome exprime o conceito, da

qumica coloidal, da grande facilidade de dissoluo em gua apresentada pelas subs-

430

tncias secas, mesmo aps largos perodos de conservao temperatura ambiente. A tcnica
da ofilizao foi pormenorizadamente descrita em Tcnica Farmacutica (Vol. I, pg. 250 e
seguintes), razo por que apenas faremos aqui alguns comentrios complementares.
Como evidente, este processo de secagem apresenta grandes vantagens sobre os seus
antecessores que, geralmente, modificavam as caractersticas dos produtos (as solues a
secar adquiriam aspecto xaroposo, espumavam, formavam crostas e chegavam a
caramelizar). Se se tratasse de substncias de natureza biolgica havia, regra geral, perda da
actividade, muitas vezes por desnaturao da fraco proteica.

Fig. 132. Mquina Dics para enchimento e fecho de frascos com liofilizados

Na indstria obtm-se solues que se preparam por tcnica assptica, esterilizando-se, em regra, por filtrao. Seguidamente, as solues so liofilizadas, de acordo j
com o que deixmos dito no I volume desta obra, podendo dizer-se que so consideradas j as
seguintes fases:
a) Congelao, designada habitualmente pr-congelao (pre-freezing) que muitas]
vezes se consegue em modernos aparelhos, mediante sistemas compressores, com freon 22
(-55 a -75C), executando-se a rotao dos frascos ou ampolas; dura, geralmente entre 4 a 8
horas.
b) Sublimao ou liofilizao propriamente dita, cuja durao depende, evidente
mente, da quantidade de material e da potncia do aparelho; habitualmente dura cerc de 24
horas.
c) Secagem do produto em alto vcuo e que demora, normalmente, 8 a 24 hora
Como se compreende, as trs operaes referidas podem ser executadas num nic
aparelho, ou empregando 3 aparelhos diferentes (pr-congelador, liofilizador e aparelho
para tratamento pelo alto vazio).
A ttulo de curiosidade, inclumos um esquema de uma grande instalao para produo
de liofilizados (Fg. 131).

431

A Fig. 132 uma mquina Dics monobloco, destinada ao enchimento e fecho de frascos
com liofilizados.
A Hofilizao usada, especialmente, para a obteno de produtos de natureza biolgica
(plasma, soros normais e dos convalescentes, globulinas, hematias, leuccitos, plaquetas,
hialuronidase, hormonas diversas, extractos placentrios, vacinas, antignios, trombina,
alexina, etc.). Igualmente tem prestado algum contributo na preparao de medicamentos
vitamnicos (complexo B, vitamina B[ associada B12, B, + C, etc.) e antibiticos (penicilinas,
estreptomicinas, etc.). Acessoriamente, tm-se obtido disperses aquosas (vitaminas A, D e E)
sob a forma de liofilizados.

BIBLIOGRAFIA
ALVES DOS SANTOS, J.

Esterilizao por substncias qumicas no estado gasoso, Rev. Port. Farm., 20, 8,

1970.
ANNIMO

Controlo da contaminao na indstria farmacutica, Contamination contrai, 10, 22, 1971. AUSTIN,
P. Why contam i nation control?, tn Clean Room Construction Handboolt, distribudo por
Comundo, 1971. Avis, K., LACHMAM, L. e LIEBERMAN, H. Pharmaceutical Dosage Forms: parenteral
medications, vol. I,
Mareei Dekker, Inc., New York, 1984, pg. 355 e seguintes. AZEDO, E. Colrios
e pomadas oftlmicas, Rev. Port. Farm., 19, 269, 1969-FALCO, R. Rev. Port.
Farm., 245, 1981. LAMY, P. e KITI.KR, M. /. Mond. Pharm., 14, 22, 1971.
LHOEST, W. J, Pharm. Belg., 32, 480, 1977.
PECKER, E.

Esterilizao ultrassnica, conta-mination control, 10, 22, 1971.

RUGGINENTI, G. e ZORZETTO, C. Boll. Chim. Farm., 110, 57, 1971.

SILVEIRA, C.

Preparao assptica de injectveis extemporneos, in Injectveis, Ed. Sociedade Farmacutica

Lusitana, Lisboa, 1961.
THUKIN, L. Cmaras de fluxo laminar, Proa. Prob. Pharrnac., 24, 209, 1969. WOOD.
D. Pharm. J., 178, 241, 957.

432

12 .3-5- ALTERAES DOS MEDICAMENTOS INJECTVEIS

12351

Introduo

Na preparao de medicamentos injectveis podem surgir diversas dificuldades que,

quando no convenientemente resolvidas, se traduzem em alteraes, umas vezes
imediatamente observveis, outras s denunciadas ao f i m de largo tempo de armazenagem. Casos h mesmo, em que, alm de uma quebra ou desaparecimento de actividade,
podem surgir modificaes da aco farmacodinmica, chegando o injectvel a tornar-se
txico.
Estes inconvenientes resolvem-se, em parte, conseguindo-se preparar solues
injectveis perfeicamente estabilizadas ou, pelo menos, com um perodo de utilizao
relativamente amplo. Isso, contudo, nem sempre possvel, havendo medicamentos c u ja
estabilidade s pode conseguir-se mediante preparao extempornea.
A neoarsefenamina, a trparsamida, a ametocana, etc, constituem exemplos dessa
utilizao. Alm delas podem ser citadas a benzilpenicilina e muitos outros antibiticos,
a par de frmulas constitudas por frmacos que em meio lquido apresentam
incompatibilidades difceis de evitar.
As alteraes das preparaes injectveis podem ocorrer essencialmente por contaminao microbiana ou por decomposio da substncias medicamentosas.

1 2 3 5 2 Alteraes por contaminao

Naturalmente que a preparao de solues injectveis no esterilizadas, como se fez
durante muito tempo e como era sancionado na Farmacopeia Portuguesa de 1876, est
contra-indicada por razes bvias. Actualmente lema fundamental que as solues
injectveis sejam estreis, devendo obedecer a condies de controlo bem definidas. Por
outro lado, sempre que a soluo injectvel esteja acondicionada em frascos multi-doses,
tantas vezes usados na farmcia hospitalar, parece imprescindvel a presena de um agente
conservante que evite proliferaes por contaminao, quando o lquido aspirado para a
seringa ou quando a rolha perfurada pela agulha.
Os meios habitualmente usados como processos de esterilizao das solues injectveis
so, como vimos, o calor, a filtrao e certas radiaes. Esteriliza-se, assim, por
aquecimento, a 100C com um bactericida, a 110C, a 115C ou mesmo mais. A filtrao
correntemente utilizada, sendo considerada muito mais eficaz do que os processos do calor
descontnuo a temperaturas inferiores a 100C.
Quando se trate de solues oleosas, o aquecimento do veculo e, se possvel, do veculo
com o frmaco, deve ser conduzido a 150-160C na estufa, pelo menos durante uma hora.
As radiaes esto hoje em dia a ser empregadas por muitos laboratrios de produtos
farmacuticos estrangeiros, atendendo grande facilidade de aplicao e s contra-indicaes
relativamente raras. O seu uso requer, porm, aparelhagem altamente

433

dispendiosa e, por isso, s susceptvel de ser adquirida por laboratrios com alto grau de
desenvolvimento.

12353

Decomposio de substncias medicamentosas

A decomposio das substncias medicamentosas pode ocorrer por numerosas causas,

designadamente, por oxidao, por hidrlise, por isomerizao, por aco da luz, por aco
do calor, por insolubilizao, por incompatibilidades entre os constituintes e por influncia
dos recipientes. Muitas vezes, no s um desse factores, mas vrios, intervm na alterao,
como acontece com a oxidao, que se intensifica pela aco do calor e da lu z e que
catalisada plos metais pesados.
Por comodidade de estudo consideraremos os casos referidos, mencionando, para cada
um deles, as substncias mais directamente alterveis por esse mecanismo.

12.3.5.3.1. Oxidao
A oxidao depende essencialmente da composio qumica do princpio, da aco do
ar, da presena de catalisadores, da interveno da luz e do calor. De uma maneira geral, a
alcalinidade favorece-a tambm.
hbito, para evitar a oxidao, recorrer ao uso de ampolas quase cheias de lquido
injectvel, cujo enchimento se fez em atmosfera de gs inerte (azoto ou andrido carbnico) ou
juno de antioxidantes e catalisadores negativos. Entre os redutores citam-se os sulfitos,
hipossulfitos, bissulfitos e metabissulfitos de sdio e de potssio, ao lado da acetonabissulfito e do formaldedo-sulfoxilato de sdio. Trata-se, como evidente, de redutores
utilizados em solues aquosas. Ao lado destes agentes menciona-se o emprego dos
antioxidantes para solues cujo veculo seja um leo, salientando-se, entre outros, o acetato
de tocoferol, os galhatos de eto, propilo e octilo, e o cido nor-di-hidroguaiartico.
O propilenoglicol, empregado tantas vezes como veculo em injectveis, tem sido
aconselhado pelas suas propriedades redutoras, s ou associado ao cido nor-di--h drogu a i a r t
io.
Na tabela CIX indicamos os potenciais de oxido-reduo de diversos compostos, a pH 7.
Como catalisadores negativos ou agentes sequestradores, substncias que actuam por
quelao com metais capazes de catalis ar diversas oxidaes, tem sido proposto o uso do
cido etilenodiaminotetractico (EDTA), do cido tartrico, do cido ctrico, da tioureia que
tambm antoxdante, do dmercaprol (BAL), do monotiossorbitol, do monotioglicerol, etc.
Estes compostos reagem complexando diversos metais, designadamente o cobre e o ferro,
que so mais particularmente activos no que diz respeito oxidao.
So numerosas as substncias eminentemente oxidveis, como a adrenalina, o cido
ascrbico, a morfina, a apomorfina, a ergobasina, a eserina, a glucose, a vita-

434

mina A, etc. A preparao de solues de tais substncias exige, quase sempre, a adio de
estabilizantes que as mantenham sem aprecivel alterao.
A adrenalina, por exemplo, facilmente oxidvel, transformando-se em adreno-cromo,
de cor vermelha e de diferente aco farmacodinmica. A oxidao favorecida pela
presena de metais, como o cobre e o ferro.
Uma vez que a adrenalina pouco solvel, dissolve-se habitualmente sob a forma de
sal, com cidos clordrico ou tartrco.
Tabela CIX. Potenciais de oxido-reduo de vrios compostos
Substncia

Temp. (Q

Riboflavina

+ 0,208

30

Tiossulfato
Tioureia

+ 0,050
+ 0,029
+ 0,003
-0,114
-0,117
-0,199
- 0,293
- 0,363

30
30
25
25
25
25
30
20

Vitamina C

Metabissulfko
Bissulfito
Galhato de prupilo

Epinefrina
Vitamina K

Tem-se utilizado o tartarato de adrenalina j que, alm da facilidade de dissoluo,

consegue evitar a aco oxidativa do cobre ou ferro presentes, pois que os metais so
complexados pelo cido tartrico. Assim mesmo, aconselha-se criar um meio redutor com
bissulfito ou metabissulfito, devendo as ampolas serem cheias em presena de gases inertes ou
de anidrido sulfuroso. A soluo preparada com estes cuidados pode ser aquecida a 115C, sem
alterao, o que constitui uma enorme garantia do ponto de vista da esterilidade.
Se se pretender dissolver a adrenalina com cido clordrico convir adicionar-lhe um
catalisador negativo, como a tioureia. Na nossa Farmacopeia (F.P. V) inscrevia-se a soluo
de adrenalina simples e com procana, ordenando-se que a primeira fosse preparada pelo
mtodo assptico e a segunda esterilizada por aquecimento descontnuo a 70C. Em nenhum
dos injectveis se fazia referncia ao emprego de catalisadores negativos e os mtodos de
preparao preconizados no do uma slida garantia de esterilidade.
Entre outros estabilizantes, props-se o emprego de l % de cido fumrco, ficando as
solues de fumarato de levorrenina com um pH 3-3,5. Estas solues seriam mais estveis do
que as anteriormente citadas, sendo extremamente lento o seu envelhecimento. Finalmente, no
queremos deixar de referir a utilizao do cido ascrbico como conser-vante, apontando os
autores do mtodo a vantagem de poder ser considerado o redutor fisiolgico, j que no
organismo impediria a formao de adrenocromo.

435

As solues de cido ascrbico (I) oxidam-se, amarelecendo e, por vezes, libertando

anidrido carbnico que, alm do estampido que pode produzir ao abrrem-se as ampolas, chega
a criar incompatibildades diversas. Com efeito, numa primeira fase, forma-se cido dehidroascrbico (II), por oxidao das funes enlicas. Teoricamente a reaco reversvel
mas, na prtica, como o cido de-hidroascrbico muito instvel, forma-se por delactonizao
o cido dicetogulnico (III), Hbertando-se simultaneamente anidrido carbnico. O cido
dicetogulnico pode ainda alterar-se, resultando da a formao de outros compostos
carbonlicos (IV), entre os quais o prprio cido oxlico.

o
COOH

C
C-OH
II
C - OH,

HC '
1
HOCH
1

HC- !
1
HOCH
1

CHSOH
(D

CHaOH
(H)

HCOH
1

HOCH
1
CH2OH
(III)

CHO
|
COOH
+ HCOH
_ |
l
COOH
HOCH
l
CH^OH
(IV)

Os numerosos trabalhos executados sobre o assunto sugerem que se evite a oxidao

criando um meio redutor com bissulfito ou me tab is sulfito de sdio, enchendo as ampolas em
atmosfera de gs inerte ou adicionando-lhes anidrido carbnico antes da introduo da soluo
nas ampolas. A presena de metais, como o ferro ou o cobre, tem sido apontada como factor
determiante da oxidao, tendo-se proposto o uso de diversos catalisadores negativos. Q)mo,
por outro lado, as solues injectveis tm habitualmente uma funo enlica do cido
ascrbico, total ou parcialmente neutralizada, o pH da soluo deve ser levado volta de 5-6,3.
Com o tempo de armazenagem as solues assim preparadas baixam o seu pH, tendo sdo
proposta a adio de tampes, como o fosfato trissdico, para impedir o citado inconveniente.
O mtodo, devido a ClMINERA e WlLCOX, bastante bom, mas entre ns no foi aplicado,
dado o emprego das associaes de vitamina C com gluconato de clcio, na mesma seringa.
DREVON e colaboradores puderam concluir que o ascorbato de sdio bastante mais
estvel do que o cido ascrbico. Por outro lado, verificaram que o melhor agente de
estabilizao o glcerol, segundo-se-lhe, de perto, o cloreto de sdio e a frutose, o que, alis,
se encontra em oposio com as concluses a que chegou HUELIN. O bissulfito de sdio s
deve ser empregado quando estejam presentes catalisadores negativos. O EDTA parece ser
prejudicial estabilidade do cido ascrbico, visto originar fenmenos de catlise inversa
quando exista muito pouco oxignio no meio, o que acontece sempre que se faa o enchimento
em presena de gs inerte.

436

prprios temos tido bons resultados, obtendo ampolas praticamente sem colorao e estveis por mais de 2 anos, associando ao bissulfito de sdio (0,5%) a
tioureia a 0,012%. A quantidade de bicarbonato de sdio adicionada suficiente para
neutralizar uma funo enol e o pH da soluo fica a 6-6,2. Como meios de esterilizao
usamos o calor a JOOC, durante meia hora, em presena de um agente conservante,
como o feno! a 0,5%.
A ergobasina ou ergometrina e a ergotoxina so substncias facilmente
alterveis por oxidao. A primeira mesmo eminentemente oxidvel, adquirindo
cor parda. Esta oxidao retardada ou impedida nas solues medicamentosas por
adio de cido tartrico ou de cido ascrbico a 1%, recomendando-se que as
solues sejam esterilizadas por filtrao. Para outros, o maleato de ergobasina seria
o sal prefervel, aconselhando a sua preparao a pH 3,5- ou 2,7-3,3- Sob esta forma, e
em atmosfera de gs inerte, possvel proceder esterilizao das solues de ergobasina
por aquecimento a 115-116C
A sulfadiaztfii constitu outro exemplo de substncias alterveis por oxidao. O
enchimento em atmosfera de gs inerte e o uso de bssulfito de sdio resolve a
dificuldade.
A reserpina facilmente oxidvel e hidrolsvel, adquirindo cor verde. No primeiro
caso forma-se 3,5-tetra-hdro-reserpina (lumireserpina) e no segundo 3,4,5-trimetoxibenzolreserpato e metanol. Como pouco solvel, recomenda-se dissolv-la em polietlenoglicis, sob a forma de citrato (reserpina 2,5 g, cido ctrico 10 g, etanol lOOg, PEG 400
j
250 g, gua q.b.p. 1000 ml), esterilizando a 100C por 30 minutos.
A eserina, alcalide da fava de Calabar, facilmente oxidvel, originando rubrese- j
rina, composto qunnco semelhante ao adrenocromo. Dos seus sas, o mais estvel o l
salcato, se bem que, mesmo assim, se altere profundamente. O uso do bissulfito, j
metabissulfito e de cidos tem sido proposto para evitar a alterao.
A oxidao da apomorfina bem conhecida, sabendo-se que as suas solues injectves coram, com frequncia, de verde, podendo dar origem formao de um precpi[tado pardo. Num trabalho executado por um de ns pde concluir-se que vestgios de
metais, como o ferro e o cobre, poderiam catalisar a oxidao, tendo-se sugerido que se
executasse a preparao dessas solues injectveis associando um redutor (bissulfito de
sdio) e um catalisador negativo (ttoureia), e esterilizando a 100C, durante 30'minutos,
em presena de feno J. A oxidao da apomorfina (meio neutro ou cido) origina
6-metii-5,6'di-hidro-4 H-dibenzo-quinolinedona-(10,l 1).
Entre as oxidaes mais estudadas e discutidas pode citar-se a da morfina que,
embora menos sensvel que a apomorfina, pode com facilidade por perda de dois
hidrognios, custa de duas molculas originar oxidimorfina, amarela. Esta
alterao tem sido evitada, nem sempre da maneira mais elegante. Assim, a
Farmacopeia Portuguesa IV adicionava cido clordrico de modo a impedir a
oxidao, por diminuio do pH e, em contra-partida, mandava aquecer a 110C,
temperatura sem dvida um pouco excessiva. Quase todos os formulrios
aconselham, de preferncia, a juno de um redutor, procedendo a aquecimentos a
100C por 30 minutos. A presena de vestgios de metais pesados, como agentes de
catlise oxdativa, tem sido posta em dvida por autores holandeses e pelo checo
MOLNAR. Parece, porm, que essa aco de considerar, dados os trabalhos mais
recentes de uma comisso de farmacuticos dinamarqueses,

437

noruegueses e suecos. Esta ltima aconselha que se proteja a morfina, sob i forma de
cloridrato ou sulfato (sal, que, como o tartarato, mais estvel do que o doridrato), com a
adio de EDTA e de metabissulfito de sdio em quantidade superior a 0,1%.
As solues de PS so estveis a pH 6,9-7, conseguido com Na^HPO^; no entanto, para
que se no verifiquem alteraes, devem ser adicionadas de bissulfito, fazendo-se o
enchimento em presena de gs inerte.
Para f i n al i z ar este assunto queremos ainda aludir vitamina A, composto que, pela
existncia de numerosas duplas ligaes muito facilmente altervel. O seu uso, especialmente sob a forma de palmitato, mais estvel, recomenda-se que seja acompanhado da
adiu de antioxidantes, como os steres do cido galhico. Quando a sua aplicao se faa em
disperso aquosa deve usar-se, para maior estabilidade, 0,4% de cido ascrbico, que, segundo
os trabalhos de DAL BROLLO e colaboradores, se revela melhor agente redutor. Entretanto
de lembrar a existncia de 5 duplas ligaes conjugadas no composto, o que cria a
possibilidade de 16 ismeros geomtricos, com maior ou menor actividade vitamnica. Num
sistema complexo como este observa-se, por outro lado, que a baixa de pH condiciona a
formao de anidrovitamina A (a), inactiva, e de retrovta-mina A (b), com 12% de potncia
biolgica.
A oxidao pode ainda manifestar-se em outro tipo de alterao vitamnica, convertendoa em 5,6-epxido (c), destitudo de poder vtamnico. Estas alteraes seguem a mecnica das
reaces de pseudo-primeira ordem, de zero-ordem ou de pseudo-zero--ordem e as estruturas
dos compostos referidos encontram-se na figura junta.

fe/

A f in al i zar , e recordando a metdica utilizada com as substncias com que exemplificmos a oxidao, podemos dizer que este fennemo pode evitar-se ou atenuar-se do
seguinte modo:
1 Para as solues aquosas utilizar gua fervida e resfriada em corrente de azoto;
2 Empregar antioxidantes e catalisadores negativos;
3 Acertar o pH ao valor mais conveniente;
4 Proceder esterilizao a temperatura baixa (100C, meia hora) ou, preferentemente, por filtrao;
5 Fazer o enchimento em presena de gs inerte (CO2, N2).

438

12.3.5.3.2, Hidrlise
As alteraes por hidrlise so extremamente numerosas. Muitos steres e outros
compostos, cuja solubzao se consegue por alcalinizao, tendem a decompor-se, precipitando ao fim de algum tempo de armazenagem.
O uso de veculos no aquosos capazes de, por isso mesmo, impedirem a hidrlise ou,
pelo menos, a retardarem tem sido largamente recomendado, citando-se, entre outros, o
propilenoglicol, a glicerina, o dioxano, o glicofurol, etc
Entre as solues alterveis por este mecanismo consideraremos as de procarui,
atropina, cido adenosinotrifosfrco, acetlcolina, penicilina, cloranfencol e barbitricos
alcalinos.
A pr cama, em soluo injectvel, facilmente hidrolisvel durante a esterilizao.
tendo a cintica da sua destruio atrado a ateno de numerosos investigadores. Desce
modo, tem sido proposta a utilizao da cafena como retardador dessa decomposio, embora
se descreva habitualmente o emprego exclusivo de procana, desde que o pH seja de 4,3- A
este pH a taxa de destruio da ordem dos 2%, aumentando para 759 quando o pH atinge o
valor de 5,2.

COOH

Atendendo a que na hidrlise se forma cido p-aminobenzico pode esta substncia ser
adicionada em pequena quantidade, verificando-se que se estabelecer um equilbrio que se
ope decomposio (efeito do io comum).
As solues de atropina que, por seu turno, marcam j uma etapa da alterao da
hiosciamina, ismero levgro 5 a 8 vezes mais activo fisiologicamente, so facilmente
alterveis por hidrlise. A sua mxima estabilidade consegue-se a pH 3,2 a 100C ou a pH
4,11 a 0C, valores em que no h produo de cido trpico e tropanol.
O cido aenosinotrf/osfrico, que tem sido muito utilizado, produz solues aquosas
cuja decomposio chega a atingir os 50% ao fim de alguns meses de preparao. A adio
de glicerina ou de etilenoglicol aumenta a estabilidade, conseguindo-se reduzir para 10% a
taxa de destruio ao fim de l ano de preparao.
A acetilcolina (V), perde, praticamente, toda a actividade teraputica quando hdrolisada, visto transformar-se em colina (VI) e em acetato de colina (Vil).
Os mtodos propostos para resolver este inconveniente variam desde o uso de solventes
no aquosos, como o detilenoglicol, propilenoglicol, acetilcloridrina do glicol e glicofurol,
preparao extempornea.

439

CH3/

N<X

, CH8.CH2.OCO.CH3

CH5 x
CH3^N

OH

CH3/

(V)

\OB
(VI)

+ CH3.COOH
\ CH3x

,CH2.CH2OH

CHj -7 N .f CH3 /
OCO.CHs

(Vil)

A estreptomicina usualmente utilizada sob a forma de sulfato e, em regra, dispensada

como p para a preparao de solues extemporneas de injectveis. , entretanto, mais
cmodo e muito mais econmico obter solues definitivas de sulfato de estreptomicina,
estabilizadas e com uma validade que varia de 12 a 24 meses. MUNIZ DE ALBUQUERQUE,
numa nota prvia sobre a obteno de injectveis definitivos de estreptomicina, mostra que a
estabilizao pode conseguir-se tamponando o meio com citrato de sdio para pH 6,0, usando o
bissulfito de sdio como antioxidante e a tioureia ou o EDTA como catalisador negativo. As
solues assim preparadas s podem ser esterilizadas por filtrao (contm fenol a 0,25%) e
apenas sofrem um ligeiro amareleci me n to, independentemente de qualquer diminuio de
potncia antimicrobiana. Por outro lado, a possvel hidrlise do antibitico aminoglucosdico,
libertando estreptdina e estreptobio-samina (estreptose -f N-metilglucosamina), no se verifica.
Tal injectvel adequado para via intramuscular, mas prefervel usar injectveis de
preparao extempornea para via endovenosa, e s podem utlizar-se estes numa
administrao intrarraqudea.
A velocidade de destruio da penicilina G (VIII) em soluo, depende do pH e da
temperatura. Sabe-se, tambm, que a pH baixo se origina cido penlico (IX), enquanto que a
alcalinidade leva produo de cido peniclico (X).

C CH COOH
CHg^ |
|
S N
\/\
CH CO
\/
CH - NH.CO.CHa.C6H5
(VIII)

.
\^i

CHS-/ C CH COOH
CHs^ |
|
cidos
S N
>
\/\
CH C-CH2.CaH5
l
II
HOOC - CH-N
(IX)

Hs-jC-CH-COOH S

NH

CH CH - NH.CO COOH (X)

440

A estabilidade deste antibitico, em soluo, tem sido conseguida ramponand o meio,

geralmente com substncias dotadas, secundariamente, de poder de quelao. Refe-rmo-nos
ao emprego do citrato de sdio. Este problema tem especial interesse quando se trate de
suspenses de penidlina associada procana, j que esta uma das suas formas de utilizao
mais corrente. Nesse caso h vantagem em impedir a hidrlise das duas substncias,
juntando um excesso de 2% de cloridrato de procana e tamponando com citrato de sdio.
Ainda considerando o caso da penicilina em suspenses definitivas, bem conhecido o
seu uso como injectvel de penicilina G benzatina. O composto muito menos solvel do
que a penicilina G procana e, por isso, lentamente absorvido, mantendo-se por muito mais
tempo nveis sanguneos significativos, aps uma nica administrao intramuscular. Na
prtica usam-se, correntemente, injectveis extemporneos, feitos no momento do emprego
por disperso de p em gua estril ou solues salinas isotni-cas. Menos vezes utilizam-se
suspenses definitivas do antibitico, conseguidas com carboximetilcelulose ou com
polivinilprrolidona. Tendo um de ns comparado vrias preparaes deste tipo chegou
concluso que os injectveis mais adequados eram obtidos com o antibitico dividido em
partculas menores que 74 micra de dimetro, utilizando 60 mg de citrato de sdio, como
tamponunte, e 212 mg de PVP (Kolli-don 25) por grama de penicilina. Era aconselhvel a
presena de EDTA como seques-trador de metais e boa prtica usar o metl e propilparabenos
(7,2: 0,8 mg por g de penicilina} como agentes conservantes. Verificou, ainda, que era
dispensvel o uso de polissorbato para anular qualquer eventual flutuao das partculas
suspensas.
O emprego de redutores do tipo sulfuroso provocava a destruio do antibitico, que, na
sua ausncia e nas condies descritas, tinha uma validade superior a dois anos.
A dissoluo dos barbitricos na gua pode ser facilmente conseguida por alcalinizao, substituindo-se um tomo de hidrognio por um de sdio. Quando o barbturato se
encontra em presena da gua vai-se hidrolisando lentamente, acabando por originar um
precipitado. clssico o exemplo do luminal sdico (XI) que origina a precipitao de fenacetil-ureia (Xll):

CO

^C

X ^rc ..H

WWo CO

(XI)

CO

NH2

(XII)

A fim de evitar esta decomposio, aconselha-se preparar as suas solues corn

60% de propenoglicol, esterilizando a 100C em presena de lcool benzlico. Mesmo
assim o mtodo est longe de ser satisfatrio, visto que o perodo de validade da
frmula apenas de trs meses. Recentemente, COLOMBO et ai. retomaram o estudo da
estabilidade das solues de fenobarbital.

441

Um de ns dirigiu um estudo sobre a estabilidade do luminal sdico, em que se verificou

que a feni-acetil-ureia tambm se decompunha, libertando-se ureia. Nestas circunstncias
conseguia-se estabilizar a preparao, utilizando uma pequena quantidade de ureia que se
adicionava (efeito de io comum).
A fenitona pode tambm ser estabilizada cora ureia, dada a circunstncia de se decompor
produzindo aquela substncia.
As solues de cloranfenicol so tambm pouco estveis, tendo sido proposto, com o fim
de evitar a sua hidrlise, o tamponamento e a preparao em presena de propilenoglicol.
Verficou-se, porm, que este veculo era susceptvel de acelerar a hidrlise total, pois que reagia
com o cido dicloroactico formado.
Alm destes, muitos outros exemplos podem ser citados, como o da lobelina, cuja
decomposio, com libertao de acetofenona, menos acentuada a pH 3,6, e o da cocana,
cujas solues esterilizadas a 100C acidificam com o tempo, produzindo-se, numa primeira
fase, benzoilecgonina. REGNIER aconselha o emprego de sulfato cido de cocana, que parece
ser mais estvel.
As benzocliazepinas tambm se hidrolisam facilmente, produzindo benzofenonas, tendo
CARVALHO FERREIRA procedido, recentemente, ao seu estudo.
Resumindo os processos que conhecemos para evitar as hidrlises, podemos dizer:
1. Acerto e tamponamento a pH determinado;
2. Emprego de estabzantes que actuem pelo efeito do io comum; 3- Substituio
de parte da gua por veculos corn ela miscveis; 4. Recurso s preparaes
extemporneas (ps; liofilizados; mistura de duas solues).

12.3.5.3.3. Aco da luz

So muito numerosas as solues que se alteram pela aco da luz. A aco fotoqumica
regida pela lei de GROTHUS DRAPER, pela qual s a parte da luz incidente absorvida
responsvel pelas alteraes. So as radiaes de comprimento de onda inferior a 500 nm as
causadoras das alteraes fotoqumicas, embora a lu z verde seja hoje considerada entre os
factores responsveis.
Para j no falarmos em lugares comuns, como a morfina, como a adrenalina ou o leo
iodado, lembremos o que sucede com o fosfato de riboflavina. Esta substncia largamente
utilizada em lugar da nboflavina, dada a sua maior solubilidade. As suas solues injectveis so,
porm, muito sensveis s radiaes ultravioleta, devendo por isso ser resguardadas em
embalagens opacas ou, pelo menos, absorventes das radiaes de pequeno comprimento de onda.
Recentemente MORGADO et ai. estudaram a fotodecomposio do fosfato de rboflavina no
Complexo B, parecendo que a pirdo-xina actua retardando a alterao. Na ausncia da luz e a pH
cido ou neutro, a

riboflavina estvel. Degrada-se, porm, em meio alcalino, segundo u<na reaco de pseudo-

442

primeira ordem, originando uma quinoxalina e ureia:

Quando as suas solues apresentam reaco neutra ou cida, a exposio luz UV

leva formao de lumicromo (a), que tambm se forma por aco dos oxidantes fortes
como o permanganato de potssio. Pelo contrrio, em meio alcalino, a exposio luz
ultravioleta provoca a formao de lumflavina (b), embora possa formar--se quinoxalina e
ureia, como atrs se acentuou:

Para l das alteraes referidas h a assinalar a reduo que susceptvel de se fazer

sentir (redutores fortes como o metabissulfito) e que transforma a vitamina (R) em leucorboflavina (RH2), com simultnea produo de peroxido de hidrognio:
hv R + 2H2O *
RH2 + H2O2

Em preparaes farmacuticas a riboflavina pode actuar como fotossensibilizador |

levando destruio de compostos como a aureomicina ou a metionina (M), que so oxidados,
enquanto que a riboflavina reduzida a leuco-riboflavna:

HO

hv

- HO -

RH + MO

Um esquema s imilar pode ser aplicado decomposio de fenois e do prprio cido

ascrbico, como foi demonstrado por KOI.ESNIKOV.

443

A vitamina B !2 (cianocobalamina), cujas solues se recomenda sejam preparadas pH 4,5,

particularmente destruda por aco da luz. Essa fotodecomposio chega atingir a c if r a
de 10% em cada meia hora de'exposio luz solar, correspondendo uma intensidade de
cerca de 8000 velas/p ( l ).
A aco das radiaes ultravioleta sobre as solues de doridrato de apomorfina :m sido
tambm discutida. Um de ns verificou que a aco destas radiaes, por erodo de 30 dias,
sobre as ampolas contendo como estabilzantes a tioureia associada os bssulfitos ,
praticamente, nula.

A vitamina K^ ou menodiona (XIII), to estvel aco do calor, facilmente eduzida

a difenol (XIV) pela luz, como alis diversas
qunonas:
J
M

CH3

luz

O
(XIII)

(XIV)

Naturalmente que se compreende, de tudo o que foi dito, que o melhor processo ie evitar
alteraes pela luz consiste na proteco da soluo injectvel. Hoje essa proteco no
considera os vidros corados (que podem ceder ies catalticos), aceitando-se, porm, o vidro
mbar. Em qualquer caso da maior importncia acondicionar as ampolas em caixas opacas
s radiaes actnicas.

12.3.5.3.4. Aco do calor

O calor geralmente o factor dominante na alterao das solues injectveis. As
reaces qumicas so aceleradas segundo ARRHENIUS, chegando em certos casos a haver
necessidade de manter o produto a baixas temperaturas, para que a sua estabilidade seja
perfeita. E o que sucede com os soros e vacinas e com as hormonas proteicas do tipo da
ocitocina e da vasopressina. Adiante retomaremos este assunto.
Assinalmos j a decomposio oxidativa da glucose, a qual acentuadamente favorecida
pelo calor. Com efeito, as solues desta substncia oxidam-se com produo de cidos
glicnico, glicurnco e sacrico, e baixa simultnea do pH. A f i m de evitar este
inconveniente props-se o emprego de tamponantes como o bicarbonato de sdio, o citrato de
sdio e a ureia, sendo, contudo, os resultados poucos animadores, dado o aumento da cor
amarela das solues. Parece, porm, que o aparecimento

( ) Tanto a cianocobalaminLi como a hidroxocobalamina se decompem segundo reaces de pseudo-primeira ordem,

sendo aconselhvel tamponar a segunda a pH -1,3- Entre os tampes que se recomendam parece ser o acetato (0,05 M, em
presena de cloreto de sdio como isotonizante) o qiie melhor a protege das decomposies. De facto, MARCUS e STANLEY
consideram que outras molardadcs no so recomendveis e que a presena ile io cloro til paca a estabilizao.

444

das mencionadas coloraes e conveniente registar-se que no so exclusivamente

devidas m qualidade da glucose, podendo, nessa circunstncia, ser melhorado o seu
aspecto por tratamento com carvo animal se deve formao de polmeros de 5-oximetilfurfural, os quais se produzem, especialmente, quando a temperatura atinge
115C. E curioso notar-se que a formao destes polmeros corados varia na razo
inversa da concentrao de glucose.
s solues de menadiona bis sulfito (XV), ou solues aquosas de vitamina K^,
so alterveis pelo calor sofrendo o composto um rearranjo molecular com produo de
2-metil-l,4-nafto-hidroquinona-3-sulfonato de sdio (XVI).
A f i m de impedir esta alterao, certas farmacopeias mandam adicionar 2% de
metabissulfito de sdio, esterilizando por autoclavao.

O
(XV)

O mtodo tem sofrido vrias crticas, afirmando-se que no injectavel assim preparado
h sempre aprecivel quantidade daquele derivado que pode pr-se em evidncia com o
complexo o-fenantrolino-ferroso que com ele produz um precipitado cor de tijolo.
YEN e WlESE, estudando o problema, propem uma frmula estabilizada com um
excesso de 0,2 % de bissulfito de sdio. Segundo estes autores a soluo conserva-se-ia l ano
aquecida a 60C, 2 anos e meio a 20C e l ano e meo a 30C
A decomposio da vitamina B, (XVII), que cinde a sua molcula em fraces
pirimidnica (XVIII) e tiazlica (XIX) pela aco conjugada do calor e da alcalinidad e
constitui outro exemplo das mencionadas alteraes:

^ W -v/WA

, ri..

.-- S >xCW9 CH, OH

l i_

f N v^"?

^.

if

<*>

- n
-CHi

CH, OH
.-r

</.N WW,
j ^,-L r^ V iT
t

^ S ^-CHp CW? W
li
11
*
*

^
(XVII)

(XVIII)

(XIX)

Ns mesmos chegmos a determinar, num complexo vitamnco B, a taxa de destruio

do cio r id rato de tamina a pH 4,8, em funo dos aquecimentos a que foi submetida a
soluo. Observmos, deste modo, que o aquecimento a 70C em trs sesses de l hora
decompunha 11% da vitamina. Essa destruio baixava para

445

7,2% quando o aquecimento era conduzido a IOOC apenas por um perodo de 30 minutos.
A 1OC e 120C por 20 minutos, a destruio era, respectivamente, de 11,2% e 13,2% e a
]34C, durante o mesmo perodo de tempo, decompunha m-se 23,5% de aneurna.
Como tcnica mais aconselhvel para preparar este injecta v l recomendamos o
tamponamento a pH 4,5-5,5 (tampo de fosfatos), esterilizando por filtrao ou por
aquecimento a IOOC, durante 30 minutos.
Recentemente, GONALVES SANTOS estudou com pormenor a alterao das solues
injectveis de vitamina B,.

12,3.5.3.5. Insolubilizao
Muitos compostos habitualmente utilizados por via parenteral tm coeficientes de
olubilidade menores do que as concentraes exigidas. Dai o usarem-se solues
:)bressaturadas ou recorrer-se compexao com produtos que os dissolvam. Est

estes casos o clssico gluconato de clcio, de estabilidade to discutida, atendendo

CI precipitao por influncia de ncleos de cristalizao. As tcnicas propostas para

solver esta dificuldade so to numerosas que poderiam ocupar todo este captulo.
.sinalaremos, por isso, apenas uma das mais recentes formas de preparao, que

nsiste na adio de EDTA. Pessoalmente temos tido bons resultados trabalhando

sr pelo processo da Farmacopeia Internacional, isto , adicionando-lhe como estabimte sacara to de clcio, quer pelo mtodo, largamente utilizado em Frana, que
isste na juno de canfossulfonato de clcio (0,5%, para o gluconato a 10%).

A criogenina tambm muito pouco solvel em gua, podendo preparar-se solu; estveis adicionando-lhe cisterna ou complexona, ou recorrendo-se ao propilenoglicol

A aminoflina, em que o constituinte erilenodiamina desempenha a funo de

bilzante, facilmente decomponvel por aco do anidrido carbnico, precipitando

rofilna. E costume estabilizar as suas solues adicionando 131 a 152 mg de

nodiamina por cada grama de aminoflina, e operando em atmosfera isenta de
ido de carbono.

A queima tem sido solubilizada com benzoato de amnio ou com toureia, e a ztazona
com dimetilacetamida. A rutina pode dissolver-se com brax em presena !ucose ou de
hexametilenotetrazoto, sendo as suas solues estveis mesmo em na de cido
ascrbico ou de amnofilina. O prprio hexametilenotetrazoto tem uroposto associado
quercetina em meio glicerinado.
V fitomenadiona ou vitamina Kj um composto, por vezes, prefervel em admi-o
endovenosa s solues aquosas de fosfato ou de bissulfito de menadiona. do, a
fitomenadiona hidronsolvel e apenas se consegue a sua solublzao J e
tensioactivos.
m de ns conseguiu boas disperses coloidats, tituladas a 10 mg/mi, recorrendo
prego de 20-25 mg de polissorbato 80 (operao conduzida a cerca de 40C).
disperses no revelaram ser txicas nem hemolticas. A esterilizao podia ser

446

feita por aquecimento a 100C, durante 30 minutos, mas a conservao deve praticar-se em lugar fresco e ao abrigo da luz.
Os polissorbatos, designadamente o monoleato, hidrolisam-se em soluo, formando
cido oleico, insolvel. Esta reaco catalisada plos ies H+ .
Finalmente, a riboflavina, cuja solubilizaao dificultou os primeiros passos da
preparao do complexo B, foi dissolvida custa da ureia, do uretano, da vitamina PP, da
antipirina, da tirosnamina, do triptofano, do PS sdico, da gentisamida, etc.
Hoje, as solues injectveis de complexo B contm a vitamina B^ sob a forma de
fosfato de riboflavina (XX):

ONa

CHy-CHOH), CH-jO - P= 0
2
\

Q
O

(XX)

12.3.5.3.6. Incompatibilidades
Nos nossos dias, com o uso crescente de novos medicamentos, o problema das
incompatibilidades adquire urna enorme importncia. s associaes polivtamnicas
constituem um dos problemas mais difceis, no que concerne a este respeito, cuja resoluo
por ve^es impossvel conseguir-se. Por outro lado, a juno de produtos de baixo
coeficiente de solubilidade, a que necessrio proporcionar um meio cido ou alcalino,
como processo de dissoluo, cria, tambm, dificuldades por vezes intransponveis. o
que sucede com a associao da vitamina Bt ao cido glutmco. Com efeito, a
solubilizaao deste carece da associao de bicarbonato de sdio at que o pH esteja
prximo da neutralidade. Como, porm, a vitamina B! se altera desde que o pH seja
superior a 6-6,5, acontece que teremos de dissolver o cido glutmico, elevando quando
muito o pH at 5,5. Isto limita, obrigatoriamente, a concentrao daquele composto.
vulgar o uso do chamado complexo B injectarei Trata-se naturalmente da associao
de um conjunto de vitaminas como a Bh B2, PP, Bg, cido pantotnico, seus sais de clcio
ou sdio, ou pantenol, associados ou no vitamina B12 e ao cido flico. Mesmo
admitindo apenas a presena das primeiras 5 vitaminas, surgem diversas dificuldades, j
que o pH correspondente melhor estabilidade no igual para todas. Por outro lado,
admitindo que o farmacutico utilize fosfato de riboflavina, -se obrigado a empregar o
pantotenato de sdio ou o pantenol, pois que o sal clcko precipita sob a orma e tosato.
O pantotenato e sco preferentemente estvel a pH 5-7, podendo, contudo, ser
substitudo, com vantagem, pelo pantenol, desde que o pH possa baixar para 3-4.

447

Nestas circunstncias, aconselhmos preparar o complexo B em meio tamponado a pH 55,5, submetendo-o a um aquecimento a 1000C por 30 minutos, em presena de um
bacteriosttico, ou esterilizando-o por filtrao. Se bem que seja de recear, mesmo assim,
qualquer quebra de ttulo do pantotenato, o mtodo d uma relativa margem de segurana,
desde que se atribua frmula um prazo de validade de 18--24 meses.
A associao da vitamina B / 2 complica um pouco o problema, dada a sua instabilidade
em presena das vitaminas B, e PP. Numerosos so os trabalhos publicados sobre este assunto
e nem sempre se encontra concordncia entre os autores. Pode conseguir-se, no entanto, uma
taxa mnima de destruio daquele composto desde que se prepare o complexo em meio
tamponado a pH 4,5-5,5, tendo o cuidado de se evitar a ciso molecular da aneurina, j que
so os seus produtos de desagregao os responsveis pela alterao da cianocobalamna.
Se, finalmente, se pretender incluir na frmula o cido flico, as dificuldades aumentam,
visto que, alm desta substncia ser pouco solvel na gua a baixo pH, h destruio
oxidativa exercida pelas vitaminas Bt e B2. Autores americanos propem resolver esta
dificuldade empregando 2 5 % de propilenoglicol como dissolvente e impedindo a oxidao
com cido nor-d-hdroguaiartico. Deste modo, evita-se elevar o pH da soluo com o fim
de dissolver o cido flico, o que assegura a estabilidade das restantes vitaminas.
Em qualquer dos casos dever recorrer-se ao emprego simultneo de um agente
bacteriosttico. Apesar de o lcool benzlico ter sido largamente recomendado, julgamo-lo
pouco aconselhvel, dada a sua incompatibilidade com o clordrato de tia-mina, que
amarelece. O clorobutanol, por seu turno, parece apresentar antagonismo com a vitamina B12
e, por seu lado, decompe-se com facilidade acima de 60C. Pessoalmente temos tido bons
resultados recorrendo ao fenol redestilado, como agente conservador. Com efeito, no h a
assinalar destruies devidas a esta substncia, desde que no contenha vestgios de metais.
Ainda dentro do aspecto das associaes vtamncas no queremos esquecer a associao
da vitamina C com a cianocobalamina, cuja incompatibilidade tem sido bastante discutida.
Parece, porm, que se pode conseguir uma frmula estvel desde que se evite a formao do
cido de-hidroascrbico, que o principal agente de destruio da cianocobalamina.
Quanto ao uso dos antibiticos muito poderia ser dito. Apontaremos, contudo, apenas
alguns casos mais ntidos, como o da penicilina nas suas numerosas limitaes. Assim, bem
conhecida a incompatibilidade da penicilina com os oxidantes, os lcoois, os cidos,
substncias alcalinas, aminas primrias, etc. Tem especial interesse a sua reaco com aminas
primrias, como a procana com a qual forma um derivado de aco prolongada {exemplo de
incompatibilidade til).
As associaes de tetraciclinas com diversas substncias tm criado tambm d i f ceis
problemas, designadamente a sua juno s vitaminas do complexo B ou a diluio em lquidos
similares aos fisiolgicos. Com efeito, conhecida a destruio da

448

aureomicina pela vitamina B2 , em presena da luz, decomposio essa que se pode impedir
associando frmula tiossulfato de sdio.
FOWLER, num artigo em que se estudam as principais incompatibilidades das
associaes de frmacos administrados por via endovenosa, d uma relao de mis t u ras de
solues que no se devem fazer, porque se originam alteraes qumicas ou se provocam
antagonismos fisiolgicos. evidente que este aspecto do problema diz respeito,
fundamentalmente, medicina hospitalar, mas compete ao farmacutico elucidar o mdico a
tal propsito. De facto, corrente na prtica hospitalar proceder-se associao de vrios
medicamentos, numa mesma soluo que se administra por via endovenosa. Tal sistema
tem como finalidade poupar o doente a injeces repetidas de vrios produtos, mas pode
dar-se o caso de haver possibilidade de interaco de um dos frmacos com outros. E o que
acontece quando se associa a aureomicina ao subtosan a 3,5%, a pH 6. O prprio soro
fisiolgico apenas suporta concentraes inferiores a l % daquele antibitico.
Na Tabela CX indicamos algumas compatibilidades e incompatibilidades de solues
para administrao endovenosa com vrios frmacos que lhes sejam, eventualmente,
adicionados.
Tabela CX. Compatibilidade e incompatibilidade de diversos frmacos com vrias solues para administrao endovenosa (*)

Cloreto de
sdio isot-Frfnacts Adicionados nico (soro
fisiolgico)

Glucose a Glucose
em

isotnica

soro '

''

5 %

Hiroiiyado Soluo de
Ringer
proteico

Lactato de
sdio
M/6

fisiolgico
Acetazolamida

Adrenalina
Aminocaprco (cido)

C
C

C
C

I
c

C
C
I
C

I
1

Eritromicina Oactobionato)

C
C
C
C

1
I

1
c

t
I
I
C

Hialuronidase
Complexo B (corn e sem
vitamina C)
Hidrocortisona (succi-

nato de sdio)

c
c
c

C
C
C
C
C
C

1
I
I
I
I
I

c
u
c
c
c
u

c
u
c
c
c
u

Canamidna
Terramicina

Niquetamida
Penidlina G
Polmixina

c
c

c
c
c
u

{*> C compatvel; l = incompatvel,

U = indeterminado. Segundo
J. FOWLEH Amer. J Hosp Pharm., 24, 451, 1967.

