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ESTUDIO BQ DE LA FUNCION ADRENAL Y GONADAL BQ13

FUNCION GONADAL
INTRODUCCIN
Est integrada en el sistema hipotlamo-hipofisario y como tal requiere:
- transformacin de seales nerviosas a seales hormonales: secrecin pulstil de
GnRH por el hipotlamo (inhibida por la dopamina y por la prolactina)
- secrecin hipofisaria de gonadotropinas: LH y FSH (por la accin de GnRH.)
- accin de las gonadotropinas en las gnadas (ovario y testculo) con la consiguiente
secrecin hormonal (estradiol y testosterona)
Mantiene un sistema de regulacin feed-back negativo, en el que:
- interviene la hipfisis y el hipotlamo de forma equitativa (50% uno y 50% el otro)
- la regulacin de la secrecin de LH y d FSH es distinta:
la LH est fundamentalmente relacionada con las hormonas secretadas por la
gnada (testosterona en el varn y estradiol en la mujer). Depende por tanto del
fenotipo masculino o femenino
la FSH est fundamentalmente relacionada con la secrecin gonadal de
inhibina que se relacionan con la formacin de los vulos (en la mujer es
sintetizada por el folculo) y espermatozoides (en el varn es sintetizada por las
clulas de Sertoli). Depende por tanto de la fertilidad.
ALTERACIN DE LA FUNCION GONADAL
Segn la localizacin del fallo, podemos diferenciar:
Alteracin de la glndula perifrica: fallo gonadal primario.
Bioqumicamente se observa un hipogonadismo hipergonadotropo:
- elevacin de las hormonas hipofisarias (LH y FSH altas);
- disminucin de las hormonas gonadales (testosterona o estradiol bajos).
Esta situacin se produce fisiolgicamente en la mujer postmenopasica (fallo ovrico).
Alteracin de la hipfisis: fallo secundario.
Existe un hipogonadismo hipogonadotropo:
- hormonas gonadales bajas;
- gonadotropinas bajas (inadecuadamente altas, menos altas de lo que debieran estar
segn el nivel de hormonas gonadales).
Alteracin suprahipofisaria, hipotalmica o central: fallo terciario (la causa ms
frecuente es el sndrome de Kallman).
Se observa un hipogonadismo hipogonadotropo. Esta situacin analtica es compatible
con el fallo central. Para diferenciar ambos, se utiliza la prueba de estimulacin con
GnRH sinttica: se estimula de forma repetitiva (de forma pulstil, durante varios das)
con GnRH y en el fallo central se induce la expresin del gen de las gonadotropinas en la
hipfisis y se produce la liberalizacin de gonadotropinas; revierte la situacin (la
respuesta en el adulto es mayor para LH que para FSH). En el fallo hipofisario (ie. tumor
de hipfisis que destruya las clulas gonadotropas) no se observa respuesta a la GnRH.
El la clnica la utilizacin de este test de estimulacin es limitada dada la baja
incidencia de la patologa hipofisaria o hipotalmica.

Alteracin intermedia o sndrome de tallo hipofisario: lesiones ocupantes de espacio que


compriman e interrumpan la comunicacin hipotlamo-hipofisaria. Se comporta como
causa hipotalmica. Responde a GnRH.

