Anda di halaman 1dari 7

Anemia falciforme

The sickle cell disease

Clara de Assis Martins Ges


Aluna do curso de medicina da Faculdade de Medicina do Juazeiro do Norte - FMJ.

Luciana Nunes Cordeiro


Responsvel tcnica do Laboratrio de Gentica - Faculdade de Medicina de Juazeiro do Norte - FMJ.

Anderson Pontes Arruda


Maria Denise Fernandes Carvalho
Erlane Marques Ribeiro
Professores de Gentica - Faculdade de Medicina de Juazeiro do Norte - FMJ.

Henrique Douglas Melo Coutinho


Professor de Gentica - Faculdade de Medicina de Juazeiro do Norte - FMJ e da Universidade Regional do
Cariri - URCA.
Endereo para correspondncia: Henrique Douglas Melo Coutinho - E-mail: hdouglas@zipmail.com.br / hdouglas@bol.com.br
Recebido para publicao em 03/2003. Aceito em 01/2004.

Unite rm os: ane m ia falciform e , am inocido, he m oglobina, he m cias.


Unte rm s: sick le ce ll dise ase , am inoacid, he m oglobin, re d ce ll.

Sumrio
A anemia falciforme (AF) decorre da mutao de sentido trocado em um
aminocido da cadeia b da hemoglobina, que gera anormalidade de hemcias, a
qual pode ocasionar diversas manifestaes clnicas no portador. mencionada a
distribuio geogrfica da anemia falciforme,seus aspectos genticos, sua relao
com a resistncia malria e as perspectivas teraputicas para a doena, que
constituem uma esperana para o aumento da qualidade de vida do falcmico.
Sumary
The sickle cell disease happens because of the shift of one aminoacid in the
chain of hemoglobin, leading to abnormalities that affect the red cell's morphology,
wich may cause many clinical entities. The geographic distribution of sickle cell
disease is mentioned, its genethical aspects, its connection with malarias
resistance, as well as the advances in therapeutic approach of this disease, that
might bring hopes to improve the patient's quality of life.
Numerao de pginas na revista impressa: 131 135
RESUMO - A anemia falciforme (AF) decorre da mutao de sentido trocado em
um aminocido da cadeia b da hemoglobina, que gera anormalidade de hemcias, a
qual pode ocasionar diversas manifestaes clnicas no portador. mencionada a
distribuio geogrfica da anemia falciforme,seus aspectos genticos, sua relao
com a resistncia malria e as perspectivas teraputicas para a doena, que
constituem uma esperana para o aumento da qualidade de vida do falcmico.