449

A Tabela CXI reporta algumas incompatibilidades entre antibiticos e outros f ar maos.

A ampicilina, segundo JACOBS et ai, no deve ser associada ao lactato de sdio M/6, nem
dextrose, que lhe reduzem a actividade.
TRISSEL (1988) indica para numerosssimos frmacos as possibilidades de associao a outros frmacos e veculos.
Tabela CXI. Incompatibilidades entre alguns antibiticos e diversos frmacos

A ntihitico
Acmmicina
(tecraciclina, HG!)

Incompatvel com:
Gluconatt) de sdio
Cloranfencol Dilantin
Gantrisin Heparina
sdica Penicilina G
Keflin Complexo B

Aminasol
Dextrano salino
Tetraciclina, HC1

Albimicina

Cloranfencol
(succinato de sdio)

Tetraciclina
Ilotidna
Piribenzamina, HC1
Sparine, HC1
Complexo B, c/ vic. C
Hidrocortisona

Mecicilina sdica

Fenergan, HCI
Terramicina,
HCI Tetraciclina,
HCI

Canamicina
(sulfato)

Dilantin Heparina
sdica Fenobarbtal
sdico Pentobarbital
sdico Hidrocortsona

Precipita

A riboflavina inacciva as
tetraciclinas
Precipita quando
misturada
tom qualquer soluo de

pH<6
Precipita

12.3.5.3.7. Influncia dos recipientes

No queremos ainda deixar de assinalar a influncia dos produtos cedidos plos prprios
recipientes e rolhas sobre a estabilidade das solues injectveis.

450

Para j no citarmos casos extremamente banais, como a alcalinidade, lembraremos a

enorme importncia da presena de ferro, cobre, mangansio ou clcio, quer como factores
de precipitao, quer como elementos de catlise.
Pela mesma razo, na actualidade quase no se utiliza m vidros corados, aceitando-se
apenas o chamado vidro mbar.
No entanto, este assunto reveste-se do maior melindre dado o advento das solues
contendo poliis que atacam os vidros boro-silcicos e fa c ilit a m a cedncia dos silcatos.
Do mesmo modo, tem-se observado que alguns injectveis contendo suifitos podem
originar reaces com o clcio e brio do vidro, produzndo-se precipitados: oxidao, com
formao de sulfatos.
Quando se trate de frascos multi-doses a presena de rolhas de borracha pode acarretar
dissabores vrios. BERRY e WHITTET indicam que as solues perdem, normalmente, o
seu conservante, adsorvido pela rolha, ao fim de algumas semanas de contacto. Naturalmente
que a dificuldade resolvel, utilizando rolhas previamente maceradas em soluo de
conservante. Pode ainda suceder que as rolhas cedam os antioxidantes ou plastificantes que
contenham, os quais podero vir a alterar a soluo injectvel. GRANGER e TELMA CARR
mencionam mesmo um aumento de cerca de 10 vezes no contedo de matria oxidvel de
uma gua destilada, aps um contacto de 20 minutos com rolhas de borracha.

12.3.5.3.8. Isomerizaes
Entre os fenmenos de isomerizao podemos citar a transformao de hosda-mina
em atropina, por racemizao.
A vitamina. D2 (calciferol), que se _emprega em concentraes de IO6 U.I./ml (l
U.I. <> 0,025 mg), pode somerizar-se pelo calor a pirocalcferol (ismero sin do
ergosterol):

Alm deste caso podemos citar outras isomerizaes, como a da L-adrenaIna que
transformando-se em forma D diminui cerca de 30 vezes a sua actividade simpaticomimtica.
A vitamina A, que, por aco do calor, potle sofrer ciso ao nvel das suas duplas
ligaes isoprnicas, tambm susceptvel de se somerizar, transformando-se na sua forma
anidra.

451

A reserpina pode sofrer isomerizao transformando-se em 3-iso-reserpina. A

transformao, atrs aludida, da menadiona-bissulfito por aco do calor tambm
um isomerizao.

12.3.5.4. Decomposio dos medicamentos com formao de

produtos txicos
Se, na maioria das vezes, a alterao das solues injectveis se traduz numa baixa de
princpios activos, casos h em que pode provocar acidentes mais ou menos graves. Apenas a
ttulo de exemplo recordemos alguns casos mais vulgares.
A vitamina Bf substncia relativamente estvel a pH baixo, decompe-se, facilmente,
quando aquecida em soluo prxima da neutralidade. Dessa decomposio resulta uma
fraco tiazlica e uma pirimidnica. Ora, justamente a fraco pirimid-nica apresenta uma
certa toxicidade, que se traduz no aparecimento do chamado choque tiamnico. CHARONNAT
e LECHAT descrevem e estudam o fenmeno que, no fundo, se cifra numa decomposio
perfeitamente susceptvel de ser evitada.
A injeco de gluconato de clcio pode provocar tambm diversos acidentes, como
alterao de temperatura, arritmias, etc., tendo chegado a ocasionar mesmo casos mortais,
quando aplicada por via endovenosa. Julga-se que sejam o racemo--tartarato e o oxalato de
clcio as impurezas responsveis por essas aces.
O tartarato de potssio e antimnio pode ocasionar, quando injectado, acidentes que se
tm atribudo a um aumento da toxicidade. Embora se tenha responsabilizado a temperatura
de esterilizao e a armazenagem plos sucessos ocorridos, SOMERS e WHITTET
demonstraram que pode esterilizar-se esta substncia por autoclavao e mante-la armazenada
por 12 meses entre 4C e 40C, sem qualquer acrscimo de toxicidade.
Tabela CXI1. Toxicidade de diluentes em funo do tempo e da temperatura de armazenagem
(lcool benzilico + cido rnaleico)

Tempos

DL^0

Inicial

10,2

4 meses (25C)

9,62 0,7

0,6

4 meses (37C)

8,95 1,0

3 meses (45C)

8,00 0,5

Segundo T. CARSTENSEN Theory of Pharmaceuticat Systems, Academic Press. New York (1973)

Diluentes, como o lcool benzilico em presena de cido maleico, podem originar

um incremento da toxicidade. Com efeito, neste caso, forma-se maleato de benzilo cuja
toxicidade superior dos componentes em separado. Tal facto,

452

referido por CARSTENSEN, pode apreciar-se na Tabela CXII, elaborada em funo

do tempo e da temperatura de armazenagem.
Para concluir este assunto queremos aludir, finalmente, aos lamentveis aci
dentes resultantes da alterao da colina em solues injectveis. Referimo-nos
sua desidratao em soluo alcalina com produo de neurina (XXI), substncia
extremamente txica:
-

CH = CH 2
\ / H3- N
/ \
CH,
OH
(XXI)

BIBLIOGRAFIA
Artigos de carcter geral
BANKER, G.

S. e RHODER, C. T. Modern Pharmaceutici, Mareei Dekker, Inc., New York, 1979,

pg. 227 e seg. BOIIIUX>N, R. Journees Pharmaceutiques Franaises, Societ de Technique
Pharmaceutique, Paris, 1951,

Pg. 155.
GRAINGER, H. et CARR, T. Techn. Pbarm., Vul. II, n. l, 1955. PRISTA,

L. N. Rev. Port. Farm., 9, 91, 1959-

Artigos de carcter especializado

BROLLO. F., POLASBK, G. e Rossi, G. Boli. Chim. Farm.. 97, 727, 1958.
CHARONNAT, R. e LECHAT, M. Ann. Pbarm. Fran., 11, 27, 1953.

ClMINERA, J. e WlLCOX, P. /. Am. Pharm. Assoe. Sei. Ed., 35, 365, 1945.
COLOMBO, B., PRIMAVERA, P. e LOJODICE, D. Farmaco, Ed. Prat., 25, 241, 1970.
DREVON, R., NOFRE, C

e QIR, A. Ann. Pharm. Fran., 16, 495, 1958.

FOWLER, T. Amer. }. Hosp. Pharm., 24, 450, 1967.

HAKKESTEET, T. Pbarm. Weekbl., 105, 829, 1970.

HUELIN, J.

Am. Prof. Pharm., 20, 366, 1954.

KOLESNIKOV, P. Biokbimya, 23, 434, 1958.

JACOBS, J., NATHAN, I., SUPERSTINE, E. e SACKS, T. Drug Intelligence Ciin. Pharm., 4, 204, 1970.
MARCUS, A. e STANLEY, J. /. Pharm. Sei., 53, 91, 1964.
PRISTA, L. N., MORGADO, R. e MACHADO, M. L. An. Fac. Farm. Porto, 18, 139, 1958.

453

MORGADO, R., PINHO, A. A. e AZEDO, E. An. Fac. Farm. Porto, 30, 55, 1970.
SANTOS,

D. G. Estabilidade da vitamina BI. Dissertao de Provas de Aptido Pedaggica e Capacidade

Cientifta, Porto, 1987.

SOMERS, G. e WHITTET, T. Pharm, J., 181, 495, 1958.

TtUSSEL, LAWRENCE A. tandbook on Injectable Drugs American Society of Hospital Pharmacists, 1988.
YEH, S, e WIESE, G. Drug Standard, 26, 22, 1958.

454

12.3.6. VERIFICAO DOS MEDICAMENTOS INJECTVEIS

12.3.61 Introduo
Os medicamentos injectveis devem ser bem tolerados plos tecidos, doseados de
acordo com a concentrao pretendida, estveis durante um perodo de tempo o mais dilatado
possvel, estreis e apirognicos. Naturalmente que a necessidade de controlo se faz sentir, de
modo notrio, medida que a produo aumenta, devido mecanizao e comparticipao,
no mesmo trabalho, de vrios indivduos. Muito pessoal laborante obriga a que mais rigoroso
deva ser o controlo, bem como o emprego de maquinaria cria necessidade de constante
verificao. Sem este controlo permanente, que deve acompanhar a produo, a indstria
farmacutica falha na sua misso e com essa falha pode perigar a sade pblica. No s o
simples caso de que seja dispensado um medicamento cujo teor em princpios se encontre
abaixo da cifra anunciada, mas principalmente, o perigo de se utilizarem medicamentos cuja
alterao possa produzir compostos prejudiciais, por txicos, ou por contra-indicados. Os
perigos enunciados aumentam quando se passa do uso externo para o interno e neste, da vida
oral para a via parenteral. Constimi, pois, a via parenteral a forma de administrao mais delicada e como tal, aquela cujos medicamentos sero objecto de mais cuidada verificao.
Vimos atrs, a propsito das alteraes dos medicamentos injectveis, que diversos
compostos, quando no manipulados devidamente ou quando impuros, so susceptveis de
causar perturbaes de diversa gravidade, as quais podem ir desde a intolerncia local at a
fenmenos de choque e qui mortais. De aqui advm a necessidade de que sejam verificadas
as matrias-primas empregadas na fabricao, bem como os produtos acabados.
Algumas vezes o controlo exerce-se, tambm, durante a prpria fabricao, a fim de se
verificar o estado de certos produtos intermedirios, etc.
No que diz respeito aos medicamentos injectveis, problema que agora nos ocupa, o
controlo do produto acabado (ampolas ou frascos) incide nos seguintes pontos: apreciao dos
caracteres organolpticos; verificao fsico-qumica; caracterizao e dosagem; esterilidade
e apirogenia.

12.3.6.2, Caracteres organolpticos

Sob esta designao verificar-se- a cor, a turvao ou limpidez, a presena ou ausncia
de partculas em suspenso, libertao de gases, etc.
O primeiro ensaio a ser executado consiste em verificar se os recipientes se encontram
hermeticamente fechados. Para isso podem segur-se vrios processos, alguns dos quais vm
descritos em D.P.S.C. Standards for the Packaging of Drugs, Pharmaceuticals and Eiologicals,
Philadelpbia (Apndice II, pg. 52, 1968):
a}

Imergir completamente os recipientes numa soluo hidro-alcoca (com

10% de etanol e 0,2 a l % de corante, como o azul de metileno); a soluo

455

aquece-se a cerca de 37C} durante 10 minutos, aps o que se deixa arrefecer at

temperatura ambiente; no deve observar-se qualquer alterao da cor do contedo
dos recipientes.
b)
Imergir completamente os recipientes numa soluo aquosa corada; colocar o
conjunto numa cmara de vazio, mantendo um vcuo elevado; ao f i m de algum
tempo e restabelecida a presso, no deve observar-se qualquer alterao d-d cor do
contedo dos recipientes.
c)
Imergir completamente os recipientes numa soluo aquosa corada (azul de
metileno a 2%); o conjunto submetido ao vazio (-0,8 bar) durante 30 minutos, e
seguidamente a uma presso positiva de cerca de 2,5 kg.cnr2, durante 30 minutos; o
contedo dos recipientes no deve ter sofrido qualquer alterao de cor.
ARTZ e colaboradores, estudando o problema, criticaram o mtodo do vazio, j que
pode originar fissuras em capilares das ampolas, no detectadas anteriormente. Ainda
segundo aqueles investigadores, o mtodo prefervel consiste em aquecer na autoclave as
ampolas, imersas numa soluo corada, observando-se, aps arrefecimento, se houve ou no
infiltrao do corante. Quanto a ns este ltimo processo tem a vantagem de permitir,
simultaneamente, a esterilizao do injectvel e verificar se os recipientes se encontram
hermeticamente fechados.
LENQONI et ai. analisaram recentemente o problema, estudando-o comparativamente.
McVEAN et ai. retomaram o assunto, sendo de parecer que os ensaios que correntemente
se executam para apreciar a soldadura das ampolas no tm o rigor desejado, dependendo os
resultados obtidos, para os mesmos recipientes, da severidade com que executado o teste.
Com efeito, admitamos um orifcio na ampola com o dimetro de 2.10~4 cm, sendo a
espessura do vidro igual a 0,5 mm, o que constitui uma situao que no anormal dentro
dos erros cometidos, quando se faz uma imperfeita soldadura. Suponhamos, por outro lado,
que empregamos uma soluo de azul de metileno para testar o fechamento das ampolas e
que se torna necessrio, para sua visualizao, que penetrem na ampola 0,02 ml dessa
soluo corada. Aplicando a frmula de Poiseuille (ver pg. 291) e supondo que o vcuo foi
feito at 600 min de mercrio, teremos:

t=

8 L|

?V
4
7T r P

em que L igual a 0,05 cm, 77 de IQ~2

Poise, V igual a 0,02 cm}, r tem o valor de
IO'4 cm e P igual a 0,8. IO5 dine.crrr2.
Assim, teremos:
Q
t = = 90 horas
3,14(10^)^.0,8.105
Quer isto dizer que careceramos de aplicar um grau de vazio, da ordem do
referido, durante cerca de 90 horas, para que se observasse a entrada de 0,02 ml de

456

soluo na ampola, de forma a que fosse identificada, por este mtodo, a fissura do
fechamento. Tal situao perfeitamente inaplicvel e da os erros cometidos para apreciar a
estanquicidade de uma ampola por este processo.
Para os grandes sacos de material plstico, acondicionando soros salinos ou gluco-sados,
hbito executar-se um ensaio muito simples que consiste em os submeter, numa prensa, a
uma presso de cerca de 10 kg. Se houver rupturas no plstico, o lquido assim pressionado
obrigado a sair, o que indica, imediatamente, a existncia de uma soluo de continuidade no
plstico.
No que diz respeito cor sabido que muitas substncias, ao sofrerem alteraes,
mudam de cor, ou descoram. A morfina, aminofilina, glucose e muitas outras substncias
tornam-se amarelas quando alteradas; a adrenalina, a eserina, etc., ficam rseas ou violceas;
a apomorfma e a cloropromazina passam a verde; a vitamina K? descora, etc.
Algumas vezes, como sucede com vrias solues de gluconato de clcio e de
tiossulfato de sdio, acontece aparecer uma turvao, de certo modo resultante da formao
de solutos de tipo coloidal. No caso do gluconato esse aspecto deve-se qualidade do
produto empregado. Quando granuloso, regra geral, no d turvao, mas se pulverulento
origina solues turvas ou pelo menos opalescentes. Na prtica, quando uma soluo, que
deveria ser lmpida, se apresenta turva obvia-se o inconveniente aquecendo-a repetidas vezes,
de modo a desfazer o estado coloidal, isto se esse aquecimento no originar qualquer
perturbao qumica profunda.
Algumas vezes, quando se abre uma ampola de soluo njectvel, observa-se
estampido ou simples desprendimento gasoso. Esta libertao gasosa , regra geral, um
prenncio de alterao, tendo-se j referido o caso da vitamina C que, quando preparada em
ms condies, pode ser decomposta com libertao de anidrdo carbnico.
Quando se prepara um medicamento njectvel dever proceder-se sempre verificao
da existncia ou ausncia de partculas em suspenso. As solues aquosas, incolores,
revelam, rnuito facilmente, a presena de corpsculos no seio do lquido. Fragmentos de
vidro, fiapos dos filtros, partculas resultantes da carbonizao e partculas de borracha
devem ser pesquisadas e evitadas.
A presena de vidro pode provir do ataque das ampolas pelas solues medicamentosas,
mas pode, simplesmente, resultar de esqurolas que se libertam quando da soldadura da
ampola, ou at de uma lavagem defeituosa. Outras vezes, esses fargmen-tos provm da
ruptura de pequenos capilares que existiam na parede das ampolas e que contm ar ou
outros gases. Ao dar-se o aquecimento das ampolas, durante o fecho, o ar e gases dilatam-se,
rebentando esses canalculos e soltando-se fragmentos de vidro, de muito pequenas
dimenses, que aparecem como escamas brilhantes, quando se agita o lquido das ampolas.
Recentemente, SlGNORETTI procedeu apreciao de partculas estranhas contidas em
injectveis de grande volume. Encontrou contaminaes por fibras de celulose, matrias
plsticas, etc., sendo algumas partculas de dimenses da ordem de 20 /j ou maiores (20%).
Se bem que se tenha defendido que a injeco de lquidos, contendo pequenos
fragmentos de vidro, no apresenta perigo de maior, por via endovenosa (trabalhos de
BREVER e DUNNING), o certo que a sua presena sempre nociva mesm

457

injectvel se destine a outras vias, como a intramuscular ou a subcutnea. Nesta conformidade

hbito, diremos mesmo obrigao, do farmacutico, ordenar que se proceda a uma escolha
conscienciosa das ampolas, rejeitando-se aquelas que apresentem corpos estranhos em
suspenso.
Essa verificao pode ser feita vista desarmada ou recorrendo a lupas com iluminao
adequada. A Fg. 133 representa dois dos sistemas utilizados na indstria para essa verificao.
BlKHAIZ e colaboradores retomaram o assunto (1977), procurando melhorar as especificaes
inscritas na Farmacopeia Britnica e proceder identificao de corpos estranhos em vrios
injectveis. O processo, que envolveu uma filtrao por membrana com 0,45 micra de dimetro
de poro, revelou a existncia de celulose, amido, fibras, vidro, borracha, carvo e partculas
metlicas em vrios injectveis destinados administrao endovenosa. Verificaram tambm
aqueles autores que existia uma relao linear entre o logaritmo do nmero de partculas por
ml e o logaritmo do dimetro daquelas.

1 2 3 6 3 Verificao fsico-qumica
Sob esta designao descreveremos algumas determinaes que habitual serem
executadas para muitos injectveis.
O pH, a isotonia, a estabilidade das suspenses e a regularidade de enchimento das
ampolas devem ser verificados em muitos medicamentos destinados via parenteral.
O controlo do pH, cujo interesse e importncia nunca de mais encarecerf ser executado,
sempre que possvel, recorrendo-se aos processos electromtricos ou colori-mtricos ou, na sua
falta, ao uso dos papis indicadores, mtodo pouco rigoroso. A tcnica aconselhvel ,
evidentemente, a potenciomtrica, j que a colorimtrica no susceptvel de aplicao geral.
A avaliao da isotonia pode conseguir-se mediante o emprego de crioscpios, devendo
ser preferidos os sistemas que possuam dispositivos de agitao mecnica. Actualmente
recorre-se com frequncia aos osmmetros.
Se se pretender controlar a estabilidade fsica de uma suspenso ser aconselhvel
recorrer ao dispositivo de ODEN, que susceptvel de fcil improvisao e d indicaes
seguras a respeito da velocidade de deposio das partculas slidas da suspenso no seio da
fase dspersante.
LOPF.7, VASQUFS recomenda o uso de um sistema de rotao (20-30 voltas por minuto)
a que se sujeita a ampola. Por outro lado, a armazenagem das ampolas, durante 10-20 dias, no
deve originar a formao de depsitos abundantes nem precipitados aderentes s suas paredes.
O controlo de enchimento constitu outro dos pontos que nos interessa focar, Sabe-se que
as ampolas devem acondicionar um ligeiro excesso de lquido injectvel, de acordo com as
exigncias estipuladas habitualmente. A maneira mais simples de verificao do enchimento
consistir em aspirar o lquido com uma seringa clnica e medir o volume conseguido. O
processo , evidentemente, pouco rigoroso, especial-

mente para volumes muitos pequenos, j que a graduao das seringas, regra geral, muito
grosseira. Por outro lado, esta determinao tem o maior interesse para o farmacutico se
assegurar do funcionamento das mquinas de enchimento unitrio ou do calibre das
ampolas. Nesta ordem de ideias, til recorrer ao emprego de um sistema de buretas
graduadas, aspirando-se o lquido por intermdio do vazio.

458

B
Fig. 133. Lupas para verificao de medicamentos injectveis
A sistema manual (Fotografia dos Servios de Cinema da Faculdade de Farmcia do Porto). B sistema automtico Strunck (ADG
500) que permite a observao simultnea de 5 ampolas as quais rodam
sobre si mesmas as vezes necessrias para uma perfeita apreciao; o aparelho tem urn sistema de botes
que permite rejeitar as ampolas consideradas imprprias.

459

Empregam-se, segundo as normas propostas por VAN ESPEN, duas buretas (uma microbureta de 10 ml, graduada em 1/100 (1) e uma bureta de 50 ml, graduada em 1/10 (2),
ligadas a um sistema de vazio (3). Quando se trate de
ampolas de capacidade inferior a 4 ml usar-se- a
microbureta; se a capacidade for superior ou igual a 4
ml recorrer-se- bureta. Tanto a microbureta como a
bureta terminam por um tubo capilar (4), susceptvel de
ser introduzido mesmo em ampolas de colo muito fino
(Fig. 134).
A fim de averiguar a justeza dos enchimentos
efectuados pode recorrer-se ao clculo estatstico.
Em geral executam-se 40 verificaes de enchi
mento, calculando-se a mdia aritmtica dos resulta
dos (x). Com este valor determina-se a varincia ou
Fig. 134. Dispositivo de Van Espen para
disperso (V), para o que necessrio calcular os
o controlo do enchimento de ampolas
afastamentos entre os valores individuais (x) e o
valor mdio ( x) . Representando os afastamentos (x-x)
por A, a varincia, para N determinaes, ser:

N-l

e o afastamento padro (s) s =

N- l

em que N-1 representa o grau de liberdade e S2 o somatrio dos quadrados dos

afastamentos.

O erro padro da mdia (sm) ser por sm

De posse deste nmero fcil calcular os limites fiducirios ou de segurana, que so

dados por t sm, em que o factor de distribuio de STUDENT-FlSHHR, avaliado em
tabelas (como a do Suplemento Farmacopeia Portuguesa IV), elaboradas de acordo com o
nmero de graus de liberdade e com o nvel de probabilidade desejado (P 0,99 altamente
significativo; P 0,95 significativo). Os limites encontrados sero, por conseguinte,
adicionados e subtrados da rndia aritmtica obtida, o que exprime, com segurana, o
significado dos resultados conseguidos:
(x) + t.sm e ( x ) - t.s.m

1 2 3 6 4 Caracterizao e dosagem
Os mtodos de caracterizao e dosagem dos constituintes de um medicamento injectvel
so muito variados, abrangendo desde tcnicas fsico-qumicas a processos farmacodinmicos ou
microbolgicos.

460

As tcnicas fsico-qumicas so, alis, as mais utilizadas, podendo ser cndos mtodos
cromatogrficos, espectrofotomtricos, potenciomtrcos, polarogrficos, etc, ao lado dos
mtodos clssicos da volumetra ou anlise ponderai e das tcnicas mais recentes, que podem
recorrer at determinao de radioactivdade.
Em cada caso, a tcnica a utilizar deve ser escolhida de acordo com a composio do
injectvel, tendo, por vezes, de se recorrer a diferentes processos, como nas avaliaes
polivitamnicas.
Os processos microbtolgicos so, geralmente, baseados na diluio, difuso ou turbidimetria, encontrando largo campo de aplicao na dosagem de antibiticos e vitaminas.
Os mtodos farmacodinmicos, cujo rigor menor do que o dos anteriores (15--30%), so
apenas utilizados quando no haja outros processos aconselhveis. Algumas hormonas, certos
cardotnicos e determinados alcalides apenas podem ser doseados por tcnicas
farmacodinmicas.
Normalmente o teor de princpios activos dever oscilar entre 90 e 110% da quantidade
anunciada. Como se compreende, esta cifra deve variar de acordo com o grau de pureza
conseguido para a substncia medicamentosa, com a sua estabilidade habitual, etc. Na prtica,
empregam-se sobrecargas dos princpios alterveis, de modo a conseguirem-se taxas que
satisfaam s exigncias estipuladas. As vitaminas, como a B [ ? C, 6,2, pantotenatos, etc., que
so facilmente destrudas, durante a preparao ou armazenagem, so utilizadas sempre em
excesso, relativamente quantidade anunciada (sobrecargas de 10-20% so muito vulgares). A
juno do excesso adequado deve ser feita em funo do tipo de preparao que se executa e
das alteraes que habitualmente se registam na esterilizao e durante a armazenagem, de
modo a que no haja a assinalar sobrecargas muito superiores a 10%., no momento em que a
preparao se de por concluda. As sobrecargas excessivas alteram a posologia e constituem
lamentvel desperdcio. Claro est que por vezes o medicamento baixa gradualmente de teor,
durante a armazenagem temperatura ambiente, no s por influncia da temperatura, mas
ainda por outros factores, como as hidrlises, isomerizaes, aco da luz, etc. Haver, ento,
necessidade de se estabelecerem prazos de validade, o que pode ser feito, quer em funo das
alteraes verificadas ao fim de determinado perodo de tempo de conservao temperatura
ambiente ou por meio de ensaios de decomposio aceleradas conduzidos a temperaturas mais
elevadas e durante menos tempo (Ver Estabilidade dos medicamentos).

12365

Esterilidade e apirogenia

E evidente que a estabilidade dos medicamentos injectveis pressupe ausncia de

germes, isto , exige esterilidade. O controlo inerente esterilidade principia, pode dizer-se, na
determinao da temperatura a que se conduziu a esterilizao. Grficos do registo de
aquecimento e tubos testemunha so indicadores preciosos a que se dever recorrer neste tipo
de controlo.
Os grficos de registo, de que as modernas autoclaves vm providas, garantem, de modo
inequvoco, que se atingiu a temperatura pretendida. A sua facilidade de arquiva-

461

co permite, por outro lado, que possam constituir prova de que dado lote de preparao foi
esterilizado temperatura recomendada.
Os tubos testemunha podem ser de modelo muito simples, como os que contm substncias
de ponto de fuso idntico temperatura de esterilizao pretendida. Entre os compostos
empregados para esse fim cita-se o benzonaftol, a acetanilida, o cido benzico, a fenacetina,
etc. Usam-se pequenos tubos de vidro (geralmente capilares), fechados nos dois extremos, nos
quais se acondicionam as substncias de ponto de fuso adequado. Para que se verifique,
facilmente, se a temperatura foi atingida hbito adicionar corantes aos compostos citados, j
que a cor aviva, tomando tonalidade mais forte, aps a fuso.
Empregam-se as seguintes misturas:

ponto de fu.ro

Benzonaftol {100 g) com fucsina (0,4 g) . . . . . . . . . . . . . . .

110C

Acetanilida (100 g) com verde brilhante (l g) . . . . . . . . .

114C

cido benzico (100 g) com verde brilhante (0,001 g)

Fenacetina (100 g) com azul de metileno (0,4 g). . . . . . .

120C
134C

Alm destes indicadores utilizam-se os tubos de BREWER que so microampulhetas em que

a substncia fundida cai num tempo determinado; os indicadores de BROWNE que permitem
apreciar uma mudana de cor, para tempos e temperaturas estabelecidos previamente; os
indicadores biolgicos que so, fundamentalmente, culturas secas, de resistncia trmica
rigorosamente determinada, as quais foram exscadas sobre fios de sutura; etc.
Os indicadores agora citados tm a vantagem, sobre os classicamente utilizados, de darem
indicaes sobre a durao do aquecimento e no s sobre a temperatura atingida.
Para l destes processos de verificao conveniente executar uma prova da eficincia das
autoclaves que se experimentem pela primeira vez. Esse ensaio pode ser conduzido utilizando,
como microrganismo de prova, os esporos de Bacillus Stearother-mophilus (ATCC 7953) que
devem infectar materiais colocados em pontos da autoclave menos acessveis ao vapor.
A verificao da esterilidade das preparaes feita plos processos clssicos de sementeira
em meios adequados para pesquisa de bactrias e de fungos. Independentemente dos cuidados a
ter na colheita do material em ensaio O o mtodo habitualmente fcil de executar. Quando,
porm, existam anti-spticos h necessidade de os e limi nar, antes de se proceder sementeira.
Quanto ao nmero de unidades do lote sobre o qual se deve fazer incidir a anlise hbito
utilizar a seguinte frmula: 0,4 \A3j", sendo

( ) As ampolas ou frascos em ensaio devem ser imersos em lcool ou limpos com algodo embebido em lcool, de
mudo eliminar os riscos de inquinao externa. Se o medicamento se encontrar acondicionado em regime de vazio c
necesirio restabelecer a presso com ar filtrado e estril.

462

N o nmero total de unidades do lote. Assim, por exemplo, se o lote tiver 10 000 ampolas, a
anlise recair sobre O/l v^4 40 ampolas
Os meios de cultura empregados so o de tioglicolato, para bactrias, e o de Sabouraud
para fungos. As farmacopeias estabelecem as condies operatrias que se devero seguir
(volume de lquido a empregar, perodo de incubao, temperatura aconselhvel, etc.).
A colheita dever utilizar l ml de soluo, se o volume inicial for nfeiror a 10 ml; 5 ml,
se o volume estiver compreendido entre 10 e 15 ml, e 10 ml, quando o lquido em exame for
em quantidade maior do que 50 ml. A quantidade de meio a empregar ser, respectivamente,
de 15, 40 e 40 ml. A incubao decorrer a 35-37C, num mnimo de 10 dias, para bactrias,
e a 18-22C, num mnimo de 14 dias, para fungos.
A pesquisa de anaerbios conduzida em meio de tioglicolato de sdio, embora se
tenha aconselhado, ultimamente, o emprego de meio de DESBORDE ou de carne-fgado.
BHLMANN et ai., num pormenorizado estudo sobre a esterilidade das preparaes
farmacuticas, aconselham o emprego de um meio constitudo por digestos de soja e
casena, de pH 7,3 ^ 0)2, prprio para a apreciao do desenvolvimento de bactrias e
fungos aerbos. Entre as modificaes deste meio, que, alis, j anteriormente tinha sido
proposto por BOWMAN, conta-se a que contm lecitina e polissorbato 80, e que permite a
inactivao de vestgios de anti-spticos de amnio quaternrio, de compostos
organometlicos, fenis e detergentes anfotricos.
Se o produto em ensaio for oleoso, poder fazer-se a sua disperso numa soluo
estril de polissorbato 80, a 0,1% (Mirj 52, Tween 85, etc), ou recorrer-se filtrao por
filtro de membrana.

Se o produto em ensaio for um p, deve ser previamente diludo em gua estril ou, no
caso de ser insolvel, suspenso em soluo de carboxmetilceulose sdica.
Quando existam conservantes (bacteriosttcos ou fungistticos) ou se o prprio produto
em exame for dotado dessas propriedades (antibiticos, sulfamidas, etc.) deve proceder-se
de modo a que o desenvolvimento das bactrias ou dos fungos, que porventura o inquinem,
no seja prejudicado, ou mesmo inibido, por aqueles produtos. Nestas circunstncias,
devem ser eliminados os conservantes, por juno de compostos inacti-vantes, por diluio,
por filtrao ou por modificao do pH. Com efeito, h determinados compostos que
podem destruir o conservante; a modificao do pH do meio , por vezes, suficiente para os
nactvar; a diluio para alm da concentrao bacteriosttica, , porm, o processo mais
empregado. H vrios anos est-se, contudo, a utilizar a filtrao por membranas filtrantes,
como meio de eliminao dos conservantes, com a vantagem de concentrar os germes sobre
uma pequena superfcie. Empregam-se membranas de celulose ou de seus steres, como os
filtros Millipore, Sartorus-Werke (Gttingen), etc.
Este processo , ainda, aplicvel no caso de haver grandes volumes a ensaiar (evita-se o calor para a concentrao) e na determinao da esterilidade de lquidos no aquosos,
como os leos.

( ) Pode usar-se ainda a centrifugao ou a agitao do leo com o meto de cultura.

463

Recentemente, KANTOR et ai. propuseram a utilizao dos filtros de membrana

(Millipore) para avaliar a esterilidade de suspenses aquosas, contendo carboxmetilcelu-lose
sdka como agente suspensor. Segundo aqueles autores, uma vez que a CMC se depositava
sobre os filtros, colmatando-os e tornando o ensaio impraticvel, deve proceder-se adio de
celulase, enzima que solubiliza a carboximetilcelulose.
O esquema junto representa um dispositivo de ftrao por membrana, para determinao
da esterilidade dos injectveis (Fg. 135).
Ainda segundo BHLMANN, a prova de esterilidade dos medicamentos injectveis
dever efectuar-se sobre, pelo menos, 40 ampolas ou frascos de cada lote.

nitro de

ar

- f i l t r o de a
frasco

l avad or

l quido a a n a l i s a r

Fig. 135. Sistema para avaliao da esterilidade por intermdio de membranas filtrantes

A par do problema da avaliao da esterilidade podemos considerar o da determinao da

apirogenia. As tcnicas a que se recorre habitualmente, bem como os casos em que essa
determinao imprescindvel, j foram devidamente considerados em captulo anterior, razo
por que nos dispensamos de abordar agora o assunto.

BIBLIOGRAFIA
ARTZ; W., Gnxni, W. e REESE, D. J. Pbarm. Sei., 50, 258, 1961.
BELLENTANI, L, CARUGATI, E., COLOMBO, A. e INRAFHA, P. Boll. Chim. Farm., 110, 269 e 335, 1971.
BJKHAZI, A., SHIATIS, J. e HADDAD, A. /. Pharm. Sei., 66, 181, 1977.
BOWMAN, F. 7. Pbarm. Sei., 58, 1301, 1969.

BHLMANN, X., GuiUER, H., KNSEL, F., SCHILLER, I. et ai. Pbarm. Acta He/v., 46, 321, 1971.
(uiuiARD, C Technologie pharmaceutique, F,d. Flammarion, Paris, 1967.
KANTOR, N., SAUNDERS, P., LAMBCRTINI, A. e BOWMAN, F. Buli. Parenieral Drug Assoe., 26, 41, 1972.
LENGONI, E.

et ai. Boll. Chim. Farm., 125, 3, 1986.

LOPEZ, V. Moa. Farm. Terap., 62, 357, 1956.

MCVEAN, D., TUERCK, P., CHR1STENSON, G. e CARTENSEN, J. /. Pharm. Sei., 61, 1609, 1972.

MoLLA, W. Controlli Biologici dei prodorci nectabili? Soe. Ed. Pavesa, 1960.
RODRIGUES, L. D. Injectveis. Ed. Sociedade Farmacutica Lusitana, Lisboa, 1961.
SlGNORETTl, F. C. Boll. Chim. Farm., 126, 361, 1987.
VAN

ESPEN.J. J. Pharm. Belg., 38,-239, 1956.

464

12.3.7. SELECO E ACONDICIONAMENTO DE AMPOLAS

Verificado um determinado lote de ampolas, de modo a ter-se a garantia de que estas se
encontram em condies de utilizao, procede-se sua limpeza, rotulagem e
acondicionamento final.
A limpeza executa-se, geralmente, aps esterilizao e controlo da soldadura. Na
realidade, a autoclavaao suja as ampolas, quer por vestgios de gordura existentes no vapor
de gua, quer pela presena de corantes que se tenham utilizado para verificar a
estanquicidade daquelas. Por outro lado, poderia acontecer que as ampolas j estivessem
sujas antes da autoclavao, o que se poderia dever, entre outras causas, ao facto de terem
sido cheias em conjunto.
Se as ampolas contiverem solues aquosas, lavam-se por imerso em solues
detergentes, previamente aquecidas, seguindo-se uma lavagem com gua destilada ou
purificada. Se, pelo contrrio, contiverem leos, apresentando-se, por isso, engorduradas,
aconselha-se que sejam limpas com serradura.
Ern qualquer dos casos aconselhvel secar, posteriormente, as ampolas, por meio de
toalhas, o que lhes dar certo brilho que melhora a sua aparncia. No mercado existem
mquinas capazes de executar a lavagem, secagem e polimento das ampolas, dando
rendimentos de alguns milhares por hora.
Aps a lavagem e secagem, as ampolas devem ser rotuladas. Algumas vezes, na
Indstria e na Farmcia Hospitalar, a rotulagem feita mediante o emprego de rtulos de
papel que se colocam manualmente. Outras vezes feita por intermdio de mquinas
prprias que tm um clich metlico no qual consta o texto impresso (nome do preparado,
composio, dose, etc), cuja impresso se far sobre uma espcie de almofada plstica. A
tinta utilizada provm de um depsito acopuiado. A almofada ganha a impresso do carimbo
metlico e cede-a, por seu turno, ampola a gravar. Frequentemente, a rotulagem anterior
ao enchimento das ampolas. Nesse caso, a tinta empregada deve vitrifi-car pelo calor,
ficando firmemente gravada a impresso, e, em certos casos, at com ligeiro relevo.
As Fgs, 136, 137 e 138 representam mquinas para rotular ou etiquetar ampolas.
A embalagem das ampolas e frascos a operao final a que se procede e que conduzida na seco de embalagem geral do laboratrio. Normalmente empregam-se caixas de
carto ou plstico para o acondicionamento, e essa operao semi-automtica. Com a
colocao das ampolas nas caixas tambm introduzida a respectiva literatura do produto.
A maioria das vezes, as ampolas so protegidas por carto canelado e acondicionadas
em caixas de carto ou cartolina cujos modelos so variados. Menos vezes, so embaladas
em caixas de plstico corado ou incolor. A escolha da cor e transparncia do plstico deve
ser feita com o maior cuidado, dada a alterao de muitas substncias pela aco da luz. Se
bem que menos estticas, as caixas opacas so ainda as preferveis, pois podem, sem
qualquer perigo, acondicionar ampolas de vidro incolor.

465

Fig. 136. Etiquetadora automtica Ciliotta (Vita/78) que permite a aplicao de 600 etiquetas por hora

Fig. 137. Mquina etiquetadora automtica (Strunck, tipo ERIN, com uma produo at 10 500 etiquetas por hora)

466

Fig. 138. Mquina para marcar lotes e prazos de validade (Laboratrios Wyeth-Pasteur)

12.3.8. FORMULRIO DOS MEDICAMENTOS INJECTVEIS

Representando os medicamentos injectveis uma das formas farmacuticas mais
difundidas, e sob a qual se utiliza a maioria dos frmacos, seria ocioso pretendermos neste
subcaptulo incluir um formulrio, tanto quanto possvel completo, destas preparaes. Como,
por outro lado, se nota enorme divergncia quanto composio e tcnica operatria da
maioria dos medicamentos de uso parenteral, pois se reportam, constante-mente, diferentes
processos de preparao, com diferentes adjuvantes, e porque nem sempre as novas tcnicas
so perferveis s anteriores, procuraremos apenas citar aqueles processos de obteno que a
experincia consagrou. Esto neste caso a maioria das preparaes que foram propostas para
serem includas no Formulrio Galnico Nacional ou na Farmacopeia Portuguesa IV.
I
Nicotinamida. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Agua para preparaes injectveis q.b.p.. . . . . . . . . . . . . .

5g
100 ml

Dissolva, filtre, encha ampolas e esterilize, por 30 minutos, na autoclave temperatura

de li5C
Esta soluo de vitamina PP estvel ao calor, o que permite a sua esterilizao
temperatura citada. Emprega-se, em regra, em ampolas de 2 ml por via subcutnea, intramuscular ou endovenosa, podendo considerar-se isenta de prazo de validade (6 anos).

467

II

Pentatetrazol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Fosfato de sdio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Agua para preparaes injectveis q.b.p. . . . . . . . . . . . . .

10
g
0,25 g
100 ml

Dissolva na maior parte da gua e leve a pH 7,6-8,0, se necessrio; complete o volume,

filtre, encha ampolas e esterilize na autoclave a 115C, durante 30 muitos.
A soluo njectvel citada (cardazol ou pentametilenotetrazol) bastante estvel nas
condies da preparao, utilizando-se, geralmente, em ampolas de l ml, por via subcutnea,
intramuscular ou intravenosa. E conveniente proceder sua preparao, utilizando material de
vidro, evitando qualquer contacto com metais.
III
Heparina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

500 000 unidades

^7-hidroxibenzoato de metilo . . . . . . . . . . . . . . .

0,09 g

p-hidroxibenzoato de propilo . . . . . . . . . . . . . .
Agua para preparaes injectveis q.b.p. ...

0,01 g
100 ml

Dissolva a mistura dos ^-hidroxibenzoatos, ebulio, na maior parte da gua, deixe

arrefecer, dissolva a heparina e ajuste o pH a cerca de 7; complete o volume, filtre e esterilize
a 100C, por 30 minutos.
Trata-se de um medicamento anticoagulante, de origem biolgica, que, como tal, pode
apresentar pirognios e substncias de aco depressora, os quais se devem pesquisar na
matra-prima e/ou no njectvel.
De preferncia, esta soluo dispensada em frascos de 5 ml, devendo indicar-se no
rtulo a sua composio e o seu prazo de validade. Deve usar-se material assptico.
IV
Cloridrato de oxicodona . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Cloreto de sdio. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Bissulfito de sdio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

l
g
0,75 g
0,025 g

Fenol. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

0,5

Agua para preparaes injectveis q.b.p. . . . . . . . . . .

100 ml

Dissolva, futre, encha ampolas (em regra de l ml) e esterilize pelo vapor fluente, durante 30
minutos.
Tal como a anterior, esta soluo esterilizada a 100 C, aconselhando-se a que se trabalhe
por tcnica assptica, Efectivamente, a oxicodona (di-hidro-hdroxicodeinona) susceptvel de
oxidao, que se minimiza com o bssulfito e se no exalta com o aquecimento ebulio

468

Aminofilina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
gua para preparaes injectveis q.b.p.. . . . . . . . . . . . . .

2,4 g
100 ml

Etilenodiamina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

q.b.

Elimine o dixido de carbono da gua, por fervura, ou por outro processo adequado;
dissolva a aminoflina na maior parte da gua, ajunte a etilenodamina at que o pH fique
compreendido entre 9,2 e 9,6; perfaa o volume com gua e esterilize na autoclave a 115C,
durante 30 minutos.
Esta soluo, que tende a precipitar teofina por aco do anidrido carbnico,
habitualmente expedida em ampolas de 10 ml, destinando-se via endovenosa. Se for
armazenada ao abrigo da luz, dotada de boa conservao.
VI

Acetato de desoxicortona . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

0,05 g

lcool benzlico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

10

Azeite desacidificado q.b.p. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

100 ml

Misture o acetato com o lcool, ajunte o azeite e dissolva a 60-80C; filtre, encha
ampolas (em regra de l ml) e esterilize durante l hora, na estufa, a 150C
O lcool benzlico empregado como cossolvente, anestsico local e conservante. A
preparao dotada de boa estabilidade, empregando-se por via intramuscular, como
mineralo-corticide.
VII
Calciferol. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . l ,5 g
Azeite esterilizado q.b.p. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 100 ml
Dissolva o calciferol, a calor brando, futre e encha ampolas de l ml, em atmosfera de gs
inerte; esterilize por aquecimento a 100C, durante 30 minutos.
A soluo referida (vitamina D^ superconcentrada) deve preparar-se com material
assptico, destinando-se via intramuscular. Cada ml contm 600 000 unidades internacionais
de vitamina D2. O aquecimento feito a temperatura baixa, pois o calciferol facilmente
oxidvel. Quanto a ns, seria aconselhvel incluir 0,5 por cento de fenol como conservante, j
que o aquecimento que se efectua no d totais garantias de esterilizao. Recomenda-se o
emprego de uma sobrecarga de 10% de calciferol, relativamente quantidade indicada na
frmula.
VIII
Fenobarbital sdco . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10 g
Propilenoglicol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40 ml

lcool benzlico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

2 ml

gua para preparaes injectveis q.b.p. . . . . . . . . . . . . . . . 100 ml

Elimine o anidrido carbnico da gua, por fervura, e deixe-a arrefecer em corrente de

azoto. Dissolva o fenobarbital no propilenoglicol, ajunte o lcool benzlico e complete o
volume com gua; ajuste o pH a 8,5-9,5, filtre e encha ampolas de 2 ml. Esterilize por
aquecimento a 100C, durante 30 minutos.
Esta soluo, que se destina a ser administrada por via intramuscular profunda, altera-se
por hidrlise, pelo que o seu prazo de validade deve ser curto (cerca de 3 meses).