PARMETROS BIOQUIMICOS UTILES PARA EL DX DE PATOLOGA GONADAL


EN LA MUJER:
Estradiol, gonadotropinas y PRL NO tienen utilidad en ciclos menstruales normales de 24-35
das. Su relevancia se manifiesta en amenorrea primaria y oligo-amenorrea de no
embarazada.
1.
Determinacin de 17 estradiol:
Se utiliza para el estudio de la funcin ovrica, que est sometida a una regulacin cclica (a
diferencia del ciclo espermtico que es ms o menos constante) que viene desde el SNC.
Segn la fase del ciclo en la que nos situemos, existir un patrn hormonal caracterstico.
- En la primera fase del ciclo (hasta el da 14),
los
estrgenos
van
aumentando
progresivamente hasta que se produce un
aumento y descenso bruscos (pico) que
corresponde con la induccin de la ovulacin.
- En la segunda fase del ciclo, la cantidad de
estrgenos liberados (sintetizados en el cuerpo
lteo) es mayor que la del primer ciclo
(producidos por el folculo) .
Cuando existen ciclos anovulatorios (amenorrea),
como no se produce ovulacin, tampoco se produce
cuerpo lteo, y la tasa de secrecin total de
estrgenos y la de la segunda fase del ciclo (es la que
ms se afecta), estn disminuidas.
2. Determinacin de gonadotropinas:
Se produce un pico brusco en la mitad del ciclo. No utilidad clnica salvo en la
diferenciacin, ante hormonas gonadales bajas, de un fallo primario (altas) de uno
secundario o terciario (bajas). Es sobre todo til en el diagnstico del fallo ovrico
primario: postmenopausia. El marcador especfico es la FSH, regulada por hormonas
sintetizadas en el folculo (inhibina sobretodo).
- Cuando se agotan los folculos (menopausia) existe un patrn analtico hormonal
caracterstico:
estradiol menor de 20 pg/ml;
FSH mayor de 25-35 mU/ml.
- Cuando es por fallo secundario o terciario: E2 bajo con gonadotropinas
bajas/normales, con PRL normal o elevada
3. Determinacin de progesterona:
Es una hormona propia de la segunda fase del ciclo. Es liberada por el cuerpo lteo. Slo
aparece cuando ha existido ciclo ovulatorio, es el marcador analtico de la ovulacin. La
fecha del ciclo mejor para su determinacin el entre los das 22 y 24.
>6 ng/ml: luteinizacin adecuada y diagnstica de ciclo ovulatorio
> 2 ng/ml: sugiere ovulacin, pero luteinizacin puede ser inadecuada

Para que no interfiera con este patrn hormonal, cuando existe sospecha de patologa suprarrenal (dficit
de 21 hidroxilasa, en la que aumentan los niveles de 17 hidroxiprogesterona), para el diagnstico de la
misma, se determinar en torno a los das 3 y 5 del ciclo.

Perimenopausia: No existe ningn parmetro clnico ni prueba de laboratorio que


permita confirmar/descartar perimenopausia. Debe diagnosticarse en base a la historia
menstrual y edad (Bastian LA et al JAMA 2003; 289: 895-902)

EN EL VARON:
1. Determinacin de testosterona total circulante:
En el adulto (mayor de 18 aos) se consideran normales niveles mayores de 300 ng/dl.
2. Determinacin de gonadotropinas:
Su hallazgo de forma aislada no tiene utilidad clnica ya que sus niveles son variables
debido a su secrecin pulstil. Al igual que en la mujer, su utilidad radica en diferenciar
el fallo gonadal primario de las alteraciones situadas a niveles superiores. En el varn la
causa ms frecuente de alteracin primaria es el sndrome de Klinefelter (alteracin
gentica que conlleva una disminucin de la funcin de las clulas de Sertoli y de las de
Leydig con prdida total de la espermatognesis). Analticamente existe una disminucin
de la testosterona y un aumento de las gonadotropinas. Aumenta tanto la FSH como la
LH (a diferencia de la postmenopausica en la que sobretodo aumenta la FSH) porque
falla tanto la espermatognesis como la sntesis de testosterona.
A diferencia de la mujer donde el hipogonadismo afecta sobre todo a la fertilidad, en el
varn afecta ms a la funcin sexual y al lbido. Para que se produzca dicha alteracin se
necesitan niveles de testosterona inferiores a 200 ng/dl.
RESUMEN CLASE
EVALUACION HORMONAL DEL HIPERANDROGENISMO

Testosterona (T2) (suprarrenal/ovrica)


DHEA-S (suprarrenal)
Androstendiona (suprarrenal/ovrica) (da 3-5 ciclo)
17-OHProgesterona (da 3-5 ciclo, suprarrenal)

T2 TOTAL 60/90-200 ng/dl: Hiperandrogenismo no tumoral (SOP, otros)


T2 TOTAL >200 ng/dl: Sospecha de neoplasia ovrica o suprarrenal:
SUPRESION CON DEXA (0.5 mg/6h, 4 das):
T2 total < 50% : Probable origen suprarrenal
T2 total > 50%: Probable origen ovrico
Cortisol <5 mcg/dl: toma medicacin

DHEA-S 400-600 mcg/dl: Hiperandrogenismo no tumoral (SOP, otros)


DHEA-S >600 ng/dl: Sospecha de neoplasia suprarrenal
SUPRESION CON DEXA (0.5 mg/6h, 4 das):