INTRODUO
A doena falciforme o prottipo das hemoglobinopatias hereditrias,
caracterizadas pela produo de uma hemoglobina estruturalmente anormal. A
hemoglobina um tetrmero de quatro cadeias de globina, que compreende dois
pares de cadeias semelhantes, cada um deles com seu prprio grupamento heme.
A hemoglobina do adulto composta de 96% de hemoglobina A-HbA (a2b2), 3%
de hemoglobina A2 -HbA2(a2 d2) e 1% de hemoglobina fetal- HbF (a2Y2). As
variantes clinicamente significativas das hemoglobinas envolvem anormalidades na
cadeia beta. A anemia falciforme resulta de uma mutao pontual, que conduz
substituio da valina por cido glutmico na sexta posio da cadeia de betaglobina. A hemoglobina resultante, HbS, apresenta propriedades fsico-qumicas
anormais, que conduzem doena falciforme.
Ao perderem oxignio, as molculas de HbS sofrem agregao e polimerizao.
Esta alterao converte o citoplasma da hemcia de um lquido de fluxo livre em
um gel viscoso e termina por conduzir a uma distoro da clula.
O afoiamento das hemcias corresponde a um fenmeno reversvel, com a
oxigenao, a HbS retorna ao estado despolimerizado. Entretanto, aps repetidos
episdios de afoiamento e "desafoiamento", ocorre leso da membrana e as
clulas se tornam irreversivelmente afoiadas. Estas clulas deformadas passam a
reter seu formato anormal, mesmo quando totalmente oxigenadas e apesar da
desagregao da HbS. Alm disso, tm dificuldade em manter um volume
intracelular normal e a concentrao intracelular de hemoglobina aumenta e as
clulas se tornam mais densas. A formao de HbS tem duas conseqncias
principais: 1) uma anemia hemoltica crnica; e 2) ocluso de pequenos vasos
sangneos, que resulta em leso tecidual isqumica(1).
GENTICA E EVOLUO
A hereditariedade da anemia falciforme foi confirmada independentemente por Beet
e por Neel, em 1949, ao observarem que a anemia falciforme decorre da herana
homozigtica deum determinante gentico de pais heterozigticos. Este fato foi
confirmado no mesmo ano pela descoberta de Pauling e cols. de que os eritrcitos
de pacientes com anemia falciforme contm apenas Hb S, enquanto os dos pais
contm tanto Hb S quanto Hb A. A constatao da alta freqncia de alelos
normais e falciformes em determinadas populaes levou Allison a formular o
conceito de polimorfismo gentico - a freqncia estvel do gene falciforme em
regies geogrficas com malria falciparum hiperendmica resulta da excluso
gnica balanceada em conseqncia da morte precoce dos homozigotos e da
seleo gnica decorrente da proteo dos heterozigotos contra a morte por
malria. O mecanismo desta "vantagem heterozigtica" no est totalmente
elucidado. A multiplicao dos parasitas impedida pelo processo de afoiamento
e pela destruio prematura dos eritrcitos parasitados com carter falciforme,
oxidao celular pelo ferro deficiente liberado da Hb S desnaturada, depleo de
potssio celular e nutrio deficiente dos parasitas pela Hb S.
Prximo ao gene da globina b no cromossomo 11 atravs da anlise de
polimorfismo de comprimento de fragmento de restrio (RFLP), foram definidos
hapltipos etnogeogrficos especficos da globina b. A associao de gene
falciforme com cinco hapltipos diferentes demonstra a ocorrncia mltipla da
mutao falciforme entre indivduos de origem senegalesa, beninense, bantu,
camaronesa e rabe-indiana. No h evidncias sugerindo que esses hapltipos
exerceram presses evolutivas seletivas sobre o gene bS. O efeito da deficincia
de glicose-6-fosfato-desidrogenase - G6PD, outro polimorfismo africano comum,
sobre o gene falciforme ainda controvertido, entretanto, no existe nenhuma
freqncia maior aparente do gene mutante da G6PD, maior grau de hemlise ou
dor mais freqente entre indivduos do sexo masculino com doena falciforme e
deficincia de G6PD concomitantes(2).