469

IX
Cloridrato de apomorfina. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Bissulfito de sdio. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Tioureia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Fenol. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
gua para preparaes injectveis q.b.p.. . . . . . . . . . . .

l
g
0,05 g
0,012 g
0,5 g
100
ml

Dissolva, filtre, encha ampolas de 2 ml e esterilize por aquecimento a vapor fluente,

durante 30 minutos.
Atendendo oxidabilidade da apomorfina junta-se um redutor, o bissulfto, e um
catalisador negativo, a tioureia, conduzindo-se a esterilizao a baixa temperatura.
A soluo deve ser resguardada da aco da luz.

X
Cloridrato de tiamna . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
l ,5 g
Fosfato de riboflavina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Of2 g
Cloridrato de piridoxina. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
0,2 g
Nicotinamida. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 g
Pantotenato de sdio. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
0,5 g
Fosfato monossdco . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
0,4 g
Fosfato dssdico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
0,1 g
Fenol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
0,5 g
Cloreto de sdio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
0,8 g
Agua para preparaes injectveis q.b.p. . . . . . . . . . . . . . . . 100 ml

Dissolva o fosfato de riboflavina na soluo da nicotinamda na maior parte da gua;

ajunte os restantes componentes e dissolva; acerte o pH a 5-5,5; filtre por papel estril e
esterilize por filtrao; encha ampolas de 1-2 ml. Trabalhe por tcnica assptica.
A discusso desta frmula j se encontra referida a pg. 446 deste livro. conveniente
proceder esterilizao por filtrao, mas pode recorrer-se ao aquecimento a 100C, durante
20 minutos. Aconselha-se a juno de sobrecargas para as vitaminas B,

470

(15%), B2 ( 5 % ) e pantotenato de sdio (20%), mas estes excessos podem ser aumentados se
a esterilizao for feita pelo calor.
A soluo de complexo B deve ser conservada ao abrigo da luz e o seu prazo de validade
de cerca de 18 meses. Administra-se por via intramuscular ou endovenosa.
Caso seja preparado um pequeno lote de ampolas, e dado que o pantotenato de sdio
muito higroscpco e facilmente altervel, pode proceder-se preparao deste, no momento da
utilizao. Para isso toma-se um peso equivalente de pantotenato de clcio que se dissolve numa
pequena quantidade de gua, adicionando-se soluo um peso igual do fosfato de sdio. Filtrase, ficando retido no filtro o fosfato de clcio formado e passando em dissoluo o pantotenato
obtido por dupla decomposio. Esta soluo junta soluo das restantes vitaminas do
complexo B, completando-se o injectvel como atrs se disse.

XI
Coreto de sdio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Cloreto de potssio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

5 g
0,75 g

Cloreto de magnsio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

0,31 g

Cloreto de clcio. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

0,63 g

Citrato de sdio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Acetato de sdio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

0,79 g
6,4 g

Glucose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

50

cido clordrico normal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Agua para preparaes injectveis q.b.p. . . . . . . . . . . . .

q.b.
1000 ml

Dissolva, na maior parte da gua, o acetato, os cloretos e o citrato; ajuste o pH a 5,5-5,7

por meio do cido clordrico; ajunte a glucose e complete o volume com gua; filtre, encha
frascos e esterilize por 30 minutos, na autoclave, temperatura de 115C.
A presente soluo, que empregada como correctiva das alteraes do equilbrio
electroltico, destina-se a ser administrada por via endovenosa, podendo ser expedida em
frascos de 1000 ml.
A sua composio em miliequvalentes a seguinte:

Io sdio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Io cloro . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Io potssio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

140,5 mEq
104,5 mEq
10,1 mEq

Io citrato . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Io magnsio. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Io acetato .......................................

8,1 rnEq
3,0 mEq
47,0 mEq

Io clcio. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

5,6 mEq

471

Como esta soluo so empregadas muitas outras, designadamente os soros de RINGER, de

CXIII indicamos as
composies de alguns destes soros que contm electrlitos. A sua preparao nada oferece de
especial, sendo, em regra, esterilizados a 110-115C Raras vezes contm gelatina, mas, nesse
caso, conveniente que sofram dois aquecimentos, o primeiro destinado a precipitar os sais de
clcio daquela e a constituir como uma pr-esterilzao (a gelatina pode conter esporos do
bacilo do ttano que chegam a resistir a 110C, na autocalave), representando, o segundo, a
esterilizao propriamente dita. Normalmente, estes aquecimentos fazem-se a 112C e a 110C,
pois, a temperatura superior, a gelatina parcialmente hidrolisvel, perdendo a capacidade de
solidificar por arrefecimento.
BARDET, de LOCKE, de LOCKE-CARREL, de TYRODE, de VAUCAIRE, em. Na Tabela

Tabela CXIII. Composio de alguns soros artificiais

Produtos

Composio de soros artificiais (g por 1000 ml)

Fisiolgico Bardei Gvlatinado Locke
Renzi Ringer Ringer-Locke

Bicarbonato de sdio

Clorero de sdio
Cloreto de potssio
Cloreto de magnsio
Cloreto de clcio fundido
Fosfato monossdico
Fosfato dissdico
Fenol
Glucose
Gelatina
lodeto de porsssio
Iodo
Sulfato de sdio

0,03

10

7,50

Tyrode

0,20

1,00

0,42

8,00
0,20

8,00

0,40
0,26

0,24

0,20

0,20
0,05

1,00

1,00

0,20
0,11

30
5
10
$
1
20

Actualmente, as solues de gelatina caram em desuso, sendo, em grande parte,

substitudas por solues de dextrano e de polvinilpirrolidona. Os dextranof, tambm
conhecidos por macrose, macrodex, intradex, polyglucin e plavolex, so polissacaridos
produzidos por fermentao da sacarose, por intermdio de diversos microrganismos
(Leuconostoc mesenteroides e L. dextranum}. Estruturalmente so formados pela unio de
cadeias de D-glucose, ligadas em regra na posio a. O seu peso molecular de cerca de 40
000 ou de 75 000, para os compostos que se usam em farmcia. Utiliza-se em solues aquosas
a 6-10 %, devidamente esterilizadas por autoclavao.
O sal sudico dos steres'sulfricos do dextrano, sulfato de dextrano, empregado em
solues a 10% (pH 5,5-7,5), como anticoagulante, devendo estas serem conservadas a baixa
temperatura (4C) e no serem empregadas aps dois anos de preparao. A
polvinilpirrolidona utiliza-se em soluo aquosa a 3,5-4%, associada aos cloretos de

472

clcio, sdio, magnsio e potssio, e ao bicarbonato de sdio, constituindo o subtosan. Esta

soluo susceptvel de ser esterilizada a n5C, durante 20 minutos. Uma frmula de subtosan
que foi muito empregada a seguinte:
Polivinilpirrolidona. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Cloreto de sdio. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Cloreto de potssio. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

35
8
0,62

Cloreto de clcio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Cloreto de magnsio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Bicarbonato de sdio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
cido clordrico N/1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

0,5 g
0,005 g
l ,68 g
17,1 ml

Agua para preparaes injectveis q.b.p...........

1000

Tal como as solues de dextrano, o xubtosan um substituto do plasma, empregando-se

para compensar perdas de sangue, em estados de choque.
O lactato de sdio emprega-se, tambm, em vrios soros electrolticos, como o de
DUJARDIN-BAUMETZ (3,1 g de cloreto de sdio, l g de sulfato de potssio, 0,5 g de fosfato
dissdico, l g de carbonato de sdio, l g de lactato de sdio e gua para preparaes injectveis
q.b.p. 1000 ml), ou em soluo simples, numa concentrao M/6,

XII
Penicilina-benzatina peso equivalente a .....

600 000 U.I.

Possorbato 80 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

q.b.

Carboximetilcelulose sdca. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

q.b.

Citrato de sdio. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Agua para preparaes injectveis q.b.p. . . . . . . .

q.b.
2 ml

Calcule experimentalmente a quantidade de citrato para que a suspenso da quantidade de

pencilina-benzatina indicada fique com o pH entre 5,0-7,5; calcule, do mesmo modo, as
quantidades de polissorbato e de CMC necessrias para obter uma suspenso homognea e
estvel. Em ambiente estril e convenientemente seco, misture as quantidades calculadas de
citrato, polissorbato e carboximetilcelulose com a penicilina-benza-tina, para a poro da
mistura correspondente ao nmero de unidades internacionais requeridas; suspenda o p em
gua q.b. para obter o volume de 2 ml e introduza em frasco apropriado; vede com rolha de
borracha e fixe esta com cpsula metlica.
A preparao desta suspenso implica o uso de um tensioactivo (polissorbato) que se
destina a impedir o fenmeno da flutuao das partculas. A carboximetilcelulose o agente
suspensor, sendo importante o tipo do produto para a viscosidade final do sistema. O citrato de
sdio emprega-se como tampo, j que a penicilina inactivada em meio cido forte ou em
meio alcalino.

g
g
g

ml

473

Esta suspenso, que deve ter um prazo de validade inferior a 36 meses, destira-se
administrao intramuscular.
XIII
Penicilina G, potssica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Cera de abelhas, neutra . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Monoestearato de alumnio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Azeite desacidificado q.b.p. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

300 000 U.I.

0,02 g
0,04 g
2 ml

Dissolva, a quente, a cera e o monoestearato no azeite e esterilize a 150C, durante l hora.

Deixe arrefecer e suspenda a pencilina (partculas de 5 M) n veculo e encha frascos que fecha
com roha de borracha, fixa por cpsula metlica. Trabalhe em ambiente assptico, com um grau
de humidade no superior a 30 %.

A cera e o monoestearato so agentes suspensores, desempenhando o ltimo, tambm,

a funo de molhante.
Trata-se de uma suspenso de aco prolongada.
XIV

Acedapsona. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

15 g

leo de ricnio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Benzoato de benzilo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

60 g
40 g

Pulverize a acedapsona at partculas de cerca de 100 ju de dimetro. Trate pelo

veculo previamente aquecido a 150C, durante duas horas. Homogenize em aparelho
adequado. Encha ampolas de 2 ml de vidro, previamente esterilizadas a 250C Feche e
esterilize a 150C durante l hora.
Esta suspenso de efeito prolongado, que utilizada como anti-leprtica, tem boa
estabilidade (K^0 = 0,0059 d"1) e graas elevada viscosidade (1,6 Po) pode produzir efeito
durante 65 dias.

XV
Penicilina-procana, peso equivalente a . .. . . . . .

300 000 U.I.

Penicilina, peso equivalente a . . . . . . . . . . . . . . . . .

100 000 U.I.

Sulfato de estreptomidna, peso equivalente a ...

Citrato de sdio, anidro . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Polissorbato 80 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Carboxmetilcelulose sdica. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

0,5 g de base
q.b.
q.b.
q.b.

474

Calcule experimentalmente a quantidade de citrato necessria para que a suspenso da

mistura das penicilinas com a estreptomicina tenha um pH compreendido entre 5 e 7,5. Calcule,
do mesmo modo, as quantidades de polissorbato e de carboximetcelulose necessrias para
obter uma suspenso homognea e estvel. Em ambiente estril e convenientemente seco, pese
as quantidades calculadas de citrato, polissorbato e carboximetcelulose e as indicadas de
penicilinas e estreptomicina; misture, introduza em frasco apropriado, vede com rolha de
borracha e fixe esta com cpsula metlica.
Trata-se de uma suspenso de preparao extempornea, em que a penicilina--procana
o material insolvel e a peniclina e o sulfato de estreptomicina se dissolvero na gua, no
momento do emprego. Toda a preparao deve fazer-se por tcnica assptica. O polissorbato
emprega-se como agente molhante e a CMC como suspensor. O citrato de sdio serve para
tamponar o meio. A penicilina livre tem como finalidade ser rapidamente absorvida por via
intramuscular, actuando imediatamente, enquanto que a penicilina-procana desempenha a
funo de promover o prolongamento da aco medicamentosa.
XVI
Acetato de cortisona, mcronizado . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25 mg
Polissorbato 80 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
4 mg
Carboximetcelulose sdica (AV) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 mg
Cloreto de sdio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
9 mg

lcool benzlico. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

9 mg

gua estril q.b.p.. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

l ml

Trata-se, corno evidente, de uma suspenso aquosa de cortisona, com partculas

inferiores a 30 ju, tornadas molhveis pelo polissorbato. A carboximetcelulose o agente
suspensor e a sua quantidade ter de ser ajustada em funo da sua viscosidade. O lcool
benzlico o conservante e o cloreto de sdio isotoniza a fase aquosa. Entretanto, de notar
que o injectvel fica ligeiramente hipertnico pois s o cloreto de sdio em gua j produziria
uma soluo isotnica.

475

HJILKMONQPSRUTWVYXZV\[=R]P_^]RQ`ZK`QIba_^ZTM cdaWKEafehgWP_^ZT_ILV\[ZaWNQV\i

13.1

VjMkIEIlMdNfafehgWP

mn]oqpCrtsuwvWxzyhxZ{\uQs

Os artigos de penso so preparaes .es externos, como as poeiras, microrganismos,

traumatismos fsicos, etc. Existem trs tipos de artigos de penso que so o algodo e seus
sucedneos, as gazes e os esparadrapos adesivos, a que j anteriormente nos referimos.

13.1.1. ALGODES
13.1.1.1.

| Vf[}VfI~a\cCMTSaWTSVZR
O algodo bruto constitudo plos plos das sementes de Gossypium berba-ceum,
Gossypium barbadense ou de outras espcies congneres da famlia das Malv-ceas. A
partir do algodo bruto obtm-se o algodo cardado e o algodo hidrfilo, mediante
tratamento mecnico e qumico.
a) Algodo cardado (Gossypium venale) Obtm-se cardando o algodo bruto, de
modo a que as fibras sejam orientadas no mesmo sentido, dando superfcies homogneas.
Pode apresentar-se cru ou branqueado pelo anidrido sulfuroso ou pelo cloro. Contm
aprecivel quantidade de gorduras.
um corpo branco-amarelado, inodoro, sem ndulos ou matrias estranhas em
quantidade aprecivel (no mais de 0,5%). As fibras que o constituem devem ter, na maior
parte, 2 a 3 cm de comprimento. Teor de humidade: 5%, no mximo.
b) Algodo hidrfilo (Gossypium depuratum) Obtm-se a partir do algodo bruto,
depois de desengordurado e desembaraado das matrias estranhas. Para isso aquele
imerso em gua quente e, ento, autoclavado a 120C, durante 4 a 5 horas, em presena de
sabo, soda e colofnia. O sabo permite a libertao das ceras presentes que precipitam por
aco da colofnia. A soda transforma as pectinas em hidropectnas, solveis na gua, e
saponifica as gorduras.

476

Depois de lavado sucessivamente com gua quente e fria, o algodo submetido

aco de um banho levemente cido (cido clordrico), e, por fim, lavado com gua.
Procede-se, seguidamente, ao seu branqueamento, para o que se recorre imerso em
solues de hipoclorito ou de gua oxigenada. Depois de lavado e seco cardado^ de forma
a produzir grandes mantas que so cortadas com as dimenses que se desejam.
Apresenta-se como um corpo branco, sem reflexos azulados, inodoro e s muito
ligeiramente spero ao tacto. As fibras constituintes, de acordo com a F.P. V, devem
apresentar um comprimento mdio no inferior a 10 mm.
Expede-se em quantidades de 10, 20, 25, 50, 100 e 1000 g, em caixas de folha de
Flandres ou de plstico, ou em pacotes de papel.
Pode dispensar-se esterilizado, para o que deve ser aquecido na autoclave a 134C,
durante 20 a 30 minutos.
c) Algodes medicamentosos: So obtidos a partir do algodo hidrfilo ou cardado, por
imerso ou impregnao com substncias medicamentosas. Algumas vezes esses algodes
contm compostos revulsivos, designadamente o algodo com capsicum e o algodo iodado.
O mtodo de imerso consiste em mergulhar o algodo numa soluo de substncia
medicamentosa, geralmente dissolvida no lcool, ter ou gua. Para que aquela fique bem
aderente ao algodo frequente adicionar-lhe leo de rcino, glicerina, parafina ou
colofnia.
O mtodo da impregnao habitualmente conduzido colocando o algodo enrolado
sobre si prprio em toalha e pondo a substncia medicamentosa em contacto com ele; o
conjunto metido num vaso fechado, que geralmente se aquece a banho-maria.
O algodo iodado uma preparao deste tipo, que se obtm polvilhando o algodo
cardado com iodo pulverizado por intermdio de talco; o conjunto colocado num vaso de
grs, que se aquece a banho-maria. Geralmente empregam-se cerca de 8 % de iodo que
apenas se fixa na fibra do algodo numa percentagem de 4 %. Torna-se necessrio usar
algodo cardado, visto que o iodo se fixa sobre a gordura do prprio algodo, mais
concretamente nas duplas ligaes dos cidos insaturados daquela.
d) Viscose hidrfila Este produto, que constitui um sucedneo do algodo hidrfilo,
obtido por regenerao da celulose a partir de solues de viscose adicionadas ou no de l
% de xido de titnio (lanugo cellulosi viscosae) (').
Apresenta-se como um corpo branco ou ligeiramente amarelado, bao ou brilhante,
inodoro, suave ao tacto e dando a sensao de l. formado por mantas homogneas de
fibras de celulose regenerada, com cerca de 40 milmetros de comprimento e com o
dimetro mdio de 19 a 20 micrmetros.

Segundo ROUX, a viscose hidrfila distingue-se, laboratorialmente, do algodo

hidrfilo por se dissolver numa soluo frmica de cloreto de zinco (20 g de cloreto de
zinco seco em 80 g de cido frmico a 80%), o que no sucede com aquele. Os resduos de
incinerao dos dois produtos so, tambm, diferentes.

(') O xido de titnio destina-se a conferir um tom mate fibra Je viscose, que sem esse tratamento se
apresentaria muito brilhante.

477

Do mesmo modo, a vscose apresenta uma capacidade de absoro de gua que, em

regra, inferior exibida pelo algodo hidrfilo.
e) Algodo sinttico Sob esta designao queremos referir um produto constitudo por
pequenas fibras celulsicas obtidas a partir da madeira de certas rvores, designadamente da
famlia das Conferas.
As fibras so extradas industrialmente, separadas da linhina por intermdio da soda
fuso e submetidas ao branqueamento. As cadeias celulsicas obtidas apresentam-se isoladas
e no fascculadas, estrutura que as torna pouco resistentes. Tambm o grau de
pomerizao bastante inferior ao do algodo, j que o valor de n na frmula (QH10 O5)n
da ordem dos 3000, enquanto que naquele chega a atingir 10 000.
Os algodes sintticos apresentam-se em mantas formadas por folhas sobrepostas, de cor
branca. Dada a fraca polmerizao a que nos referimos e o facto de serem constitudas por
fibras de pequenas dimenses (em regra inferiores a l cm), estas mantas so pouco resistentes
traco. Os algodes sintticos empregam-se como pensos especiais absorventes, mas so
considerados maus sucedneos do algodo hidrfilo, com o qual no podem concorrer.

13.1.1.2. Ensaios dos algodes

Os algodes devem satisfazer a um certo nmero de exigncias a que, seguidamente,
nos referiremos.
Algodo hidrfilo Procuraremos mencionar as principais propriedades que deve
apresentar este artigo de penso, descrevendo os ensaios que geralmente com ele se executam.
Assim, o algodo hidrfilo no deve ranger excessivamente, quando apertado entre os dedos
(ausncia de gordura); os filamentos que o constituem tero mais de l cm de comprimento;
no deve conter cloro, cloretos, sulfatos, clcio, titnio e gorduras; no deve conter
substncias redutoras e hdroceluloses, apreciadas por reaco com permanganato de
potssio em meio sulfrico; no deve apresentar matrias corantes, denunciadas pela
colorao do lquido alcolico proveniente da lixiviao do produto com lcool; quando
observado luz ultravioleta no deve apresentar fluorescncia (produtos de branqueamento,
azurantes fluorescentes) (').
O algodo hidrfilo deve s ati sf azer prova da hidrofilia que consiste no seguinte: um
floco de algodo hidrfilo, com o peso de cerca de l g e cujo volume seja, aproximadamente,
de 20 ml, deve imergir num litro de gua, a 20C, num tempo inferior a 10 segundos.
A prova que passamos a descrever foi proposta para avaliar o coeficiente de absoro de
gua do algodo hidrfilo:
Prepare um cesto de ensaio, pesando no mais de 3 g, utilizando arame de cobre de 0,4
mm de dimetro, dando-lhe a forma cilndrica, com uma altura de 8 cm

{') Entre os branqueudores pticos que mais se tm utilizado, mas cuja presena condenada pela nossa
legislao, citamos o benzotiazol, benzimidazot, dibenzimidazol, cumarina e cido 4,4'-diaminoestilbeno-2-2'-dissulfnico.

478

e um dimetro de 5 cm, de modo que os espaos entre os arames sejam de 2 cm; introduza
nesse cesto flocos de algodo hidrfilo pesando l g, retirados de 5 partes diferentes da manta
de algodo, com auxlio duma pina; mantenha o cesto com o algodo a uma altura de 12
mm da superfcie da gua, conservada a uma temperatura de cerca de 25C, contida num
recipiente de vidro adequado, e deixe-o cair na gua at completa imerso. Retire da gua o
cesto com o algodo e deixe escorrer durante 10 segundos na posio horizontal; coloque-o
imediatamente num vaso tarado, coberto e pese; subtraia o peso do cesto de arame e do
algodo nele contido no incio do ensaio; a diferena de peso encontrada, correspondente
gua absorvida que, nas condies descritas, no deve ser inferior a 20 (').
A F.P. V indica a tcnica para este ensaio, a qual semelhante descrita, estipulando que
a absoro de gua no deve ser inferior a 18 g por l g de algodo.
O seu resduo por incinerao de 0,3%, no mximo.
O algodo hidrfilo no deve apresentar um ceor de humidade superior a 8%. Aquecido
a 134C, durante 30 minutos, no deve tornar-se frivel, nem escurecer.

Viscoxe hidrfila Tal como o algodo, no deve apresentar cloro, cloretos, sulfatos,
clcio, substncias redutoras, corantes e azurantes fluorescentes.
A prova da hidrofilia deve realzar-se com um fragmento de viscose, de forma,
quadrada (cerca de 2 cm de lado) e com o peso de 0,25 g. Nas condies descritas para o
algodo, aquele fragmento deve imergir em menos de TO segundos.
O coeficiente de absoro, determinado tal como se disse para o algodo, no deve ser
inferior a 18 (F.P. V).
O resduo por incinerao de 1,7% no mximo, para a qualidade baa ou de 0,45%
para a qualidade brilhante (cinzas sulfricas). Seca na estufa a 105C, at peso constante,
no perde mais de 11,5% de peso (teor de humidade). Aquecida a 134C, durante 30
minutos, s amarelece ligeiramente.

13.1.2. GAZES
a) Gaze hidrfila (tela depurata) E obtida a partir dos tecidos de algodo com perda
do nducto de amido, mediante lavagens sucessivas. Nestas circunstncias no deve dar
colorao azulada quando adicionada de iodo. O produto branqueado e no deve conter
gordura.
O nmero de fios por cm2 de uma gaze varivel pois existem 8 variedades de gaze
hidrfila, segundo a F.P.V, Assim, h gazes com 13, 17, 18, 20, 22 e 24 fios por cm2. Por
outro lado, l m2 de gaze pesa, pelo menos, 14 g podendo atingir 32 g, consoante o seu tipo.
Um pequeno fragmento do produto, quando lanado na gua, deve imergir em tempo inferior
a 10 segundos.
A gaze hidrfila deve estar isenta de cloro, cloretos, sulfatos, clcio e matrias
corantes. O seu teor em humidade deve ser inferior a 8% e o resduo por incinerao (cinzas
sulfricas) menor do que 0,4%, excepto se se tratar de gaze leve n. 13.

( ) O algodo cardado deve ter urn coeficiente de hidrofilia inferior a 3-

479

No comrcio apresentada em bobines de 120 m ou em mantas de 40 m, com a largura

de 80 cm a l m.
Na farmcia de oficina dispensada em pacotes de l, 2 e 5 metros e em faixas de 5
metros de comprimento por 5, 7 e 10 cm de largura.
Com a gaze fabricam-se vrios tipos de compressas, ligaduras e mechas.
b) Compressas So artigos de gaze, cortados com determinadas dimenses, em regra
de forma quadrangular ou circular. Podem usar-se compressas simples, com
4 folhas sobrepostas, e compressas compostas, com 8 a 12 folhas.

As compressas destinam-se a serem aplicadas sobre feridas de que absorvem os

exsudatos.
A fim de evitar que os fios dos bordos da compressa possam desprender-se e ficar
aprisionados na ferida, onde funcionariam como corpos estranhos, conveniente dobrar a
gaze sobre si mesma, de tal modo que os bordos no fiquem a descoberto.
As dimenses das compressas so muito variveis, sendo frequentes as de
5 cm x 5cm, 10 cm x 10 cm, 15 cm x 15 cm e 20 cm x 20 cm.
Para uso ocular costuma nterpor-se entre as folhas da compressa uma placa de
algodo hidrfilo, sendo muitas vezes circular C5-6 cm de dimetro) o formato do penso.
Tambm se empregam compressas com vaselina esterilizada (a 150C, durante 2
horas), a qual se coloca entre as folhas da compressa. Em regra, usa-se um peso de vaselina
4 vezes superior ao peso da gaze, sendo estes pensos destinados ao tratamento de
queimaduras.
Interessa ainda referir os tampes, que so massas cilndricas ou esfricas de algodo
hidrfilo revestido por gaze, tendo, normalmente, preso um fio de seda com cerca de 20
cm de comprimento. Estes pensos destinam-se a absorver os exsudatos das cavidades do
corpo, onde sejam introduzidos. Devem ser esterilizados por autocla-vao a 134C,
durante 20 a 30 minutos. Dispensam-se em caixas de folha de Flan-dres ou de plstico.
c) Gazes medicamento sa So tiras ou compressas de gaze hidrfila que servem de
veculo a substncias ant-spticas e exercem sobre as feridas funes absorventes e
desinfectantes. Estes artigos so preparados por imerso da gaze hidrfila em solues ou
suspenses medicamentosas, preparadas com veculos como o lcool e o ter.
Habitualmente, para facilitar a aderncia do frmaco s fibras, recorre-se ao emprego de
adjuvantes como a goma arbica, a colofnia, o leo de rcino, a parafina, a glicerina e, at,
os poHetilenogHcis, que foram propostos por BCHI.
Quando o tecido fixou a quantidade adequada do frmaco, procede-se secagem da
gaze, a qual muitas vezes condicionada pela fragilidade da substncia medicamentosa.
Usam-se gazes medicamentosas boricadas, fenicadas, oxigenadas (perxido de zinco),
com penicilina, etc.
d) Ligaduras So pensos constitudos por tiras de tecidos diversos, de comprimento
e largura muito variveis, que se utilizam para fixar outros pensos, ou para imobilizar
alguma regio do corpo.
Entre os tecidos que se empregam para fabricar ligaduras citamos a gaze hidrfila, o
linho, o crepe elstico e a gaze inglesa ou Cainbric.

480

As ligaduras de gaze podem classficar-se, consoante o nmero de fios por cm2, em

fracas e fortes (cerca de 30 fos/cm2). Podem apresentar-se esterilizadas, o que se
consegue por autoclavao a 134C, durante 20-30 minutos.
Apresentam-se em variados tamanhos, sendo mais correntes as de 5 m X 5 cm, 5 m x
7 cm, 5 m x 10 cm e 10 m x 10 cm, enroladas em bobines ou em ziguezague.
A Itgauraf de Cambric so confeccionadas com tecidos mais resistentes do que a
gaze hidrfila. Entre as de melhor aceitao lembramos o Cambric de 32 fios, cujo metro
quadrado pesa entre 95 e 105 g.
A mais fcil adaptao destas ligaduras e o facto de ocuparem menor volume e serem
mais resistentes do que as de gaze torna-as de frequente utilizao. As dimenses mais
vulgares so de 5 m x 5 cm, 5 m x 7 cm, 5 m x 10 cm e 10 m x 10 cm.
As ligaduras de crepe elstico so obtidas com misturas de l e algodo, sendo a
elasticidade conferida pela toro do fio. A sua principal caracterstica a perfeita
adaptao superfcie ligada, e a elasticidade que permite que se dilate se houver
inflamao da zona onde est aplicada, com o que se evitam dificuldades circulatrias,
permitindo o livre movimento das articulaes.
e) Mechas A F.P. V descreve ainda um artigo de penso a que chama mechas. Estas
podem ser provenientes do algodo, e da mistura deste com viscose.
As mechas de gaze hidrfila de algodo so constitudas por um tecido obtido pelo
entrecruzamento dos fios de urdidura e de trama apresentado na forma de tira contnua de
largura varivel, com orlas lisas. Nas mechas de algodo com viscose os fios de urdidura
so constitudos por fibras de algodo e os de trama por fibras de viscose ou de uma
mistura de fibras de algodo e viscose. As mechas de gaze hidrfila de algodo
apresentam-se em 6 tipos definidos pelo nmero de fios por cm 2 e pelas massas mnimas
por m2. As mechas de gaze hidrfila de algodo com viscose apresentam-se em 4
variedades diferentes.

A F.P. V transcreve quadros com a classificao das mechas e indica os ensaios

necessrios sua apreciao.

BIBLIOGRAFIA
GORIS, A. e LlOT, A. et ai. ob. ct.

GUICHAK, C. Technologe pharmaceutique, Ed. Mdicales Flammarion, Paris, 1965.

KlGt-R, J. Ann. Pharm. Fran., 18, 192, 1960.
ROUX, A. Ann. Pharm. Fran., 22, 315, 1964.
SERRANO, J. P. Apsitos in Enciclopdia Farmacutica, ob. cif., pg. 929.

481

1 3 2 FIOS DE SUTURA
13.2.1. GENERALIDADES
Como o nome indica, os fios de sutura so artigos destinados a u n i r os lbios de feridas
acidentais ou cirrgicas, at que aquelas cicatrizem. Usam-se, tambm, para laquear artrias e
veias com o f i m de impedir a circulao do sangue ou a sua sada atravs das extremidades
do vaso cortado.
O emprego dos fios de sutura remonta a pocas muito recuadas, datando de h 2500 anos
a primeira descrio, atribuda a SUSRUTA ( ' ) , que utilizou determinados fios vegetais para
suturar o cordo umbilical de recm-nascidos. No sculo I a. C. parece que CELSUS teria
utilizado, como fios de sutura, cordas de intestinos de a n i mais, e, cerca de 200 anos aps,
GALENO refere o emprego de fios de cnhamo e de seda.
J no sculo X, RHAZS, mdico rabe, menciona a utilizao das cordas de harpa,
feitas de intestino de carneiro, para efectuar vrias suturas de tecidos.
Em 1814, COOPER, mdico britnico, retomou o uso da tripa de carneiro como fio de
sutura, tendo de abandonar o mtodo, em virtude dos inmeros acidentes infecciosos
subsequentes a essa utilizao.
Alguns anos volvidos, LlSTER, cirurgio escocs, efectou uma laqueao de artrias com
tripa de carneiro, operao que foi um verdadeiro xito (1869). O bom resultado obtido
deveu-se ao cuidado daquele mdico em esterilizar o f i o de sutura por imerso, durante
alguns meses, em leo fenicado. LlSTER observou, nessa altura, que a tripa de carneiro (catgut) era um fio de sutura absorvvel plos tecidos, os quais no sofriam qualquer irritao
quando suturados.
Actualmente so variados os fios de sutura que se utilizam, podendo citar-se, ao lado do
cat-gut, outros fios extrados de animais, fios de natureza inorgnica e fios orgnicos obtidos
por sntese.
Consoante os fios de sutura so ou no susceptveis de serem absorvidos plos tecidos,
assim hbito classific-los em absorvveis (como o cat-gut e seus sucedneos) e no
absorvveis (sedas, fios metlicos, nylon, perlon, crinas de Florena, etc).
Os fios absorvveis so digeridos ao nvel da ferida, durante o perodo de ckatri-zao
daquela, acabando por desaparecer totalmente. A sua esterilizao bastante delicada, dada a
fragilidade dos seus constituintes proteicos.
Os fios no absorvveis, que se utilizam preferentemente em suturas superficiais,
costumam ser retirados aps a cicatrizao da ferida e so fceis de esterilizar.

13.2.2. FIOS DE SUTURA ABSORVVEIS

Os mais importantes so o cat-gut, os tendes de canguru, rena e baleia, a pele de peixe e
o brocafil (produto do tratamento dos tendes das patas de bois e cavalos por cidos
orgnicos concentrados).

') Cirurgio mrico hindu, que reria vivido no sculo V a.C.

482

13.2.2 1 Cat-gut
13.2.2.1.1. Preparao
;:' um fio de sutura obtido a p a r t ir da camada submucosa do intestino do carneiro e
de outros mamferos, formado por fios de colagneo.
O termo cat-gut, segundo alguns autores, refere-se, de um modo lato, tripa de vrios
animais, ainda que literalmente, em lngua inglesa, signifique intestino (gut) de gato (cat).
Para outros, a palavra ca seria a corruptela do vocbulo kit do ingls arcaico. De
facto, kit que parece derivar do grego citara, era um instrumento de cordas, feitas de tripa
de carneiro, usado na antiguidade plos professores de dana.
O intestino delgado do carneiro, que apresenta um comprimento varivel de 20 a 30
metros, pode dividir-se histologicamente em quatro camadas, assim dispostas, de fora para
dentro; serosa, muscular (circular e longitudinal), celulsica ou submucosa e mucosa
propriamente dita.
A submucosa constituda por fibras elsticas e por tecido conjuntivo laxo, com
bastante colagneo. E susceptvel, portanto, de se transformar em gelatina por aco da
gua e do calor. Tambm, devido grande quantidade de colagneo que contm, precipita
com o tanno endurecendo por aco deste. As fibras elsticas so facilmente atacveis
pela soda a 10%.
Como o cat-gut constitudo pela camada submucosa, nas operaes de extraco
devem retirar-se todas as outras camadas. Assim, abatidos os animais nos matadouros,
estes so, decorridos no mximo 2 horas, estripados, retirando-se, mais ou menos
brutalmente, o intestino delgado. Esta primeira operao elimina, de modo grosseiro, a
maior parte da camada muscular, que fica agarrada serosa, por seu turno retida na
cavidade abdominal do carneiro.
A poro retirada, contendo as camadas submucosa e mucosa e vestgios da camada
muscular conhecida por filandre, devendo ser raspada, de modo a eliminarem-se os
restos do tecido muscular. Esta operao normalmente efectuada com uma espcie de
unha metlica eniada no polegar dos operrios.
Seguidamente, em aparelho especial, as fibras so fendidas longitudinalmente dando trs
fitas das quais apenas se aproveitam duas, que so reunidas em grupos de vinte e raspadas.
Depois mergulham-se em soda a l % ou em carbonato de sdio a 1 Baum, com o
f i m de saponifcar as gorduras existentes. Estas operaes de raspagem e saponifi-caao..
c\ue reduzem a filandre kcval -i cetes. de 1/YQ do ?,& NoVtie, cynxvzi ao
aparecimento do chamado cat-gut bruto,
Atendendo a que a tripa de carneiro um material eminentemente sptico, para
utiliz-la em cirurgia h que proceder a uma srie de operaes que visam sempre a sua
esterilizao. Com efeito, no intestino do carneiro, possvel a existncia de esporos
bacterianos, como os dos bacilos do ttano e do carbnculo, e bactrias diversas corno Bacillus
subtilis, E. tetragenes, B. mesentericus, cocei, etc.

483

Assim, uma das primeiras operaes a efectuar para o tornar assptico consiste em
mergulh-lo em gua oxigenada (neutralizada) a 3 volumes, durante 12 horas. Nesta fase, e
se se pretende que o cat-gut apresente um tempo de absoro plos tecidos mais elevado que
o normal, poder sofrer certos tratamentos que visam essencialmente o endurecimento do
colagneo a chamada tanagem do cat-gut. Entre as substncias usadas para esse fim
citam-se o tanino, o formol, os sas de crmio e o iodo.
Seguidamente, as cordas so submetidas toro, para que se tornem mais flexveis,
embora isso prejudique, de certo modo, a resistncia do fio, Normalmente, usam-se, para esta
toro, fragmentos de cat-gut com 1,5 a 2,5 metros de comprimento, postos em feixes de 2,3
ou 4; prendem-se as suas extremidades a uma cavilha e torcem-se.
O ngulo de toro que se d ao cat-gut muito importante, visto que, alm da
flexibilidade e resistncia, tambm, de um modo geral, uma maior toro aumenta o tempo
de absoro. H um ptimo de toro que pode ser calculado, determinando-se o ngulo que
forma o lado do fio com a tangente espira da fibra (ngulo de toro).
Com efeito, fazendo a planificao dum fio de cat-gut tem-se:

sendo AC o dimetro e AB a planificao de uma espira; a representa o ngulo de toro.

Mas, se se imaginar o fio circular, ter que se substituir o comprimento AC pelo permetro e
BC pela distncia entre as duas espiras consecutivas. Assim:

tg O!

AC

"B

TT r

TTd

sendo / o comprimento tomado, N o nmero de espiras existentes nesse comprimento e d o

dimetro.
Calculada a toro do cat-gut, procede-se ao seu branqueamento com anidrido sulfuroso,
que apresenta a vantagem de, simultaneamente, fazer uma esterilizao do material.
Seguidamente, efectua-se a secagem, para o que se estendem as cordas numa estufa a
cerca de 25C. Depois, passa-se fase do polimento para o que as cordas so esticadas numa
espcie de quadro e esfregadas com pedra pomes, geralmene embebida

484

em parafina dissolvida em ter de petrleo; este polimento pode ser feito mecanicamente,
mas tem o inconveniente de desgastar bastante o cat-gut (6/100 de mm).
Depois do polimento, as cordas so classificadas segundo o seu dimetro e resistncia.
Os dimetros, determinados com o palmer, podem ser expressos em dcimos de milmetro
ou em nmeros convencionais, havendo, porm, correspondncia entre estas duas
classificaes.
Aps a classificao quanto ao dimetro, determina-se a resistncia das cordas em
funo do peso que so capazes de suportar. Assim, um cat-gut com 2/10 mm suporta, em
mdia, 1200 gramas.
Na Tabela CXIV reportam-se a classificao do cat-gut bruto e as qualidades exigidas
para cada variedade.
Tabela CXIV. Classificao do cat-gut bruto

, '

N. convencional

1/10 mm

N," decimal

Resistncia em kg

Coef. de elasticidade em
relao a I m

000

2- 2,9

1,2

170 mm

00
0
1

3
4

3- 3,9
4- 4,9
5- 5,9
6- 6,9

7- 1$

8- 8,9
9- 9,9
10-10,9

7
8

2
4
5,5
7,5
10
12,5
14 .

170 mm
180 mm
180 mm
174 mm
198 mm
185 mm
180 mm

10

16

5
6

5
6

116 mm

Em seguida as cordas so submetidas a tratamentos vrios para eliminar os sabes e a

gordura do polimento. Para isso so esgotadas com lcool a 95-97, durante 5--6 horas, a uma
temperatura de 60C Esta operao tem a vantagem de fazer uma esterilizao prvia da corda e
deve ser repetida sempre que o cat-gut tenha espessura mdia ou elevada (').
Depois deste tratamento as cordas de cat-gut bruto envam-se aos laboratrios de indstria
farmacutica, para proceder verdadeira esterilizao, com o fim de se obter o cat-gut
cirrgico.
Numa primeira fase so desengorduradas, geralmente em Soxhlet, com ter de petrleo
ou benzina de petrleo, e depois lavadas com lcool por um processo idntico ao atrs
indicado.

{') Algumas vexes junta-se iodo para esterilizar (120 g de soluo alcolica de iodo por cada 500 g de cordas).

485

O cat-gut um artigo muito frgil, visto que o calor hmido provoca a hidrlise do
colagneo, originando o aparecimento de gelatina (peptonizao do cat-gut) e, por outro lado,
o calor seco tem o inconveniente de o desidratar, fazendo-lhe perder toda a sua flexibilidade (a
hidratao, subsequente esterilizao pelo calor seco, leva o cat-gut a readquirir a
flexibilidade perdida). Alm disso, e atendendo a que o cat-gut pode conter esporos, mais se
agrava o problema da esterilizao, pois h esporos resistentes a 140C (calor seco).
Os mtodos de esterilizao so variveis e, na maior parte das vezes, procura completarse o seu efeito usando ant-spticos que garantam uma mais completa esterilidade. Entre eles
citam-se o nitrato de prata, iodo, fenol, formol, iodomercurato de potssio e sas de
fenilmercrio.
Um dos processos que tambm d bons resultados consiste na esterilizao em lquidos
anidros, procedendo-se hidratao do cat-gut no final da operao. Nisto se baseia o clssico
processo de TR1OLLET, com acetona.
Actualmente, os mtodos mais usados para a esterilizao do cat-gut consistem no uso do
iodo, no recurso ao calor seco ou no emprego do lcool de elevado ttulo, aquecido a 60C.
Esterilizao pelo iodo O cat-gut, depois de desengordurado, mergulhado numa
soluo de iodo (geralmente a 1%) durante 8 a 14 dias. Pode usar-se a benzna iodada a 1% ou
uma soluo de I2 + Kl, em lcool de 30, com 0,25% de bicarbonato de sdio. O pH deve ser
cuidadosamente vigiado, pois sendo inferior a 4,7 d-se a hidrlise do colagneo, perdendo o
cat-gut, nestas circunstncias, a sua resistncia.
No final da operao o cat-gut fixa, em mdia, 1,2% de iodo. Posteriormente,
adicionado iodato de potssio para eliminar o cido ioddrico, sendo o iodo removido por
lavagens com lcool, glicerina ou tiossulfato de sdio, previamente esterilizados.
O cat-gut ento cortado ao tamanho requerido, bobinado e introduzido em tubos com
lcool de 95-97. Com o fim de reforar a esterilizao, adiciona-se-lhe um agente antisptico, como o iodomercurato de potssio, sais de fenilmercrio ou mercurocromo, este
ltimo no sendo recomendvel por se fixar fortemente, ficando o fio vermelho ( ' ) .
Este cat-gut, que no pode ser fervido posteriormente, conhecido por cat-gut non
boilable ou no fervvel.
Esterilizao pelo calor seco Para que seja eficaz necessrio um aquecimento a 160170C (banho de leo ou de sicone), durante 2 horas.
Faz-se um aquecimento prvio para eliminar a gua e depois coloca-se o cat-gut dentro de
tubos com xilol ou tolueno, que se fecham lmpada. Este o cat-gut boilable ou fervvel,
que antes do seu emprego deve ser mergulhado, durante alguns minutos, em gua ou em
lcool metlico a 70% o que permite que o fio readquira a sua flexibilidade.
A nica desvantagam do primeiro mtodo em relao a este consiste em que o cat--gut
non boilahle para ser utilizado, uma vez aberto o tubo, no pode ser fervido. Para

( L ) As fibras elsticas coram pela eosina.

486

evitar este precalo desinfecta-se externamente o tubo, que contm o cat-gut, por imerso, em
solues anti-spticas de formol e lcool isoproplico (lcool isoproplico 70, formol 2,5,
NaHCCH 0,1, NaNO3 0,1 e gua q.b.p. 100).
Na tabela CXV indicam-se os dimetros aceites internacionalmente para o cat-gut cirrgico.
Tabela CXV. Dimetros do cat-gut cirrgico

Nmero do cat-gut

Boilable
mm
Mnimo

.Non-boila h l
mm
Mnimo
Mximo

Mximo

0000000 (7-0)

0,025

0,051

0,025

0,064

000000 (6-0)
00000 (5-0)
0000 (4-0)
000 (3-0
00 (2-0)
0 (1-0)
1

0,051

0,102
0,152

0,064

0,113
0,179
0,291
0,318
0,406
0,495
0,584
0,673
0,762
0,864

3
4
5
6
7

0,102

0,152
0,203
0,254
0,330
0,406
0,483
0,559
0,635
0,711
0,813
0,914

0,203
0,254
0,330
0,406
0,483
0,559
0,635
0,711

0313
0,914
1,016

0,113
0,179
0,291
0,318
0,406
0,495
0,584
0,673
0,762
0,864
0,978
1,105

0,978

1,105
1,219

Esterilizao pelo lcool de graduao elevada, a 60C.