> 50%: Tumor suprarrenal

17-OHP en da 3-5 ciclo:

basal >2 ng/dl: sospecha de dficit parcial de 21hidroxilasa. >5 ng/dl: diagnstico

Pico de >10 a los 30 o 60 de ACTH1-24 (250 mcg IV):


Diagnstico
FUNCION SUPRARRENAL
El eje afecta sobretodo al cortisol ya que es el nico que ejerce efecto sobre el
hipotlamo e hipfisis. La ACTH estimula la liberalizacin de glucocorticoides y andrgenos.
El fallo o hiperestimulacin se puede situar tambin en las tres estaciones del eje.
PRINCIPALES ALTERACIONES SUPRARRENALES CON SIGNIFICACIN BQ
1. SNDROME DE CUSHING
Producido por un exceso de cortisol, siendo su produccin autnoma en casi todos
los casos (no funciona el feedback). La clnica que se produce es caracterstica pero
inespecfica y muy variable de un paciente a otro, por ello tiene mucha importancia aqu
las pruebas complementrias. El cortisol tiene una serie de caractersticas que hace que su
determinacin puntual no tenga significado clnico:
- secrecin pulstil, niveles muy variables (es una hormona de estrs, al igual que su
hormona liberadora ACTH); tiene un rango analtico muy amplio;
- regulacin nictameral, con valores mximos a primera hora de la maana (mayores de
8 g/ml);
- se transporta en plasma unida a una globulina (CBG) por lo que sus niveles pueden
variar por alteraciones de sta (inflamacin heptica, toma de anticonceptivos,
embarazo...).
DGCO BQ del SD CUSHING:

Debido a ello no se puede utilizar los niveles de cortisol circulante para dx un Cushing.
Debe demostrarse una tasa de secrecin aumentada: cortisol total/unidad de tiempo. Para
ello se utilizan:
- cortisol libre urinario en orina de 24 horas (es la utilizada normalmente como
screening);
- ndice cortisol/creatinina en orina (marcador ms especfico para valorar la tasa de
secrecin aumentada).
- Test de supresin con dexametasona (v. ms adelante)
La ACTH comparte las caractersticas citadas para el cortisol a excepcin de que carece
de protena transportadora. Sus niveles circulantes (medidos por RIA: radioinmuno-ensayo
o con mayor sensibilidad por IRMA: mtodo inmunoradiomtrico) si se utilizan, sobre
todo para el dx etiolgico del Cushing. As diferenciamos:

SNDROME DE CUSHING ACTH DEPENDIENTE : (85%)


Cursan con cifras de ACTH altas (mayores de 5-10 pg/ml). Distinguimos sobretodo 2
cuadros:
- Enfermedad de Cushing o de causa hipofisaria:
Es la causa ms frecuente. Mayora de veces producido por un adenoma
hipofisario (microadenoma) que produce de forma autnoma ACTH (se inhibe
por el cortisol circulante pero aun umbral mucho mayor).
- Sndrome de Cushing ectpico:
Por produccin de ACTH por clulas tumorales ubicadas fuera de la hipfisis (el
ms frecuente el microctico de pulmn; tb pulmn, pncreas o timo).
- Un tercer cuadro, muy poco frecuente es producido por una hipersecrecin
autnoma hipotalmica de CRH que estimula la secrecin de ACTH. El cortisol
circulante no inhibe la secrecin hipotalmica pero s la hipofisaria. A pesar de
esto, prevalece el efecto de estimulacin de todo el eje. (Carcinoides)
SNDROME DE CUSHING ACTH INDEPENDIENTE:
Cursan con cifras de ACTH indetectables (menores de 5-10 pg/ml). Es producido por
un tumor benigno o maligno de la glndula suprarrenal que produce de forma
autnoma cortisol y como s funciona el feedback, la ACTH se encuentra disminuida:
(NO CLASE) tumores adrenocorticales (adenomas o carcinomas), Hiperplasia
micronodular (PNAD), Hiperplasia macronodular y, ms discutido, aumento de la
respuesta perifrica al cortisol.
CUSHING YATRGENO: CAUSA +FRECUENTE DE SD CUSHING
Por admn de GC sintticos que inhiben CRH y ACTH, lo que produce atrofia
adrenocortical bilateral. Esta categora no la dijo en CLASE.
El mayor problema que se presenta en la clnica, suele ser el diferenciar el sndrome
de Cushing hipofisario del ectpico. Para ello se utiliza el cateterismo de los senos
petrosos inferiores. Se evala la existencia o no de un gradiente petroso-perifrico (2:1).
Cuando ste ocurre la causa es hipofisaria (caso contrario, probablemente el origen sea
ectpico, buscar el tumor). Es la forma ms precisa de diferenciar Cushing ACTH-dpte
Hipofisiario (HF) del ectpico.
Para una mayor seguridad diagnstica, esta prueba se realiza con estimulacin con
CRH: tumores HF tienen Receptores para ACTH; tumores NO HF NO tienen esos
Receptores.