PREVALNCIA E DISTRIBUIO GEOGRFICA


A maior prevalncia do gene HBB*S ocorre na frica Equatorial, onde sua
freqncia se situa em torno de 20%. Em muitas reas prximas ao Equador a
prevalncia de cerca de 15% a 29%, mas ao norte e sul da frica ela cai para
menos de 2%. Este alelo no foi observado nos Xhosa, Zulus e Bantus de
Moambique e da frica do Sul nem em populaes perifricas da Costa Atlntica
da frica Ocidental. A presena da hemoglobina S tambm foi verificada nas
populaes caucasides do sul da Europa, Turquia, Pennsula Arbica e no
subcontinente indiano. Nas Amricas, a maioria das populaes com anemia
falciforme habita regies que foram ou so malargenas, mas isso um acidente
histrico e a presena do gene HBB*S no Continente Americano se deve
primariamente ao massivo trfico de escravos africanos ocorrido entre os sculos
XVII e XIX que foi responsvel pela entrada de cerca de 10 milhes de negros no
continente. Em populaes aborgenes do Novo Mundo, sem evidncia de
miscigenao, nenhum caso de hemoglobina S foi detectado.
Nos Estados Unidos da Amrica do Norte, a freqncia de heterozigotos para a
hemoglobina S foi estimada em 8%. Dados recentes mostraram que neste pas, a
freqncia de homozigotos para o gene HBB*S de 0,25%. Na Amrica Central e
no Caribe a prevalncia de heterozigotos Hb AS varia de 9% a 11%, chegando a
30% na populao negride do Panam.
Em reviso de 42 estudos verificaram que a freqncia de indivduos falcmicos
(Hb AS + Hb SS) em populaes brasileiras variou de 0% a 7,9%(3).
MANIFESTAES CLNICAS
Estes pacientes so portadores de problemas que derivam de: 1) anemia grave; 2)
complicaes vasoclusivas; e 3) hiperbilirrubinemia crnica. A suscetibilidade
aumentada a infeces uma outra ameaa, cuja base ainda no foi totalmente
esclarecida. Nas crianas, a funo esplnica se encontra prejudicada mesmo sem
presena de esplenomegalia. possvel que a ampla eritrofagocitose gere um
bloqueio do sistema fagocitrio mononuclear. Posteriormente, os infartos
esplnicos reduzem significativamente as dimenses e funes deste rgo. A
"esplenectomia funcional" predispe o paciente a infeces veiculadas pelo
sangue, em especial por organismos encapsulados como Streptococcus
pneumoniae e Haemophilus influenzae. A septicemia e a meningite causadas por
estes dois organismos so as causas mais comuns de bito nas crianas com
anemia falciforme.
A hemlise crnica induz uma anemia bastante grave, com valores de hematcrito
que oscilam entre 18% e 30%. A hemlise se associa com uma acentuada
reticulocitose e hiperbilirrubinemia. Geralmente, possvel observar em esfregaos
de sangue perifrico uma seqncia de clulas irreversivelmente afoiadas, que
variam entre 5% e 15% do total de clulas. Esta evoluo arrastada costuma ser
pontilhada por diversas "crises". As crises vasoclusivas, tambm conhecidas como
crises dolorosas, representam episdios de agravo hipxico e infarto. Geralmente
no se identifica nenhuma causa predisponente, muito embora tenha sido
observada uma associao com infeco, desidratao e acidose (todas as
favorecem o afoiamento). A dor pode ser extrema e ser referida ao abdome, ao
trax ou s articulaes, dependendo do local da insuficincia vascular. Os locais
mais comumente envolvidos pelos episdios vasoclusivos so os ossos, os
pulmes, o fgado, o crebro, o bao e o pnis. Nas crianas, as crises dolorosas
sseas so extremamente comuns e costumam ser difceis de diferenciar da
osteomielite aguda. Analogamente, a dor torcica pode ser confundida com
infeces, que tambm so comuns. A hipxia do sistema nervoso central pode
manifestar-se por convulses ouacidente vascular cerebral. Muito embora estas
crises costumem, com freqncia, ser reversveis, elas podem ser fatais. As
lceras de perna so um outro reflexo da tendncia vasoclusiva. Uma crise

aplstica corresponde a uma suspenso temporria da atividade da medula ssea,


geralmente desencadeada por uma infeco por parvovrus das clulas eritrides
progenitoras. A reticulocitose do sangue perifrico desaparece e h um sbito e
rpido agravamento da anemia. A chamada crise por seqestro pode surgir nas
crianas com esplenomegalia. Um macio seqestro de hemcias deformadas
conduz a um rpido aumento volumtrico do bao, aa hipovolemia e, algumas
vezes, ao choque. Este quadro pode ser revertido por transfuses. Os pacientes
do sexo masculino podem desenvolver subitamente um priapismo doloroso
decorrente da ingurgitao vascular do pnis. A hipxia crnica causa um prejuzo
generalizado ao desenvolvimento e ao crescimento, bem como leses orgnicas
que comprometem o bao, o corao e os pulmes(1).
FORMAS CLNICAS
A associao da doena falciforme com outras hemoglobinopatias hereditrias
relativamente freqente e leva a uma diversidade de quadros clnicos, que variam
desde formas assintomticas at as mais severas. Seus tipos mais comuns so:
1. Anemia falciforme (doena SS), onde os indivduos so homozigotos para o gene
da hemoglobina S;
2. Trao falciforme (doena AS), onde o paciente possui um gene que sintetiza
cadeias polipeptdicas globnicas normais (A) e um gene anormal (bS), com
produo de ambas as hemoglobinas (A e S), predominando a hemoglobina A (Hb
A). Seus eritrcitos s falcilizam sob circunstncias especficas como hipxia
severa ou ao passar pela medula renal, causando hipostenria.;
3. Eritrofalcemia associada a beta talassemia: S beta o Thal: no h produo de
hemoglobina beta devido ao gene da beta talassemia; S beta + Thal: o indivduo
produz cadeias beta normais, porm em pequenas quantidades;
4. Eritrofalcemia associada a hemoglobina C, onde o paciente possui dois genes de
cadeia beta alterados (bS e bC), o que faz com que haja a produo tanto de Hb
S quanto de Hb C.
GRAVIDEZ E ANEMIA FALCIFORME
A gravidez para uma paciente com AF leva a um aumento da morbidade e da
mortalidade materna, assim como para o feto. A mortalidade das mulheres grvidas
com AF vem caindo com o passar dos anos.
O espasmo vascular no tero e a hipoxemia no leito placentrio levam proteinria
e diminuio do fluxo sangneo no rgo, resultando em retardo do crescimento
fetal.
A pr-eclmpsia ocorre cinco vezes mais freqentemente nas mulheres com AF do
que no controle normal. O mecanismo ainda no bem entendido e fatores
etiolgicos mltiplos, como excesso de massa placentria, isquemia placentria,
aumento das prostaglandinas e leso endotelial, tm sido responsabilizados.
As perdas fetais por abortamento, natimortos ou morte neonatal so maiores nas
mulheres com AF. As pacientes com AF grvidas devem ser seguidas de 15 em 15
dias pelo hematologista e pelo mdico obstetra.
Os eventos relacionados com AF que podem ocorrer durante a gravidez so: crises
dolorosas, crises convulsivas (trombose, hemorragia, hipxia) uso excessivo de
meperidina e/ou complicaes da toxemia, hepatopatia.
As pacientes com AF no municpio do Rio de Janeiro apresentam mortalidade
materna comparvel a dos pases desenvolvidos. A mortalidade fetal
(abortamento, natimortos) se mostrou maior na nossa casustica, quando
comparada com os dados da literatura.
A freqncia aumentada de 1,4% de portadoras de Hb AS e a mortalidade materna
aumentada devido a complicaes da anemia falciforme, j documentada na
populao, refora a recomendao para realizao de um sistema de triagem de