O cat-gut esteriliza-se durante 6 dias (10 horas por dia) com lcool de 90C,
aquecendo-se a 60C, em tubos fechados

13.2.2.1.2. Controlo do cat-gut

Incide essencialmente sobre a esterilidade, resistncia, elasticidade, espessura e determinao da velocidade de absoro.
Ensaio de esterilidade executado sobre vrias amostras de cat-gut, cujo nmero
funo da grandeza do lote. Faz-se uma pesquisa de aerbios e anaerbios, recorrendo-se a
meios de cultura prprios (indicados, por exemplo, na USP e na.-f^P. V) ou com base em
peptona, glucose e cloreto de sdio. Este meio, como especifica a Farmacopeia Francesa, tanto
pode ser usado para a pesquisa de aerbios como de anaerbios (em exsicador de vazio),
incubando por 10 dias a 37C

487

Quando o cat-gut contm anti-spticos necessrio usar produtos inactivadores que,

destruindo aquelas substncias, permitam a pesquisa de microrganismos. A Farmacopeia
Americana indica uma longa lista de produtos inactivadores, consoante o conservante ou o
anti-sptico utilizados na esterilizao do cat-gut. Entre eles citam-se o uossulfato de sdio
com o bicarbonato de sdio, o cloreto de amnio e amnia, etc. Para inactvar o K2 HgI4 pode
usar-se o sulfureto de sdio.
A F.P. V, na sua parte l, inscreve as normas gerais a que devem obedecer os ensaios de
esterilidade dos cat-gut, quanto amostra a examinar, sementeira dos meios de cultura, eficcia
destes na presena e na ausncia da amostra e sua incubao.
Ensaio de resistncia Uma das caractersticas principais do cat-gut a sua resistncia, a
qual deve ser medida em determinadas condies de temperatura e humidade. aconselhvel
trabalhar-se com um grau higromtrico de 60 a 80% e temperatura de 20C.
Habitualmente usa-se, para esta determinao, um dinammetro especial, onde se coloca
um fragmento de cat-gut (cerca de 10 cm), que depois esticado, gradualmente, por meio de
um sistema de massas aferidas, at ruptura. Assim se determina o

Fig. 139. Dinammetro para avaliar a resistncia traco apresentada pelo cat-gut. O aparelho, que esquematicamente se reproduz,
permite determinar a carga que dado fio (4) pode suportar e o alongamento que solre durante o decorrer da prova (este ltimo valor
exprime-se em relao a l m e traduz o coeficiente de elasticidade do cat-gut]. O fio em ensaio prende-se entre os maxilares 1 e 2, devendo
ficar tenso por descida de 2 Como o maxilar 1 est ligado, por um sistema de alavanca, a um pndulo, o movimento deste origina um
esforo de traco que provoca a ruptura do fio Na escala 3 determina-se o ngulo que o pndulo faz com a vertical, o qual
proporcional resistncia do fio

488

alongamento que o fio de cat-gut sofre pela aco da carga e calcula-se a sua mxima
resistncia que se exprime em quilograma. O coeficiente de elasticidade igual ao peso
necessrio para levar um fio de dado comprimento ao dobro, quando a sua seco for igual
unidade.
Na Fig. 139 est representado um dinammetro prprio para avaliar a resistncia do
cat-gut.
Outras vezes aconselhvel fazer-se o ensaio dando ns de cirurgio no prprio
fragmento do cat-gut e estcando-o entre esses ns (Fig. 140).

Fig. 140. N de cirurgio

A Tabela CXVI reporta os valores de resistncia estabelecidos para o cat-gut cirrgico.

Tabela CXVI. Resistncia do cat-gut cirrgico
Nmero do cat-gut

Resistncia directa (kg)

Resistncia, ao n de cirurgio {kg}

0000000

0,113

0,057

000000
00000
0000

0,227

0,113
0,227
0,453

000
00
0

12
3
4

5
6
7

0,453
0,906
1,359
2,265
3,071
4,530
5,889
7,248
9,060
11,325
13,590
15,855

0,906
1,359
2,265
3,071
4,077
4,983
5,889
7,601
9,513
11,325

A F.P. V indica o ensaio de determinao da carga mnima de ruptura que manda

executar sobre um n simples obtido passando uma das extremidades, segura numa das mos,
por cima da outra, segura na outra mo e puxando uma das extremidades atravs

489

alongamento que o fio de cat-gut sofre pela aco da carga e calcula-se a sua mxima
resistncia que se exprime em quilograma. O coeficiente de elasticidade igual ao peso
necessrio para levar um fio de dado comprimento ao dobro, quando a sua seco for igual
unidade.
Na Fig. 139 est representado um dinammetro prprio para avaliar a resistncia do
cat-gut.
Outras vezes aconselhvel fazer-se o ensaio dando ns de cirurgio no prprio
fragmento do cat-gut e estcando-o entre esses ns (Fig. 140).

Fig. 140. N de cirurgio

A Tabela CXVI reporta os valores de resistncia estabelecidos para o cat-gut cirrgico.

Tabela CXVI. Resistncia do cat-gut cirrgico
Nmero do cat-gut

Resistncia directa (kg)

Resistncia, ao n de cirurgio {kg}

0000000

0,113

0,057

000000
00000
0000

0,227

0,113
0,227
0,453

000
00
0

12
3
4

5
6
7

0,453
0,906
1,359
2,265
3,071
4,530
5,889
7,248
9,060
11,325
13,590
15,855

0,906
1,359
2,265
3,071
4,077
4,983
5,889
7,601
9,513
11,325

A F.P. V indica o ensaio de determinao da carga mnima de ruptura que manda

executar sobre um n simples obtido passando uma das extremidades, segura numa das mos,
por cima da outra, segura na outra mo e puxando uma das extremidades atravs

490

Alm disso inscreve ainda o ensaio dos corantes solveis e da resistncia do engaste da agulha.
Entre os fios de sutura no absorvveis citaremos os obtidos a partir dos seguintes
materiais: seda, metais, nylon, crinas de Florena, linho e cnhamo.

1 3 2 3 1 Crinas de Florena
Vulgarmente conhecidas por fios de pesca, so obtidas a partir das glndulas produtoras de
seda (sericgenas) do bicho da seda (Bombix mori), quando este deixa de fiar o seu casulo.
Foram usadas em medicina, pela primeira vez, por GARIOT, cirurgio dentista, tendo o seu
emprego sofrido larga difuso depois dos trabalhos de GUERMONPREZ e BlGO, em 1885.
A sua obteno era geralmente feita na regio de Mrda, Valncia (Espanha), onde os
bichos da seda so alimentados em culturas prprias, com folhas de amoreira. Quando os fios,
segregados pelas suas duas glndulas, j no do a toro e resistncia suficientes para obter
seda, matarn-se os animais, colocando-os em vinagre, durante algumas horas ou, at, 2 a 3 dias,
com finalidade de endurecer as glndulas secretoras.
Em seguida abrem-se os bichos da seda longitudinalmente e retiram-se as glndulas, que
so estiradas em fieiras, obtendo-se, em mdia, fios com 35 a 38 cm de comprimento. Este fio,
que se separa e que constitui a chamada crina bruta, essencialmente formado por trs
substncias albuminides, constituindo 3 camadas que, de fora para dentro, so a mucoidina,
sericina e fbrona.
Interessa especialmente a fibroma, que constitu 75% do conjunto, sendo as outras
subtncias eliminadas por tratamento com soda fervente; obtm-se assim um fio que , depois,
desgastado por polimento, normalmente com pedra pomes, glicerina e leos, seguindo-se
azuramento com banhos de ndigo e, finalmente, o lustre com peles de camelo.
Tabela CXVII. Classificao das crinas de Florena

Nome comercial

N,

Dimetro em mm Resistncia em

Extra-finas

Finas
Mdias

Grossas

Extra-grossas
Imperial

Colorao de StellaBiergon

Colorao de Barth

kg
0,10-0,19

0,8

Amarelo

0,20-0,29

1,3

Vermelho

Azul

3
4
4,5
5

0,30-0,39
0,40-0,44
0,45-0,49
0,50

2,1

Verde

Vermelho

2,7

Azul
~

Verde

3,0
4,0

Estas crinas so muitas vezes coradas no laboratrio, para que o cirurgio as possa
distinguir facilmente dos tecidos que sutura. Para a colorao podem utilizar-se fucsina, o
violeta de metilo, o azul de toluidina ou o roxo de genciana, normalmente usados em

491

solues alcolicas a 3/on> onde se mergulham as crinas. O excesso de corante ictirado por
lavagens sucessivas.
So ento esterilizadas, geralmente em feixes de 6, 12, 24, 36 ou 48 fragmentos com cerca
de 40 cm de comprimento. A esterilizao feita, habitualmente, em gua fenicada a 2% e
glicerina, aquecendo-se, em tubos fechados, a 12QC, durante 30 minutos. As crinas so
classificadas, segundo o seu dimetro, em dcimos de milmetro.
Na Tabela CXV indicam-se as principais variedades de crinas de Florena, fazendo-se
meno da resistncia que devem apresentar.

13,2.3.2. Sedas
As sedas cirrgicas so obtidas desfiando-se as casulos de Bombix mori, fornecendo cada
um um fio nico e ininterrupto, com cerca de 500 metros de comprimento. Este fio cortado
com o comprimento desejado e submetido a operaes de desengordura-mento e refinao,
semelhantes s descritas para as crinas de Florena. Estas operaes reduzem a matria inicial a
pouco mais do que a sua fibrona.
As sedas podem apresentar-se torcidas, chatas e em fios de seco arredondada, sendo
dispensadas em bobines que se conservam em tubos fechados lmpada. A sua esterilizao
pode fazer-se em presena de gua destilada (autoclavaao a 120C, durante 30 minutos) ou no
(esterilizao pelo vapor a 134C, durante 20 minutos, seguida de secagem, para o que pode
utilizar-se a autoclave de SOREL).
As sedas so classificadas de acordo com o calibre que apresentam, valor que se exprime
em milmetro (Tabela CXVIII).
Tabela CXVIII. Classificao das sedas cirurgias
Nmero Convencional

Dimetro em mm

Renitncia cm kg

oooouoo

0,025-0,051

0,113

000000
00000
0000
000
00
0

0,051-0,102

0,227
0,453
0,907
1,360

0,102-0,152
0,152-0,203
0,203-0,254

1
2

3
4
5

0,254-0,330
0,330-0,406
0,406-0,483
0,483-0,559
0,559-0,635
0,635-0,711
0,711-0,813
0,813-0,914
0,914-1,016

2,268
3,172
4,536
5,896
7,257

9,171
11,340
13,608
15,874

492

13233

Fios sintticos

Estes fios so constitudos por diversos materiais plsticos, como poliamidas (nylon),
polisteres (tergal, dacron e terileno), poliacrlicos (orlon e crylor), polietilenos e
polifluorados (teflon). Os mais empregados so preparados com base em poliamidas e em
polisteres.
Tal como os restantes fios de sutura so classificados em funo do seu dimetro e da
resistncia traco (Tabela CXIX). Podem apresentar-se simples e em trana.
Tabela CXIX. Classificao dos lios de sutura sintticos (fios simples)

Nmero decimal

Dimetro em mm

Resistncia em kg

0,10-0,19

0,25

0,20-0,29

1,10

3
4
5

0,30-0,39
0,40-0,49
0,50-0,59
0,60-0,69
0,70-0,79

2,50
4

6
7

6
8

So dispensados em tubos de vidro fechados, apresentando-se em fragmentos de

comprimento superior a 40 cm, ou sob a forma de fios torcidos (nylon tranado ou entrelaado),
enrolados em bobinas ou j montados em agulhas.
Os fto de nylon usam-se, quando simples, como sucedneos das crinas de Florena.
Obtm-se por condensao da hexametilenadiamina com o cido adpico, fuso subsequente e
passagem da massa fundida por fieiras. A sua elasticidade e resistncia so, de uma maneira
gerai, superiores s das crinas, suportando, sem inconveniente, aquecimentos a 110-120C
Esterilizam-se por autoclavao (110C, 30 minutos), podendo ser adicionados de conservantes
(sais de fenilmercrio, de amnio quaternrio, etc).
O nylon entrelaado tem-se utilizado como substituto das sedas. E mais resistente do que
o nylon de fio simples.

13234

Fios de linho

So constitudos por fibras vegetais extradas do linho (Unum usitassimum). Cada f io

cirrgico formado pela unio de vrios fios de linho bruto que se entrelaam.
So classificados em funo do seu calibre, podendo ser avaliados comercialmente em
km/kg. Na Tabela CXX indicam-se as vrias qualidades dos fios de linho.

493

Estes fios de sutura podem esterilizar-se por autoclavao a 120C, durante 30 minutos.
Tabela CXX. Classificao dos fios de linho
N. convencional

N. decimal

N. mtrico

Resistncia

000

1,5

16

1,5

00
0
1

2
2,5
3

3,5

1,6
2,1
2,6
3

4,5

4
5
6

14
12
9
7
5
4

em kg

4,5
5,6
7,5
8

1323.5. Fios metlicos

Empregados largamente desde pocas recuadas, foram sempre bem aceites, pois so
resistentes, pouco atacados plos exsudatos tssulares, imputrescveis e fracamente susceptveis de veicularem microrganismos. Actualmente empregam-se os fios de prata, ao
inoxidvel e tntalo, e as ligas, como o vitlio (cobalto, crmio e molibdnio) e o bronze.
Estes fios so facilmente esterilizveis pelo calor (autoclavao, estufa), apresentandose simples ou torcidos (entrelaados).
Os fios de prata fina simples so designados com os nmeros l (muito fino), 2 (fino), 3
(mdio) e 4 (grosso). Os torcidos resultam do entrelaamento de 6, 12, 24 e 36 fios simples.
Os fios de bronze (liga de cobre, estanho e zinco) no devem conter, como impureza,
mais de 8% de alumnio, que os torna quebradios. O seu calibre varia entre 3 e 8 dcimos
de milmetro.
O tntato, que um metal que praticamente no atacado plos humores e que bem
tolerado plos tecidos, constitui material de sutura, hoje bastante em voga. Os seus fios
tm calibres que variam entre 0,075 e l mm.

BIBLIOGRAFIA

ALDERKTE, A.

Contribucin ai anliss dei cat-gut II Congresso Luso-Espanhol de Farmcia, Porto,

vol. III, pg. 503, 1951.
CARRON, M. L cat-gut et son controle, in Techn. Pbarm,, n. 12, 1957. CARRON, M. Ls ligatures
chirurgicales base de matires plastiques, J. Pbarm. Belg., 18, 339, 1963.

494

DENOL, A. Ob. c.
FANDRE, A. Contribution 1'tude du cat-gut, liganire strile et rsorbable, Prod. Pharm., 3, 491, 1948.
Farmacopeia Portuguesa V Imprensa Nacional, 1987, 1988.
LAWRIE, R. Studies in the Absorption of Surgical Cat-gut Edinburgh, William Blackwood and Sons
Ltd, 1955. LEFAUX, R. Ls hauts polymeres dans ls domaincs pharmaceutique, biochimique et
chirurgicalc, Prod,
Pharm., 3, 439, 1948. SlRRANO, J. Hilos para sutura, in
Enciclopdia Farmacutica, oh. cit.

495

1 33 ARTIGOS DE DILATAO, DRENAGEM E IRRIGAO

13.3.1. LAMINARIAS
So constitudas pelo pseudo-talo de vrias foefceas, como a Laminaria digitata e a L.
doustoni, o qual, depois de seco, tem a propriedade de absorver gua, aumentando muito de
volume.
Usam-se para dilatar certos canais, como o colo do tero ou canais fistulados,
empregando-se sob a forrna de pequenos fragmentos cilndricos, de 6,5 a 15 cm de
comprimento, perfurados num dos extremos e arredondados no outro, tendo preso no
extremo perfurado um fio de seda com cerca de 20 cm de comprimento.
As laminarias devem ser previamente secas, sendo esta operao conseguida por
aquecimento gradual (para que no entortem) na estufa.
Classificam-se, em funo do seu dimetro, em dcimos de milmetro ou em nmeros
convencionais, dados pela fieira de Charrire. Esta uma placa com 30 orifcios que variam
entre si de Y3 mm em Y3 mm- Assim, uma laminaria n. 3 tem o dimetro de l mm, uma n.
30 o dimetro de 10 mm, etc
Esterilizam-se pelo calor seco (mergulhadas em vaselina, em tubo fechado) a 140-160C, ou, preferentemente, por aquecimento, em tubo selado contendo lcool, a 120C,
durante 30 minutos. Tm-se empregado anda esterilizadas pelo ter iodofor-mado ou por
solues alcolicas de iodo.
S podem ser dispensadas mediante receita mdica.

13.3.2. DRENOS
Os drenos so tubos de borracha ou de material plstico, destinados a fazerem a drenagem
de certas feridas, impedindo-as de fechar, quando incerto o prognstico da

o"

o
o

o
o

c
o

o
o

o \o
__)

Fig. 141. Dreno com perfuraes (esquema)

sua perfeita ccatrzao. Promovem, portanto, o escoamento dos lquidos patolgicos formados
em feridas e tambm em abcessos (pus, sangue, serosidades, etc.). So utilizados aps uma
interveno cirrgica, sempre que seja de temer uma supurao, apesar dos cuidados de assepsia
habituais.
So feitos de cauchu vermelho ou de outros materiais plsticos (polieteno, por exemplo),
apresentando-se sob a forma de tubos, abertos nos seus extremos, com o comprimento de cerca
de 25 cm. Algumas vezes mostram perfuraes laterais desencontradas (Fig. 141).

Classificam-se na fieira de Charriere, sendo a numerao efectuada como indicmos

para as laminarias.
Os drenos esterilizam-se em tubos de vidro, por autoclavao (110-120C).

496

13.3.3. SONDAS
As sondas so instrumentos destinados a fazer o catetersmo de uma cavidade natural
(chamadas nesse caso cateteres ou sondas evacuadoras} ou a explorao de uma ferida,
com o f i m de determinar a sua profundidade e direco, de descobrir a presena de corpos
estranhos ou de introduzir determinados medicamentos.
As sondas so constitudas por diversos materiais: metal, vidro, borracha e plstico.
Os cateteres rgidos, isto , de metal (prata ou cobre prateado) e de vidro, so pouco
utilizados pela sua agressividade e dificuladade de manejo. Na sua maioria so rectilneos,
apresentando uma curvatura junto da ponta. Em certas circunstncias podem utilizar-se como
artigos de dilatao, como em determinados casos de aperto da uretra.
Os cateteres flexveis podem ser feitos de borracha ou material plstico. Os de borracha
vermelha simples mostram-se relativamente moles e flexveis, possuindo, porm, uma
resistncia que lhes permite forar diversos obstculos, aquando da sua introduo nas
cavidades naturais.
As sondas semi-rgidas so constitudas por borracha negra ou vermelha aplicada sobre
um entranado de seda ou de algodo. Mostram-se menos moles do que as anteriores, por isso
se lhes chama semi-rgidas, mas tal como elas so flexveis. O seu fabrico foi praticamente
abandonado depois da utilizao dos cateteres de material plstico. Com efeito, estas ltimas
sondas evacuadoras, apresentando as suas superfcies externa e interna perfeitamente lisas, com
paredes muito finas de igual calibre, so melhor toleradas pelas mucosas e permitem um dbito
mais elevado para o mesmo dimetro externo. Muito flexveis e resistentes ruptura, alteramse pouco pelo calor e humidade, podendo ser facilmente esterilizadas por ant-spticos, fervura
e autoclavao.
Os cateteres de material plstico podem substituir, tambm, as sondas moles de cauchu,
pois a sua resistncia funo do processo de fabrico dos polmeros.
As sondas classificam-se em funo do seu calibre, que se aprecia pela fieira de
Charriere. Um sonda n. 30 possui, portanto, o calibre externo de 10 mm.
Em Frana emprega-se, tambm, na calibrao de sondas para urologia, a fieira de
BNIQU, cuja unidade de numerao corresponde a 1/6 mm, havendo 60 nmeros.
Existe uma enorme variedade de sondas, cujo formato est adaptado ao uso pretendido.
Assim, h sondas uretrais, vesicais, ureterais, digestivas, bronco-traqueais, para evacuar os
canais laminais, etc.
Os cateteres uretrais so hoje quase sempre feitos de material plstico e apresentam-se
filiformes (n. l a 7 da fieira de Charriere) ou de maior grossura (n. 7 a $0 da fieira de
Charriere). A extremidade que se introduz no corpo tem forma varivel, sendo em baioneta ou
em espiral nos cateteres filiformes e bequille para as restantes sondas.

497

As sondas vesicais so fabricadas em material plstico ou em cauchu simples.

Apresentam-se direitas ou com curvatura e uma das sua extremidades pode ter diversas
conformaes: cilndrica, afilada e olivar, bequille, com cabea, etc. Esse extremo apresenta
vrias perfuraes (1-2 ou 5), a que se d o nome de olhos. Em certos casos, as sondas so
divididas longitudinalmente em duas seces, servindo ento para efectuar lavagens contnuas
das cavidades do organismo (veja-se cnulas de dupla corrente, neste volume pg. 143).
Vrios cateteres so designados plos nomes dos seus inventores, como a sonda de
MlLLIN (direita, extremidade cilndrica com 2 olhos laterais), a sonda de NLATON (em
cauchu, direita, com a extremidade cilndrica com um olho lateral), a sonda de MARION
(olivar, bquille, com olhos mltiplos), a sonda de MALCOT (em cauchu, com a
extremidade direita em forma de cabea) e a de PEZZER (cujo extremo encurvado, tendo uma
cabea perfurada ou aberta).
Na Fig. 142 encontram-se, esquematicamente representados, vrios modelos de sondas
uretrais e vesicais.
As sondas semi-rgidas so frequentemente usadas por homens idosos, cujas prstatas
bloquearam a sada da bexiga. Os cateteres moles empregam-se em casos em que no existe
obstruo da uretra, mas em que a urina no pode ser emitida por paralisia da bexiga. Usam-se,
ainda, cateteres permanentes, que so moles, e que tm um alargamento junto da ponta, que se
expande quando se retira uma pea metlica, filiforme, que vai dentro da sonda e que lhe d
maior rigidez (mandril).
Os cateteres destinados a drenar a urina chamam-se alglias ou arglias, e o seu
comprimento de 30-35 cm.
As sondas ureterais so fabricadas com material plstico, sendo muito finas e direitas, com
a extremidade olivar munida de olhos laterais ou terminais.

sonda de Neiaton
fitiforme.em baioneta

sonda otivanc/2 olhoslat.

C
sonda de Malcot
q

sonda de Pezzer

olivar, direita

(L
'
B

^^i

4&

clivar, bquille,,
A

Fig. .142. Sondas uretrais (AJ e vesicais (B)

As sondas de uso bronco -traqueal so produzidas em material plstico ou em

cauchu, sendo o seu formato varivel (grossas ou finas, com extremidade cilndrica ou
afilada).

498

s sondas digestivas destinam-se explorao do esfago, do estmago ou do duodeno.

So constitudas por material plstico ou por cauchu, tendo uma extremidade olivar,
perfurada por vrios orifcios. As sondas gstricas tm cerca de 75 cm de comprimento e
utilizam-se para extrair o contedo do estmago, para estudar a sua composio qumica ou
para efectuar a sua lavagem em caso de intoxicao. Em certas circunstncias, como a
necessidade de verificar o comportamento gstrico e duodenal durante a digesto, usam-se
sondas muito finas (cerca de 5 mm de dimetro) e com o comprimento aproximado de 90 cm.
Estas sondas podem manter-se introduzidas durante horas, o que permite a anlise de
amostras de suco gstrico ou duodenal, retiradas em diversas fases da digesto.
A esterilizao das sondas faz-se por autoclavao a 110C, durante 30 minutos.
Entretanto, quando so recuperveis, o mdico pode esteriliz-las por imerso em solues
anti-spticas. Com este fim utilizou-se, durante muito tempo, a imerso em soluo de
bcloreto de mercrio a 0,25 por 1000, mas esta prtica obriga lavagem criteriosa do cateter,
antes do uso, com gua quente estril.
Por outro lado, o sublimado ataca os metais, no se devendo usar para a esterilizao de
cateteres metlicos.
REDDISH aconselha a lavagem do cateter, aps utilizao, com soluo a 450 p.p.m. de
um derivado iodado anti-sptico solvel (do tipo do iodophor, como o Wescodyne}> a
esterilizao pode conseguir-se por imerso, durante 3 a 8 horas, numa soluo de
formaldedo a 8% em lcool isoproplico a 70%.
Em alguns casos, torna-se necessrio lubrificar o cateter antes do emprego, tendo-se
sugerido para isso a vaselina, o leo gomenolado, vrias geleias, como a de alginatos ou de
carbopol, etc. Estes lubrificantes devem encontrar-se estreis, sendo de lembrar que os
alginatos constituem um bom meio para o desenvolvimento de microrganismos. Nessas
circunstncias costume adicionar conservantes geleia, tendo-se usado o cloreto de
benzalcnio a 1:1000, os parabenos (0,2% de metilparabeno com 0,02% de propilpa-rabeno),
etc.

13.3.4. CANUUXS
J atrs, a propsito das formas farmacuticas destinadas a serem administradas nas
mucosas rectal, vaginal e uretral, fizemos leve referncia s cnulas para irrigao. Estes
materiais tm, portanto, como finalidade permitir a introduo nas cavidades naturais de
solues medicamentosas com fins teraputicos ou higinicos.
As cnulas podem ser de vidro, metal, borracha mole ou endurecida, ebonite, etc,
apresentando formatos diversos, condicionados ao seu emprego; rectal, vaginal, nasal, auricular
e uretral.
As cnulas de uso rectal so em regra fabricadas de cauchu ou de baquelite. Quando
rgidas tm um calibre mdio, so curtas (cerca de 10 cm) e apresentam a extremidade afilada,
com um orifcio terminal ou lateral. Se se apresentam moles tm um comprimento de 20-25-30
cm, constituindo mais que cnulas rectais, cnulas intestinais (cnulas

499

para enteroclise). Entre elas salientamos as cnulas ordinrias, que possuem um orifcio terminal,
as de CHATEL-GUYON, com um orifcio lateral e outro terminal, as de PLOMBIRES com dois
orifcios laterais e as de PUGUES, que so providas de um orifcio em fenda.
As cnulas vaginais so de vidro, borracha mole ou endurecida. Direitas ou bequille,
podem terminar numa espcie de cabea com orifcio. Entre as que correntemente se utilizam
lembramos a de NLATON, a que j atrs aludimos, e a de SAVIGNAC que de cauchu mole e
direita, e que termina por uma cabea com 16 orifcios.
A Fig. 143 reproduz, em esquema, vrios modelos de cnulas.
Finalmente, as cnulas auriculares, nasais e retronasais so construdas em metal, vidro ou
baquelite, tendo numa extremidade um ou mais orifcios. De pequeno dimetro, podem
apresentar-se dire itas ou levemente encurvadas. A cnula de MOURRE das mais utilizadas.

cnula intestinal-Plombires

OZ-

*>

cnula intestinal-Chatef-Guyon

(ET

cnula vaginal Fig. 143. Cnulas

rectais e vaginais

BIBLIOGRAFIA
COUTINHO, A. Dicionrio Enciclopdico de Medicina, Ed. Argo, Lisboa, 3.* Ed. (baseado no Black's
Medicai Dtctsonary, 29.a ed.).
GiiS, A., LiO'i\ A. et ai. Pharmacie Galnique, ob. cit. GUICHARD, C.
Techonologic Ph ar macem ique, ob. cit. REDDISH, G. Andseptics^ disinfectants,
fungicidcs and sterilization, ob. cit.

500

501

Formas farmacuticas de aco (libertao) modificada

141 A BIODISPONIBILIDADE DAS FORMAS FARMACUTICAS

14.1.1. CONSIDERAES GERAIS
Com muita frequncia, medicamentos contendo o mesmo frmaco, em dose idntica,
com apresentao farmacutica semelhante e que, primeira vista, parecem similares,
produzem aces teraputicas extraordinariamente diferentes. Estas podem, em ltima
anlise, traduzir-se por diversos incidentes ou acidentes, como a ineficcia de aco ou a
toxicidade manifestada por certos medicamentos.
Com efeito, a aco biolgica produzida por um medicamento no simplesmente
funo da actividade intrnseca do ou dos frmacos que ele veicula. Inmeros fenmemos,
mais ou menos complexos, se manifestam a partir do momento da administrao, os quais
dependem no s dos prprios princpios activos e do organismo ao qual eles so
administrados, mas ainda, em larga medida, da forma e da frmula farmacutica utilizadas. O
estudo de tais fenmemos constitui o mbito da biofarmcia, da farmacocintca e da
farmacodnmica. No sendo do domnio desta obra o que se relaciona com a ltima destas
disciplinas, deve, desde j, referir-se que as duas primeiras englobam o estudo dos processos
de libertao, absoro, distribuio, metabolizao e execreao dos frmacos.
E por demais evidente que a eficcia dos princpios activos ser tanto maior quanto mais
rapidamente eles atingirem o local de actuao e mais tempo a se mantiverem numa
concentrao determinada e constante. Sem de modo algum minimizar o valor da primeira, ,
entretanto, a segunda condio a mais importante e difcil de conseguir. Como se sabe, a
concentrao plasmtica dos frmacos no deve experimentar grandes oscilaes para aqum
ou alm daquela que realmente necessria para o bom ritmo do tratamento institudo. O
percurso que o frmaco deve seguir para passar da forma farmacutica administrada at ao
ponto onde vai actuar e os factores que o influenciam constituem o objectivo do que hoje se
designa por Biofarmcia, a qual pode definir-se como sendo o ramo da cincia farmacutica
que estuda a relao entre as propriedades fsico-qumicas da forma farmacutica e a resposta
teraputica observada aps a sua administrao. Tal designao corresponde traduo da
palavra anglo-saxnica Biophar

502

duzda na literatura por J. G. WAGNER, sendo de notar que o seu uso tem sido objecto de
contestao por variados autores, que preferem o termo Bogalnica ou Biofar-maco tcnica.

14.1.2. O MEDICAMENTO E A RESPOSTA TERAPUTICA

O que atrs escrevemos faz-nos concluir, facilmente, da necessidade de ter bem presentes
os conceitos fsico-qumicos e biolgicos relacionados com a libertao, dissoluo, absoro,
distribuio e eliminao dos frmacos quando se pretende fazer um estudo cuidadoso das
formas farmacuticas, nomeadamente das de aco modificada. A maior parte destes conceitos
foi j convenientemente tratada no captulo dedicado administrao dos medicamentos,
inserto no primeiro volume desta obra (pgs. 542 a 572), pelo que, afirmando ser
indispensvel a sua atenta leitura, nos vamos limitar sua breve sumarizao, acrescentando
algumas consideraes que julgamos pertinentes.
A fase biofarmacutica constituda pelo conjunto de fenmemos que tm lugar desde o
momento da administrao de um medicamento at absoro propriamente dita. Segundo a
via de administrao usada e a forma galnica escolhida, estes fenmenos so mais ou menos
numerosos e complexos, mas podem resumr-se em dois passos capitais a libertao e a
dissoluo dos frmacos a partir do medicamento em que esto veiculados.
Medicamento =
Principio activo
+ excipiente
-i- tecnologia

Kr
- *

Disperso
slida do
princpio activo

KD
*

Disperso
molecular do

princpio activo

Absoro

Por outras palavras,

o medicamento, quando
Libertao
DissoJuo
introduzido no local de
implantao, constitui,
inicialmente,
um Fig. 144. Fase biofarmacutica de um medicamenio
depsito de princpio
activo,
sendo
indispensvel a libertao deste como primeiro passo para que h a j a aco farmacolgica. Esta libertao do
princpio activo do seu suporte galnico mais ou menos complexa, rpida e completa
conforme a via de administrao e a forma galnica escolhidas e efectua-se sob a influncia do
meio biolgico e das condies mecnicas do local de aplicao (lem-bremo-nos, s a ttulo de
exemplo, do perstaltsmo intestinal). O termo final desta etapa consiste na formao de uma
fina disperso slida do princpio activo no meio aquoso do tecido onde o medicamento foi
implantado. Quando a forma farmacutica no de aco tpica ou local, torna-se ento
necessrio que se realize o segundo passo para que haja ulterior absoro sistmica.

503

Referimo-nos dissoluo progressiva dos frmacos, isto , sua passagem ao estado de

disperso molecular aquosa. Este fenmeno tem igual validade para os medicamentos slidos e
para os que so constitudos por solues oleosas, com a diferena de que nestes ltimos a
dissoluo extractiva, como evidente. Quanto s solues aquosas, acontece, com frequncia,
que, aps serem administradas, h formao, m ftu, de um precipitado amorfo devido,
essencialmente, variao do pH, podendo, pois, concluir-se que o facto de o medicamento ser
uma soluo aquosa no implica, necessariamente, uma absoro imediata do principio activo.

14.1.2.1. A absoro dos frmacos

A etapa de absoro propriamente dita marca o termo da fase biofarmacutka e o incio da fase
farmacocintica e constitui, de facto, a verdadeira entrada do princpio activo no organismo.
um fenmeno extremamente complexo que inclui a passagem dos frmacos atravs de
diversas membranas biolgicas (semi-permeves) e que depende de numerosos
parmetros, dos quais as propriedades fsco-qumicas da molcula a ser absorvida no so, de
modo algum, os menos importantes. Mas ela depende, antes de mais, das etapas que a precedem
na fase biofarmacutka, de modo que podemos afirmar, em resumo, que a libertao e a
dissoluo podem constituir factores limitantes da absoro propriamente dita, quer do ponto
de vista da quantidade absorvida, quer no que respeita velocidade com que ela se efectua. a
associao destas duas noes de quantidade e velocidade de cedncia dos frmacos ao
organismo vivo a partir dos medicamentos que constitui o conceito actual de biodisponibilidade,
caracterstica fundamental de todo o medicamento administrado a um sistema biolgico intacto.
Ela permite determinar, simultaneamente, e em relao dose administrada, qual a
proporo e a cintica segundo a qual um princpio activo veiculado em certo medicamento
atinge a circulao geral de dado organismo vivo. Os estudos de biodisponibilidade dirigem-se,
pois, a casos concretos, excluem, como por demais evidente, a utilizao de montagens in
vitro (fragmentos do organismo, aparelhagem para o estudo da dissoluo de princpios
activos, etc.) e incluem os factores capazes de modificar a disponibilidade dos princpios
activos. O conceito de biodisponibilidade global, mas aplica-se, essencialmente, aos
medicamentos de aco geral. A sua extenso aos medicamentos de aco tpica ou local
justifica-se se a referncia escolhida deixar de ser o sangue e for a regio do organismo onde
eles vo actuar, sendo exemplo deste facto o que se passa com os colrios e as pomadas. Das
ideias anteriormente expostas fcil concluir que a biodisponibilidade constitui urn ndice da
potncia teraputica do medicamento e representa, portanto, uma das suas caractersticas mais
importantes. Os grficos da Fig. 145 ilustram, claramente, o que afirmamos no que respeita
influncia dos aspectos quantitativo e cintico da biodisponibilidade sobre as concentraes
sanguneas mximas obtidas para um frmaco veiculado em diferentes medicamentos.
No exemplo do grfico l pressupe-se que as doses administradas, as velocidades de
absoro e de eliminao e os volumes de distribuio so constantes para os trs

504

medicamentos ensaiados, variando unicamente a quantidade disponvel. No grfico 2

demonstra-se a influncia da velocidade com que o frmaco posto disposio do organismo,
j que se supem constantes as doses administradas e disponveis, as velocidades de eliminao
e os volumes de distribuio. Em ambos os exemplos foi possvel obter concentraes
sanguneas mximas, oscilando entre tais limites que se manifestaram efeitos txicos ou ento
nem sequer houve qualquer efeito teraputico aprecivel.
CONCENTRAO

cone.

cone. toxica

txica

cone.e fi caz

Tempo

Tempo
CONCENTRAO

Tmax

Tmax

Tmax

2
Fig. 145. Influncia dos aspectos quantitativo e cintico da biodisponibilidade nas concentraes

sanguneas mximas

14.1.2.1.1. Mecanismos de passagem dos frmacos atravs das

barreiras biolgicas
Ficou j bem demonstrado que a absoro dos frmacos s pode fazer-se desde que eles
se encontrem sob a forma de disperso molecular no meio fisiolgico do local de
administrao, isto , a partir de uma soluo aquosa. A libertao e a dissoluo dos frmacos
so fenmenos que influenciam de tal modo a absoro que hbito, de certo modo
generalizado, englob-los na absoro propriamente dita e estudar esta na fase
biofarmacutica. Entretanto, e como bem sabido e j afirmmos antes, a referida absoro
propriamente dita consiste, de facto, na passagem das molculas dos frmacos atravs das
barreiras biolgicas desde o local de administrao at corrente sangunea. O transporte
atravs das referidas barreiras pode efectuar-se por vrios processos que vamos passar a referir
muito sucintamente.
1412111

Por filtrao

A filtrao, tambm designada por difuso por conveco, um processo muito pouco
habitual para a absoro de medicamentos e consiste na passagem das substncias atravs dos
poros ou canais que, de onde em onde, interrompem a barreira lipdica constituda pelas
membranas celulares. Encontram-se neste caso a gua, que se difunde em funo da diferena
de presso hidrosttica ou osmtica, e as substncias hidrossol-

505

ves, cujas partculas sejam suficientemente pequenas para que possam passar atravs dos
referidos poros, Estes so geralmente de reduzidas dimenses, no ultrapassando 10 A (epitlio
intestinal, por exemplo) e, portanto, s pemitem o trnsito de produtos de baixo peso
molecular, inferior a 150 para compostos esfricos e a 400 quando as molculas se apresentam
sob a forma de cadeias lineares. Excepo a esta regra o caso das clulas do endotlio
vascular, as quais apresentam poros de muito maiores dimenses da ordem de 40 A e
que, portanto, permitem a filtrao intersticial de compostos cujo peso molecular bastante
mais elevado, como sucede na filtrao glomerular.
corrpartimentc
externo
mernbrarSOalO.

compartimento
Irterno
fl ,i A9

Poro' 7

corap.
externo

Fig. 146. Passagem dos frrnacos atravs das membranas biolgicas. 1. por
filtrao; 2. por difuso passiva

141.2.1 1 .2. Por difuso passiva (transporte passivo)

Este processo o mais usual e realiza-se com substncias que se dissolvem nos
constituintes da membrana. Consiste numa simples difuso at que se atinja um equilbrio de
presso osmtica dos dois lados da membrana celular e essa difuso d-se, como evidente, da
zona de mais alta para a zona de mais baixa concentrao. Destes factos resulta que o fenmeno
depende no s das diferenas de concentrao no exterior e interior da clula e da rea da
membrana, mas tambm da solubilidade do produto. A este propsito, recordamos que a
maioria dos frrnacos so bases ou cidos orgnicos fracos, cuja dissociao mais ou menos
incompleta, e que a forma no dissociada a que se difunde atravs das membranas celulares,
dada a sua ipossolubilidade. Nestas circunstncias, tm, pois, extrema importncia a constante
de dissociao do princpio activo e o pH do meio em que ele se encontra.

1 4 ^ 2 1 1 3 . Por difuso facilitada

Muitos frmacos que no possuem caractersticas de solubilidade propcias absoro,
dado serem fundamentalmente hidrossoluveis, podem difundir-se por um processo semelhante
difuso passiva, desde que se liguem a uma molcula endgenea (designada

506

por transportador) com a qual formam um complexo muito mais lipossolvel que a molcula
isolada (Fig. 147). a este mecanismo que se chama de difuso facilitada, dado que, com
excepo do transportador, tudo se passa como no caso antecedente.

Fig. 147. Passagem dos frmacos atravs das membranas biolgicas por difuso facilitada

14.1 21.1 4 Por transporte activo

O transporte activo difere muito dos outros processos antes citados. A velocidade com que
se realiza a passagem dos princpios medicamentosos atravs das membranas no sofre a
influncia da concentrao, podendo mesmo realizar-se de uma regio de baixa para outra de
alta presso osmtica. Depende unicamente de um transportador especfico (um constituinte da
membrana, um enzima ou, pelo menos, uma substncia proteica) e da energia celular que
fornecida pela hidrlise do ATP (Fig. 148).

1 4 1 21 1 5 Por outros processos

A passagem de grandes molculas, mesmo insolveis, atravs das membranas pode fazer-se
graas propriedade que estas tm de englobar as referidas molculas, formando uma espcie de
vesculas que as atravessam de um para o outro lado. Este mecanismo tem grande analogia com a
fagocitose e designa-se por pinocitose.

507

comp.
interno

comp.
externo
medicamento

transportador

/IL1K

Fig. 148. Passagem dos frmacos atravs das membranas biolgicas por transporte activo

Por ltimo, molculas fortemente ionizadas no meio fisiolgico, como, por exemplo, os
sais de amnio quaternrio, s podem ser absorvidas quando se formem complexos neutros,
conseguidos custa de substncias endgenas de carga contrria, realizando-se, ento, o
transporte por difuso passiva.

medicamento

Flg. 149. Transporte dos frmacos por pinocitose

508

, pois, uma modalidade especial de difuso facilitada a que se d o nome de

transporte por par de ies (Fig. 150).

anao catia
complexo
neutro

aniao

catiao

Fig. 150. Transporte dos frrnacos por par de ies

14.1.2.1.2. A absoro por transporte passivo

Sendo este o mecanismo pelo qual mais frequentemente se difundem os medicamentos,
importa que o consideremos com um pouco mais de pormenor, sobretudo no que respeita sua
cintica. Devemos desde j anotar que as duas concentraes, de cuja diferena depende a
difuso passiva, se referem fraco livre dos frmacos. Este facto tem enorme importncia,
uma vez que muitas molculas dotadas de actividade teraputica tm afinidade para substncias
habitualmente existentes quer de um, quer do outro lado da barreira lipdica, nomeadamente
protenas, e as combinaes assim formadas no se podem difundir, dado o seu elevado peso
molecular. A ligao proteica , portanto, factor que condiciona indirectamente a velocidade de
difuso de que nos vamos agora ocupar.

141.2.1 .2.1 Cintica da absoro por transporte passivo

O transporte passivo rege-se pela primeira lei de FICK, a qual estabelece que a velocidade
de difuso directamente proporcional a um gradiente de concentrao ou electroqumico.

de
dt

- Ka (Q-C2)

Nesta forma de expressar a lei, Ka a constante de proporcionalidade que depende do

coeficiente de difuso do frmaco, da espessura e da rea da membrana, e ainda da sua

(D

509

permeabilidade especfica para cada substncia, enquanto C} e C2 representam as concentraes

na zona externa e interna, respectivamente. Se considerarmos que a referida zona interna , na
maior parte das vezes, a corrente circulatria, fcil se torna concluir que o valor de C? muito
baixo em relao a Ch pois o frmaco que chega ao sangue rapidamente se distribui num volume
constderavelmente mais elevado do que o do local de implantao. Deste modo, possvel
considerar (CrC2) = Q sem grande erro, e a expresso inicial da lei de FICK toma, ento, o aspecto
dc

dt

- -'

(2)

forma tpica da equao de um processo de l. a ordem que nos permite concluir que o transporte
passivo se processa segundo uma cintica deste tipo.

14.1.2.2. A distribuio dos frmacos

Logo que as molculas dos princpios activos chegam corrente circulatria inicia--se a
sua distribuio, fenmeno includo na fase farmacocintica e que se sucede imediatamente
absoro. Consiste ela na repartio qualitativa e quantitativa dos princpios activos em funo
das respectivas propriedades fsico-qumkas, que determinam as suas afinidades, e do fluxo
sanguneo que irriga as diferentes regies do organismo, no se processando, portanto, de
maneira uniforme, A relao entre a quantidade total de frmaco distribuda pelo corpo e a sua
concentrao plasmtca designa-se por volume aparente de distribuio.
Este conceito tem enorme interesse prtico, pois permite calcular a quantidade de
substncia distribuda desde que seja conhecida a concentrao plasmtica e o seu valor. Este,
que caracterstico de cada frmaco, no difcil de obter, pois basta que se determine a
quantidade excretada durante um certo perodo de tempo e em relao a uma certa dose
administrada. Por outro lado, tambm a partir deste conceito de distribuio que se pode
avaliar qual a quantidade de substncia farmacolgica mente activa que necessrio administrar
a um indivduo para atingir nele a concentrao plasmtica considerada ptima para o efeito
teraputico desejado.

14.1.2,3. O metabolismo e a eliminao dos frmacos

A presena, no organismo, de uma molcula exgena, e, portanto, estranha, provoca
todo um processo cuja finalidade o desaparecimento desse corpo e que se traduz na sua me
ta boi i z a. ao e eliminao, fenmenos que no podem dissociar-se da aco dos frmacos, j
que contribuem para determinar a sua actividade e toxicidade.
As biotransformaes por via enzimtica dos princpios activos, tambm chamadas de
desintoxicao metablica, constituem o processo de eliminao dos frmacos por

510

via qumica. Vrios rgos e tecidos, dos quais se destaca o fgado, so encarregados de
efectuar modificaes das molculas por vrios processos qumicos, como a hidrlise, a
oxidao, a acetilao, etc.
A excreo assume tal importncia que ela que, normalmente, se toma como
sinnimo de eliminao global, uso que, alis, perfilhamos neste captulo, pelo menos em
grande parte.
Este processo fsico de eliminao pode realzar-se atravs de diversas vias, de que so
exemplo a pele, os pulmes, o intestino grosso e os rins. De todas elas, so as ltimas os
principais agentes da eliminao dos frmacos, pelo que importa considerar especialmente a
excreo renal.
semelhana do que sucede com a absoro por transporte passivo, a eliminao renal
realiza-se segundo um fenmeno cuja cintica de primeira ordem, j que a velocidade de
eliminao depende da concentrao. Assim, pode exprimir-se pela seguinte equao
matemtica:

log C = log Q _ .

2303
(3
)
em que C0 representa a concentrao plasmtica inicial, C a concentrao plasmtica ao fim do
tempo / e Ke a velocidade especfica de eliminao. Ao tempo necessrio para que um
frmaco reduza a sua concentrao plasmtica a metade d-se o nome de tempo de semi-vida
biolgica (t 1/2). A sua relao com a velocidade especfica de eliminao fcil de
estabelecer quer algbrica, quer graficamente.
Com efeito, se retomarmos a equao anteriormente escrita e a exprimirmos em ordem a
t, teremos

__
(4
)
Ke
uma vez que para t '/ 2

C = l/2 Q, ficar

t1

(5)
ou seja:

Ke
(6
)
O grfico seguinte justifica as mesmas relaes.

511

cnstante de
elijninao

Tenpo
tempo de__
semi-vida biolgica

Fig. 151. Tempo de semi-vida biolgica de um frmaco

O tempo de semi-vida biolgica constante para cada frmaco e pode, para muitos deles,
ser obtido atravs da consulta de tabelas semelhantes que se encontra na pg. 568 do primeiro
volume (3.a edio) desta obra e que juntamos seguidamente (Tabela CXXI).
Conhecidos os valores da concentrao plasmtica terapeutcamente activa e a velocidade
de eliminao de um frmaco, possvel calcular as concentraes mxima e mnima a que ele
dar origem no organismo quando a sua administrao se processar com uma certa frequncia
durante o tratamento que se haja institudo. As expresses seguintes permitem efectuar tais
determinaes
C mx.