Existe una situacin de hipersecrecin no autnoma de cortisol que a veces puede


plantear confusiones diagnsticas, es el llamado pseudocushing. Se produce sobretodo en
la obesidad extrema, en la depresin, el alcoholismo crnico o enfermedades que causan
gran estrs. En estos casos el hipotlamo produce unos niveles de CRH altos (tiene un
grado de autonoma situado entre un tumor y una regulacin fina sensible). Para
diferenciarlo se puede utilizar el test de inhibicin con dexametasona, que nos da el grado
de autonoma, segn se inhiba con cantidades altas o bajas de glucocorticoides.
- Supresin dbil con DXT (Liddle dbil): 0.5 mg/6 horas durante 2 das.
- Supresin fuerte con DXT (Liddle fuerte): 2 mg/6 horas durante 2 das (este test se
utiliza para diferenciar el macroadenoma (no suprime) del microadenoma (si suprime)
hipofisarios).
- Hay otra forma de realizar este test, ms usado en clnica: supresin rpida con 1mg a
las 23h (cortisol plasma a las 8am < 5g/ml).
RESUMEN:
HIPERSECRECION DE CORTISOL:
Cortisoluria libre en orina de 24 h (N: 50-90 mcg) en 2-3 das.
Diagnstico diferencial: Obesidad. Cmo?:
Test de supresin con 1 mg de Dexametasona a las 11 PM da
anterior y medir Cortisol srico a las 8 AM da siguiente:

Obesos: Cortisol < 5 mcg/dl


HIPERSECRECION AUTONOMA : Se confirma con el test standard de
supresin con Dexa (0.5 mg/6h x 8 dosis)
Cortisoluria libre en orina de 24 h del 2 da > 10 mcg y
Cortisol srico a las 8 AM, 5 h tras la ltima dosis de Dexa > 5
mcg/dl:
Confirman Cushing y PseudoCushing por exceso de CRH

2. SNDROME DE ADDISON
Es el fallo suprarrenal primario:
- cortisol bajo (menos de 5 g/dl a las 8 de la maana);
- ACTH alta (no tanto como cifra aislada sino respecto a los valores de cortisol
circulantes).
Se confirma con el test de estimulacin suprarrenal con ACTH exgeno. Se considera
normal la prueba si a los 60 minutos de la infusin se obtienen valores de cortisol mayores
de 8 g/dl.
Entre las causa ms frecuentes de este sndrome se encuentran:
Destruccin autoinmune de la glndula (sndrome de Addison autoinmune): el
marcador bioqumico ms especifico de autoinmunidad suprarrenal es la medicin de
anticuerpos anti-21 hidroxilasa.
Adrenoleucodistrofia: enfermedad por depsito. Para su diagnstico se piden
niveles plasmticos de cidos grasos de cadena muy larga circulantes.
Otras: Tuberculosis, infecciones fngicas, SIDA, hemorragia bilateral, MTS, Fcos
(ketoconazol), Linfomas, sarcoidosis, Qx y RT, Sds adrenogenitales,
Basal:
Na, K, Cr, glucemia y calcemia
ACTH >100 pg/ml
Cortisol srico (9 AM):
< 3 mcg/dl (patolgico)
> 19 mcg/dl (normal)
Renina (ARP) > 10 ng/ml/h,
con dieta normosdica
Test dinmico
de ACTH
corto
Aldosterona
srica
con (antes
dieta 10 AM): 250 mcg ACTH1-24 IV con
cortisol basal,
30 y 60< 7.7 ng/dl
normosdica
Normal: cortisol basal y pico de > 20 mcg/dl en algn tiempo
Patolgico: cortisol basal y pico < 20 mcg/dl