hemoglobinopatias estrutural em nvel do pr-natal em gestantes com mistura


racial negride, como o caso das populaes nordestinas(4).
A implantao de testes de triagem como parte de rotina de um pr-natal pode
ser utilizado no sentido de oferecer assistncia obsttrica e perinatal mais
eficientes nos casos de homozigose e heterozigose, pois os valores obtidos em
nosso estudo associado a fatores como taxa de consanginidade elevada na
populao e fatores de agravo a sade como baixas condies socioeconmicas
na qual este grupo est inserido, torna necessria a recomendvel a triagem de Hb
S no atendimento pr-natal. Trabalhos recentes tm demonstrado que pacientes
de algumas regies africanas j conseguem sobreviver nos primeiros anos da
infncia, porque a mortalidade durante esta fase tem sido reduzida atravs do
controle da rubola, diarria infecciosa e septicemia pneumoccica e as condies
nutricionais e ambientais tm sido melhoradas. medida que as populaes
evoluem e as doenas infecto-parasitrias e a desnutrio vo sendo controladas,
as hemoglobinopatias hereditrias passam a constituir um importante problema de
a sade pblica do Terceiro Mundo, ocupando lugar de destaque nas estatsticas
causadoras de morbidade e de mortalidade, sobretudo na infncia.
A principal limitao da triagem de hemoglobinopatias estruturais que as
gestantes de baixa renda procuram o servio de pr-natal muito tardiamente,
deixando de ser beneficiadas pelas aes mdico-preventivas da doena, nos
casos de gestao de risco e pelos efeitos positivos que o tratamento simples
como a penicilinoterapia profiltica e a vacinao antipneumoccica poderia ter
sobre a sobrevivncia e a qualidade de vida dos pacientes se realizado
precocemente. Nestes casos os riscos para a genitora e sua criana tendem a ser
duplicado por tratar-se do binmio me-concepto e esto na dependncia do
acompanhamento durante todo o pr-natal(3).
MALRIA E ANEMIA FALCIFORME
A resistncia infeco malria est muitas vezes relacionada com a presena de
hemoglobinas anormais no sangue dos pacientes. Essas hemoglobinas atpicas so
resultados de mutaes genticas, herdadas como um carter mendeliano. Elas
produzem quadros de anemia crnica nesses indivduos, pois suas hemcias so
frgeis e facilmente hemolisadas, tendo uma vida mdia relativamente curta.
A vida curta das hemcias pode impedir que, em muitos casos, o ciclo
esquizognico sangneo se complete, conduzindo a uma reduo considervel de
parasitemia. Da a benignidade da infeco malria e sua tendncia para a cura em
prazos mais curtos em pacientes com esses defeitos congnitos: drepanocitose ou
anemia falciforme; hemoglobina C-Hb-C e as talassemias(5).
DIAGNSTICO
O diagnstico objetiva identificar pacientes com doenas de carter falciforme que
necessitam de terapia ou aconselhamento. A Hb A, a Hb G e a Hb D possuem a
mesma mobilidade eletrofortica na eletroforese em acetato de celulose em pH de
8,4, que o mtodo padro para separar a Hb de outras variantes. Todavia, a Hb
S possui mobilidade diferente da Hb D e da Hb G quando utilizada a eletroforese em
gar citrato em pH de 6,2. O teste de solubilidade Sickledex tambm distingue a
Hb S, que no solvel, da Hb D e da Hb G, que so solveis. A focalizao
isoeltrica em camada fina separa a Hb S, a Hb D e a Hb G, mas tambm exige a
realizao do teste de solubilidade para a confirmao.A eficcia limitada dos
tratamentos atualmente disponveis para a anemia falciforme refora a importncia
do diagnstico pr-natal, que mais bem efetuado por uma equipe abrangente de
gentica da reproduo. O desenvolvimento de mtodos baseados no DNA levou
ao uso da amniocentese no segundo trimestre para a obteno de DNA fetal para
avaliao. O mtodo da reao da cadeia da polimerase (PCR) de amplificao de
seqncias de DNA da globina b in vitro permitiu testar diminutas quantidades de
DNA e estimulou o desenvolvimento de novos mtodos para detectar o gene