Co- r
1 -R

(7)

Co
R 1r = 10

2,303

R = 10

(8)
2,303

(9)

sendo t o tempo ao fim do qual se administra uma nova dose e t' o tempo necessrio para que se
d a absoro que, como evidente, depende da via de administrao utilizada e que
praticamente nulo quando se trata da via endovenosa.
Efectivamente, na maioria dos casos, um tratamento que inclua o uso de medicamentos
envolve a administrao de doses criteriosamente escolhidas que so administradas com
intervalos de tempo pr-fixados, esquema este obtido a partir das noes que resumimos antes.
Para assegurar um efeito teraputico contnuo, cada nova dose deve

512

ser administrada enquanto o nvel sanguneo do frmaco ainda se encontra acima do limite
mnimo necessrio para que haja efeito teraputico. Deste modo, cada concentrao mxima
mais elevada que a anterior e, se os intervalos de tempo forem demasiados curtos, poder
ultrapassar-se o efeito teraputico e atingir-se o nvel txico. Se, pelo contrrio, as doses
individuais forem demasiado espaadas, ento o problema torna o aspecto inverso e ao f i m de
pouco tempo as concentraes mnimas so insuficientes para conseguir manter um nvel
teraputico aceitvel e, com a continuao, o mesmo

Tabela CXXI. Tempo de semi-vida biolgica (mdio) de vrias substncias

Tempo mdio de Substncia

(horas)

semi- vida

Sulfamidas

Tempo mdio de Substncia

vida {brax)

Sulfasomidina, Sulfa-

Sulfacetamida

9,9

dmetilpirimidina Sulfadmetoxina

Sn If anilam ida

8,8

Sulfafenazol

9,6
1>5
8,1
1
3,6

4-Sulfanilainido~5,-dimetoxipirimidina
6-Sulfani[amdo2-metoximetil-4-metoxipirimidna
4-Sulfanilamido-3,6-

SuIfa-5-metiltiadiazol
Sulfa-eriltiadiazol

Sulfaetidol
Sulfatiazol

Sulfametilisoxazol
Sulfadimetiloxazol
Sulfisoxazol
Sulfapiridina

semi-

- metoxipirimid ina

10,1
7,6

Antibiticos e outros

5,9

quimioterpicos (excepto

8,7
Sulfadiazina
15,1
Sulfacloropiridazina
6,3
Sulfametilpinmidina Sulfaetilpirimidina 36,4 26,8 21,8

7,1
31,9
109,5
6,7
100,0

swlfamiar)
Penicilna G
Bacitradna Propicilina Meticilina sdica

0.5
1,3 0,8 0,8

Sulfamerazina
Sulfametuxina Sulfameroxipiridazina

34,1 483

Ampicilina Estreptomicina Isoniazida

(INH)

1,7 2,7 1,8

Su If ametox ipraz ina

Sulfamonometoxina
Sulfadimidina, Sulfa-

64,9
30,0

Clorotetraciclina

mecazina

6,9
14,0
38,6
(orai)
17,1
(I.V.)

3,8
8,5
9,2
4,5
12,7
6,5
4,3
1,4

Sulfasimasina
2-Sulfanlaindo-5-metilpirimidina

Oxitetraciclina

5-Sulfanilamido-2,4-dimetil-pirimidina

Tetraciclina

31,6

Poli -Tetracicl ina

Desmetilclortetraciclina
Pirrolidinomeriltetraciclina
Cloranfencol
Eritromicina
Oleandomicina
Novobiocina
Vancomcina

1,0

2,3
3,0

513

Tabela CXXI. Continuao

semi-vida (horas) Tempo mdio de Substncia

(horas)

Tempo mdio de Substncia

Gentamicina

1,6

Rifamicina
Ristocetina
Acido fusidnico
Anfotericna B
Colistina
Griseofulvina
Cicloserina
PS
Etionamida
Canarnicina
Pirazinamida
Viomicina
Toacetazona
Nitrofurantoina

1,5
2,5
5,0
20,0
1,8
20,0
10,0
0,9
3,0

Frmaco vrios e substncias

para ensaio
Bromosulfralena Acido paminohiprico Pirimetamina

4,0
13,0
3,5
10,0
0,3

0,092 0,17 360

(co)

Talidomida

0,042
(rato)
(ratazana)

Trimetoprin

Cloreto de csio
Aspirina
Saliciato de sdio
Salicilato de etilo

Apomorfina

setni-vida

0,1
Tubocurarina
Tetraetenamnio
Insulina
Tiossulfato de sdio
Hexametnio
Biscumacerato de etilo
Vermelho do Congo
Benzacil
Aminofenazona
Impramina
Desmetilimipramina

(rato)
0,2
0,7
0,7
0,7

1,5
2,4
2,5
2,6
3,0
3,5
1,0
(coelho)

9,0

Barbtal

(racazana)
0,8
(rato)
4,8 6,0 6,3

Sulfadicramida Merbafen

Herona

Sulfaleno

'

65
16
2616
4,5
6,2
2,2
0,142
(rato)

Decametnio
Nirroglicerina
Tiopental
Dicumarol
Pentobarbital

0,8
0,5

Oxifenilbutazona
Antipirina
Meperidina
Hidroxipropilteofina
Mepacrina
Auroiiossulfato de sdio
Difenidramina

16,0
32,0
42,0
58,5
72,0
11,5
5,5
4,3
120,0
240,0
1,2
(ratazana)
1,5

Fenilbutazona

Acetaminoeno
Noscapina
Bishidroxicumarina
Tolbutamida Acerohexamida Acido
cloroenoxi-isobutrico

2,0
0,147
27,0

Indometacina

7,5 3,0

Vitaminas, enzimas, outros

D - Anfetamina LSD

4,8 1,7

0,3
(co, cobaio)

12,0

(macaco)
2,2
(gato)

componentes do sangue e substncias

endgenas
Bilirrubina
Acido flico

0,6
0,7

514

Tabela CXXI. Continuao

Substncia

Tempo mdio de semivida (horas)

Substncia

Vitamina A

9,1

Protenas plasmticas

Vitamina C
Vitamina D

348,0
960,0
0,35
1,1
123,0
0,41
0,67
1,2
1,8

Vitamina B[

. Vitamina Bi
Vitamina B] 2

Glucose
Insulina
Ureia
Ferro
Clcio

D-xilose

2,9
1,5

D-lixose
D-arabinose
D-arabinose
D-ribose
Deh idrogenase lctica
Transaminase glutmica
oxa actica
Transaminase glutmica

1,4

pirvica

82,5

Deh idrogenase glutmica

Lipase lipoproteica
Agua
Protrombina

1,3
1,5
1,7

Plasma
Protenas totais
Protena srica
Albumina
Globulnas totais
Gama-globulina

Cistina
Metionina
Glicocola
Trptofano

'id

55,0

Hidrocortisona
Cortsona

0,9
41,0
(co)

648,0
230,0

57,6
410,0
180,0

340,0

Aminocido

55,0

85,0
0,2

Tempo mdio de semivida < horas 1

Prednisolona
Dexametasona
Triancinolona
Testosterona
Aldosterona
Colesterol

1032,0
1200,0
240,0
15,9

1,7
0,4

(co)
3,3

3,3
5,0
1,7
0,6
192,0

(Adaptado de W. A. RITSCHEL Drug Intelligence and Clinicai Pharmacy, 4, 332, 1970)

sucede at com as concentraes mximas. O problema consiste, portanto, em estabelecer um

plano de tratamento tal que a dose mxima no ultrapasse o efeito teraputico, afim de no
provocar fenmenos de intoxicao, e a dose mnima no se reduza a valores que faam com
que o doente fique privado, por tempo mais ou menos longo, da efectiva actuao do frmaco.
Se a dosagem unitria e o intervalo de tempo com que esta administrada forem correctamente
escolhidos, o que no fcil, haver oscilaes do nvel sanguneo, mas este manter-se- dentro
dos limites da resposta teraputica efectiva (Fig. 152).
Uma administrao que conseguisse manter permanentemente um nvel sanguneo
constante traduziria, com exactido, o modo de actuar que se domina de aco sustentada,
objectivo ltimo a alcanar sempre que se debate o problema de instituir um

515

esquema de tratamento. a infuso intravenosa contnua a administrao que mais se assemelha,

nos seus efeitos, verdadeira aco sustentada. Nela, a quantidade exacta de frmaco ou
frmacos introduzida directamente na corrente sangunea, momento a momento, de tal modo
que, alm de um tempo de absoro praticamente nulo, se consegue manter constantemente a
desejada aco sem que se verifiquem oscilaes apreciveis do nvel teraputico no organismo.
Ora, como por demais evidente, o processo extraordinariamente pouco prtico e, por isso,
tem tido uma aplicao muito limitada, achando-se reservado, somente, para casos especiais.
Entretanto, e pelo que escrevemos antes, os esquemas clssicos esto longe de satisfazer os
requisitos de uma boa teraputica, j que h oscilaes do nvel teraputico, mesmo quando as
doses individuais se multiplicam para alm dos limites que se podem considerar como de
mnima comodidade e segurana,

\ nvel toxico

njuel ter-_
peutcu mnimo

'resposta a uma dose

''-.-siimlesd-Q -frraca

Fig. 152. Nveis sricos em medicao convencional

So estas as razes pelas quais, nos ltimos anos, se desenvolveu a procura de medicamentos
capazes de produzir, com uma nica dose, um tempo de actividade biolgica que se aproxime,
tanto quanto possvel, da aco sustentada ideal. Queremos referir--nos s formas farmacuticas
de disponibilidade modificada e, em particular, s de aco
prolongada.
,

142 FORMAS FARMACUTICAS DE DISPONIBILIDADE MODIFICADA

14.2.1. TERMINOLOGIA E CONSIDERAES GERAIS
Nos pargrafos precedentes recordmos uma srie de factores que influenciam
poderosamente a disponibilidade das formas farmacuticas e que, portanto, permitem modificla de modo a que se obtenham diferentes actividades para um mesmo frmaco. Com o fim de
que o doente possa experimentar um alvio mais rpido ou seja protegido durante mais tempo,
pode ser conveniente modificar a disponibilidade dos medicamentos para conseguir atingir uma
ou mais de vrias metas: efeito mais rpido, aco mais prolongada, nveis sricos mais
regulares, actividade mais localizada ou dimi-

516

nuio da roxdade ou dos efeitos secundrios, sem que se altere a eficcia teraputica. Assim, as
formas farmacuticas de disponibilidade modificada podem ser preparadas de modo a
diminurem o tempo de latncia, isto , o intervalo que medeia entre a administrao e a
distribuio, objectivo que se alcana quando se acelera a libertao, a dissoluo ou a absoro
propriamente dita. Por outro lado, aquelas devem sofrer modificaes mais ou menos profundas
quando se pretende uma aco prolongada ou um nvel srico muito regular. A literatura rica
em termos que servem para descrever estas ltimas formas farmacuticas e o modo de libertao
do princpio activo.

Fig. 153. Representao esquemtica de uma

fornia de aco repetida

Fig.

154. Representao

esquemtica

de

urna forma de aco prolongada

Quanto a ns, podem classificar-se em dois grandes grupos:

Medicamentos de aco repetida que libertam inicialmente uma dose normal de frmaco e
depois, a intervalos de tempo convenientes, doses simples que permitam manter o nvel
teraputico mais ou menos constante.
Formas farmacuticas de aco prolongada nas quais o princpio activo inicialmente posto
disposio do organismo rapidamente em dose que permite atingir, ou, mesmo, ultrapassar
ligeiramente (sem perigo), a concentrao mnima eficaz e que, depois, mantm a aco por
tempo apreciavelmente mais longo do que aquele que se consegue com uma dose nica
convencional. Esta designao sobrepe-se, na prtica, de "formas de aco sustentada", em
que, segundo NELSON, a velocidade de libertao deve igualar a velocidade de eliminao ou
inactvao durante todo o tempo que durar a fase de manuteno do efeito teraputico, de
modo que o nvel srico no experimente qualquer oscilao. Tais condies so muito difceis
de realizar integralmente, razo por que a prpria literatura anglo-saxnica, por exemplo, segue
critrio idntico ao que ns usamos.

14.2.2.

RELAES ENTRE FORMAS FARMACUTICAS E

DISPONIBILIDADE DOS FRMACOS

A disponibilidade dos frmacos pode modificar-se profundamente desde que se altere a

frmula ou a forma farmacutica em que eles so veiculados. No sendo nosso propsito
aprofundar o assunto, at porque ele foi j convenientemente tratado ao longo

517

desta obra, lembramos que o uso criterioso de adjuvantes em cada tipo de formulao pode fazer
variar, acentuada mente, as velocidades de libertao e de dissoluo ou, mesmo, de absoro, e
que as formas farmacuticas constituem sistemas fsico-qumicos nos quais os mesmos
fenmenos podem oscilar entre valores tais que permitam obter aces teraputicas que vo
desde um mero efeito tpico at uma absoro sistmica muito rpida. Para corroborar estas
afirmaes, basta lembrar que o mesmo frmaco pode ser apresentado em drageias,
comprimidos, suspenses, supositrios e injectveis e que, dentro de cada um destes grupos,
ainda se podem obter diversas variantes de disponibilidade, desde que se modifique o tamanho
das partculas, as caractersticas de solubilidade dos frmacos, os adjuvantes, etc.

1 4 3 AS FORMAS FARMACUTICAS DE ACO PROLONGADA

14.3.1. VANTAG_ENS E INCONVENIENTES DAS FORMAS DE
ACO PROLONGADA
A vantagem mais evidente que resulta da aplicao de uma forma de aco prolongada a
simplificao do esquema posolgico, j que se diminui consideravelmente o nmero de
administraes dirias. Como consequncia desta simplificao, resulta, de imediato, o maior
conforto do paciente, a comodidade, quer para este, quer para o pessoal encarregado do
tratamento, a economia devida ao facto de uma nica dose substituir vrias doses simples, a
circunstncia de se no tornar necessrio interromper o repouso nocturno e a diminuio dos
riscos de erro ou esquecimento. Mas os medicamentos de aco prolongada apresentam, alm
destas, outras vantagens que reputamos de muito maior importncia. Porque a introduo dos
frmacos no organismo lenta e constante, evitam-se, quase totalmente, as oscilaes do nvel
sanguneo durante o tratamento e que to frequentes so quando se procede a uma teraputica
que lana mo de medicamentos convencionais. Da a diminuio, ou mesmo supresso, dos
efeitos secundrios ou de baixas demasiado acentuadas da concentrao plasmtica, o que,
incontestavelmente, provoca maior eficcia do tratamento. Finalmente, para certos frmacos,
como a tiamina, que so absorvidos segundo um processo de saturao, h toda a vantagem em
usar uma forma de libertao lenta, visto a absoro ser mais eficaz do que quando se usa uma
libertao rpida, pois nesta ltima uma grande parte do princpio activo eliminada antes
mesmo de ser absorvida. necessrio, entretanto, no esquecer que o uso das formas de aco
prolongada no est de todo isento de inconvenientes, dos quais referimos o risco de acumulao,
se a velocidade de eliminao for lenta e se se tomar necessrio manter o tratamento dias
consecutivos, a dificuldade de eliminar rapidamente do organismo um medicamento deste tipo
no caso de se manifestarem sintomas de intolerncia ou de intoxicao. Por vezes, ainda, pode
modificar-se o esquema de libertao lenta que havia sido planeado quando as formas orais no
so ingeridas inteiras. fcil de compreender que se um comprimido de aco prolongada for
mastigado, partido ou esmagado antes de ser ingerido, h risco muito provvel de uma liberta-

518

co demasiado rpida da substncia activa, que provocar uma sobredosagem intempestiva e

perigosa se o frmaco em questo for muito activo, seguida de consequente baixa da
concentrao sangunea, tambm no desejvel.

14.3.2. CONSIDERAES GERAIS SOBRE A PREPARAO DE FORMAS

FARMACUTICAS DE ACO PROLONGADA

14321 Limites de validade das formas de aco prolongada

Alm dos inconvenientes que antes apontmos, as formas farmacuticas de aco
prolongada tm limites de validade que restringem u seu uso e a sua preparao. O principal o
tempo de semi-vida biolgica do frmaco que, quando muito elevado (superior a oito horas),
no justifica qualquer tipo de preparao especial, pois a sua actividade j manifestamente
longa. esta, alis, a razo por que, como mais adiante veremos, um dos mtodos fscoqumicos de prolongar a aco teraputica consiste, exactamente, em obter derivados com
elevado tempo de semi-vida biolgica. Por sua vez, produtos cujo tempo de semi-vida muito
curto (uma hora ou menos), so dificilmente transformados em medicamentos de aco
prolongada, sobretudo se a dose teraputica for muito elevada. que, nesta circunstncia, a
quantidade de princpio activo a veicular tal que o volume da frmula se torna demasiado para
que ela possa ser facilmente administrada, sobretudo por via oral. Ainda no que diz respeito,
particularmente, a esta via de administrao, a decomposio do princpio activo no tracto
gastro--intestinal, a sua absoro numa zona muito limitada e a m absoro na mucosa intestinal
so tambm factores que desaconselham a utilizao de formas de aco prolongada. Por
ltimo, limitam tambm o uso deste gnero de medicamentos a elevada toxicidade dos
princpios activos (dose teraputica muito prxima da dose txica) e uma posologia que exija
muito rigor ou que seja individual.

14.3.2.2 Dose de aco imediata e dose de manuteno

O primeiro dado cujo conhecimento se torna indispensvel ao proceder elaborao de
uma forma farmacutica de aco prolongada diz respeito dose que, uma vez administrada e
absorvida, permite atingir ou, at, ultrapassar, ligeiramente, o nvel sanguneo que se sabe ser
terapeuticamente efectivo. Esta dose deve ser incorporada na preparao galnica de tal modo
que seja cedida to rapidamente quanto possvel, pois s assim se poder satisfazer a primeira
exigncia que apontmos para um bom esquema teraputico rapidez no incio da aco. A
quantidade a usar , em princpio, igual das formas farmacuticas convencionais e o seu
clculo no oferece ao preparador grande dificuldade. Com efeito, querendo obter uma
concentrao sangunea Cs de um

519

frmaco, cujo volume aparente de distribuio Vd conhecido, a dose convencional a

ser:
a = Cs X Vd

(10)

O valor que se obtm, vlido para a perfuso intravenosa, deve ser corrigido se a velocidade de
absoro no for suficientemente elevada ou se houver perda de princpio activo no local de
absoro devido a fixao ou a reaces de degradao que a possam ter lugar. Nestas
condies

b=axf

(11)

em que b ser uma dose que proporciona um nvel mximo igual concentrao sangunea
desejada e / um factor que relaciona o nvel teraputico ptimo com a concentrao mxima
obtida com a dose clnica convencional.
Alm desta dose, chamada de aco imediata, o medicamento deve conter uma sobrecarga de
frmaco destinada a manter o nvel teraputico por tempo suficiente para que no se torne
necessria nova administrao antes de decorrido um perodo de tempo que, por comodidade, se
torna desejvel que seja de 10 a 12 horas, pelo menos. Esta sobrecarga referida na literatura
especializada por "dose de manuteno" e, como se torna evidente pelas consideraes feitas at
ao momento, ela s , realmente, efectiva se a velocidade com que o frmaco chega ao local de
actuao for igual quela com que ele da se elimina ou inactivado, uma vez atingido o nvel
teraputico. Por outras palavras, e de uma maneira simplificada, torna-se necessrio que
velocidade de absoro = velocidade de eliminao

(12)

Como j fizemos notar a seu tempo, a eliminao da grande maioria dos frmacos processase segundo uma reaco de primeira ordem e, baseado neste facto, NELSON estabeleceu clculos
para determinar a dose de manuteno que nos parecem muito teis para o fim em vista.
Neste caso geral, a velocidade de eliminao igual quela com que se forma o produto
degradado p cuja expresso matemtica
dp
^ =KXa

(13)
dt

em que a a quantidade presente no fludo de distribuio durante o tempo e K a velocidade

especfica de eliminao. Se exprimirmos K em funo do tempo de semi--vda biolgica, a
equao (13) toma o seguinte aspecto:

(14)

xa
.

s\. a.

dt

ti/2

>

'

520

Se existe um processo degradatvo bem determinado no local de absoro e ele se realiza

segundo uma reaco de primeira ordem, a equao (19) pode tomar o aspecto:

"X a X h

(21)

Se no houver cabimento para usar a dose clnica convencional, pelas razes antes
apontadas, de acordo com a equao (11), teremos:

, -j j jde absoro
~ =
'693 X b
L
velocidade

(16)

Dos clculos atrs apontados, deduz-se que a quantidade A de frmaco necessria para
manter o nvel teraputico desejado durante um nmero de horas h pode obter-se da expresso:

.
A

-L

rh

0,693 x b _ 0,693 x b x h
(17
)

ti /2 X dt

ti/2

sendo '- K (velocidade especfica de eliminao), a equao (17) pode tomar a

t'/ z seguinte
forma:
A=K x b X h

(18)

Para calcular; finalmente, a dose total de princpio activo At que necessrio incluir numa
forma farmacutica de aco prolongada, basta adicionar, agora, "dose de manuteno" a
dose de aco imediata (normalmente a dose teraputica habitual):

0,693
At = a + X b X h

(19)

ou
KxbXh

(20)

521

Se existe um processo degradativo bem determinado no local de absoro f ele se realiza

segundo uma reaco de primeira ordem, a equao (19) pode tomar o aspecto:

At = a + 0,693 ( + -) X a X h

(21)
tl

Cl

/2

/2

em que t i / 2 a semi-vida da reaco de degradao, em horas.

Estas equaes tm sido criticadas, pois pressupem que a dose de manuteno s se

liberta quando a dose de aco imediata foi j totalmente absorvida e praticamente
eliminada, o que s plenamente verdadeiro nas formas de aco repetida. Com efeito, nos
medicamentos de aco prolongada pode suceder que a dose de manuteno se liberte
simultaneamente com a de aco imediata ou na altura em que esta produz um mximo de
concentrao plasmtica, ou, ainda, aps um certo perodo de latncia. Nestas circunstncias,
como evidente, os clculos exactos tero de ser efectuados em funo da velocidade com
que a dose de manuteno se liberta e do instante em que se d essa libertao. Se bem que
na prtica no seja frequente ter de considerar estas situaes para obter a dose total a incluir
numa forma de aco prolongada, j que ou elas no se observam ou os erros cometidos ao
usar as expresses (19) e (20) so de pouca monta, parece-nos ter interesse referir, em
pormenor, como ser possvel resolver casos particulares, se tal for necessrio.
ROBINSON e ERIKSEN efectuaram a anlise matemtica das relaes cinticas que regem
a velocidade de libertao dos frmacos nas formas de aco prolongada quando ela se realiza
segundo uma cintica de ordem zero ou de primeira ordem, durante a fase de libertao
controlada, e o seu incio coincidente com o da dose de aco imediata ou se processa em outro
momento qualquer. O modelo que lhes serviu de base para os clculos foi o seguinte:
Ku

Cg

Kr

. C

Ka

a , C __P s

rTT

"~l *--- Ke. . . . - - - - "Km" "~M

em que Cg a concentrao remanescente na forma galnica, Ca a concentrao no local de

absoro, C, a concentrao no fluido de distribuio (concentrao sangunea), U a concentrao
urinria, M a taxa de metabolizao, Kr a velocidade especfica de libertao do frmaco (Kro
quando de ordem zero e Krl quando de primeira ordem), K^ Ku e Km so, respectivamente, as
velocidades especficas de absoro, excreo e metabolizao, e K,, (igual a Ku + Km) a
velocidade especfica de eliminao global.
Consideremos, em primeiro lugar, que a libertao do princpio activo se realiza segundo
uma cintica de ordem zero e que a dose de manuteno cedida simultaneamente com a dose de
aco imediata.

522

A dose de manuteno pode calcular-se pela expresso:

A = Kro x h
em que b o tempo, em horas, durante o qual se deve manter a concentrao
sangunea desejada C,j e
K.ro lve x C

sd

(23)

A dose de aco imediata no pode ser igual necessria para obter a concentrao
desejada (b equao 11) j que a ela se soma parte da dose de manuteno, provocando,
como consequncia, um nvel srico que muito rapidamente ultrapassa o limite mximo
tolerado. , portanto, necessrio corrigir a dose de aco imediata por subtraco da
quantidade de princpio activo que foi libertada da dose de manuteno durante o tempo tm
que vai desde o incio da libertao at ao momento em que a dose de aco imediata atinge
o nvel sanguneo mximo. Esta quantidade igual a

Kn, x tr
em que

2303
.
K,
x l o g
Ka-Kt e a

(24)

(25)
(26)
(27)

dose de "aco imediata (D,) ser, pois,

D; = b - (Kro x tm)
A quantidade total de frmaco a incorporar ser, por sua vez, At b - (Kro x tm) + Kro x h
A segunda situao que pode acontecer a de tambm se realizar a libertao do
princpio activo segundo uma cintica de ordem zero, mas a cedncia da dose de
manuteno s ter incio quando a concentrao sangunea atingir o mximo. A dose de
aco imediata igual a b e deve corrigir-se a dose de manuteno, uma vez que ela s
comea a libertar-se a partir do tempo tm e se mantm at ao fim do perodo de aco
desejado h, durante, portanto h tm. Assim,
(28)

(29)

A = Kro (h - tm)
e a quantidade total de princpio activo a usar ser:
At = b + Kro (h - tm)

523

O terceiro caso a considerar aquele em que a libertao da dose de aco imediata segue
um processo de primeira ordem e a dose de manuteno libertada concomitantemente. Tal
como no primeiro processo e pelas mesmas razes, a dose de aco imediata deve ser corrigida
e a quantidade de princpio activo ser obtida atravs da expresso:

A x Krl x tm

(30)

em que
rl

x log

Krl - Ke

(Ka - Ke)l
^-

(31)

[ Rrt (Ka - Krl)]

Se Ka tiver valor muito mais elevado do que o de Ke e Krh a expresso anterior pode
tomar a forma:
2,303

Krl

tm = - x log

(32)
K

A dose inicial ser, pois,

D

= b - (A . Krl . t m)

(33)

A dose de manuteno necessria para manter a concentrao sangunea no valor

desejado C^ pode calcular-se supondo que a velocidade de cedncia do princpio activo deve
ser igual velocidade de eliminao Ke . C^. Com uma certa aproximao, possvel calcular
esta dose de manuteno do seguinte modo:

"v

^-srl

A - -
K
"

(34)

A quantidade total de princpio activo a usar , pois,

.,, . ^, j

At = b - A . Krl . tm +

(35)

Finalmente, vamos equacionar o que se passa quando a libertao do princpio

medicamentoso se inicia aps um certo perodo de latncia e se realiza segundo uma cintica
de primeira ordem. A dose inicial no necessita de sofrer quaisquer correces especiais, uma
vez que a dose de manuteno se no liberta ao mesmo tempo e,

524

portanto, ser b. Estudos feitos demonstraram que s deve comear a libertar-se a dose de
manuteno quando se absorvem 99% da dose de aco imediata. O tempo de latncia
nestas condies ser:

4,6

(36)

A dose de manuteno vai, ento, provocar um segundo nvel mximo consecutivo ao

que se obteve coin a dose de aco imediata. O valor da dose de manuteno depende do
tempo de latncia e do momento (t'm) em que obtido o seu nvel sanguneo mximo. Este
dever situar-se o mais prximo possvel do ponto mdio do perodo que vai desde que se
obteve o nvel srico mximo com a dose de aco imediata at ao fim da aco teraputica
programada

t'm =

lat

(37)

A velocidade especfica da libertao para que se obtenha um mximo nas condies

enunciadas pode ser calculada substituindo tm pelo valor t'm na equao (32):

h -t,..

(38)

x log

K.

A dose de manuteno necessria para produzir um segundo nvel sanguneo ximo,

cuja intensidade seja igual ao primeiro, ser aquela que, somada concen-io sangunea
que resta da dose de aco imediata no momento 'm, permite obter valor desejado. Esta
concentrao residual, Cf, no instante t'm em que se manifesta egundo mximo, dada
pela equao

Cr = _

x (e

_e

t/m

(39)

A concentrao mxima obtida com a dose de manuteno (que deve ser igual
rentrao sangunea desejada C,d) calculada a partir da equao geral que permite
rmnar a concentrao sangunea Ct em cada instante aps a administrao de

525

uma forma farmacutica que liberte o princpio activo segundo um fenmeno de

primeira ordem:
.. . . ,,

A x K, x Kfl

_K(it

Krl) (Ka Krl)

D v- _ A . Ka . KrL i -KM
(Ke - Krl)
Supondo t = t'm tlat e D; = O e que o valor de e~~K>r'm praticamente desprezvel,
comparando as equaes (39) e (40) pode obter-se uma expresso que permite calcular a dose
de manuteno

A = Jk_ (Csd - Q) . e KH 'm - <)

Krl

(41)
.

A quantidade total de princpio activo ser, pois,

At = b + - - (Csd - Cr) . e KH C'"1 ~ '*>

Krl

(42)

1 4 4 PREPARAO DE FORMAS FARMACUTICAS DE ACO

PROLONGADA

14.4.1. BASES EM QUE SE FUNDAMENTA A PREPARAO DE

FORMAS DE ACO PROLONGADA
Do estudo que temos estado a fazer at este momento fcil concluir que um
medicamento ser dotado de aco prolongada desde que seja elevado o tempo de semivida biolgica do frmaco nele incorporado ou desde que a sua velocidade de absoro seja
lenta. Por outras palavras, torna-se necessrio diminuir a velocidade de absoro, reduzir a
velocidade de eliminao ou, ainda, a velocidade de inactivao dos princpios activos que
no sejam dotados de tempo de semi-vida biolgica longo para que se consiga uma forma
de aco prolongada.
Como evidente, a velocidade de absoro de um medicamento depende, antes de
mais, da via de administrao usada. Da o ser til recordar muito rapidamente o

526

que a este respeito se encontra assinalado no captulo da administrao dos medicamentos, a

que j fizemos referncia anteriormente. Assim, no caso da via njectvel, a via endovenosa
a mais rpida, a via intramuscular mais lenta e a subcutnea proporciona uma velocidade de
absoro ainda mais baixa, dada a viscosidade do tecido em que se introduz o medicamento e
que devida, como se sabe, existncia de cido hialurnico. A este respeito vem a
propsito referir que, se houver necessidade de aumentar a velocidade de absoro, basta
usar, conjuntamente com o medicamento, um pouco de hialuronidase. Esta,
despolimerizando o cido hialurnico, baixa a viscosidade do meio e facilita, assim, a
absoro. Por sua vez, a via oral , por princpio, uma via em que a absoro bastante lenta,
excepo feita para a mucosa sublingual, a qual promove normalmente uma rpida absoro
dos medicamentos que com ela contactam. De modo geral, entretanto, as solues so mais
facilmente absorvidas que as formas slidas (ps, comprimidos, etc). Quanto via rectal, tem
demonstrado oferecer uma velocidade de absoro mais elevada que aquela que se consegue
por via oral e, at, em alguns casos, por via injectvel (intramuscular e subcutnea).
Referimos, por ltimo, a via cutnea, em que a velocidade de absoro est dependente de
variados factores (tipo de excipente, tipo de emulso usado, etc.). So vrios os mtodos que
podem conduzir obteno de formas de aco prolongada e usual classific-los em
fisiolgicos ou farmacolgicos, fsico-qumicos e galnico, conforme o seu fundamento.
Antes, porm, de passarmos a consider-los em particular, queremos, mais uma vez, repetir
que todos eles visam a diminuio das velocidades de absoro, de eliminao ou de
inactivao ou at de mais do que uma simultaneamente.

14.4.1.1. Mtodos fisiolgicos ou farmacolgicos

Os mtodos fisiolgicos permitem diminuir a velocidade de inactivao dos fr-macos
recorrendo ao uso de substncias que inibam os sistemas enzimticos que regem a
metabozao dos princpios activos dos medicamentos no organismo. este o fenmeno
que se passa com a neostigmina que, combinando-se com as colinestera-ses, reduz
acentuadamente a velocidade de hidrlise da acetcolina, e com a isopropil-2-isoncotiIhidrazina que retarda a biotransformao de barbitricos, anfetaminas, petidina e
acetanilida. Por outro lado, tambm possvel diminuir a velocidade de eliminao dos
frmacos recorrendo a substncias que inibam os sistemas enzimticos tubulares que
comandam a excreo renal. So exemplos destas substncias a carona-mida (cido-^benzilsulfanilamidobenzico), a tiosemicarbazona e o probenacide (cido-^-dipropilsulfamilbenzico). Finalmente, em certas circunstncias, pode, ainda, diminuir-se
a velocidade de absoro recorrendo a processos fisiolgicos. Assim, quando se administram
por via injectvel (subcutnea ou intramuscular) alguns anestsicos locais, pode associar-selhes adrenalina que, ao provocar vasoconstrio local, diminui a velocidade de absoro dos
referidos frmacos.

527

14.4.1.2. Mtodos fsico-qumicos

Uma grande parte dos mtodos fsico-qumicos usados para prolongamento de aco
promovem alteraes mais ou menos profundas da composio qumica ou da estrutura
dos frmacos. Estas modificaes podem conduzir alterao do seu tempo de semi-vida
biolgica ou a uma diminuio da velocidade com que so absorvidos. Quanto ao primeiro
processo modificaes estruturais que permitem obter derivados com elevado tempo de
semi-vida biolgica podemos citar o exemplo das sulfamidas de aco lenta e
numerosas hormonas de natureza esteride. As primeiras obtm-se modificando o anel
ligado ao ncleo paraminobenzenossulfonamida, conse-guindo-se valores do tempo de
semi-vida biolgica que ultrapassam largamente o do clssico sulfatiazol. Quanto s
segundas, a polimerizao e (ou) a esterificao das funes alcolicas por cidos de cadeia
mais ou menos longa conduz a um acentuado aumento do tempo de aco, visto haver
necessidade de que se processe a hidrlise dos polmeros e steres para se libertar a
fraco dotada de actividade. So exemplos do que afirmamos o fosfato de poliestradiol e
os sais monossdicos do hemissuccinato e do hemitetra-hidroftalato de prednisolona.

SULFATIAZOL
(',,, = 3,6 h)

SULFADIMETOXINA
(tVi = 31,9 h)

SULFAMETOXIPIRIDAZINA SULFAMETOPIRAZINA
(t,/a = 48,3h)
_
(1^ = 64,9 h)

Por sua vez, consegue-se diminuir a velocidade com que certos compostos so
absorvidos obtendo a partir deles complexos ou sais pouco solveis. Com certos
frmacos, as resinas permutadoras de ies formam complexos que, administrados por
via oral, vo cedendo lentamente os princpios activos por eluio no tracto gastro-intestinal.
Estes frmacos cidos ou bsicos so fixados sobre resinas, geralmente copolmeros do estireno substitudos com funes bsicas (permutadores aninicos) ou com
funes cidas (permutadores catinicos). O esquema segundo o qual se formam

528

os referidos complexos e deles so libertados os princpios medicamentosos, e que devido

a CHAUDRY e SAUNDERS, o seguinte:

a)

Formao dos complexos

Frmaco cido + resina bsica *=* sal de resina. Frmaco
bsico + resina cida ==t resinato de frmaco.

b) Libertao dos frmacos

No estmago (HCl)
Sal de resina + HCl -,.,*- cloreto de resina 4- frmaco cido. Resinato de
frmaco + HCl T=S resina cida + cloridrato de frmaco.

No intestino (NaCl)
Sal de resina + NaCI 5=t cloreto de resina + sal sdico do frmaco. Resinato de
frmaco + NaCl 3=* resinato de sdio + cloridrato de frmaco.

Os resinatos de medicamentos bsicos so os mais correntes (alcalides, anfetami-nas

e seus derivados, etc.) e so obtidos por fixao sobre resinas cidas (carboxlicas ou
suifnicas). Eles trocam a base fixada quer por ies hidrognio (do cido clordrico do
estmago), quer por ies sdio (do cloreto de sdio presente em todo o tracto gastrointestinal), pondo lentamente disposio do organismo o cloridrato do frmaco que
activo. O mecanismo anlogo para o caso das resinas bsicas sobre as quais se fixam
medicamentos cidos (barbitricos, por exemplo). Como fcil de depreender do esquema
acima apresentado, os sais de resina libertam lentamente os frmacos ou os seus sais
sdicos, respectivamente no estmago e no intestino. As reaces anteriormente escritas
so regidas pelas leis normais que dizem respeito aos fenmenos qumicos e no dependem
nem de qualquer actividade enzimtica nem dos movimentos perstltcos. O nico factor
que regula a velocidade das reaces em causa a concentrao total em electrlitos e,
como esta varia no tracto gastro--intestinal dentro de limites muitos estreitos, natural que
a cedncia medicamentosa se processe de maneira quase constante. Chamamos, entretanto,
a ateno para a influncia que podem exercer as refeies e os regimes alimentares
especiais.
A velocidade de cedncia dos frmacos ligados a resinas depende, entretanto, em
larga medida de certas caractersticas que dizem directamente respeito s referidas

529

resinas e convir t-las em conta, sempre que se planeie uma forma farmacutica, para que a
sua absoro se faa nas melhores condies. Assim, o pH do meio, o tamanho das partculas
e o grau de reticulab da resina fazem variar de modo acentuado a velocidade de cedncia
dos frmacos. CHAUDRY e SAUNDFRS, estudando complexos de efedrina com resinas
catinicas (cidas), verificaram que, enquanto a cedncia era largamente incrementada pela
diminuio do pH quando usavam resinas carboxcas, o mesmo no acontecia com as
sulfnicas, que praticamente no eram afectadas pelo pH. Por sua vez, medida que aumenta
o tamanho das partculas da resina, diminui a velocidade de absoro dos frmacos, o mesmo
acontecendo com o grau de reticulao. Por ltimo, convm ainda referir que se torna
recomendvel usar nas preparaes farmacuticas uma certa quantidade de resina sob a forma
inica, alm da necessria para obter o complexo. A razo de ser deste facto reside na
circunstncia de assim se conseguir uma reaco reversvel na absoro das substncias
bsicas ligadas s resinas cidas sob a forma de resinatos. O uso de complexos resina-frmaco est limitado a princpios activos ionizados e que se administram em doses baixas, j
que as resinas s podem fixar quantidades limitadas de produto.
Alm destes complexos resina-frmaco podem preparar-se outros por incluso do
princpio activo, atravs de ligaes qumicas, na estrutura de variados polmeros atxicos e
hidrossolveis. Os grupos funcionais activos naturalmente existentes na maioria desses
polmeros ou neles propositadamente includos podem associar-se, atravs de reaces de
condensao, com as molculas dos princpios activos, conduzindo a compostos de peso
molecular varivel de acordo com o tempo que se pretende obter para a respectiva
permanncia no organismo. So exemplos destes polmeros copol-meros de lcool vinlico e
polivinilpirrolidona do mesmo lcool com vinilpirrodona e cido crotnico, do lcool
vinlico com vinilamina, acetatos halogenados do lcool polivnlico e polmeros naturais
(dextranos, derivados da celulose e de outras polioses).
Diversos complexos e sais pouco solveis se encontram descritos na literatura
especializada, com os quais se consegue uma baixa velocidade de difuso, e, portanto, uma
diminuio aprecivel da velocidade de absoro. Entre muitos outros exemplos, citamos o
que se passa com a pencina procanica e benzatnca e com os complexos formados entre a
insulina e sais de zinco, ss ou associados protamina. Estes so administrados, como
sabido, sob a forma de suspenses por via injectvel, e a este propsito queremos desde j
deixar referido que o tamanho das partculas suspensas tem extraordinria importncia no
fenmeno da absoro, como mais adiante oportunamente veremos.

14.4.1.3. Mtodos galnicos

So os mtodos galnicos aqueles que, sem dvida, tm maior importncia, dada a sua
ampla aplicao, a qual ultrapassa largamente a dos mtodos fisiolgicos e, at um pouco, a
dos processos fsico-qumicos. A razo de ser deste facto reside na circunstncia de os
mtodos galnicos actuarem unicamente por diminuio da veloc

530

dade de absoro dos frmacos. Como evidente, esta forma de resolver o problema , de
longe, a que menos perigo oferece e , por assim dizer, a mais fisiolgica, uma vez que no
altera nem a velocidade de metabolizaao, nem a de eliminao. Para corroborar o que
afirmamos, basta lembrar que para alterar a primeira se torna necessrio interferir no
equilbrio enzimtico que comanda a metabolizaao e que a segunda se diminui por bloqueio
da funo renal.

14.4.1.3.1. Aumento da viscosidade do veculo

Muitas vezes possvel obter uma forma de aco prolongada promovendo simplesmente o aumento da viscosidade do veculo da preparao. E este um dos mtodos a que
se pode recorrer para a preparao de medicamentos injectveis e o mecanismo pelo qual se
d a modificao da disponibilidade , evidentemente, a diminuio das velocidades com
que o medicamento se difunde nos tecidos at atingir a corrente sangunea. So dois os
processos que podem ser utilizados para conseguir a finalidade apontada. O primeiro
consiste no aumento da microviscosidade do meio por substituio do veculo por um outro
de maior viscosidade, podendo ctar-se o uso da glicerina, do sorbitol e do propilenoglcol
como veculos hidrfilos mais viscosos que a gua e que, com xito, a substituem, se no na
totalidade, pelo menos em grande parte. Por igual razo, os medicamentos oleosos so de
mais lenta absoro que os aquosos. O segundo processo, por sua vez, resume-se na adio
de substncias que provocam o aumento da macrovscosidade do meio estando, neste caso, a
gelatina, a pectina, as metilceluloses, a carboximetilcelulose e a polivinilpirrolidona, que se
usam em preparaes aquosas, e o monoestearato de alumnio, as ceras e a lanolina, que
proporcionam franco aumento da viscosidade quando adicionadas a sistemas oleosos.

14.4.1.3.2. Uso de suspenses

medida que aumenta o tamanho das partculas dos frmacos diminui a sua
velocidade de dissoluo e, por consequncia, a velocidade com que sero absorvidos.
Lembramos que esta afirmao est plenamente justificada pela lei de NOYES--WHITNEY
que estabelece que
dc

- K.S. (Cs - C)

dt
c

em que

S y

sendo a velocidade de dissoluo, S a superfcie do slido a dissolver e D o dt

dimetro das partculas, cuja massa P e a densidade d. Deste modo, , portanto,

531

possvel no s obter um prolongamento de aco atravs do uso de suspenses, mas, mais do

que isso, dentro destas formas farmacuticas, pode regular-se a velocidade de absoro atravs
do dimetro das partculas que a constituem. esta, alis, uma das principais razes da grande
importncia que hoje se atribui determinao do tamanho das partculas nas suspenses.
Porque, de certo modo, nos parece que se encontra relacionado com este problema, achamos
conveniente fazer referncia s formas farmacuticas conhecidas por medicamentos
depositum. Em resumo, estes medicamentos so preparados dissolvendo os frmacos
(especialmente hormonas) em um veculo no aquoso como, por exemplo, o trietilenoglicol.
Ao serem injectados, por via intramuscular, os citados frmacos, em contacto com o lquido
extravascular, cristalizam (por diminuio de solubilidade), formando, assim, verdadeiros
depsitos de partculas que s muito lentamente vo sendo absorvidos os genocristais.

14.4.1.3.3. Utilizao de matrizes inertes

Certas substncias, de que so exemplo as toxinas e os toxdes, podem ser adsorvidas
em fosfato de alumnio ou em fosfato de zinco o que, no caso dos medicamentos injectveis,
traz como consequncia a formao de um estado coloidal que torna dif cil a passagem dos
medicamentos para a corrente sangunea. A reteno de frmacos por adsorao em matrizes
inertes um processo largamente usado na preparao de formas galncas de aco
prolongada para uso oral. So exemplos dessas matrizes inertes muitas substncias gordas,
como as ceras, sais insolveis ou pouco solveis na gua, como o sulfato e o fosfato de clcio,
e certas matrias plsticas, de que citamos o cloreto e o acetato de polvinilo e polmeros de
acrilatos e metacrlatos. Estas substncias utilizam-se na preparao de comprimidos, nos
quais os frmacos ficam includos na vasta rede de canalculos formada por este tipo de
excipientes. Mais adiante iremos considerar como obter estas preparaes e o mecanismo de
cedncia dos frmacos a partir delas.

14.4.1.3.4. Uso de revestimentos

Trata-se de um dos processos galnicos de mais fcil execuo, pois consiste
unicamente no uso de grnulos diferentemente revestidos, de modo a que resistam mais ou
menos tempo ao ataque dos sucos digestivos. Estes grnulos, como evidente, sero todos
includos na mesma unidade medicamentosa que ficar, assim, em condies de ir cedendo
gradualmente o ou os frmacos nela contidos ao organismo.

14.4.1.3.5. Uso de camadas mltiplas

Para conseguir fazer chegar corrente sangunea doses fraccionadas de um fr-maco pode
tambm recorrer-se ao uso de diferentes camadas quer em comprimidos,

532

quer em supositrios, as quais cedero, em tempos diferentes, o frmaco que contm.

possvel obter um prolongamento de aco em supositrios atravs de um jogo de
solubilidade dos excipientes usados para formar duas camadas distintas uma de aco
imediata e outra retardada. PRISTA e col., baseados neste facto, tentaram a preparao de
supositrios, no de dupla camada mas constitudos por misturas de um excipiente lipfilo
(Massa Estarinum BB), a que previamente haviam adicionado uma certa quantidade de
frmaco, com um exdpiente hidrodispersvel (Carbowax 6000), contendo, tambm, uma
poro de frmaco. Obtiveram os supositrios por compresso e estes revelaram, nos ensaios
laboratoriais a que foram submetidos, resultados que podem considerar-se prometedores.
Os mesmos autores prepararam supositrios de dupla camada para o que improvisaram um aparelho. Os frmacos usados foram a diprona e/ou o piramido que incluram
em excipente hidrodispersvel (mistura de PEG 4000 e PEG 400 na proporo de 9:1) e
numa massa gorda comercial (Henkel de ponto de fuso 37-39C). Cada mistura constitua
uma das camadas dos supositrios e os resultados obtidos podem considerar-se
promissores.

145 PREPARAO GALNICA DE FORMAS ORAIS

DE ACO PROLONGADA
Dada a importncia e relativa complexidade de alguns mtodos galnicos de preparao
de formas orais de aco prolongada, vamos passar a consider-los com algum pormenor.
A preparao de comprimidos const i rudos por sucessivas camadas permite obter
uma forma farmacutica de libertao descontnua (de aco repetida) que, em certas
condies, se pode aproximar da verdadeira aco prolongada. Trata-se de comprimidos
estratificados, em que cada camada ou estrato ceder, num tempo diferente, a
quantidade de frmaco que contm. A verso mais simplificada unicamente constituda
por um ncleo gastro-resistente e entero-solvel, envolvido por um revestimento que
rapidamente se dissolve no suco gstrico. Com efeito, possvel planificar uma frmula
de modo a que no tracto gastro-intestinal a camada mais externa seja dissolvida aps
um curto intervalo de tempo, fornecendo a dose de aco imediata. medida que as
sucessivas camadas se desintegram, dar-se- a cedncia de outras quantidades de
frmaco que iro permitir elevar de novo o nvel sanguneo para valores convenientes. O
processo pode ser conduzido por drageificao, em que cada zona de envolvimento
obtida com substncias cujas caractersticas de solubilidade nos sucos digestivos so
diferentes. O esquema teraputico no , no entanto, facilmente realizvel e os resultados
no so, at ao momento, francamente positivos quanto a vantagens teraputicas, com
excepo da comodidade para o doente, a quem evita administraes demasiado
frequentes ou nocturnas. Basta lembrar, a este propsito, que, aps a ingesto de um
destes comprimidos, nunca se pode conhecer com

533

exactido o intervalo de tempo que separa a libertao gstrica da dose de aco imediata da
libertao intestinal das camadas seguintes, j que extremamente varivel o tempo de
reteno gstrica de uma ocasio para a outra e de indivduo para indivduo.
Pelo contrrio, se se administra a dose de manuteno sob a forma de numerosos
grnulos revestidos, estes, uma vez libertados, espalham-se no tracto gastro-intestinal. O
tempo de reteno no estmago destes microgrnulos reparte-se segundo uma distribuio
normal, resultando uma libertao mais regular e, portanto, com menores variaes de caso
para caso. Uma outra vantagem destas formas galnicas consiste na impossibilidade de se
produzirem fortes concentraes de princpio activo num dado ponto da mucosa do estmago
ou do intestino, sendo, portanto, melhor toleradas as substncias irritantes.
Para obter grnulos com diferentes tempos de desintegrao ou cedncia dos princpios
activos podem adoptar-se duas tcnicas distintas. A primeira consiste em, usando sempre a
mesma substncia, preparar camadas de revestimento de espessuras sucessivamente
crescentes, o que, como evidente, dar como resultado um aumento do tempo de cedncia
dos frmacos nos grnulos da camada mais espessa, de assinalar que, de modo geral, o
tempo de desintegrao varia linearmente com a espessura da camada, circunstncia que foi
demonstrada por CHAUMEIL e ainda por DELPORTE e JAMINET. A segunda tcnica, por
sua vez, poder efectuar-se usando para o revestimento de cada grupo de grnulos uma
substncia diferente que obedea caracterstica fundamental de resistir mais ou menos que
as outras ao ataque dos sucos digestivos. So exemplo destas substncias os lcoois cetlico,
estearco e cetoestearlco, o colesterol a etilcelulose, o acetoftalato de celulose, o acetato
de polivinilo e o monoestearato de glicerilo, este ltimo associado a misturas de cera vegetal
(de carnaba) e cera animal (de abelhas). O modo como se pratica o revestimento em tudo
semelhante ao da drageificaao clssica e as substncias so usadas dissolvidas em metanol,
etanol, isopropanol ou noutro veculo do mesmo gnero. Percentagens convenientes de cada
grupo de grnulos (de tempos de cedncia diferentes) so includas na mesma unidade
medicamentosa, de modo a obter-se a aco anteriormente planificada. Esta unidade pode ser
um cpsula de gelatina dura (spansule), e o esquema representado na Fig. 155 d uma ideia
de como ela c constituda e do seu modo de actuao.

Fig. 155. Representao esquemtica de uma spansule e do seu modo de actuao

534

Em vez de serem colocados em invlucros de gelatina dura, os referidos grnulos, que so

verdadeiras microdrageias, podem ser aglutinados de modo a tomarem a forma de comprimidos,
a partir dos quais a cedncia dos frmacos se realiza de modo perfeitamente anlogo ao anterior
e se esquematiza na Fig. 156.

Fig. 156. Representao esquemtica de comprimidos (spacetabS") de grnulos revestidos

e do seu modo de actuao

Se a espessura da camada de revestimento tiver perfeita uniformidade em cada grupo de

grnulos, a libertao do princpio activo processa-se de forma estritamente descontnua,
como est representada nas figuras anteriores. Entretanto, na prtica, observam-se ligeiras
variaes da espessura da camada de envolvimento dentro de cada grupo de grnulos, de tal
modo que alguns destes se desintegram mais rapidamente que o previsto, enquanto outros,
pelo contrrio, o fazem mais tardiamente. A quantidade de frmaco cedida plos primeiros
junta-se j existente na corrente circulatria e a que se liberta dos ltimos faz a ligao com
o grupo seguinte. Esta interpenetrao entre os diferentes grupos de grnulos induz uma
cedncia menos brutal, mais uniforme, que se aproxima muito da libertao contnua.
Esta libertao contnua pode, de facto, ser conseguida aplicando quer em comprimidos,
quer, sobretudo, em grnulos, revestimentos chamados de barreira, constitudos por
pelculas de substncias insolveis nos lquidos fisiolgicos mas que funcionam como
membranas semi-permeveis. Estas pelculas deixam difundir, progressivamente, o princpio
activo para o meio exterior, por um processo de dilise. Deste modo, a libertao depende da
permeabilidade da membrana e a difuso ser consecutiva sua hidratao ou realzar-se-
atravs dos seus poros. Estes ltimos formam-se logo que o agente de revestimento incha por
contacto com o meio digestivo ou quando se dissolvem as substncias hidrossolveis que
tenham sido includas na camada de revestimento. A permeabilidade depender, portanto, da
composio da pelcula, do tipo de substncia nela utilizada, da presena ou ausncia de
plastificantes, molhantes e agentes hidrfilos, da porosidade da camada de envolvimento, da
sua espessura e superfcie. No pode esquecer-se que, alm destes factores inerentes ao
revestimento, a libertao do princpio activo tambm influenciada pela sua solubilidade e
dimenses das suas partculas. Como exemplo de produtos que se utilizam para obter estas
pelculas, podemos citar derivados da celulose, como a etilcelulose, a que podem ou no
adicionar-se substncias

535

hidrfilas (amido, aerosil, polivinilpirrolidona) e vernizes com base em resinas metacrli-cas.

Destas podem empregar-se diversos tipos, cuja mistura permite preparar revestimentos que so
insolveis e permeveis entre valores de pH de 2 a 8 ou que por si prprios so insolveis e
possuem os mais variados graus de permeabilidade, pelo que permitem obter toda uma gama de
solues adequadas ao grau de solubilidade dos princpios activos em causa. A literatura
especializada cita ainda o uso dos nylons tornados permeveis pela adio de sacarose. A
libertao dos frmacos de preparaes deste gnero efectua-se em trs etapas sucessivas:
penetrao do lquido atravs da membrana, com eventual tumefaco (que induz um certo
tempo de latncia); dissoluo do princpio activo no interior do grnulo; difuso da substncia
dissolvida para o exterior, atravs da membrana, de acordo com a lei de FlCK. Se a velocidade
de difuso do frmaco for apreciavelmente menor que a sua velocidade de dissoluo, forma-se
no interior do grnulo uma soluo saturada do princpio activo e a sua libertao efectua-se a
ritmo constante enquanto no houver dissoluo total. O fenmeno realza-se, pois, na sua
maior parte (cerca de 80%) segundo uma cintica de ordem zero, e s a partir da total
dissoluo haver uma velocidade de difuso exponencial decrescente, portanto de primeira
ordem. O processo no influenciado plos factores externos, como o pH e as secrees
digestivas, dependendo s do tempo.

P. A. no
dissolvido

Partculas
insolveis
de matriz

Fig. 157. Matriz inerte (esquema)

Em lugar de ser fraccionado e revestido, o princpio activo pulverizado pode ser introduzido
numa matriz, isto , numa rede ou esqueleto, a maior parte das vezes constituda por macro
molculas mais ou menos inertes. Este esqueleto constitui um suporte muito poroso, espcie de
esponja, cujos poros sero cheios com frmaco. Em geral, esta estrutura no se desagrega in
vitro, em presena dos lquidos de dissoluo, nem in vivo quando em contacto com os sucos
digestivos. Mantm a sua forma inicial, hidratando-se e amolecendo, ou, ento, s lenta e
parcialmente destruda ou dissolvida.

536

Esres comportamentos dependem, essencialmente, da natureza da matriz, mas o processo de

preparao pode tambm desempenhar um papel importante. Com efeito, enquanto determinado
comprimido, que se preparou com elevada compresso, se mantm intacto durante toda a sua
permanncia no tracto gastro-intestinal, a mesma frmula sofre uma desagregao rpida se a
fora de compresso tiver sido menor.
O processo de fabricao de comprimidos de aco prolongada que utiliza matrizes
hidrfilas consiste na mistura do princpio activo com um agente que gelifique com elevada
viscosidade, seguida da obteno da forma farmacutica por compresso directa ou aps
granulao a seco ou a hmido. Quando em contacto com os lquidos digestivos, as
macromolculas hidratam-se e do origem a uma barreira geiifcada, fsica, que permite regular
a velocidade de libertao do frmaco. Entre as substncias que se usam para estas preparaes
citamos a metil, a carboximetil, a hidroxietil e a hidroxipropilme-tlcelulose, o carbopol e os
alginatos. As matrizes hidrfilas apresentam vrias vantagens, como a simplicidade e rapidez de
preparao, o baixo custo, a possibilidade de incorporarem quantidades apreciveis de princpio
medicamentoso, a libertao pouco influenciada plos agentes externos (pH, movimentos
peristlticos e composio enzim-tca dos sucos digestivos) e a possibilidade de proporcionar
diferentes condies de cedncia, uma vez que se pode alterar o pH da prpria matriz.
Outra tcnica de preparao utiliza, pelo contrrio, matrizes hidrfobas, tambm chamadas
cerosas. Estas matrizes so constitudas por misturas de ceras, lcoois gordos, cidos gordos e
seus steres, leos hdrogenados e glicerdeos sem-sintticos. So exemplos o miristato de
glicerilo, a mistura de leo de rcino hidrogenado com cido esterico e a cera de carnaba. A
incluso do frmaco nestas matrizes pode efectuar-se segundo vrias tcnicas: mistura com o
excipiente fundido, arrefecimento (solidificao) e reduo a partculas mais ou menos finas;
atomizao da massa fundida contendo o princpio activo em suspenso e arrefecimento em
cmara fechada; secagem, por atomizao, da mistura do excipiente e frmaco dissolvida num
solvente orgnico. Em qualquer dos casos, obtm-se, portanto, partculas em que o frmaco se
encontra includo na matriz, com as quais se podem preparar comprimidos, cpsulas de
gelatina, ou, mesmo, suspenses. Aps a ingesto, a matriz comea a ser progressivamente
destruda por hidrlise enzimtica, cuja velocidade funo da natureza qumica do suporte,
particularmente do tamanho da sua cadeia carbonada, e da composio do suco entrico,
nomeadamente do pH. O princpio medicamentoso lberta-se de forma contnua, segundo um
duplo mecanismo dissoluo da matriz, devido aco enzimtica j referida, e difuso
lenta para o meio exterior, j que a matriz tem uma certa porosidade devida aos canalculos
cheios de ar nela existentes e aos espaos deixados pela dissoluo da substncia activa. Esta
difuso realiza-se de modo semelhante que se verifica com as matrizes inertes de que
trataremos mais adiante.
A utilizao de produtos minerais na constituio de matrizes tem como finalidade
diminuir, substancialmente, a superfcie de contacto do frmaco com os lquidos gastro-intestinais, por aumento do volume da forma. Como evidente, consegue-se, assim, que a
velocidade de dissoluo se reduza de modo aprecivel, prolongando-se, portanto,

537

tempo de actuao. So exemplos de substncias que se utilizam com este objectivo o enxofre
sublimado, s ou misturado com uma pequena quantidade de matria plstica, o fosfato de clcio
e o sulfato de brio, muitas vezes acompanhados com uma cera, o silicato de alumnio ou de
clcio, aos quais frequentemente se junta material plstico e cera. Estas substncias inorgnicas
so usadas em percentagens que oscilam entre 20 e 99%, enquanto a matria plstica no
ultrapassa 10% e a cera ocupa de 15 a 80% do total da frmula. A cedncia dos frmacos
processa-se segundo uma cintica de ordem zero, mas os tempos de actuao no so to longos
quanto se desejaria a no ser quando a cera ou o material plstico se encontram presentes.
Um outro mtodo de preparar formas de aco prolongada deste tipo consiste na floculao
do princpio activo em polmeros aninicos. O floculado resultante contm o frmaco no estado
molecular e a sua libertao efectua-se por extraco e dissoluo, fenmenos altamente
influenciados pelo pH.
SPEISER, KHANNA e JECKLN desenvolveram uma tcnica que consiste em dissolver ou
suspender o princpio activo num monmero (epxdo) que, depois, polimerizado sob a forma
de prolas. A adio de grupos amina ao polmero torna-o solvel no meio cido, enquanto que a
introduo de funes cidas na molcula permite a dissoluo em meio neutro ou s
ligeiramente cido. A mistura de diferentes polmeros assegura a libertao rpida de uma certa
quantidade (dose de aco imediata) em meio cido, seguida de uma cedncia lenta e
progressiva no intestino (dose de manuteno).
Designadas tambm por matrizes plsticas ou insolveis, as matrizes inertes so
constitudas por substncias que formam um esqueleto poroso slido, no digervel, insolvel, e
que no sofre modificaes no tracto gastro-ntestinai. So exemplos destas substncias o cloreto
e o acetato de polivinilo, o polietileno, polimetilacrilatos e polime-tilmetacrilatos. A etilcelulose
, muitas vezes, includa tambm neste grupo. A utilizao destes produtos est limitada pela
necessidade absoluta de que sejam completamente isentos de toxicidade e a extensa bibliografia
publicada a este respeito demonstra que a velocidade de libertao dos frmacos que neles so
includos no sofre a influncia de agentes externos, ao contrrio do que sucede com tantas
outras formas de aco prolongada. Assim, as variaes de pH s tm importncia na medida em
que possam alterar as caractersticas de solubilidade dos frmacos e a presena de enzimas, de
substncias que aumentem a viscosidade e da agitao no tem, em geral, qualquer importncia
no processo de cedncia. A forma galnica normalmente utilizada o comprimido, que se pode
obter por compresso directa da mistura do frmaco em p com o material plstico, ou aps se
ter procedido a uma granulao a hmido. A maior parte das vezes, a este comprimido adicionase ainda uma certa quantidade de princpio activo no misturada com material da matriz, a qual
vai servir de dose da aco imediata.
A libertao dos frmacos destas matrizes depende, essencialmente, de dois factores: a
velocidade de penetrao dos lquidos (V,), j que a referida libertao s possvel quando os
sucos digestivos atingem a rede de canalculos formada pela matriz, e a velocidade (V2) com a
qual os frmacos dissolvidos se difundem da superfcie da matriz.

538

A quantidade de frmaco dissolvido que se difunde pode ser calculada atr.-vs da lei da
difuso de FICK

dm - K. A. _

.dt

(43

)
dx

em que dm representa a quantidade de substncia que se difunde no intervalo de tempo dt

atravs da rea plana A que directamente proporcional variao de concentrao de e
inversamente proporcional distncia percorrida dx. K o coeficiente de difuso que se pode
definir como sendo a quantidade de substncia difundida por unidade de
tempo atravs da unidade de superfcie, quando o gradiente de concentrao
tambm unitrio.

Como

V, =
d
t teremos, ento,

V2 = K.A.A.
(4
4)
4
Por sua vez, a velocidade de penetrao dos lquidos (sucos digestivos) na estrutura porosa
da matriz inerte pode ser calculada a partir da lei de NOYES- WITHNEY, modificada, cuja
expresso matemtica a seguinte:

= K (C m-C)_l_ (45)
M.l
em que:
a quantidade de frmaco incorporada na matriz; M
peso total de todos os componentes da matriz;
l comprimento dos capilares ou canalculos formados;
C m concentrao mxima de frmaco susceptvel de ser atingida no dissolvente que
penetra nos capilares; C concentrao de frmaco nos capilares;
K constante cujo valor depende principalmente do coeficiente de difuso e da
capacidade que a matriz possui de formar capilares e mante-los.
Como evidente, a relao entre as duas velocidades admite trs hipteses que podem
representar-se, esquematicamente, do seguinte modo:

539

V1>v2

1<V2

Quando V, maior que V2 (esquema A) a matriz de embebio rpida e o frmaco ou

frmacos libertam-se dela por um processo em que a sua velocidade de difuso o factor
determinante. Nesta circunstncia, como bvio, no possvel prolongar a aco do
medicamento a no ser que se diminua a velocidade de difuso dos frmacos nele existentes.
Esta velocidade depende, fundamentalmente, como vimos
(equao 44), dos factores que determinam o gradiente de concentrao __, no sendo,
dx
portanto, fcil alter-la, por razes que facilmente se compreendem.
Se, entretanto, as duas velocidades so iguais, isto significa que a matriz se encontrar
exausta de frmacos quando os sucos digestivos atingirem o centro do comprimido e esta
situao permite somente um limitado grau de prolongamento.
Pelo contrrio, quando V2 maior que Vl (esquema B), a cedncia dos frmacos funo da
velocidade com que os lquidos penetram na matriz (V^) e esta a situao ideal para obter uma
boa aco prolongada, uma vez que fcil alterar a referida velocidade de penetrao de modo a
atingir a finalidade proposta, como vamos ver. Com efeito, se nos reportarmos equao (45),
veremos que para reduzir a velocidade de penetrao dos sucos digestivos suficiente um
aumento da proporo do excipiente inerte (M) em relao quantidade de frmacos presente
(a), ou do comprimento dos capilares (1). Este ltimo processo no oferece tecnicamente
grandes dificuldades, pois basta, por exemplo, preparar comprimidos de faces biconvexas em
vez de planas para que haja o referido aumento e, consequentemente, a desejada reduo da
velocidade de penetrao dos lquidos na matriz. Por outro lado, se no fcil alterar a diferena
(C mC), pois, para isso, tornar-se- necessrio utilizar um derivado do frmaco menos solvel,
o que nem sempre possvel, o mesmo j no acontece com o valor de K. Este

540

pode ser reduzido escolhendo uma matriz inerte cuja tendncia para formar capilares seja menos
marcada, ou adicionando uma substncia hidrfoba (sob a forma de agente de granulao, por
exemplo), cujo uso ir permitir que se reduza o coeficiente de difuso dos sucos digestivos no
interior do comprimido.
Ainda dentro deste modo de obter prolongamento de aco por intermdio do uso de
matrizes inertes, pode adoptar-se uma outra soluo galnica que proporciona igualmente bons
resultados. Referimo-nos ao uso de drageias obtidas a partir de comprimidos preparados com
este tipo de excipientes, nas quais a camada de revestimento muito solvel e contm uma certa
quantidade de frmaco destinada a desempenhar o papel de dose de aco imediata, como
fcil de deduzir.

146

VERIFICAO DA EFICCIA DAS PREPARAES DE ACO

PROLONGADA

Em contraste com o que sucede na maioria dos medicamentos, as formas farmacuticas de

aco prolongada exigem uma verificao que se reveste de caractersticas muito especiais. Com
efeito, no basta conhecer somente o contedo global em princpios activos, nem to pouco o
tempo total necessrio para que haja absoro de uma preparao deste gnero. Se
absolutamente indispensvel ter ideias muito claras quanto ao facto de o medicamento ser ou
no ser inteiramente posto disposio do doente num intervalo de tempo previamente
estabelecido, importa, acma de tudo, que essa cedncia se realize de modo a no haver desvios
de limites de concentrao bem definidos, nica circunstncia em que se poder garantir um
efeito teraputico regular.
A este respeito nunca demais salientar que, englobando as preparaes de aco
prolongada quantidades de frmaco nitidamente superiores s existentes nos medicamentos
clssicos, h sempre a possibilidade de que a libertao destes no organismo se processe a
velocidades demasiado altas se as tcnicas empregadas para obter o prolongamento de aco se
revelarem insuficientes. As consequncias deste facto, fceis de prever, so o aparecimento de
efeitos secundrios que tantas vezes se traduzem por ntidos sinais de intoxicao.
A verificao das formas farmacuticas de aco prolongada pode executar-se atravs de
ensaios realizados in vivo ou in vitro. Apesar dos extraordinrios esforos de grande
nmero de investigadores realizados no sentido de obter tcnicas in vitro que, realmente, se
revelassem eficazes para a determinao do comportamento dos medicamentos de aco
prolongada, estas apenas fornecem excelentes bases de seleco para os encarregados de
planificar as formas que apresentem este tipo de comportamento. A razo de ser desta
circunstncia reside no facto de no bastar uma cedncia regular para haver uma resposta
teraputica da mesma ndole, dada a complexidade dos fenmenos de absoro, distribuio,
fixao e metabolismo dos frmacos no organismo a que j por mais de uma vez no referimos.
Acresce, ainda, que s muito dificilmente se podem extrapolar para as condies fisiolgicas os
resultados obtidos com aparelhos, por

541

mais perfeitos que eles sejam na imitao das referidas condies. Deste modo, se, na verdade, os
resultados dos ensaios in vitro permitem orientar as pesquisas galnicas, em contrapartida eles
no so capazes de deixar prever o comportamento exacto das preparaes no organismo, pelo que
no h possibilidade de dispensar os ensaios in vivo, mesmo ainda quando for possvel
estabelecer certas correlaes entre os resultados obtidos com estes e os outros processos de
verificao.

14.6.1. MTODOS DE VERIFICAO IN VIVO

O uso de mtodos de verificao in vivo , pois, indispensvel para as formas de aco
prolongada, como j vimos.
No nos parecendo necessrio referir, pormenorizadamente, os ensaios que permitem
avaliar o tempo total de desintegrao das formas slidas para administrao oral (cpsulas,
comprimidos e drageias) atravs de exames radiogrficos, usando compostos opacos aos raiosX, vamos deter-nos nos processos que permitem apreciar o valor teraputico das formas
farmacuticas com objectividade.
O mtodo mais correcto consistir no uso de tcnicas biolgicas que avaliem a concentrao
dos frmacos nos fluidos do organismo, nomeadamente no sangue e urina, em tempos
determinados aps a sua administrao. Apesar de serem muito numerosas as tcnicas
empregadas para estes ensaios, que avaliam, em ltima anlise, o tempo de semi-vda biolgica
dos frmacos, devemos assinalar, por um lado, que esta pode no estar directamente relacionada
com a resposta teraputica quando determinada por estes processos e, por outro lado, que
alguns frmacos possuem um complicado ciclo de absoro/eliminao que torna impraticveis
as habituais expresses matemticas de que se lana mo para interpretar os dados obtidos
atravs da excreo urinria. De assinalar, ainda, que muitas vezes as taxas encontradas no
sangue e na urina so to baixas que no permitem facilmente a sua determinao.
Pelas razes atrs apontadas, geralmente mais usada a apreciao dos efeitos fisiolgicos
obtidos ao longo do tempo, aps a administrao do medicamento. Como exemplo deste gnero
de ensaios, podemos citar a verificao de formas farmacuticas de aco prolongada contendo
atropina que podem ser avaliadas atravs da medida da diminuio da secreo salivar no
homem.

14.6.2. MTODOS DE VERIFICAO IN VITRO

Como j assinalmos, estes mtodos prestam inestimveis servios no s na fase de
planificao da frmula, rnas at depois em correlao com os ensaios in vivo.

No que se refere s formas orais, no se trata, evidentemente, de verificar tempos de

desagregao mas sim de cedncia em condies que se aproximam, tanto quanto possvel,
das fisiolgicas.

542

Os aparelhos que podem empregar-se resultam, na maioria dos casos, de modificaes,

mais ou menos profundas, daqueles que se usam e foram descritos a propsito do tempo de
desintegrao de comprimidos e drageias, de que citamos, como exemplos, o da USP, de Erweka, de Sonder e Ellenbogem, de Vliet e de Wiley.

OO

O O

( D O

Fig. 158. Aparelho para a determinao do comportamento de formas farmacuticas

Interruptor geral
14 Ligao da conduta de circulao do lquido
Corrente desligada
15 Conduta de circulao do liquido
Comando de aquecimento (contacto 1)
16 Anel onde decorre o ensaio
Lmpada avisadora do comando de
17 Fecho do anel
aquecimento
18 Orifcio para enchimento do anel
,
Ficha de contacto do aquecimento
19 Ligao do motor (contacto 3)
Termostato
20 Lmpada avisadora da ligao do motor
Reservatrio termostatado
21 Relgio (at 24 horas)
Regulao do aquecimento
22 Lmpada avisadora do relgio
Termmetro de controlo
23 Taqumetro
10 Comando da bomba (contacto 2}
24 Eixo do anel onde decorre o ensaio
11 Lmpada avisadora do comando da bomba
25 Regulador de minutos (no visvel na figura]
12 Ficha de acoplamento da bornba-terrnostato
26 -- Alavanca de regulao
13 Bomba-termostato
27 Alavanca de fixao

As condies prevalecentes nos aparelhos citados resumem-se assim:

) Tratamento mecnico tanto quanto possvel comparvel ao do tracto gastro-ntestinal;
b) proteco da luz (aparelhos fechados);
c) quantidades de lquidos (suco gstrico e entrico artificiais) na ordem de 2 a 3
litros devido aos fenmenos de dissoluo que se podem realizar;

543

d) circulao destes sucos (ou a sua substituio peridica);

e] temperatura oscilando entre 36 e 38C.
A Fg. 158 mostra um dos aparelhos que mais perfeitamente realiza as condies atrs
apontadas e que se usa, com bastante frequncia, nestes ensaios.
Ao realizar um ensaio de cedncia in vtro de uma forma de aco prolongada, usar-se-
na primeira hora suco gstrico artificial e nas horas seguintes suco entrico artificial. Nestas
condies, a cedncia dever processar-se nos seguintes moldes:

a) Para uma preparao de tempo de actuao de oito horas:

Ao fim da 1.* hora 30% ( 10%) do total do frmaco

Ao fim da 4a hora 60%
Ao fim da 8.3 hora 90%

( 10%) do total do frmaco

( 10%) do total do frmaco

b) Para uma preparao de tempo de actuao de 10-12 horas:

Primeiras 4 horas 35 a 45 % do total do frmaco

Primeiras 8 horas 65 a 85 % do total do frmaco
10-12 horas
85 a 100% do total do frmaco
A terminar, no queremos deixar de insistir, mais uma vez, em que no basta obter
uma forma farmacutica que obedea exactamente s normas de cedncia que indicmos
para que ela seja de aco prolongada. Torna-se indispensvel que in vivo os resultados
obtidos sejam, tanto quanto se possa averiguar, perfeitamente sobreponveis.

1 4 7 NOVOS SISTEMAS TERAPUTICOS

14.7.1. CONSIDERAES GERAIS
A utilizao das formas farmacuticas de aco prolongada veio lanar uma clara
esperana de melhoria da teraputica das doenas que obrigam a tratamento contnuo e
prolongado com especial relevo no que respeita s doenas crnicas em que tal prolongamento significa, a maioria das vezes, toda uma vida. O ganho em relao s formas
farmacuticas tradicionais hoje j bastante aprecivel mas muito est ainda por fazer.
Um importante passo mais neste longo caminho foi dado com o aparecimento de um
novo tipo de medicao que corresponde ao que se convencionou chamar novos sistemas
teraputicos (NST). No so propriamente formas farmacuticas no sentido exacto do
termo mas trata-se antes de aparelhos ou dispositivos que utilizam princpios fsico-qumicos novos de administrar molculas j conhecidas. Alguns destes sistemas de administrao vo mesmo ao ponto de s permitirem a cedncia do frmaco num determinado local
onde se programou que actuassem sendo, pois, dirigidos a um alvo especfico. Esta
circunstncia representa, como bvio, um enorme avano ao permitir a utilizao de

544

substncias com actividade farmacolgica bem marcada mas cuja toxicidade fem proibido que
sejam veiculadas em formas farmacuticas que, corno se sabe, obrigam sempre a uma fase de
distribuio por todo o organismo consequente absoro a partir do local onde foram
implantadas e que etapa obrigatria antes da aco farmacolgica se realizar. Por outro lado,
nos novos sistemas teraputicos h processos de cedncia diferentes dos classicamente
conhecidos e entre os quais a difuso simples e a dissoluo so os mais vulgares. Lembramos,
a este propsito, que a primeira das duas se realiza segundo uma cintica de primeira ordem o
que corresponde a que a velocidade de absoro no seja constante mas antes uma varivel
dependente da concentrao. Ora, nos novos sistemas teraputicos, para alm da difuso, podem
ser postos ainda em jogo outros processos entre os quais se devem citar a presso osmtica, a
presso de vapor, o magnetismo e a presso hidrodinmica que permitem biodisponibil idades
variadas.

14.7.2. OS SISTEMAS TERAPUTICOS ACTUAIS

A classificao dos novos sistemas teraputicos pode ser feita atendendo sua constituio
e maneira de actuar. Assim, habitual considerar dois grandes grupos os sistemas
reservatrio e os sistemas cito-espectficos ou cito-trpicos ou formas vesiculares. Sem inteno
de minimizar a importncia desta classificao, parece, entretanto, mais adequado que,
semelhana de que um de ns j fez, se agrupem os sistemas teraputicos actualmente
conhecidos de acordo com a forma como cedido o princpio activo j que, a nosso ver, este o
fenmeno mais relevante. Deste modo, integrando tanto quanto possvel esta classificao na
primeira, a propsito de cada processo de cedncia dar-se-o indicaes de como se realiza e
caracterizar-se-o as formulaes que nele se podem incluir.

14.7.2.1. Libertao por difuso

14.7.2.1.1. Cedncia atravs de membranas
Nestas preparaes, que podem incluir-se no grupo dos sistemas reservatrio, existe uma
certa quantidade de frmaco envolvida por uma membrana de natureza polimrica,
microporosa ou semi-permevel atravs da qual a cedncia se far por difuso. O frmaco
pode apresentar-se na forma de partculas slidas ou de disperso de partculas slidas (ou
numa soluo concentrada) num meio liquido ou slido. So exemplos de preparaes deste
gnero o Progestasert para uso intra-uterino constitudo por cristais de progesterona (38 ou 52
mg) dispersos num silicone lquido e envolvidos por uma membrana preparada com um
copolmero de etileno-acetato de vinilo. Assegura uma libertao diria de 65 ftg de hormona
por um espao de um, dois ou mesmo rrs anos. Com uma membrana do mesmo material
existe uma outra preparao para uso oftlmico designada por Ocusert (Fig. 159) em que o
princpio activo a pilocarpina. Neste

caso o lquido lacrimal que, ao penetrar atravs da membrana, dissolve o frmaco permitindo

545

uma cedncia constante de 20 jug (Ocusert Pilo 20, doseado a 5 mg) ou de 40 /g (Ocusert Pilo
40, doseado a l mg) durante cerca de l semana.
305^
-T

- 134mm.

57 mm
Membrana Fleno/Ac. Vinilo
Anel fe Dioxido de Titanio
Reservatrio de Pilocarpina
Fig. 159. Ocusert

Misturando trinitroglicerina com lactose,

dispersando a mistura num silicone fluido e
usando como membrana envolvente mais uma vez um copolmero de etileno-acetaro de
vino, obtm-se um sistema designado por Transderm-Nitro, nome que lembra bem o seu
tipo de actuao j que se destina a ser aplicado na pele com um adesivo permitindo a
libertao e absoro de 0,5 mg de frmaco por centmetro quadrado de pele e por dia. Do
mesmo gnero so ainda o Transderm-Scop (contendo escopolamna para uma aco
teraputica durante 72 horas) o Estraderm (administrao cutnea de estra-diol) e o
Catapress-TTS (Fig. 160) (libertao de clonidina para tratamento prolongado da
hipertenso).

.......
^f*

'"r

nLECULS DE
rilWMCD
MDCSIUH

Fig. 160. Catapress-HS

14.7.2.1.2. Difuso por matrizes

Trata-se de sistemas teraputicos tambm pertencentes ao grupo dos sistemas reservatrio
nos quais se incorporam farmacos em matrizes hidrfilas ou lipfilas. Tal incorporao
normalmente feita de modo a obter uma disperso homognea do frmaco no

546

caso o lquido lacrimal que, ao penetrar atravs da membrana, dissolve o frmaco permitindo
uma cedncia constante de 20 jug (Ocusert Pilo 20, doseado a 5 mg) ou de 40 /g (Ocusert Pilo
40, doseado a l mg) durante cerca de l semana.
305^
-T

- 134mm.

57 mm
Membrana Fleno/Ac. Vinilo
Anel fe Dioxido de Titanio
Reservatrio de Pilocarpina
Fig. 159. Ocusert

Misturando trinitroglicerina com lactose,

dispersando a mistura num silicone fluido e
usando como membrana envolvente mais uma vez um copolmero de etileno-acetaro de
vino, obtm-se um sistema designado por Transderm-Nitro, nome que lembra bem o seu
tipo de actuao j que se destina a ser aplicado na pele com um adesivo permitindo a
libertao e absoro de 0,5 mg de frmaco por centmetro quadrado de pele e por dia. Do
mesmo gnero so ainda o Transderm-Scop (contendo escopolamna para uma aco
teraputica durante 72 horas) o Estraderm (administrao cutnea de estra-diol) e o
Catapress-TTS (Fig. 160) (libertao de clonidina para tratamento prolongado da
hipertenso).

.......
^f*

'"r

nLECULS DE
rilWMCD
MDCSIUH

Fig. 160. Catapress-HS

14.7.2.1.2. Difuso por matrizes

Trata-se de sistemas teraputicos tambm pertencentes ao grupo dos sistemas reservatrio
nos quais se incorporam farmacos em matrizes hidrfilas ou lipfilas. Tal incorporao
normalmente feita de modo a obter uma disperso homognea do frmaco no

547

podendo, ainda, todo este conjunto ser revestido com um polmero para regular adequadamente
a libertao do frmaco. A cedncia deste depende, obviamente, da sua solubilidade nos
compartimentos lquidos e na matriz.
Uma suspenso de trinitrina com lactose em soluo aquosa de PEG 400 a 40% includa
numa matriz de sicone constitui o sistema teraputico designado por Nitro-disco que se destina
a ser colocado directamente em contacto com a pele e em que, portanto, a velocidade de
penetrao da trinitrina atravs da pele que condiciona a libertao a partir da matriz (Fig.
164).

14.7.2.2. Libertao por processos de activao

14.7.2.2.1. Presso osmtica
Um reservatrio de frmaco, na forma de soluo ou no estado slido, contido num
receptculo semi-permevel constitui a base destes sistemas teraputicos que tambm
pertencem ao grupo dos sistemas reservatrio e so conhecidos pela designao genrica de
bombas asmticas. A partir de um sistema deste tipo o frmaco cedido por influncia de um
gradiente de presso osmtica. A velocidade de libertao (dg) constante e pode ser calculada,
para o caso em que o frmaco se encontra na forma de soluo, recorrendo frmula

dg

dt

PxA

em que P a permeabilidade da membrana para a gua, A a superfcie da membrana que

atravessada pela gua, h a espessura do receptculo membranoso e I I a diferena de presso
osmtica entre o meio onde se encontra o frmaco e o meio exterior onde se situa o
medicamento.
Se o frmaco se encontrar no estado slido, a expresso adquire a seguinte forma ao incluir
a solubilidade (S) do frmaco na gua
do_v

P X A x I ITxTS c

dt

Designa-se por sistema Osmet ou bomba osmtica genrica o preparado deste grupo que
consista num mdulo cilndrico no interior do qual se inclui o frmaco em soluo ou
suspenso (Fig.165). O reservatrio formado por uma membrana flexvel e impermevel
envolvida por uma soluo saturada do agente osmtico. Este conjunto, por sua vez,
revestido por uma membrana semi-permevel. exemplo deste gnero de bomba osmtica o
sistema Alzet (Fig. 165). Se o sistema consistir num comprimido revestido exteriormente por
uma membrana gastro-resistente semi-permevel provida de um

548

micro-orifcio rigorosamente calibrado (obtido atravs de um raio laser), trata-se do que se

chama bomba osmtca elementar ou sistema OROS ou GlTS. Como exemplo podem citarse os comprimidos de Acutrim (Fig. 166).
.

SLUQ

Ji|"fe

rRnF K

"

-"

i
1

fHLIWGE
flDDCHI ROLHH

<

PHHEDI

DE flRMHCO
CniIVlVEt.
J DE FLUXO

FLEXIUCL [>D

RCSCRURIDRID

11
1

HGEKTC

DsmrHD

t
HEMIPHR

flRID

Fig. 165. Bomba osrntica genrica (sistema Osmel)

P[41 f"'1010

Fig. 166. Bomba osmtica elementar

14.7.2.2.2. Presso hidrodinmica

A libertao provocada pela presso hidrodinmica possvel em sistemas teraputicos
nos quais o frmaco na forma de soluo for includo num receptculo de paredes deformveis
em cuja constituio existe uma camada hidrfila laminar facilmente intu- mescvel. Este
conjunto encerrado num recipiente indeformvel mas que possui aberturas anulares e um
orifcio de sada para o exterior o qual comunica internamente com um outro orifcio do
receptculo interno (Fig. 167). Quando um lquido (que aps a ingesto ser o suco gstrico)
penetra pelas aberturas anulares, faz intumescer a camada hidrfila laminar da membrana do
receptculo interno. Esta intumescncia obriga sada de soluo do frmaco j que, como
antes se disse, as paredes do recipiente exterior so ndeformveis.

549

.ORIFCIO

RBCRTURHS

Fig. 167. Sistema por presso hidrodinmica

14.7.2.2.3- Presso de vapor

Quando um composto fluorocarbonado includo num sistema constitudo por um frmaco
na forma de soluo e provido de uma agulha contacta com o corpo humano, a sua presso de
vapor, ao volatilizar-se temperatura corporal, obriga sada da soluo medicamentosa
atravs da j referida agulha que se encontra inserida numa veia. Este processo proporciona
uma boa perfuso do frmaco e o mesmo princpio pode tambm permitir a absoro por via
percutnea. A velocidade de cedncia constante, depende da presso diferencial e
inversamente proporcional viscosidade da soluo do frmaco. Como exemplo de uma
preparao deste gnero pode citar-se o Infusaid que se utiliza para administrar heparina,
morfina ou insulina.

14.7.2.2.4. Foras magnticas

Microsferas de frmacos que contm partculas magnticas englobadas em matrizes de
albumina estabilizada e com cerca de 600 nm de dimetro constituem sistemas teraputicos (Fig.
168) que, uma vez introduzidos no organismo, sero obrigados a deslocar-se
MIL M IIWH

mu* PENTHD 01 n* IR u w minem

Fig. 168. Sistema por foras magnticas

por aco de um magneto manobrado do exterior at atingirem o ponto (local ou

receptor) onde se pretende que o frmaco actue e onde libertado de forma lenta e

550

contnua. o que acontece com a N-formilmetionI-leucilfenlalanina que, rendo a propriedade

de atrair leuccitos extravasculares, muito txica. Experincias realizadas em ratos com um
sistema teraputico deste gnero permitiram a sua localizao pulmonar sem que se verificasse a
morte dos animais.

14.7.2.2.5. Ultrassons
Por aco de ultrassons possvel a libertao de frmacos includos em matrizes
biodegradveis constitudas, por exemplo, por bis-(p-carboxifenox)-alcanos. Este fenmeno,
hoje bastante bem conhecido, tem como grande limitao o tamanho das molculas do frmaco
j que, normalmente, as ondas ultrassnicas provocam a ciso das molculas longas.

14.7.2.2.6. lontoforese
O fenmeno da deslocao de uma substncia polar por influncia de um campo elctrico
conhecido h muitos anos. Um sistema denominado Pboresor aplica este princpio
administrao percutnea de anti-inflamatrios como, por exemplo, o fosfato sdico de
dexametasona.

14.7.2.2.7. Activao por pH

Trata-se de um processo para conseguir que um frmaco administrado por via oral apenas
seja libertado no suco entrico no sendo, pois, sensvel ao suco gstrico. E um mtodo muito
semelhante, nos seus efeitos, aos clssicos revestimentos gastro-resistentes

r
l K Hl 01 IM

Fig. 169. Sistema por activao do pH

e entero-solves, h tanto tempo usados em drageias, com a diferena de que este revestimento
microporoso com dimetro de poro controlado. Esta circunstncia permite uma difuso
padronizada do frmaco dissolvido em fluidos cujo pH seja igual ou

551

superior a 7,5. Como material de revestimento tm-se usado os ftalatos de hidroximetil-celulose

(Fig. 169).

14.7.2.2.8. Fora inica

Com alguma semelhana com o que se passa com frmacos cidos e bsicos que podem
fixar-se em resinas permutadoras de ies, com diminuio acentuada da velocidade de absoro,
e cujo mecanismo j se referiu pormenorizadamente (pg. 528 e seguintes), tm-se preparado
complexos formados por frmacos catinicos e resinas com radicais -SO~ e por frmacos
annicos e resinas com radicais -N(CH-)^ . Uma vez formado o complexo, prepara-se este na
forma de grnulos, impregna-se com uma substncia que reduza apreciavelmente a capacidade
de intumescncia quando em contacto com os lquidos do tracto gstro-intestinal
(polietilenoglicol 4000, por exemplo) e, finalmente, reveste-se com etilcelulose.
A libertao dos frmacos por aco dos ies existentes nos lquidos do tracto gastrointestinal reaza-se de modo controlado e de acordo com os esquemas:
No estmago (H + )

+ Resina-SOrFrmaco * Resina-SO^H + Frmaco

No intestino delgado (Cl ~ )

Cl ~ + Resina[N(CH3)3]Frmaco > R e s i n a [N(CH3)3]ci + Frmaco

Como exemplo de um destes sistemas pode ctar-se o Penukinetic.

147.2.3 Lipossomas
Estes sistemas teraputicos pertencem ao grupo dos sistemas cto-especficos, cito--trpicos
ou formas vesiculares.
So formas de dimenses sub-microscpicas dispersas em meio aquoso, constitudas por
um vector (macromolcula ou micropartcula) ligado por processos fsico-qumicos ao princpio
activo e que se destinam especialmente teraputica parentrica. Apesar de pouco vulgarizados
e ainda no comercializados, depositam-se neles grandes esperanas para o tratamento de
algumas doenas.
Os possomas so pequenas e finas vesculas cujo tamanho oscila entre 30 e 1000 nm, de
paredes lipdicas, com uma ou vrias camadas, e nas quais se podem incorporar frmacos hidro
ou lipossolveis. Para confirmar esta afirmao, basta lembrar

552

o facto de compostos lipoides, como as lecitinas e o colesterol, possurem nas suas molculas
uma parte polar e outra apoiar. Ao adicionar-se-lhes gua em pequena quantidade formam
vesculas cujo exterior lipflo e o interior fixa a gua. E deste modo que os frmacos
lpossolves podem ser veiculados na parte externa das vesculas e, obviamente, os frmacos
hidrossolveis no seu interior.
As vesculas, em si prprias, so, pode dizer-se, produtos naturais do organismo e,
portanto, no apresentam qualquer toxicidade. A sua absoro possvel em vrios tipos de
clulas como as do sistema retculo-endoteal, sofrem endoctose e podem libertar o frmaco
que veiculam a nvel dos lisosomas, isto , no local de aco. Trata-se, assim, de sistemas
teraputicos capazes de transportar um frmaco a um determinado local do organismo,
permitindo, pois, que ele at i nj a um alvo pr-determititido.
Porque tm dimenses 8 a 200 vezes inferiores s dos glbulos rubros do sangue, podem
difundir-se na corrente circulatria sem qualquer perigo de embolias ou tromboses.
Entre os exemplos experimentais de utilizao dos lipossomas podem citar-se preparaes
com anfotercina-B, antibitico anti-fngico com elevada toxicidade para o homem, com
doxorrubicina, citosttico altamente txico em formulaes clssicas, e certos compostos de
antimno pentavalente que includos em sistemas lipossmcos permitem a fixao das
vesculas nas clulas de Kpffer do fgado, tornando possvel um combate eficaz
leishmaniose sem que se observem efeitos secundrios dignos de meno.

BIBLIOGRAFIA

A i ACHE, J. M., DEVisSAGUbrr, J. Ph., GuYOT-HERMAN, A. M. Galnica 2. Riopharmaue, Technique er

Dacumentation, Paris, 1979. ALBUQUERQUE PINHO, A-, RAMOS MORGADO, R., VILAI, E. C. e NOGUEIRA PRISTA, L.
An. Dep. Farm.
Centro Ci. Sade Univ. Fed. P., Recife, 15, 7-14, 1976. BALLARD, B. e NELSON, E. Remingcon's
Pharmaceutical Science XIV, Mack Publishing Conipany, Easton,
Pennsylvania, Co. 89, 1689, 1970. BARBOSA, C M, Administrao de Frmacos por via oral, Relacrio
para "Provas de Aptido Pedaggica
e Capacidade Cientfica", Faculdade de Farmcia do Porto, 1990. BURI, P. 3lW Journe d'Actualits
Biopharmaceutiques de Clermont-Ferrand; Influence ds processus de
fabricarion sur ta biodisponibilt ds prncipes actifs administres par Ia voie orale, Maro de 1977.
CHAUMEIL, J. C, PITON, Y. Ann. Pbarm. Fr. 31, 5, 375, 1973.
CHIANG, C Liposomes as a potential oral drug detivery systern, Universidade de Mchigan, 1980. CHIEN,
Y- W. Drugs of Today, 23, 31, 1987.
COBBY, J., MAYRSOHN, M. e WALKER, G. C. /. Pbarm. Sei., 63, 5, 725, 1974. COBBY, J., MAYERSOHN, M. e WALKER, G.