falciforme - anlise de restrio, hibridizao alelo-especfica, ot-blotting inverso e


PCR de fluorescncia alelo-especfica(6).
CONTROLE E PERSPECTIVAS TERAPUTICAS
Terapia experimental
Baseadas no entendimento da patognese molecular da doena falciforme, vrias
abordagens teraputicas experimentais tm sido propostas. A primeira proposta
seria a de se encontrar uma droga capaz de inibir a polimerizao da hemoglobina
S. Infelizmente, nenhuma das drogas testadas at hoje foi capaz de impedir a
falcilizao dos eritrcitos com alta eficcia e baixa toxicidade, no obtendo
mritos para seu uso clnico.
Tem se testado tambm um grupo de agentes qumicos capazes de reduzir a
concentrao da hemoglobina S intracelular, j que ela est diretamente
relacionada ao nvel de polimerizao. Um progresso considervel tem sido
conseguido no sentido do desenvolvimento de drogas capazes de induzir
hiponatremia, o que levaria a um "edema" eritrocitrio e conseqente diminuio da
concentrao da hemoglobina corpuscular. O clotrimazole, um antifngico que
demonstrou inibir a perda de potssio e gua pelo eritrcito SS, com conseqente
diminuio da concentrao da hemoglobina. O uso desta droga em um pequeno
grupo de pacientes reduziu significativamente o nvel de clulas falcmicas
irreversveis com o aumento do potssio intracelular, acompanhado por um
aumento da concentrao de hemoglobina e significativa diminuio da bilirrubina
indireta, demonstrando melhora significativa da hemlise. Apesar de efetivo, este
tratamento requer monitorizao laboratorial meticulosa e traz altos riscos para o
paciente.
Atualmente, tem se estudado exaustivamente uma droga capaz de induzir a
hemoglobina fetal visto que evidncias bioqumicas demonstram ser ela um inibidor
extremamente potente da polimerizao da desoxiemoglobina S, o que faz com que
homozigotos que apresentem quantidades relativamente altas de Hb F apresentem
menor sintomatologia clnica. A hidroxiuria, um citosttico utilizado notadamente
no tratamento da policitemia severa e da leucemia mielide crnica, atualmente
a droga mais amplamente pesquisada e utilizada em ensaios clnicos. Seu
mecanismo de ao ainda no totalmente conhecido, mas provavelmente
envolve uma alterao na proliferao de precursores eritrides com conseqente
aumento da sntese de hemoglobina fetal.
A hidroxiuria uma droga de fcil utilizao, com poucos efeitos txicos e com
efeito mielossupressor que pode ser facilmente revertido. Seu potencial
carcinognico e teratognico ainda no foi comprovado. Alm disso, ela uma
droga efetiva na reduo da severidade e freqncia das crises lgicas, da
sndrome torcica aguda e da necessidade de transfuso.
O transplante de medula ssea tem se mostrado como uma soluo curativa para
os pacientes com anemia falciforme. Estudos pilotos desse tratamento
experimental realizados em crianas falcmicas tm demonstrado em amostras
selecionadas erradicao da doena com um ndice aceitvel de mortalidade e
morbidade ps-transplante. Apesar dos resultados iniciais serem bastante
animadores, o transplante ainda uma soluo extremamente rara e que necessita
de estudos mais amplos e em populaes amostrais maiores a fim de que seus
riscos e benefcios sejam melhor avaliados.
Crianas com anemia falciforme nascem com tamanho normal, mas normalmente o
seu crescimento deficitrio e o desenvolvimento retardado, o que pode ser
resultante de subnutrio crnica, particularmente deficincia do zinco.
Um estudo com crianas entre 4 e 10 anos, publicado no American Journal of
Clinical Nutrition, avaliou os efeitos de longo prazo da suplementao do zinco
sobre o crescimento.