C. /. Pharm. Sei., 63, 5, 732, 1974. DEI.PORTE, J. P. e JAMINET, Fr. / Pbarm. Belg,. 31, 38, 1976. DENOL, A. e
JAMINET, Fr. Presscs Universitaires de Lge, vol. III, 126, 1968. DESAI, S. J-, SlMONEl.L, A. P. e HiGUCHI,
W. I. /, Pharm. Sei, 54, 1459, 1965. DESAI, S. J., SlNGH, P., SIMONELLI, A. P. e HiGUCHI, W. T. /. Pbarm. Sei.,
55, 1224, 1966. DESAI, S. J., SINGH, P., SIMONEI.LI, A. P. e HIGUCHI, W. I. /. Pbarm. Sei, 55, 1230, 1966. DESAI, S. J.,
SINCH, P.. SIMONELI.I, A. P. e HIGUCHI, W. 1. J. Pharm. Sei., 55: 1235, 1966. ERIKSEN, S. The Theory and Pratke of
Industrial Pharmacy, pg. 408, Ed. Lacbman, L, Liebcrman. H. A.

553

e Ranig, J. L, Lea & Febiger, Filadlfia, 1970. ETTORNE, R. Frmaco, Ed. Pract., 2, 57, 1957. GiBALDI, M.
Introductiun to Biopharmaceutics, I.ea & Febiger, Filadlfia (traduo espanhola de Torres, J. C.,
ed. Acribia, Zaragoza, Espanha, 1974).
GUMMA, A.. DERMANCI, M. A. e BEL, F. Pharm. Acra Helv., 47, 10, 577, 1972.

HlGUCHI, T. /, Pbarm. Sei., 52, 1145, 1963.

HUBER, H. E., DALE, L. B. e CHRISTENSON, G. L J. Pbarm. Sei., 55, 974, 1966. JAMINET, Fr. /. Pharm. Eelg., 18,

227, 1963. LAPIDUS, H. e LORDI, N. G. /. Pharm. Sei., 55, 840, 1966. LAPIIIUS, H. e LRDi, N. G. /. Pharm. Sei.,
57, 1292, 1968. NELSON, E. /. Amer. Pharm. Assoe., Sc. Ed. 46, 572, 1957. NOGUEIRA PRISTA, L, POLNIA, J., SILVA
COSTA, A. e RAMOS MORGADO, R. An. Fac. Farm. Porto, 25,
59, 1965. NOGUEIRA PRISTA, 1.., Mi-:i.o, O. V. c FREITAS, J. L. An. Dep. Farm. Centro Ci. Sade Univ. Fcd.
P.,

Recife, 15, 57-69, 1976. NOGUEIRA PRISTA, L., MONTENEGRO, S. C. S. e LAVRA, M. J. V. An. Dep. Farm. Centro
Ci. Sade Univ.
Fed. P., Recife, 15, 77-88, 1976.
PARROT, E. L. Prescripdon Phannacy, Sprowls, J.

P. 2." edio, J. B. Lippincott Company, Filadlfia. RAMOS

MORGADO, R., FIGUEIREDO DL SOUSA, J. C, MANUELA CARDOSO, M. e NOGUEIRA PRISTA, L. Rev.

Port. Farm.,16, 420, 1966.

RlTSCHEL, W. A. Drug Inrelligence and Clinicai Pharmacy, 4, 332, 1970. ROBINSON, J. R. e ERIKSEN, S. P. /.
Pbarm. S., 55, 1254, 1966. ROBINSON, J. R. e ERIKSEN, S. P. J. Pbarm. Sei., 59, 1796, 1970. SILVA CARVALHO, L
Rev. Port. Farm., 13, 56, 1963. SlMMONS, J. R. A. Formulatiun and Experimental Evaluation uf Oral Retained
Release Medication Based
on the Principie of Delayed Diffusion. Drukkery Wed. J. Van Soesr, N. V. Amscerdam, 1962. WILLIAMS, A.
Sustained Release Pharmaceucicals Noyes Development Corporation, New Jersey, 1969.

554

555

Estabilidade dos medicamentos

No de hoje o problema da conservao, canto quanto possvel perfeita, de todas as

propriedades que fazem deste ou daquele produto um meio altamente adequado preveno
ou cura da doena. A estabilidade dos medicamentos foi sempre uma preocupao que
dominou o esprito daqueles sobre quem mais directamente recaa a responsabilidade do seu
manuseamento. Sem querermos divagar atravs da Histria, perdendo-nos na poeira dos
tempos, vamos, no entanto, citar dois factos que corroboram cabalmente as nossas
afirmaes,
Em 1352, reinando em Frana Joo, o Bom, estabelece-se oficialmente neste pas a
obrigatoriedade da inspeco s boticas. Durante esta deveriam as autoridades nomeadas para o
efeito examinar a qualidade das drogas, destruindo, se necessrio, as que se relevassem
velhas ou mal conservadas.
Em Portugal, no reinado de D. Afonso V, em 1461, a primeira lei que se publica
versando o exerccio das profisses mdicas determina que as boticas devem ser estveis, bem
amezinhadas e dispor de mezinhas aptas, no corruptas, sempre frescas. A semelhana do que
se determinara em Frana cerca de um sculo antes, tambm aqui se manda que os Fsicos
do Reino inspeccionem as boticas para fiscalizar o bom cumprimento do que se preceitua.
Nas primeiras dcadas do nosso sculo nota-se, em grande nmero de formulrios
oficiais e farmacopeias, a preocupao de mandar renovar as preparaes galni-cas com
uma certa periodicidade. curioso notar que a Farmacopeia Portuguesa de 1936 estabelecia
que diversas formas farmacuticas fossem preparadas na ocasio do emprego e determinava
prazo de eficcia para soros e vacinas.
Mas o avano da tecnologia da preparao dos medicamentos, por um lado, e a excessiva
industrializao, que mal dos nossos dias, por outro, agudizou de maneira extraordinria o
problema e introduziu-lhe, at, novas perspectivas. Assim, ao medicamento quase totalmente
constitudo por produtos naturais (ps, tinturas, extractos, etc.) sucedeu-se, em ritmo
alucinante, o isolamento, a descoberta e a sntese, com consequente uso, de inmeros
frnnacos, alguns dos quais extremamente frgeis e, portanto, muito facilmente alterveis. De
notar tambm que aos que se isolaram do seu complexo natural se retiraram possibilidades de
conservao, uma vez que, como se sabe, muitos destes complexos possuem os seus prprios
princpios estabhzantes.

556

Por sua vez, a excessiva industrializao conduziu necessidade de preparar e

comercializar medicamentos em larga escala, resultando daqu que dificilmente se pode
prever a su a utilizao imediata. No at muito possvel determinar qual o tempo que
mediar entre a preparao do medicamento e a sua utilizao e que ser gasto em
comercializ-lo, transport-lo e na imobilizao que vai sofrer nos distribuidores e, at, na
casa do prprio doente.
Longe se est, hoje, do tempo cm que o medicamento se preparava praticamente no
momenco em que era solicitado atravs de uma prescrio mdica levada pequena oficina de
farmcia. Assim que, a somar ao problema da existncia de frmacos em boas condies
de conservao, se tem de saber durante quanto tempo estvel o resultado da manipulao
destes o medicamento.
Indo, entretanto, mais alm, constitui hoje tambm uma preocupao sria o procurar
saber-se porque e como se alteram os princpios activos de dada preparao. A razo de ser
deste facto reside na necessidade de tentar reduzir ao mnimo o fenmeno da alterao para
se poder contar com medicamentos tanto quanto possvel estveis, ou ento, de pr de
sobreaviso os futuros utentes quanto ao tempo durante o qual o medicamento se pode usar.
Nos nossos dias todo este quadro que descrevemos promoveu, portanto, a necessidade
de saber, to profundamente quanto possvel, como se comporta a preparao farmacutica e,
alm disso, estabelecer at quando ela incua para o doente e pode realizar a funo para a
qual foi criada.
destes dois problemas que nos ocuparemos no presente captulo.

1 51 PROCESSOS DE ALTERAO DOS MEDICAMENTOS

uma verdade incontroversa que todo o medicamento se altera.

Em ltima anlise, podem dvdr-se as alteraes que possvel verificar em di,-.
grupos as devidas a causas externas e as que resultam do que chamaremos causas
internas. Ao primeiro grupo pertencem as provocadas por influncia do meio ambiente
temperatura, luz, humidade, gases que compem o ar, etc. No segundo podemos considerar
as interaces entre os frmacos, destes com os solventes ou os adjuvantes e tantas vezes
aceleradas pelo pH do meio, a qualidade dos recipientes, pequenas quantidades de
impurezas, etc.
As alteraes podem ser mais rpidas ou mais lentas, podem reflectir-se nos caracteres
organolpticos ou no. So, evidentemente, muito mais de temer estas do que aquelas, uma
vez que no so, portanto, facilmente detectveis mas podem, quantas vezes, alterar
profundamente a constituio deste ou daquele componente da frmula. Esta alterao pode
levar perda parcial ou total da sua actividade, ou, o que muito mais grave, formao de
produtos cuja toxicidade seja extremamente mais elevada que a do frmaco original.

557

Em resumo do que escrevemos, a alterao dos medicamentos pode seguir vrios

processos qumicos, dos quais os m ai s frequentes so, segundo LACHMAN e DE LUCA, a
hidrlise, a oxido-reduo, a fotlise e a racemizao.
Como, a propsito da estabilidade de cada tipo de forma farmacutica, se encontra
tratado em pormenor, em cada captulo, o problema das suas alteraes, limitar--nos-emos a
uma rpida resenha a respeito de cada um dos principais tipos de decomposio.

15.1.1. ALTERAO POR HIDRLISE

Muitos frmacos contm na sua molcula grupos funcionais ster ou amida, os quais so
susceptveis de sofrer hidrlise em meio aquoso ou mesmo, at, por aco da humidade
(quando se encontrem incorporados em formas farmacuticas slidas). Como exemplo do que
afirmamos podemos citar alguns anestsicos, antibiticos, vitaminas e barbitricos.

151 1 1 Hidrlise de steres e amidas

A hidrlise de um ster (portanto o seu desdobramento em um lcool e um cido) traduzse, essencialmente, na rotura de uma ligao covalente que existe entre um tomo de carbono
e outro de oxignio e, esquematicamente, pode representar-se
do seguinte modo:
O

II

II
+

R C OR' + H + OH - * R C OH + HOR'
ster
cido
lcool

Se bem que algumas hidrlises se possam efectuar em gua pura, a verdade que, para a
grande maioria dos casos, se torna necessria a presena de um catalisador para que a reaco
se processe. Este , invariavelmente, uma substncia de natureza polar, tal como um cido, um
lcali ou determinado enzima que capaz de fornecer mistura em reaco hdrogenes ou
hidroxilies. Ueste modo, podem efectuar-se duas espcies de hidrlise cida ou alcalina,
respectivamente. Estes dois tipos de hidrlise no diferem essencialmente um do outro, excepto
no facto de o segundo (em meio alcalino) ser irreversvel e, portanto, quantitativo, dado o
facto de o cido que se liberta ser imediatamente neutralizado. Por sua vez, a hidrlise em
meio cido um fenmeno reversvel e, como tal, o seu equilbrio pode ser deslocado num ou
noutro sentido, conforme o meio contm, em excesso, gua ou lcool.

558

De entre os numerosos esquemas que podem representar a hidrlise dos steres, quer em
meio cido, quer em meio alcalino, o de WALTERS , talvez, o mais claro, razo pela qual o
citamos.
Hidrlise
Catalisada por um lcali

Catalisada por um cido

o
H
OH

HO
l
l
Q
|
rUOprTc
LJ r ^ r\ r*
HO

A combinao do io com gua

a origem a este intermedirio
instvel que imediatamente se
cinde em cido ou sal e lcool
LJ Cf7jt, *

Fig. 170. Esquema de Walters referente hidrlise de um ster plos dois processos cido e alcalino. The Theory
and Pratice of Industrial Pharmacy, ed. Lachman, Lieberman e Kanig. Lea & Febiger,

Philadelphia, 1970, pag 681.

Mais adiante trataremos em pormenor deste tipo de degradao a propsito da cintica dos
produtos qumicos e biolgicos, mas parece-nos oportuno enunciar, nesta altura, os factores
cuja variao pode contribuir para minimizar, tanto quanto seja possvel, a degradao
hdroltica dos frmacos.

So os seguintes:
a) pH
Sempre que isso seja possvel, a soluo de um frmaco deve ser preparada de tal modo que
o seu pH seja o mais prprio para a estabilidade ptima da substncia em causa, no que respeita
sua degradao hidroltica. Infelizmente, nem sempre isso vivel sobretudo por razes de
ordem fisiolgica. A ttulo de exemplo, citamos os dois grupos de formas farmacuticas em que
mais vulgar verificar-se este facto os colrios e os injectveis que, como se sabe, devem
apresentar um pH o mais prximo possvel da neutralidade.

559

b) Solvente
Um outro processo de diminuir as probabilidades de degradao hidroltca de frmacos em
soluo aquosa a substituio, parcial ou total, da gua por um solvente de mais baixa constante
dielctrica. Exemplos destes solventes so o etanol, os glicis, as solues de glucose ou manitol e
as amidas substitudas.

c) Complexao
O grau de hidrlise pode ser afectado pela formao de complexos de dois modos distintos
esfrico ou polar.
E bvio que a fixao, por exemplo, de uma molcula volumosa de cafena benzocana
pode afectar, favoravelmente neste caso, a frequncia e facilidade com que o ster se possa
encontrar com os ies H ou OH ", por impedimento esfrico. Por outro lado, as reaces podem
tambm ser afectadas por agentes complexantes que alteram a afinidade do io carbonlko do ster
para os agentes catalticos (H ou O H ~ ) . De um modo geral, podemos dizer que o primeiro
processo retarda sempre a hidrlise enquanto o segundo pode aumentar ou diminuir a velocidade
do fenmeno conforme o caso considerado.

d) Tensioactivos
RlEGELMAN, trabalhando com benzocana, estudou a influncia dos tensoactvos sobre a
velocidade de hidrlise desta substncia. Experimentou compostos aninicos, catinicos e no
inicos e verificou que, apesar de haver estabilizao do frmaco, no que respeitava
degradao hidroltica, com qualquer dos trs tipos de substncias, ela no era igual com todas
elas. Na realidade era mais forte com os agentes aninicos e catinicos e muito mais fraca com
os no inicos.
O mecanismo pelo qual se exerce o efeito antes apontado carece, ainda hoje, de uma
explicao conveniente. Entretanto, e segundo o mesmo autor, os tensioactivos aninicos, ao
formar uma barreira de natureza electronegativa superfcie das partculas do frmaco em
soluo (a conhecida interface), repeliriam os ies OH" que, deste modo, no poderiam exercer
a sua aco cataltica. Por sua vez, os tensioactivos catinicos, que do origem a uma barreira
electropositiva, exerceriam o seu efeito protector pelo facto de atrarem os mesmos ies OH~.
Estes, aparentemente, no poderiam penetrar atravs da j referida barreira polar, pois ficariam
fixados a ela no atingindo, portanto, a molcula do frmaco. Finalmente, os tensioactivos no
inicos oferecem, de facto, uma proteco muito menos eficaz, uma vez que o grau de
hidratao relativamente elevado superfcie das micelas por eles formadas permitiria um
considervel ataque hidroltico no seu interior, quase da mesma extenso que o verificado na
fase aquosa.

560

e) Modificaes da estrutura qumica

Certos substituntes, quando introduzidos nas cadeias alqulicas ou aclicas dos steres
alfticos ou aromticos ou no anel benznco destes ltimos, podem provocar uma diminuio
do seu grau de hidrlise. Este fenmeno deve atribuir-se a um efeito estrico e ou polar devido
ao grupo substituinte em causa. Assim, por exemplo, o aumento do nmero de carbonos ou de
ramificaes das citadas cadeias usualmente traz, como consequncia, a diminuio do grau de
hidrlise do ster devido a impedimento estrico. Contudo, se se trata de grupos electroflicos ou
nucleoflicos, a sua introduo nas posies j antes referidas pode influenciar a velocidade de
hidrlise de maneira diversa, aumen-cando-a nuns casos e diminuindo-a noutros, devido ao efeito
electrnico dos referidos grupos.
A ttulo de exemplo do que afirmamos, a hidrlise alcalina de steres aromticos
incrementada pela presena de grupos electroflicos no anel benznico (halognos ou NO2). A
explicao do fenmeno encontra-se na circunstncia de os citados grupos atrarem os electres
para longe do local da reaco (a funo ster) facilitando, assim, a aproximao dos HO ~. Por
sua vez, h retardamento da hidrlise quando se encontram presentes radicais nucleoflicos no
anel benznico (CH3, OCH3 e NH2). A razo de ser deste facto encontra-se no deslocamento dos
electres em direco ao ponto onde a hidrlise se realiza, deslocamento esse provocado plos
citados radicais, com a consequente aco repulsiva sobre os agentes catalticos os OH ~.
Como evdence, o fenmeno passa-se totalmente ao contrrio quando a degradao hidroltica
dos steres aromticos catalisada no por ies OH ~ mas por hidrogenies.
De modo geral, as hidrlises catalisadas por lcalis so mais afectadas pelo efeito polar do
que as que se processam em meio cido. Em contrapartida, o impedimento estrico afecta de
maneira mais acentuada as ltimas que as primeiras. Contudo, o efeito total produzido pela
introduo de radicais sobre a hidrlise alcalina consderavelmente mais elevado do que o
exercido na hidrlise cida. A razo de ser deste facto est, provavelmente, na circunstncia de
na degradao alcalina ambos os efeitos polar e estrico se encontrarem presentes,
enquanto que na hidrlise catalisada por hidrogenies o efeito polar ser quase nulo.
Na prtica farmacutica este processo de minimizar a degradao hidroltica dos frmacos
deve ser sempre encarado com srias reservas, uma vez que a introduo de substituntes numa
molcula pode alterar profundamente as suas propriedades farmacolgicas, e, at, o seu grau de
toxicidade. Entretanto, vrios exemplos se podem citar e, para nos referirmos a um somente,
lembramos o que se passa com as penicilinas semi-sint-ticas, nomeadamente a Meticilna a
2,6-dimetoxi-fenilpenicilna em que a introduo dos dois grupos metoxo nucleoflicos
no anel benznico d como resultado uma resistncia aco das penicilinases que, como
sabido, provocam a hidrlise das penicilinas segundo um caminho em tudo semelhante
degradao hidroltica em meio alcalino.

f) Formao de sais e steres

Uma outra tcnica que, por vezes, empregada para aumentar a estabilidade dos frmacos,
no que diz respeito hidrlise, consiste em reduzir a sua solubilidade por

561

formao de steres ou de sais da substncia em causa, os quais sejam muito menos solveis que
ela. De maneira geral, somente a fraco total de composto que se encontre dissolvida sofre
hidrlise. Deste modo, quanto menos solvel o frmaco se mostrar, menos sensvel degradao
hdroltica.

Os compostos com interesse farmacutico que contm na sua constituio grupos amida so
-tambm susceptveis de sofrer hidrlise. Esta processa-se de rnodo semelhante que se
descreveu para os steres, com a diferena de resultarem, como produtos f in a is da degradao,
no um cido e um lcool, mas um cido e urna amna.
O esquema segundo o qual se passa o fenmeno pode representar-se da forma seguinte:

O
H
II
l
R C N R . + H2O *
Amida

O
II
R C OH + H2N R,
Acido
Arnna

Dado que as amidas so dotadas de uma estabilidade muito superior dos steres, as
informaes existentes a respeito da sua degradao hidroltica so, comparativamente, em
nmero muito mais reduzido.
A alterao de compostos como a nicotinamida, a feneticilina, os barbituratos e o
cloranfencol, tem, entretanto, sido atribuda exactamente degradao hidroltica da funo
amida. Esta circunstncia justifica plenamente a referncia que fazemos a este tipo de
decomposio. Os processos a usar para a retardar, ou, mesmo, eliminar, so paralelos aos que
citmos a respeito dos steres pelo que nos parece dispensvel voltar a referi-los. Entretanto, a
respeito da substituio da gua por solventes de constante delctrica mais baixa, importante
assinalar que, sendo um processo que tambm se usa para os compostos de funo amida, nem
sempre as coisas correm como se poderia supor antecipadamente. Para ilustrar o que dizemos
vamos citar dois casos.
As solues injectveis de lumnal sdco so habitualmente preparadas com um solvente
constitudo por 40% de gua e 60% de propenoglicol, conseguindo-se, deste modo, diminuir
substancialmente o grau de hidrlise do frmaco. Entretanto, esta soluo para o problema no
, de modo algum, geral, pois, em certos casos, pode revelar--se, at, contraproducente. Assim
acontece com o cloranfencol em que a substituio parcial da gua por propenoglicol d,
como resultado, o aumento da velocidade e grau de hidrlise, uma vez que aquele solvente se
combina com o cido dicloroactico libertado

562

na primeira fase do fenmeno de degradao do antibitico. Como consequncia, o

equilbrio da reaco desloca-se no sentido directo at decomposio total do composto,

CH3 CHQHCH 2 OH
HOOCCHCIy
2
W*

15.1.2. ALTERAO POR OXIDAO-REDUO

A pouca estabilidade de numerosos preparados farmacuticos pode, tambm, dever--se

alterao dos frmacos neles includos segundo processos oxdativos. Para corroborar esta
afirmao basta lembrar o que acontece com a adrenalina, com alguns esteri-des, vitaminas e
antibiticos, dos quais bem conhecida a facilidade com que se podem oxidar ou mesmo, em
alguns casos, reduzir.
Sem querermos alongar demasiadamente as consideraes acerca deste processo de
degradao dos frmacos, parece-nos, entretanto, til que faamos uma breve resenha de alguns
factos com ele relacionados.
difcil reproduzir os fenmenos oxidativos dada a sua extraordinria complexidade e
extrema sensibilidade, por exemplo, a vestgios, mesmo tnues, de certos metais e outras
impurezas. Daqui resulta, como consequncia natural, uma quase impossibilidade de estabelecer
o seu mecanismo e, portanto, que as numerosas informaes que se podem encontrar na
literatura especializada, quanto a reaces redox, sejam, sobretudo, de carcter qualitativo. ,
fundamentalmente, por esta razo que o nosso estudo vai incidir exclusivamente sobre este
aspecto da decomposio dos frmacos por oxidao.
Diremos, antes de mais nada, que neste fenmeno qumico actuam como intermedirios
no s o oxignio, mas tambm determinados radicais livres e podemos afirmar que a sua forma
mais comum nos frmacos a auto-oxidao que envolve um radical livre. De um modo muito
geral, pode definir-se a auto-oxidao como sendo uma reaco de uma determinada substncia
ou grupo de substncias com o oxignio molecular. Por sua vez, os radicais livres so
produzidos por rotura de uma ligao covalente,

563

de tal modo que cada grupo formado retm um dos electres do par constituinte da ligao
covalente original. Esquematicamente, o fenmeno pode ser assim representado:
A : B * A' + B ou
seja
CHU : CH, * 2 CH,

Como evidente, estes radicais so altamente insaturados e, portanto, captam com extrema
facilidade electres das substncias com que contactam provocando a sua oxidao.
O esquema da auto-oxdao de uma substncia orgnica com interveno de um radical
livre pode ser representado, simplificadamente, do seguinte modo:

l.a fase Incio

Activao
RH - R + (H)
Luz, calor

2.a fase Propagao

R + O2 * RO2 RO2 + RH *
ROOH + R

3.a fase Decomposio em hidrxido e perxido

ROOH * RO + OH

4a fase Final
'

RO> + x * produtos inactivos

RO2 + RO2 *- produtos inactivos

Segundo LACHMAN , L e DELUCA , P. The Theory and Practce of Industrial Pharmacy.ed. Lieberman e Kanig, l_ea& Febiger,
Philadelphia, 1970. pg. 686.

564

Como aparece indicado no esquema, a fase inicial da reaco originada pela

decomposio trmica de substncias naturalmente presentes ou adicionadas mistura ou
mesmo, provavelmente, por aco d luz. O f i m do fenmeno pode ter lugar ao
combinarem-se dois radicais livres RO2 ou por interveno de um radical livre inibi-dor que
se designa por X. Este geralmente converte o radical peroxdco RO2 num hidroxiperxido
que se estabiliza por ressonncia, ficando incapaz de prosseguir a cadeia reaccional. Como
exemplos destes radicais livres inibidores podemos cita r o metabissulfito de sdio, a tioureia
e a cistena e importa frisar que o processo de estabilizao em que eles intervm , de facto,
o de melhores resultados prticos, uma vez que, de outra maneira, o produto de
recombinao dos radicais poderia dispor ainda de energia suficiente para provocar a
redissociao da molcula.
Para que o fenmeno de auto-oxidao seja vivel, necessria somente uma pequena
poro de oxignio que se deve encontrar presente na fase de propagao, carecendo
praticamente de importncia a sua existncia para que o fenmeno prossiga, ento, at fi na l,
Os metais pesados, particularmente os que so susceptveis de apresentar dois ou mais
estados de oxidao com um potencial redox conveniente entre eles (cobre, ferro, cobalto,
nq uel), so geralmente catalisadores positivos das oxidaes, reduzindo o tempo da fase de
induo e aumentando a velocidade a que, normalmente, decorre o processo. Para cumprir
tal finalidade, incrementam as fases inicial, de propagao e fi na l, mas a sua funo de
maior importncia consiste, na realidade, num considervel aumento da velocidade com que
se formam os radicais livres que intervm nas degradaes oxidatvas.
Muitas destas so, tambm, catalisadas por ies H$Q[ ou OH ~, j que o seu potencial
redox depende, pelo menos parcialmente, do pH do meio. Esta circunstncia revela-se
particularmente verdadeira para os frmacos que podem incluir-se no grupo de substncias a
que cabe a designao de cidos fracos podendo o sistema quinona/ /hidroqunona servir
como exemplo clssico para ilustr ar este fenmeno:

O potencial de oxidao-reduo deste sistema pode ser determinado a partir da seguinte

expresso simplificada que resulta da equao de NERNST
c
, 0,06 ,
r
Eo + - log

[H+]2 . [quinona] E =
[hidroqunonaj

565

em que, turno se sabe, Eo representa o potencial normal e 2 o nmero de electres postos

em jogo na reaco.
No difcil concluir, pois, que um aumento da concentrao hidrogeninica resulta
sempre numa correspondente elevao do va lo r de , e isto significa que a forma reduzida
tanto mais facilmente oxidvel quanto mais elevado for o pH do meio em que o fenmeno
tende a rea!izar-se. Deste modo, portanto, os frmacos que se encontram na forma reduzida e
podem alterar-se por oxidao apresentam estabilidade mxima na zona de pH
compreendida entre 3 e 4, devendo fazer-se notar; entretanto, que h um pH de ptima
estabilidade para cada caso.
Como exemplo de substncias que podem experimentar fenmenos de decomposio
por processos oxidativos citamos a prednisolona, a morfina, a adrenalina, a vitamina C e o
nit r at o de isoamilo. Por sua vez, a riboflavina e a menadiona so duas vitaminas que
facilmente se alteram por reduo transformando-se a primeira num leucoderivado (a
leucoflavina) e a segunda num difenol, ambos de reduzida ou praticamente nu la actividade
teraputica.
A estabilidade destes frmacos pode ser notavelmente aumentada quando se modificam
determinados factores que pensamos ser til considerar, ainda que resumidamente.
a) Contedo em oxignio
Como por demais sabido, a maioria das degradaes por oxidao verifica-se quando
os frmacos se encontram sob a forma de soluo aquosa. Torna-se, portanto, fcil concluir
que o problema da quantidade de oxignio presente na gua que ir servir para preparar as
respectivas solues seja de importncia primria bem como os processos que se possam pr
em prtica para a reduzir ao mnimo.
Estudos feitos neste sentido permitiram determinar que guas tratadas de diversos
modos, e que se encontrem em equilbrio com o oxignio atmosfrico, contm dissolvidas
quantidades de oxignio de 9,14 e 5,75 ml por litro s temperaturas, respectivamente, de 4 e
25C. Por outro lado, verificou-se que a 100C a gua se apresenta praticamente isenta do gs
em questo e que, se o arrefecimento de uma gua recentemente destilada for feito em
recipiente fechado, possvel diminuir sensivelmente a quantidade de oxignio nela
dissolvida (entre '/ ? e '/ 4 dos valores acima citados). Os melhores resultados consegnem-se,
entretanto, quando a gua arrefece, a partir da ebulio, em corrente de um gs que, a este
respeito, seja inerte (dxido de carbono ou azoto). Nestas condies, e quando se usa uma
corrente de dxido de carbono, possvel obter uma gua cujo teor em oxignio de 0,45
ml por litro, temperatura de 20 C.
Mesmo assim, e desde o momento que muitas das degradaes em causa podem seguir o
caminho da auto-oxidao para a qual se torna necessria apenas uma pequena poro de
oxignio, no basta somente tomar precaues quanto quantidade deste gs que se encontra
dissolvida na gua para garantir a estabilidade. Torna-se, na

566

realidade, necessrio recorrer ao uso de antoxidantes e agentes quelantes para atingir o fim
desejado evitar a alterao dos frmacos por processos oxidativos.

b) Antioxidantes

Por antioxidantes devem entender-se sistemas oxido-redutores cujo potencial de

oxidao seja mais elevado do que o dos frmacos com que vo estar em contacto. Por
outras palavras, so substncias com francas possibilidades de se oxidarem e, portanto,
dotadas de elevado poder redutor. esta, alis, a razo pela qual correntemente se
denominam redutores os agentes que exercem a sua aco nos sistemas aquosos.
Esta aco pode explicar-se pelo facto de eles cortarem a cadeia reaccional formada
durante a fase de propagao ao fornecerem um tomo de hidrognio ou um electro ao
radical livre, recebendo, em troca, o excesso de energia da molcula activada.
Se bem que, primeira vista, parea muito fcil proceder escolha do anti-oxidante
adequado para impedir a alterao de determinada substncia, tal no se verifica na
realidade. Basta que nos recordemos da complexidade dos processos oxidativos em que
intervm radicais livres e da sua sensibilidade a diversas impurezas para se encontrar
perfeitamente explicado que no seja possvel prever qual o melhor anri-oxidante a usar
com base unicamente no facto de o seu potencial de oxido-reduo ser largamente
superior ao do frmaco que se pretende estabilizar. Mais do que medidas electromtricas
de potencial, impe-se o estudo experimental da influncia dos agentes antioxidantes
sobre os frmacos de modo a esclarecer a sua utilizao.
Para ilustrar o que acabamos de afirmar, vamos citar o que se passa com um dos
compostos que mais correntemente se usou, e ainda se usa, como antioxidante (redutor)
em preparaes cujo solvente a gua. Trata-se do metabissulfito de sdio que se
encontra indicado como agente establizante em tantas e tantas frmulas inscritas em
diversos formulrios. Acontece que trabalhos recentes determinaram que a sua actividade
antioxidante inibida por certas substncias pos estas so capazes de impedir a sua
oxidao como acontece, por exemplo, com o manitol, certos fenis, anies inorgnicos,
cetonas e alcalides. Vrios autores afirmam que este impedimento se deve ao facto de se
formarem compostos de coordenao entre o nibidor e o metabissulfito. E, entretanto,
muito mais grave o que se passa com a adrenalina e o cloranfeni-co cujas degradaes
so potencializadas por este redutor, tendo-se demonstrado que ele reage com o primeiro
dos dois frmacos citados, dando origem a um derivado sulfonado que incolor.
Como exemplo de substncias que correntemente se usam como antioxidantes
podemos citar:
Para sistemas aquosos sulfito, metabissufito, bissulfito e tiossulfato de sdio,
vitamina C, toglicerol, tiossorbitol e cloridrato de cstena.
Para sistemas oleosos galhatos (de propilo e octlo), butil-hdroxianisol, a-tocoferol,
fenil-a-naftilamina, lecitina e cido nor-di-hidroguaiartico.

567

c) Agentes quelantes (catalisadores negativos)

A eficcia dos antioxidantes pode ser potencializada pelo uso de agentes quelantes. Muito
resumidamente, a sua aco explica-se pelo facto de formarem com facilidade quelatos com
os metais pesados, no permitindo que estes exeram, portanto, o seu papel de catalisadores
positivos das oxidaes. E esta a razo pela qual os agentes quelantes so correntemente
conhecidos pelo nome de catalisadores negativos. As substncias que mais vulgarmente se
utilizam com esta finalidade so os cidos ctrico e tartrico, derivados e sais do cido
etilenodiaminotetractico, a di-hidroxietilglicina e a tioureia.

d) Solvente
Importa lembrar, por ltimo, que a substituio da gua por outros solventes para
minimizar os fenmenos oxidativos no pode ser feita com a facilidade que se apontou a
respeito das degradaes por hidrlise. Com efeito, muitos dos solventes no aquosos
possuem propriedades catalticas sobre a oxidao, quando usados em conjunto com gua ou
mesmo isoladamente. Assim acontece, por exemplo, com aldedos, cetonas e teres que
podem influenciar as reaces de radicais livres de maneira muito significativa.

15.1.3, ALTERAO POR RACEMIZAO

possvel, em certas circunstncias, que um composto dotado de determinada
actividade ptica a perca totalmente sem, entretanto, experimentar qualquer modificao no
que respeita sua constituio qumica. Para que tal acontea, basta que metade das
molculas presentes sofram um desvio nas suas propriedades pticas para um valor
diametralmente oposto ao inicial produzindo-se, deste modo, uma perfeita compensao.
Esta pode ainda realizar-se mesmo dentro da prpria molcula da substncia conduzindo a
idntico resultado. E a este fenmeno de isomeria ptica que se chama, concreta mente,
racemizao.
Justifica a sua importncia no que respeita estabilidade dos frmacos o facto de os
derivados levgiros possurem, de modo geral, uma muito maior actividade teraputica que
os dextrgiros e, portanto, a racemizao conduzir, fatalmente, a um pronunciado decrscimo
dessa actividade.
exactamente o que acontece com a adrenalina, cuja forma levo 15 a 20 vezes mais
potente que a forma dextro. Assim, quando em soluo, o primeiro dos ismeros forma um
racmico (50% de levo e 50% de dextro) e a actividade do preparado reduz-se exactamente
para metade daquela que existia de incio. Um outro exemplo que podemos cit ar o da
hosciamina, alcalide levgiro existente na beladona, que 5 a 8 vezes mais potente que o
seu racmico, a atropina.

568

A racemizao de um composto depende, sobretudo, .dos grupos funcionais ligados a

carbonos assimtricos e os grupos aromticos tendem a acelerar o processo. Por outro lado, os
factores que mais pronuncadamente influem no fenmeno so a temperatura e o pH do meio
e , portanto, fazendo-os v ari ar que se torna possvel conseguir as melhores condies de
estabilidade para os frmacos em causa.

Passmos em revista, embora muito resumidamente, os principais mecanismos segundo

os quais possvel que se alterem os frmacos. Iremos agora considerar, com o pormenor
que nos parece necessrio, o que respeita ao modo como estes se realizam.
E indispensvel ao estudo da estabilidade dos medicamentos o conhecimento, tanto
quanto possvel real, de como se processam as reaces que conduzem alterao do ou dos
frmacos que os constituem.
Para tal til que recordemos, desde j, alguns conceitos da cintica dos processos
qumicos e biolgicos.

152

VELOCIDADE, MOLECULARIDADE E ORDEM DAS REACES

15.2.1. VELOCIDADE DAS REACES

A alterao pode consderar-se como uma interaco entre as molculas dos frmacos c os
elementos que as rodeiam a humidade, o dixido de carbono, a luz, etc.
A lei da aco das massas diz-nos que a velocidade de uma reaco proporcional ao
produto das concentraes molares dos reagentes, elevadas, em cada caso, a uma potncia
cujo expoente igual ao nmero de molculas que intervm no fenmeno. Assim,
considerando a existncia de a molculas de um composto A e molculas de um composto B,
teremos
a A + b B * produtos de reaco e
seguhdo a citada lei

V = K . [A]a [B]1
lb

em que K , evidentemente, a constante de proporcionalidade chamada velocidade

especfica da reaco.

15.2.2. MOLECULARIDADE DAS REACES

Do que atrs ficou dito pode concluir-se facilmente que a velocidade de uma reaco ,
pois, proporcional concentrao das molculas que nela intervm. A moleculardade
determinada pelo nmero de molculas que, ao chocar, do lugar reaco.

569

Vamos ilustrar esta definio com dois exemplos.

Quando o iodo se encontra em presena do etanol d-se um fenmeno de oxido-reduo que leva, num primeiro passo, formao de atido ioddrico e et an al.
ii
*.
I2 + CH;CH2 OH 2H + CHOCHO

(1)

A velocidade ser

V = K . [I2] . [CH3CH2OH]
(
2)
e ama reaco deste tipo bimolecular, Mas j
no caso
2NO

+ 2 * 2NO2 a

molcula r idade trs, isto , a reaco trimolecular.

15.2.3. ORDEM DAS REACES

'.

Chama-se ordem de uma reaco soma dos expoentes a que esto elevadas as
concentraes das substncias que intervm na equao da velocidade. Torna-se, por outro
lado, evidente que a ordem de uma reaco, no que diz respeito a este ou quele produto que
reage, dada pelo expoente que aparece a afectar a sua concentrao na j citada equao da
velocidade de reaco.
Retomando o exemplo antes citado da reaco do iodo com etanol ( 1) , esta diz-se de
primeira ordem em relao ao iodo ou ao etanol. A ordem total dois (segunda ordem), pois a
soma dos expoentes, como se pode ver em (2), exactamente igual a dois.

De um modo geral pode escrever-se

_

-. .
n

n,

n,

V = K . G! . C2 . C; . ...
e a soma dos expoentes nt + n2 + n5 + ... mede a "ordem" da reaco.
oportuno referir, desde j, que algumas reaces que primeira vista parecem de
determinada ordem so, efectivamente, de ordem mais baixa. Tal facto deve-se
circunstncia de que a sua velocidade no depende, como pode parecer, da concentrao de
todos os produtos que tomamos como reagentes.
clssico citar-se o exemplo da inverso da sacarose, a qual se processa em meio aquoso
e a pH cido.

C12H220U + H20 f QH)206 + C6H1206

sacarose
levulose
glucose

570

Como a gua o dissolvente e, portanto, se encontra em grande excesso em relao

quantidade de sacarose, a sua concentrao permanece praticamente constante. Deste modo,
a velocidade da reaco depende no das concentraes da gua e da sacarose, como poderia
pressupor-se, mas somente da ltima, podendo a primeira incluir-se na constante j que,
como por demais sabido, o produto de duas constantes tambm uma constante. Assim

V = K . [c,2H2Ai]
Reaces deste tipo so chamadas de pseudo-primeira ordem.
Por sua vez so classificadas como reaces de ordem zero aquelas em que a
velocidade depende no das concentraes dos produtos que reagem mas de qualquer
agente externo, como, por exemplo, a luz.
No queremos deixar de referir, se bem que para o nosso caso caream de interesse, as
reaces de ordem fraccionaria de que exemplo a decomposio do etanal no estado
gasoso, j que a equao da velocidade

v - K . [CHOCHO] 2/3
e a ordem , portanto, dois teros.
As reaces podem, pois, classificar-se como de ordem zero, de primeira, segunda e
terceira ordem conforme os expoentes que afectam as concentraes dos reagentes que
interferem na sua velocidade.
Ao contrrio do que poder supor-se do que ficou dito, em geral no pode prever-se a
molecularidade ou a ordem de uma reaco simplesmente pelo exame da equao qumica,
devidamente acertada, que a expresso global do fenmeno.
Na verdade esta traduz somente, de maneira aproximada, a relao entre reagentes e
produtos da reaco total e frequentemente um fenmeno desta natureza compreende uma
srie de etapas intermdias, ou reaces elementares, cada uma das quais tem a sua prpria
molecularidade e ordem.
Esta ltima , pois, um valor emprico que tem de se obter mediante medidas
experimentais das velocidades da reaco em funo das concentraes. A molecularidade
um valor terico que auxilia o esclarecimento do mecanismo segundo o qual se processa
a reaco.

1 5 3 TRATAMENTO MATEMTICO DA CINTICA DAS REACES

Comecemos por recordar os conhecimentos de matemtica que vo ser aplicados ao
tratamento matemtico da cintica das reaces qumicas.

571

15.3.1. INTRODUO MATEMTICA

Seja
f(y, x) = O

(D

relao matemtica entre a varivel y, caracterstica de um certo fenmeno, e a

respectiva varivel independente x.
A varivel independente , frequentemente, o tempo e a equao
(2)

f(y, t) = O
descreve, ento, a forma como a varivel y evolui no tempo.
A relao (2 ) entre y e t contm, muitas vezes, a derivada de y em ordem a t (').
(') Recordemos que a derivada de y em ordem a t

Ac - O
em que Ay a variao de y correspondente a uma variao At do tempo.
Note-se que quando At tende para zero (At 0) tambm Ay tende para zero (Ay 0).
A variao infinitamente pequena de uma varivel chama-se DIFERENCIAL dessa varivel. Tem-se, pois, que A[
O a diferencial de t c designa-se por dt; Ay O a diferencial de y e designa-se por dy. Pode, ento, escrever-se
Ay

y' = l im At - O Sobre o grfico da funo f(y, t)

_d
y_

(2'}

O v-se que

Fig. 171.
Ay
dt
a tangente trigonomtrica do ngulo a. V-se tambm que y' j a tangente trigonomtrica do ngulo 6

que a tangente geomtrica curva no ponto em questo faz com o eixo dos tt.
Ay O cociente a variao mdia de y durante o intervalo de
tempo At.
At Ay O limite quando At O a tendncia de variao de y com t num dado instante t = t,. Por extenso do
At conceito de velocidade podemos de certo modo dizer que y' a velocidade de variao de y com t no
instante t tt.

572

Em muitos fenmenos a equao (2) assume o aspecto particular

= K.yn

(3)

dt
em que k uma constante e n um nmero positivo ou nulo.
A equao (3) siginifica que a velocidade de variao de y depende explicitamente do
valor de y, sendo proporcional a uma potncia de grau n de y.
So frequentes os fenmenos regidos por equaes do tipo (3) em que n O, n = l e
mesmo n 2. A esses fenmenos d-se o nome de fenmenos de ordem zero, l e 2,
respectivamente.
Notemos que
nos fenmenos de ordem zero, a velocidade de variao da sua grandeza caracterstica y
independente do valor de y\

dt

=k

nos fenmenos de ordem l, a velocidade de y proporcional a y, aumentando, portanto,

quando y aumenta;
nos fenmenos de ordem 2, a velocidade de y aumenta rapidamente com y.

Flg. 172. Variao de y em funo de [para K < 0)

A operao de explicitar y em funo de t na equao (3) chama-se integtt equao

'ar a

(').

(') De uni modo geral, operao de explicitar uma varivel em funo das outras numa equao que contm derivadas
de uma varivel em urdem a outras (equao ento chamada equao diferencial) charna-se integrar a equao.

573

15.3.1.1. Fenmenos de ordem zero (n = 0)

-^ = k

(4

)
dt
Tem-se, como evidente,
y = kt + c

(5

j que a derivada de (5) em ordem a /, qualquer que seja o valor de c, igual a A.

exigido pela equao (4).
O aparecimento da constante c significa que a equao (4) no define totalmei. s por si,
a relao funcional entre y e t; apenas fica definida a forma dessa relao, O conhecimento
de um valor particular de y num determinado instante, determina o \ valor de c. cmodo que
esse valor particular seja o valor yo de y para t = O j que

c = y0
15312

Fenmenos de ordem 1 (n = 1)
JZ- = k . y

(6

)
dt
Tem-se
y = ek' + c
(')

(7)

j que a derivada de (7) em ordem a t , efectivamente, k . y como exigido pela

equao (6), qualquer que seja o valor de c. Quanto ao aparecimento da constante c,
podem fazer-se aqui consideraes anlogas s que se fizeram no caso dos fenmenos de
ordem zero.
A equao (7) assume um aspecto mais simples se se der constante c a forma
c=
k.G! A equao (7) fica ento
y

( ) e a base dos logaritmos neperanos.

= e k ( t + c.)

(7')

574

A determinao de q faz-se a partir do conhecimento de um valor particular de y num

determinado instante. Se esse valor for o de yo para t O tem-se
c, = In y0 k

15.3.1.2. Fenmenos de ordem 1 (n = 1)

dy _ i j
/o
\

r = k-y 2
)
dt

(8

Tem-se
l

y = - -
(9
)
kt + c
Com efeito, a derivada de (9) em ordem a ky2 como exigido pela equao (8), qualquer
que seja o valor de c. Quanto ao aparecimento desta constante, podem fazer-se, aqui,
consideraes anlogas s que se fizeram anteriormente.
A -equao (9) assume um aspecto mais simples se se der constante c a forma c = kci- A
equao (9) fica, ento
1

(9'
)
k ( r + Cl)
A determinao de q faz-se a partir do conhecimento de um valor particular de y num
determinado instante, Se esse valor for o valor y0 para t = O, tem-se
l
c, =

yo
15.3.2. REACES DE ORDEM N
De um modo geral, as concentraes dos produtos que intervm numa reaco
qumica variam, no tempo, segundo uma equao da forma(3)

dC

= K.C"
(1

575

0)
dt

15.3.2.1. Reaces de ordem O

Se a velocidade com que v a r i a C {velocidade da reaco) for constante (independente
de C), isto , se n O, tem-se
dC
dt

=k

c = k. t + Q

(12)

em que C a concentrao inicial do produto {C C0 para t 0). Note-se que se a

concentrao do produto em questo diminuir durante a reaco, ento k < 0.

6 arctg ( k) = arccotg K

Fig. 173.

E cmodo, ento, considerar o mdulo da velocidade da reaco K = |k|. A equao (12) fica,
ento
C = - Kt + Q,

(12')

Ao tempo necessrio para que a concentrao do produto em questo se reduza a

l
C0) chama-se tempo de semi-vida desse produto.
metade do valor inicial (C -O
seu valor fcil de calcular

-K.tv, + Co
ti/, =

C
2K

(13)

A constante K chama-se velocidade especfica da reaco.

Uma reaco de ordem zero fica, como evidente, perfeitamente caracterizada pela sua
velocidade especfica. A determinao de K pode ser feita conhecendo a concentrao inicial Qj
do produto em questo e a sua concentrao num instante qualquer utilizando

576

a equao (12'). A equao (13) permite determinar K a partir da concentrao inicial C0 e do

tempo de semi-vda.

15322 Reaces de primeira ordem (ou de ordem 1)

Se a velocidade da reaco for proporcional concentrao actual do produto em
questo, isto , se n 1. tein-se
dt
C =

= k. C

(14)

k ( t + c, )

(15)

ou
ou ainda

k (t + c,) = In C kt = In C
C

In C0 = In = 2,303 log

ou, finalmente
log =

(16)

2,303
em que C0 a concentrao inicial do produto em questo.
Se a concentrao do produto em questo diminuir durante a reaco k < 0.
cmodo, ento, considerar o mdulo de k

A equao (16) fica, ento

log =
Cr

2,303

(16')

.t

A representao grfica da equao (16'} um recta num sistema de eixos graduados,

respectivamente, em iog C e t

= arccotg

K
2,303

Fig. 174.

577

Note-se que nas reaces de primeira ordem k no a velocidade da reaco. A.

anlise da equao (14) mostra, com efeito, que k a velocidade por unidade de
zoncentrao do produto.
Tal como fizemos no caso das reaces de ordem O, calculemos o tempo de semi-vida. Tem-se
log

2303

. t,

seja

(17)

Uma reaco de primeira ordem fica, como evidente, perfeitamente caracterizada pela sua
velocidade de reaco por unidade de concentrao K que a sua velocidade especfica. A
determinao de K pode fazer-se conhecendo a concentrao inicial Q do produto em questo e a
sua concentrao C num determinado instante t, a partir da equao {16'). A equao (17)
permite calcular K a partir do tempo de semi-vida.

E de notar que, ao contrrio do que acontece nas reaces de ordem zero, o tempo de
semi-vida independente da concentrao inicial e depende apenas da velocidade da
reaco por unidade de concentrao K.

15.3.2.3. Reaces de segunda ordem (ou de ordem 2)

Se a velocidade da reaco for proporcional ao quadrado da concentrao actual do
produto em questo, isto , se n 2, est-se perante urfa reaco de ordem 2. A equao
da reaco , ento,
dC = k C
dt

(18)

C=

(19)

ou
C=

ou, ainda

kQ,

C=

(20)
k Cn t l

em que Q, a concentrao inicial do produto em questo,

578

Se a concentrao C diminuir durante a reaco k < 0. , ento, cmodo tomar o mdulo de

k

K = |k l
A equao (20) fica, ento
ou ainda

C=

(20')

l+KQt
(20")

A representao grfica da equao {20') a seguinte

t-K
Fig. 175.

A forma (20") sugere fazer a representao grfica num sistema de eixos graduados em p- e t, respectivamente, obtendo-se, ento, uma recta

arctq
KO

Fig. 176.

579

Ca
lculemos o tempo de semi-vida
MI

Q)

l + KQ t . 2
(21)

l
KQ,

Uma reaco de segunda ordem fica perfeitamente caracterizada pelo valor de K. A determinao de
K pode fazer-se conhecendo a concentrao C0 do produto em questo e a concentrao C num dado
instante, a partir de (20'). A equao (21) determina K a partir do tempo de semi-vida.
E de notar que o tempo de semi-vida depende, como nas reaces de ordem zero, da concentrao
inicial (alm de depender, como era de esperar, de K). Mas enquanto que nas reaces de ordem zero ti/ 2
era tanto maior quanto maior fosse Q,, nas reaces de ordem 2 o tempo de semi-vida tanto mais
pequeno quanto maior for Q.

153.24 Exemplo
Suponhamos uma equao em que intervm duas molculas A c B
i.

..

A + B * podutos da reaco

Neste tipo de equaes a velocidade de decomposio de A igual velocidade de decomposio de B

e ambas so proporconias ao produto das concentraes actuais de A e de B.

[A]

d [B]
dt

BJ

(22)

dt

Se as concentraes iniciais de A e de B forem iguais, ento tambm sero iguais as suas concentraes
actuais.

Tem-se, ento
dC
= k C2

(23)
dt

em que C = [A] = |_BJ

'
'

e trata-se, portanto, de uma reaco de segunda ordem.

Se as concentraes iniciais de A e de B no forem iguais, o problema um pouco mais complicado.
Sejam a e b as concentraes iniciais de A e de B, As respectivas concentraes actuais so, como
evidente, [A] a x e [B] = b x, respectivamente, em que x a diminuio das concentraes de a e
b durante o tempo t (note-se que so iguais as velocidades de decomposio de A e de B).

580

Tem-se [A] = [BJ + (a-b), como evidente. A

equao (22) fica, ento
= k f [A]2 - (a-b) [Al ] L

(23)

dt

dt

= k f W2 -L

(24)

A reaco , ainda, de segunda ordem, pois as velocidades de decomposio dependem

dos quadrados das respectivas concentraes. Mas o aparecimento dos termos (a-b) [AJ e (ab) [B] complica um pouco o tratamento matemtico das equaes que no faremos.

1 5 4 MTODOS DE DETERMINAO EXPERIMENTAL DA ORDEM DAS

REACES
Interessa, evidentemente, determinar experimentalmente, e da forma o mais expedita
possvel, a ordem de uma reaco e os parmetros que a caracterizam. Este conhecimento
permitir, com efeito, extrapolar resultados e fazer previses por aplicao das equaes que,
conforme a ordem da reaco, forem aplicveis.
Os processos de determinao da ordem de uma reaco exigem a recolha experimental
de um conjunto de pares de valores concentrao versus tempo durante a reaco, a partir
do instante inicial. Tratando esses valores, grfica ou analiticamente, segundo as equaes que
correspondem s reaces das diferentes ordens, poder-se- verificar a que equaes elas
satisfazem, dentro da preciso dos mtodos de medida utilizados, e da concluir a ordem da
reaco em estudo.
Embora existam outros mtodos, citaremos apenas dois: o primeiro utiliza as equaes
(12'), (16') e (20") a que, sob a forma de equaes j integradas, obedecem as reaces de
ordem zero, um e dois, respectivamente. o chamado mtodo das equaes integradas ou
mtodo integral (em oposio a outro mtodo que, usando as equaes diferenciais respectivas
11, 14 e 18, se chama mtodo das equaes diferenciais ou mtodo diferencial). O segundo o
chamado mtodo dos tempos de semi-vida.

15.4.1. MTODO DAS EQUAES

INTEGRADAS 15.4.1 1 Tratamento
analtico
A partir dos dados experimentais, concentraes versus tempo, calcula-se o valor de
K, para cada par de valores de C e t, a partr de cada umas das equaes (12'), (16') e (20"),
correspondentes, respectivamente, s reaces de ordem O, l e 2.

581

Quando a partir de uma dessas equaes se obtm valores de K, para os diversos pares de
valores de C e t, iguais entre si (dentro dos limites dos erros dos mtodos de medida utilizados)
pode concluir-se, como evidente, que a reaco da ordem a que essa equao corresponde.
O parmetro K a atribuir reaco pode ser a mdia aritmtica dos valores de K obtidos com
essa equao para os diferentes pares de C e t.

154 1.2 Tratamento grfico

A aplicao das equaes (12'), (16') e (20") pode fazer-se graficamente. Como vimos
anteriormente, todas elas podem representar-se por rectas (Fig. 177) desde que as escalas sejam
convenientemente escolhidas.
iC
K
= arccotg ( k) = arccotg K B = arccotg

LocjC,

2,303

Reaces de ordem O

Reaces de ordem 1

Reaces de ordem 2 Ftg.

177.

Deste modo a representao grfica dos pares de valores de C e t, recolhidos

experimentalmente, nos sistemas de eixos (C, t) (log C, t) e , t

mostrar que a
\ *- / reaco de
ordem O, l ou 2 conforme essa representao for uma recta (a menos dos
erros experimentais) no 1., no 2. ou no 3. sistema de eixos, respectivamente. Note-se, ainda,
que a inclinao da recta determinar o valor de K.

15.4.2. MTODO DOS TEMPOS DE SEMI-VIDA

Comecemos por observar que entre os tempos de semi-vida e as concentraes iniciais
existem as relaes (13), (17) e (21), respectivamente nas reaces de ordem Of l e 2:

Q2
K

(B)

582

em que
tl/2 =

0.693 K
l
K.Co
se n

ou seja

A
K

A=

se n l

A - 0,693 A = l Aplicando logaritmos expresso (25)

temos:
A
log t,/2 - log - + (l-n) log Q K

(26)

A equao (26) mostra que, qualquer que seja a ordem da reaco, existe uma relao linear
entre o logaritmo do tempo de semi-vda e o logaritmo da concentrao inicial. A recta
representativa da equao (26) tem uma inclinao igual a (l-n) e corta o eixo
graduado em log t,,/, no ponto (pig. 178). '

O = arccotg [n-1)

Fig. 178.

583

Estes factos sugerem que se faa a determinao experimental dos tempos de semi--vda
para diversas concentraes iniciais e que se trate grfica ou analiticamente esses valores pela
equao (26) obtendo-se, assim, a ordem da reaco (n) e o respectivo valor de K.
A determinao do tempo de semi-vida, para uma dada concentrao inicial, pode fazer-se
medindo concentraes apenas em instantes prximos de t y, e interpolando entre dois valores
suficientemente prximos tle t.
Este mtodo particularmente adequado quando, por qualquer motivo, a mesma reaco
est a ser estudada em condies diferentes ao mesmo tempo (por exemplo a temperaturas
diferentes) e que alteram a velocidade da reaco mas no a sua ordem.
Uma variante do mtodo consiste em partir de uma nica amostra com uma dada
concentrao inicial C0 e ir retirando, sucessivamente, amostras durante a reaco, de
concentraes diferentes j de GO, usando-as como amostras diferentes, com diferentes
concentraes iniciais, para a determinao das respectivas semi-vdas. Esta variante tem a
evidente vantagem de exigir apenas uma nica amostra inicial.

15.5 INFLUNCIA DA TEMPERATURA SOBRE A VELOCIDADE DE

REACO
De tudo o que at agora ficou escrito, facilmente se pode concluir que o caminho a
percorrer para saber qual o tempo que este ou aquele medicamento leva a alterar-se pressupe a
determinao das concentraes do princpio ou princpios activos em estudo existentes ao f i m
de diversos tempos de armazenagem. Estes dados so indispensveis para que seja possvel
estabelecer as relaes anteriormente apontadas que visam, em ltima anlise, a determinao
da velocidade especfica da decomposio em causa.
Acontece, porm, que para a maioria dos medicamentos o tempo necessrio para que seja
possvel observar variaes significativas da concentrao dos princpios activos quando
conservados temperatura ambiente muito longo. fcil compreender que assim seja, j que
uma das precaues que se tem sempre em conta ao planear uma frmula o da sua
estabilidade. Entretanto, esta circunstncia torna pouco cmodo o processo que, por ser muito
demorado, de modo algum corresponde s necessidades da vida actual. () estudo do
comportamento de determinada preparao deve ser feito no mnimo de tempo possvel, dado o
ritmo de lanamento de novos produtos, em consequncia de descobertas cientficas que se
processam cada vez em maior nmero.
Uma grande variedade tle factores, alm da concentrao, podem afectar a velocidade de
uma reaco. Entre outros como, por exemplo, os catalisadores, a luz, os dissolventes, etc,
encontra-se a temperatura que promove um aumento da citada velocidade. Esta influncia da
temperatura sobre a velocidade da reaco encontra-se perfeitamente assinalada na seguinte
equao sugerida por ARRHENIUS
__

K=A.e

RT

(27

584

em que K representa a velocidade especfica da reaco, a qual proporcional ao factor de

frequncia (A) que pode considerar-se, em reaces de ordem superior a um, como
frequncia de choque entre as molculas que reagem. Nem todas as colises, entretanto,
contribuem para a reaco visto que s as molculas cuja energia est acima de um certo
valor so capazes de reagir. ARRHENIUS assinalou que s as molculas activadas podero
entrar em reaco. A velocidade especfica de reaco depende, pois, tambm desta energia
de activao (AHa) como se encontra expresso na frmula (27), e ainda da temperatura
que, ao aumentar, incrementa a percentagem de molculas activadas. Na Tabela CXXII,
extrada de um trabalho de J. L. KlGER, encontram-se inscritas as energias de activao de
alguns dos frmacos de uso mais corrente.
Assim, portanto, de acordo com a equao (27) a velocidade especfica de uma
reaco (K) directamente proporcional ao factor de frequncia (A) e a um factor em que
intervm, alm da energia de activao (AHa), a temperatura absoluta (T) a que decorre o
fenmeno e onde R representa a constante dos gases perfeitos.
Tabela CXXII. Energia de activao das reaces de degradao de diversos
frmacos (em soluo)
_,
Farmaco

Energia de activao
, , ,,, , ,

(Kcal/Mole)
-acetil-p-aminofenol

20

Acido ascrbico

18

Aspirina
Atropina
Barbital

16-23
13-25
11-10

Benzocana

Cloranfenicol
Clorobuianol

19

'

20-35
19

Epinefrina

23

cido flico

17-27

Glucose

31-32

Homatropina
Hidrocortisona
Nitrito de isoamilo
Metilprednisolona
Morfina
Nafazolina
Pantenol
Feneticilina
Prednisolona

11-13
7-20
20
14
23
5-16
20-21
18
11

Procana

12-17

Riboflavina

20

Tiamina
Vitamina A
Vitamina B,,

13-19
15-23
23-26

585

156 DETERMINAO DA VELOCIDADE DE DECOMPOSIO

Note-se que da determinao da ordem de uma reaco, plos mtodos apresentados em
15.4, decorre, tambm, a determinao do parmetro K (velocidade especfica da reaco) que a
caracteriza.
A equao de ARRHENIUS permite, por outro lado, prever o valor de K de um processo
reactivo, a uma dada temperatura, a partir dos valores de K medidos a duas temperaturas
diferentes, plos mtodos apresentados para a determinao da ordem de uma reaco.
Efectivamente, a partir de dois valores de K, K^ e K2, a duas temperaturas diferentes T! e
T2, podem calcular-se os valores de AHa e A. Com efeito, tem-se a partir da equao (27)
x l

AHa

log K = log A

(28)

2,303 R

2,303 R

T,

e, portanto,
i= log
^ A IA log KL

(29)

log K2 = log A

log

ou ainda
2,303 R

K,

__

2,303 R
AHa

T2
T,-T2
K2

T!

. T2 equao esta que determina AHa

AHa = 2,303 R

K,

' ' 2 . log

TI T2

(30)

Qualquer das equaes (29) permite, agora, calcular . A

equao de ARRHENIUS

K=A.e
OU

log K log A

AH
a

AHa

2,303 R
permite, agora, calcular K para qualquer temperatura. Note-se que os valores de T] e T2
utilizados para a determinao de K! e K2 (e, portanto de AHa e A) podem ser quaisquer,
suficientemente elevados, portanto, para reduzir o tempo de experimentao.

586

Os clculos levados a cabo, conforme se acaba de mostrar, podem ser resolvidos

graficamente. A equao de ARRHEN1US sob a forma logartmica (28) representada
graficamente por uma recta num sistema de eixos graduados, respectivamente, em

-~ (Fig. 179).

A Ha
Q ~ arccotg

2,303 . R

_
T
Fig. 179.

Algumas determinaes de K para diferentes temperaturas permitem traar a recta da Fig.

179 O com a qual se pode, depois, calcular K para a temperatura que se quiser.
No entanto, a relao temperatura-velocdade de degradao, estabelecida partir da
equao de ARRHHNIUS, nem sempre vlida, nomeadamente acima de 35C e quando o
produto em estudo se encontra no estado slido ou constitudo por um sistema heterogneo
(emulso ou suspenso). Daqui se torna conveniente estabelecer normas gerais de como devem
ser realizados os ensaios no que respeita a tempo e condies fsicas a que se submete o
preparado. A tabela seguinte permite ficar com uma ideia bastante esclarecida acerca deste
assunto.

587

157 DETERMINAO DO PERODO OU PRAZO DE VALIDADE

O perodo durante o qual um determinado medicamento pode considerar-se estvel
designa-se correntemente por perodo ou prazo de validade. Por outro lado, considera-se
geralmente que uma preparao mantm a sua estabilidade desde que a quebra do teor dos seus
princpios activos no exceda 10% ou 15%, conforme o caso considerado.
Pode, portanto, estabelecer-se que o prazo de validade o perodo mximo durante o qual
um medicamento, aps a sua preparao, no apresenta uma quebra em substncias activas
superior s percentagens j citadas, quando mantido em determinadas condies de
armazenagem, previamente estabelecidas.
assim que a Comisso Permamente da Farmacopeia Portuguesa define prazo de validade
no Relatrio com que abre o Formulrio Galnico Nacional Portugus, impresso em 1969 e
tornado pblico durante o ano de 1971. Na redaco das monografias que nele esto includas
os prazos de validade so designados por curto, mdio e longo conforme correspondem,
respectivamente, a cerca de 6 meses, cerca de um ano e superiores a dois anos, mas no j
referido relatrio se estabelece tambm que mesmo neste ltimo caso, no aconselhvel a
utilizao de medicamentos preparados h mais de seis anos. Por sua vez, a legislao francesa
determina, para o mesmo tipo de medicamentos, um prazo mximo de utilizao no de seis
mas de cinco anos.
Entre as condies de armazenagem toma lugar de relevo a temperatura, como muito
facilmente se pode depreender do que ficou atrs escrito. Esta temperatura, que se designa por
temperatura de armazenagem, pode variar, e varia frequentemente, e, por uma questo de
normalizao, no que diz respeito ao uso dos medicamentos, tem-se preconizado que seja fixada
em 25C ( 1C).
Desde o momento que, como j se viu, relativamente fcil e rpido determinar a
velocidade especfica de degradao a esta temperatura, e tambm possvel saber a ordem
segundo a qual se realiza o processo em estudo, torna-se, ento, muito simples estabelecer o
prazo de validade do medicamento em questo. Vejamos como se procede para chegar a este
resultado.
Se designarmos por xl} e y0 as quantidades iniciais dos princpios activos de cada
preparao, por x e y as quantidades finais que se toleram para que ela possa ser utilizada
(normalmente, como se viu, 85 a 90% de xf e j(J), por K as velocidades especficas de
decomposio temperatura que se fixou como sendo a de armazenagem e por m o prazo de
validade, as expresses seguintes permitem calcular, para cada caso, esta ltima grandeza
y

tm =

2,303

~ y (31)
K
Vn
tm ^ . log -**-

tm = y ~ y

/(32)
DI\

(33)
Yo . y . K

588

as quais devem aplicar-se, respectivamente, quando o fenmeno de decomposir- se processa

segundo uma equao de ordem zero (31), de primeira (32) ou de segunda ordem (33) No
podemos deixar de notar, finalmente, que os processos de decomposio acelerada que
descrevemos fornecem, regra geral, resultados bastante aceitveis quando os produtos cujo
prazo de validade se quer determinar so sistemas lquidos homogneos ou heterogneos. Em
contrapartida, o mesmo no sucede quando se pretende trabalhar com sistemas slidos visto que
estes se degradam com extrema lentido s temperaturas normalmente convencionadas como
sendo as de armazenagem. Assim, nestes casos, os resultados obtidos nem sempre possuem
valor prtico e at quando o tm s servem de orientao para o estabelecimento do prazo de
validade devendo, normalmente, fazer-se a sua confirmao por ensaios clssicos, conduzidos
temperatura de armazenagem. A este propsito, parece-nos importante referir que PRISTA e
col,, trabalhando com penicilinas semi-sintticas, no estado de p, conseguiram determinar,
para algumas, prazos de validade que muito se aproximam dos que a experincia tem
demonstrado serem os mais aconselhveis para as referidas substncias.

Para uma melhor compreenso de tudo quanto se exps e para mais exactamente
concretizar os conceitos estabelecidos vamos apresentar um exemplo de determinao de prazo
de validade levado a efeito pelo grupo de trabalho em que nos integramos.

15.7.1. AVALIAO DA ESTABILIDADE DE UMA PREPARAO

GALNICA CONTENDO ADRELINA

A preparao em estudo era constituda por uma soluo aquosa (injectvel) de

adrenalina na qual se usou cloreto de sdio como sotonzante e sulfito de sdio como antioxidante (redutor).
Tabela CXXIII. Variao do teor de adrenalina em amostras de soluo aquosa injectvel (c0 - 102,9mg%} aquecidas
a 50 e 70C:

.50 C

70 C

Dias

e (mg %}

log c

c (mg %)

log c

101,5

2,0065

92,1

1,9643

28

98,6
97,1
95,7
92,8

1,9939

69,1

1,9872

62,6
53,9
45,3

1,8395
1,7966
1,7316
1,6561

35
49
54

1,9809
1,9675

589

Em estufas termorreguladas, aqueceram-se amostras do preparado s temperaturas de 50 e

70C durante 54 dias. A intervalos regulares determinou-se o teor de adrenalina ainda no
degradada e os resultados dos doseamentos que se efectuaram encontram-se na Tabela
CXXIII.
A degradao da adrenalina realizava-se por um processo que seguia uma reaco de
ordem um dado que s se encontrou relao linear entre os logaritmos das concentraes
remanescentes e os respectivos tempos como est claramente demonstrado no grfico da Fig.
180.

Fig. 180. Variao das concentraes de adrenalina s temperaturas de 50 e

70C, em funo do tempo

Assim, as velocidades especficas de degradao para as duas temperaturas a que

decorreram os ensaios foram obtidas por intermdio da equao (16'),

log ct = log c0

Kt
2,303

e os valores mdios encontrados foram os seguintes:

K7I)0 = 0,0145 dia'1 (log K700 = -1,837645); K50o = 0,0017 dia'1 (log K50o = 2,767766)

590

Da posse destes dados, determinou-se, ento, a velocidade especfica do fenmeno de

decomposio para a temperatura que se convencionou ser a de armazenagem. Esta foi de 20C
e o clculo da respectiva velocidade foi feito algbrica e graficamente.

15.7.1.1. Resoluo algbrica

a) Clculo de

Relacionando os valores de K70 e K50c e fazendo uso de equao (30) ficou

AHa = 2,303 X 1,987 X

343 X 323

X log -

343 - 323

0,001

AHa = 23253 cal. mol.~ l grau" 1

b) Clculo do log A
log KsQO = log A

2,303 . R

T500 l
2,303 X 1,987

- 2,767766 = log a x

323 log A = 12,96

c) Clculo de K2(f

log K200 - 12,96 2,303 X 1,987

0,000041 dia'1

293 logK20o = -4,382813 K200 =

tm
=
x log
38 X 10

591

1 5 7 1 2 . Resoluo grfica
Construiu-se um grfico {Fig. 181) inscrevendo em ordenados os valores de log K e em
abcssas X Iffi, obtendo-se por simples extrapolao (linha tracejada), o valor de log K20" que foi
de -4,42 ao qual corresponde K2o = 0,000038 dia"1-

Fig. 181. Determinao do log K?0o

Obtida a velocidade especfica de decomposio para a temperatura de armazenagem, fcil se tornou
calcular o prazo de validade com o auxlio da equao (32). Assim:
tm =

2>3 3

X log -9_ em que y0 = 100 % e y = 90 %

y

Portanto:
tm =

41 x KT6

X log

= 2580 dias (algebricamente)

90

90

= 2790 dias (graficamente)

592

BIBLIOGRAFIA

BROJO, A. PINHO DE

Rev. Port. Farm., 13, 406, 1963.

N. Princpios de fsico-qumica para Farmcia y Biologia, pg. 482-521, Ed, Alhambra, S. A.
Madrid, 1967. LACHMAN, L. e DE LUCA, P. The Theory and Praccice of Industrial Pharmacy, pg. 669696, Lea &
Febiger, Philadelfia, 1970.
MARTIN, A.

GARRETT e CARPER

J. Amer. Pharm. Asi., Sc. Ed., 44, 515, 1955. GARRETT

/. Amer. Pharm. Ass., Sc. Ed., 45, 171, 1956. GARRETT J. Amer.
Pharm. An., Sc. Ed., 46, 584, 1957. GARRETT ]. Amer. Pharm. Ais., Sc.
Ed., 48, 168, 1959. KlGER, J. L. Rev. Port. Farm., 23, 271, 1973.
PRISTA, L. N., ROQUE DA SILVA, A. e PAIXO E MELO. H. An. Fac. Farm. Porto, XXII, 67, 1962. PRISTA, L N., ROQUE
DA SILVA, A. e DUARTE FERREIRA. S. Rev. Port. Farm., 14, 397, 1964. PRISTA, L N. et ai. Rev. Port. Farm.,
17, 377, 1967. RAMOS MORGADO, R., PIRES, N. A. e PRISTA, L N. An. Fac. Farm. Porto, XXVII, 5, 1967.

593

WEWzWCZZZ]

A preparao de medicamentos obriga a uma verificao to profunda e rigorosa

quanto seja possvel dados os aspectos morais e legais que, com eles, intimamente se
relacionam. De facto, qualquer erro, desateno ou ignorncia no decurso do fabrico
pode traduzir-se em risco para o paciente, desde a ineficcia toxicidade ou, eventual
mente, morte.
- ";;; v:.. .
Assim, o controlo farmacutico de qualidade deve garantir a conformidade do
medicamento com as especificaes que lhe dizem respeito, bem como a sua inocu-dade e
eficcia, de modo que cada lote preparado tenha caractersticas idnticas s do lote padro,
seja estvel durante o perodo que previamente foi determinado como sendo o seu prazo de
validade e permita ficar com a certeza que seguro dentro dos parmetros conhecidos na
poca e eficaz do ponto de vista farmacolgico.
Apesar de estas exigncias sempre terem estado presentes na mente de tcnicos e
legisladores, s nas ltimas dcadas, mais concretamente a partir dos anos quarenta, foi
possvel avanar clara e decisivamente no controlo de qualidade das formas farmacuticas.
De facto, se at ento este se circunscrevia unicamente anlise das matrias primas
activas de acordo com as farmacopeias ou cdigos oficiais, a progressiva consciencializao dos tcnicos, o aparecimento de uma multiplicidade de novos frmacos e
excipientes, o estudo de interaces entre substncias activas e adjuvantes, os novos tipos
de embalagem e o acesso a aparelhagem muito exacta e menos exigente quanto a tomadas
de ensaio vieram obrigar e possibilitar a realizao de anlises mais completas que
permitem muito maiores garantias de qualidade.
Sem pretender esgotar o assunto, nem mesmo fazer uma resenha exaustiva,
pertinente enunciar os progressos mais relevantes que se verificaram neste campo. Assim,
do produto mal purificado, amorfo, passou-se para a substncia cristalizada e nesta foram
introduzidas exigncias quanto a polimorfismo e esterioisomeria.
Da anlise gravimtrica e volumtrica transitou-se para a determinao de absorvncias no visvel, ultravioleta e infravermelho, s vezes completada por ensaios de
espectrometra de ressonncia magntica nuclear, espectrometria de absoro atmica,
fotometria de chama e fluorimetria. As titulaes com os indicadores de viragem passaram a
ser feitas por electrometria; a cromatografia de coluna foi substituda pela cromatografia em
papel e em camada fina. Apareceu a cromatografia gasosa e a cromatografia lquida de alta
presso.

594

As tomadas de ensaio diminuram. Os ensaios de desagregao foram completados por

ensaios de dissoluo. Passaram a considerar-se tcnicas de dureza e frabili-dade para
comprimidos e hoje j em muitos locais h preocupaes com a porosidade de granulados e
comprimidos. A presena de pirognios nas preparaes parentncas passou a constituir uma
verdadeira obcesso, recorrendo-se determinao experiment al da hipertermia em coelhos,
da hpe r leuccitos e em ces, ou, mais recentemente, gelficao in vitro com Jisado de
amebas. Aos ensaios clssicos de esterilidade de muitas formas farmacuticas veo
acrescentar-se a possibilidade de trabalho com fil tr o s celulsicos de poro muito apertado e a
sua susceptibilidade de incubao directa. Factores como a consistncia de pomadas, pastas e
cremes, que se avaliavam com muita dificuldade e erro, passaram a ser apreciados por meio
de penetrmetros ou por ensaios reolgicos com viscosmetros rotativos.
s clssicas embalagens de papel ou cartolina sucederam as de materiais plsticos em
que a respectiva permeabilidade e valores de pennacor passaram a ser caractersticas a
determinar e considerar. As cedncias dos plsticos e do vidro, as reactividades com os
alumnios ou resinas epoxdicas, que recobrem outros materiais, passaram a ser investigadas,
estabelecendo-se limites de libertao aceitveis.
As formas farmacuticas de aco prolongada e os Novos Sistemas Teraputicos
impeliram para outro tipo de controlo, pois a libertao dos frmacos a partir dos
medicamentos pode obedecer a cinticas diferentes das habituais reaces de primeira ordem,
em que a velocidade de libertao depende da concentrao.
Do controlo da matria-prima passou-se para o controlo do produto acabado, mas
actualmente este ltimo s feito aps uma srie de verificaes durante o fabrico (Inprocess contrai).
As matrias-primas podem analisar-se de acordo com textos de Farmacopeias, Cdigos
oficiais, etc., mas na Indstria normalmente aos ensaios descritos acrescentam-se outros que
tm por f i m estabelecer regras especficas para a preparao a executar. Esto neste caso o
dimetro de partcula, ngulo de repouso, densidade e, at, molhabilidade de um p. As
Farmacopeias normalmente indicam a pesquisa de compostos estranhos e das impurezas que
ocorrem em determinada matria-prima. Contudo isto nem sempre sucede, lembrando-se a
propsito, o caso de uma ampici-lina, em suspenso edulcorada com sacarose, que a partir de
dado fabrico se notou baixar de ttulo mais rapidamente do que seria natural. Todas as
matrias--primas eram analisadas como at a, aceitando-se apenas as que satisfaziam s
exigncias legais. Na tentativa de se descobrir o que sucedia e por parecer que o fenmeno
registado correspondia a uma reduo do antibitico, foi decidido incluir um teste de
pesquisa de SO2 na sacarose, o que no era exigido nem na Farmacopeia Portuguesa nem na
USP. De facto, aquele redutor estava presente e bastou usar acar de outra qualidade para
que a acentuada degradao desaparecesse. Este caso ilustra bem que nem sempre
conveniente cingir-se apenas aos ensaios dos cdigos oficiais.
A eficcia das preparaes farmacuticas outro dos parmetros a que o controlo de
qualidade deve dedicar a sua ateno. Desde O.SF.R, em 1945, que se esboou o

595

conceito de bioclisponibilidade medicamentosa, hoje considerado como parte integrante e

indispensvel da formulao e fabrico de medicamentos. Actualmente so bem conhecidas as
implicaes da biofarmca e da farmacocintica, no sentido de se conseguirem preparados
dotados da maior eficcia farmacolgica. Enquanto que a bofarm-cia ou biogalnica estuda
as relaes entre as propriedades fsicas e qumicas dos frmacos, o seu modo de
transformao em medicamentos, a via de administrao destes e os efeitos biolgicos
observados, a Farmacocintica permite quantificar os resultados obtidos. Claramente que a
bodsponibilidade largamente influenciada pela biofarmcia e hoje temos exemplos de
medicamentos que so quase 100% bodispon-veis. Ora o controlo de qualidade executado
nos lotes piloto e algumas vezes durante o fabrico ou no produto acabado torna possvel
comprovar que se respeitaram os princpios bsicos aceites e que todo o processo satisfaz s
exigncias criadas na formulao. Daqui poderem estabelecer-se, para cada caso, as normas da
boa fabricao ou Good Manufacturing Practice (G.M.P.), frequentemente representadas pela
sigla C.G.M.P. ou seja Current Good Manufacturing Practice.
Como se compreende, importa ter a certeza de que as G.M.P. foram integralmente
cumpridas e essa a funo do Controlo de Qualidade, podendo ento dizer-se que o
medicamento em causa tem garantia de qualidade (Quality Assurance = QA).
Na preparao de medicamentos, tal como em outras indstrias, surgem de tempos em
tempos palavras de ordem cujo significado e implicaes se torna importante conhecer.
Assim, o termo validao tornou-se, a partir dos anos 80, uma palavra mgica que em
lngua portuguesa significa legitimidade, valor ou valimento. No contexto do fabrico de
medicamentos a validao pode definr-se como "um controlo sistemtico de todos os
passos da produo e do equipamento, tanto nas fases de desenvolvimento como no fabrico
para o pblico, incluindo o controlo de qualidade, de forma a garantir que os medicamentos
produzidos satisfaam aos requisitos de segurana c de reprodutbilidade de produo
necessrios qualidade e rentabilidade desejadas".
A noo de validao nasceu na FDA, em 1976, e foi criada para se estabelecerem
normas quanto validade dos processos de esterilizao.
Posteriormente estendeu-se aos processos no estreis, o que gerou certas confuses,
ainda no totalmente ultrapassadas. Na realidade, validao e QA sobrepem-se na prtica,
muito embora quality assurance seja apenas a validao da funo de qualidade (coleco
completa das actividades que realizam a adequao para o uso, no importando onde sejam
levadas a cabo).
A validao inclui, pelo menos, as seguintes verificaes de validade:
a) Controlo de qualidade (incluindo controlo analtico e controlo ambiental).
b} Planejamento (incluindo processos e projecto de fabrico).
c} Produto/processo de desenvolvimento.
d) Produo (mtodos, equipamento, ambiente).
. -

e') Registo.
/) Segurana.

g) Estatstica.

596

Tabela CXXIV

formas Farmacuticas

Excepes

Parentricos
Colrios e outros

Emulses e suspenses
Supositrios
Formas slidas
Pomadas _________
Formas lquidas

Preparaes aplicadas em feridas

ou lceras extensas
Preparaes com baixa
dosagem, libertao lenta ou
aco prolongada.

Deve tambm fazer-se a validao dos seguintes componentes de um processo:

1 Testes analticos.
2 Calibracao de instrumentos.
3 Sistemas de suporte.

4 Operadores.
5 Matrias-prmas.

6 Materiais de embalagem.
7 Equipamento.
8 Facilidades, auxlios e fluncia do processo.
9 Fases de fabrico. 10
Produto acabado.
Claro que as experincias de validao variam com a forma farmacutica, podendo
estabelecer-se o esquema de propriedades mencionadas na Tabela CXXIV.
E bvio que a validao das formas estreis deva diferir substancialmente da validao
das preparaes que no so esterilizadas. Com efeito, o processo de esterilizao um
tratamento que deve garantir que a probabilidade de sobrevivncia de um microrganismo seja
inferior a IO'6 ou l para l milho.
A validao das formas no estreis habitualmente conduzida no controlo durante e
aps o fabrico e nada tem que se preocupar com a total ausncia de microrganismos.
Quando se pensa na validao das formas farmacuticas slidas, como comprimidos ou
cpsulas, h todo um conjunto de testes que devem ser efectuados, sem o que a qualidade do
produto final ser comprometida. Assim, por exemplo, e para l dos ensaios tpicos das
farmacopeias, h que pensar em caractersticas do frmaco, tais como morfologia, tamanho
de partcula, superfcie especfica, cor e outras propriedades fsico--qumicas, tendo em vista
a futura biodisponibidade e reprodutibilidade do processo

597

de fabrico. Um frmaco pouco solvel na gua deve ser modo ou micronzado, pois a sua
velocidade de dissoluo ser tanto maior quanto menores forem as suas partculas. O
tamanho de partcula relaciona-se habitualmente com a superfcie especfica, sabendo-se que
os processos de micronizao podem levar obteno de reas muito elevadas e portanto
aconselhveis para a dissoluo, da ordem de 5 000 a 10 000 cm2/g. Intimamente conotadas
com a superfcie esto, como lgico, a velocidade de escoamento, a mistura dos ps, a
granulao, a compressibilidade e a eficcia dos lubrificantes.

Tabela CXXV. Verificaes habitualmente feitas em comprimidos

Fases do processo

Variveis de controlo

Mensttrao da resposta

pr-mistura

Tempo de mistura
r/min
";; . ;">- ,;' ' Quantidade
. , . Ordem de adio

Uniformidade da
mistura

Granulao

Quantidade Quant. agente granulante

Velocidade de juno de solvence
r/min Tempo de granulao

Densidade Quantidade

Secagem

Temperatura inicial Quantidade

Programa de secagem Fluxo de ar
Tempo de secagem ,,-.. Tempo de
arrefecimento

Densidade Humidade Quantidade

>

Cabrao

Tipo de tamis Abertura de malha

., . Resduo

Mistura

Quantidade
Tempo de mistura

Compresso

Velocidade Resduo Forca de

compresso

, , r/ m i n

-, Distribuio em tamanho
Densidade aparente Densidade real

Uniformidade Escoamento

Variao de peso Friabilidade

Dureza Espessura Desagregao e
dissoluo Uniformidade

598

Um adjuvante pode aparecer em quantidade mnima, digamos 1%, ou numa elevada

percentagem como 98%. A validao deve dedicar-se com igual interesse em qualquer dos
casos, o que facilmente se exemplifica com o estearato de magnsio, que um dos
lubrificantes mais correntes e se usa a 1-3%- Trata-se de um composto com propriedades
anti-aderentes, cujo valor do seu efeito depende largamente do dimetro de partcula e da
apresentao em lminas dispostas como um baralho de cartas. Se usado em excesso torna o
material, que lubrificou, fortemente hidrfobo, dilatando o
O mesmo pode dzer-se quanto colorao de ps ou de comprimidos por lacas
corantes, que se no tiverem elevada superfcie correm o risco de se fixar em maior
concentrao nuns pontos do que noutros.
A ttulo de curiosidade observe-se a srie de verificaes necessrias para a correcta
obteno de comprimidos, as quais se apresentam na Tabela CXXV.
As variaes encontradas de um lote de matra-prima para outro constituem
surpresas bem desagradveis para o tcnico preparador e podem causar problemas mais ou
menos graves. Cita-se, como exemplo, o caso de uns supositrios de aminofi-lina (teofilina
+ etilenodiamina) preparados com gliceridos semi-sintticos que fundiam temperatura de
36C. Em certo momento o fornecimento da matra-prima de glceridos semi-sinttcos
falhou, tendo que se substituir aquele excpiente por outro muito semelhante, mas com
maior acidez. Os supositrios prepararam-se sem dificuldades, fundindo temperatura
habitual. Passados cerca de 6 meses comearam a surgir reclamaes, pois se afirmava que
os supositrios no fundiam quando aplicados. O controlo laboratorial demonstrou que o
ponto de fuso ti n h a subido de cerca de 15C, isto , para 50-5 1C
No houve dvidas que o fenmeno registado fosse devido ao novo excipiente,
parecendo ser a sua acidez o factor determinante.
Na realidade, os cidos gordos do excipiente reagiam lentamente com a etilenodiamina, produzindo um sabo de elevado ponto de fuso. Resolveu-se a dificuldade
passando a incluir na frmula um tampo de fosfato de sdio.
Tal acidente revela a necessidade de controlo no s durante a preparao ou no
produto acabado, mas aps meses e anos de fabrico. E isso que deve ser feito aquando dos
ensaios de Estabilidade, programados para envelhecimento acelerado o que difcil
com supositrios ou temperatura ambiente, o que obriga a delongas no lanamento de
um novo medicamento,
No que se refere ao controlo e validao de produtos estreis, muito se tem feito e
escrito, a tal respeito. Lembramos, entretanto, que a finalidade da esterilizao a
obteno de produtos isentos de microrganismos e que todo o processo destrutivo obedece
lei das probabilidades. Assim sendo, e como se compreende, tem imensa importncia o
grau de contaminao do material a esterilizar. Ora a esterilizao pode conseguir-se por
intermdio do calor, de radiaes, de agentes qumicos e por fi l trao. Os processos que
esterilizam por filtrao no so mtodos em que haja destruio dos microrganismos, mas
apenas a sua remoo, ao contrrio dos que anteriormente citmos.
Nestes, a destruio dos germes faz-se em funo do binmno temperatura/ /tempo
ou da dose de radiao. O processo destrutivo exponencial, havendo uma

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relao directa entre o logaritmo do nmero de microrganismos sobreviventes e os tempos de

esterilizao, a dada temperatura, ou as doses de radiao. Se estivermos em presena de uma
nica estirpe haver, mesmo, linearidade entre os dois parmetros. Na prtica, porque nos
materiais a esterilizar existem mais do que uma estirpe e esporos com diversas resistncias, as
curvas de sobrevivncia so frequentemente sig-modes. De qualquer modo, a destruio
segue as cinticas de primeira ordem, isto , num dado tempo (perodo de semi-vida) e em
determinadas condies, haver mortalidade de 50 % da populao microbiana.
A validao do processo de esterilizao pode e deve ser auxiliada com o uso de
indicadores biolgicos, escolhidos para o mtodo destrutivo.
Notaes como o valor de D auxiliam igualmente toda a validao. Entende-se por D o
tempo requerido para a destruio de 90% da populao microbiana, isto , para que o
nmero de sobreviventes seja apenas 1/10 do inicial. Exprime-se em minutos e tem muita
importncia na esterilizao pelo calor ou pelo xido de etileno. Se a esterilizao feita por
meio de radiaes gama ou por electres acelerados, D a dose necessria (rad, rep) para se
obter 90% de mortalidade.
Numa esterilizao pelo calor, D calcula-se traando a curva logaritmo do nmero de
sobreviventes em funo do tempo, a uma dada temperatura. Da inclinao da curva pode
deduzir-se o valor de D, como se v na Figura 182.
c/i ui
t-

10' _

LU

VALOR DE D = 10 min.

LU DC

8
(n
LLl

O tr
LiJ

10

20

30

40

50

60

TEMPO (min.)

Fig. 182. Determinao de D

Cada estirpe microbiana aquecida a uma dada temperatura ou sujeita a determinado tratamento com
radiaes tem o seu valor de D. E o que pode apreciar-se para diferentes indicadores biolgicos que
mencionamos na Tabela CXXVI.

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Tabela CXXVI
Indicador

Esterilizao

Valor de D

B. stearothermophlus

Vapor a 121

1,5 min

B. subtilis, var. niger

Calor seco a 170C

xido de etileno (600 mg/1)
50% humidade e 54C
Radiao gama

1
3

B. subtilis, var. globigi

B. puinillus
110

115

0,15 mrad

120

125

Temperalura ("C)
Flg. 183. Valor de D em funo da temperatura

min
min

130

601

Pela sua anlise se v, por exemplo, que a destruio dos esporos de B. stearothermophilus a 12LC revela D = 1,5 minutos. Isto quer dizer que se o tratamento for
feito durante 12 minutos quela temperatura ter-se- letadade de 8D, (99,9999%), o que
representa uma certa segurana.
Outra determinao que tem muito interesse e que vem mencionada nas GMP e
na USP o tempo F ou tempo necessrio para destruir todos os esporos de uma
suspenso microbiana, quando aquecida a 12lC Se trabalharmos a uma temperatura
diferente de 121C, o tempo letal diferir, denominando-se, ento, F o. Este , por
conseguinte, o tempo em minutos requerido para, trabalhando a uma temperatura
diferente de 121C, obtermos uma mortalidade equivalente conseguida quela
temperatura.
Ao nmero de graus centgrados necessrios para reduzir de 10 vezes o valor de
D chamamos Z, valor que podemos determinar traando a curva logaritmo de D em
funo de temperaturas (Fig. 183).
Os parmetros D, Fo e Z importam na validao das esterilizaes que actuam
por destruio dos germes. J na esterilizao por filtrao haver apenas remoo
microbiana por fixao no filtro.
Neste caso interessa um outro parmetro a que se chama LRV, ou seja valor
logartmico de reduo, que indica a capacidade do filtro em termos da reduo
logartmica da populao microbiana.
frequente recorrer-se a um indicador biolgico na filtrao esterilizante. Trata-se de P. diminuta, que uma bactria Gram-negativa, produtora de prognios. Como
se compreende, o uso deste indicador no aconselhvel durante o fabrico, j que a
sua presena pode comprometer a apirogenia do produto final.
Para l destes aspectos especficos, a validao da esterilidade deve incidir na
verificao dos seguintes pontos:

a) Limpeza de recipientes e rolhas.

b) Limpeza do equipamento.
c) Sistema de gua.
d) Sistemas de ar.
e) Presso e vcuo.
f) Rigor de trabalho de mquinas de enchimento.
g) Calibrao de instrumentos, sensores e aparelhos de medida.
h) Sanitizao.

i) Despirogenao de rolhas.
j) Pesagem, temperatura, pH, mistura, tempos.

/) Integridade dos fechos dos recipientes.

m) Ciclos de liofilizao.
Cada um destes itens pode desdobrar-se em outras tantas verificaes, bastando
lembrar que s a filtrao do ar obriga a testes DOP (ftalato de dioctilo), contagem e
dimenso de partculas, velocidade do ar, turbulncias, presses diferentes, etc.

602

O nmero de amostras a recolher para anlise deve ser funo da dimenso do lote,
recorrendo-se entre outras s seguintes expresses:
0,4 VN ou V N - ( - l, sendo N o nmero de unidades do lote. Tal procedimento proporciona, em regra, uma amostragem que garante limites de confiana adequados, uma
vez aplicados os mtodos estatsticos.
Estas consideraes necessariamente breves sobre validao de medicamentos ficariam ainda mais incompletas se no se referisse que, uma vez bem demonstrada a sua
importncia, ela no tarefa fcil de levar a bom termo. Pr em prtica todo um sistema
de verificao exige absoluta colaborao entre os departamentos de Controlo de
Qualidade e de Produo de cada unidade fabril.
Tal interdisciplinaridade deve obviamente ser coordenada pela Direco Tcnica
qual compete, ainda, conferir a responsabilidade efectiva da garantia de qualidade ao
servio de Controlo, responsabilidade esta que s possvel quando tal servio dispo
nha de tota autonomia para que possa exercer livremente as suas actividades nos
respectivos nveis de interveno.
'

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Esta 3.a edio TCNICA FARMACUTICA B FARMCIA GALNICA, III Vol., de Nogueira Prista, Correia Alves
e Rui Morgado, foi composta, impressa e brochada para a fundao Caluuste Guibenkian nas oficinas da
Grfica Maiadiiro, Maia. A tiragem c de -1000 exemplares.
Agosto de 1990
Depsito legal n. 34 582/90 ISBN 972-31-0530-6

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Tabela Referente a pg 304

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