O declnio significativo das pontuaes das relaes altura-idade e peso-idade


observados no grupo controle, o que tpico no crescimento insuficiente
associado a anemia falciforme, no foi observado no grupo de crianas recebendo
suplemento de zinco.
Esses resultados fornecem evidncias adicionais que a deficincia de zinco,
resultando em retardo no crescimento, um problema clnico importante em
pacientes com anemia falciforme. A deficincia de zinco tambm comum em
pacientes adultos com anemia falciforme e pode levar a diversos sintomas,
incluindo maior suscetibilidade a infeces, problemas imunes e dano celular(7).
Aspartame pode ajudar no tratamento da anemia falciforme
No futuro, o adoante artificial aspartame poderia ser usado para tratar os
sintomas da anemia falciforme, segundo resultados preliminares de um estudo.
O aspartame tem demonstrado capacidade de se ligar a duas protenas que
poderiam impedir a formao de clulas falciformes, explicaram pesquisadores na
ltima edio do Clinical Pharmacology and Therapeutics. Os pesquisadores
verificaram uma reduo no nmero de clulas falciformes em 15 pacientes
afetados pela doena que consumiram aspartame. As concluses justificam mais
investigaes sobre o uso do aspartame no tratamento ou na preveno de crises
de clulas falciformes(8).
Desde a descrio da anemia falciforme at a ltima dcada, muito pouco podia se
fazer para melhorar as condies de vida dos pacientes, estando estes destinados
a sofrer diversas intercorrncias e a apresentar uma baixa expectativa de vida.
Recentemente, vrios avanos tm sido feitos, tanto em nvel de citogentica e
diagnstico como tambm no tratamento de suas complicaes. Alm disso, as
recentes pesquisas em busca de drogas capazes de reduzir a falcilizao das
hemcias demonstram que num futuro prximo ser possvel ao paciente com
anemia falciforme ter uma vida normal.
Por enquanto, deve-se saber no s diagnosticar como tambm tratar
adequadamente esses pacientes de modo a permitir que eles vivam com menos
complicaes, enquanto se busca um tratamento definitivo para a doena(9).

Bibliografia
1. Ramzi C, Vinay K , Stanley R L.- Patologia estrutural e funcional. 5 ed.
Guanabara Koogan, Rio de Janeiro. 1996.p.455.
2. Bennett J. Claude, Plum Fred. Cecil: Tratado de medicina interna. 20 ed.
Guanabara Koogan, Rio de Janeiro. 1997. p. 524, 976-978, 985-986.
3. Frana E., Nunes JC.- Triagem do gene HBB*S em gestantes do Estado da
Paraba. Revista Brasileira de Cincias Mdicas 2000; 4:25-34.
4. Rocha HH, Gallo A.- Gravidez e anemia falciforme. ARS Curandi 2000; 33:30-31.
5. Rey L. Bases da parasitologia mdica. Guanabara Koogan, Rio de Janeiro. 1992.
p. 116.
6. Duncan BB, Schmidt MI, Giugliani ER.J. Medicina Ambulatorial: condutas clnicas
em ateno primria. 2 ed. Art Md, Porto Alegre. 1996; p.583-585.
7. Disponvel: www.emedix.com.br/
8. Disponvel: www.sitemedico.com.br/
9. Zago MA, Silva JWA.- Hemoglobinopathies and other hereditary hematological
diseases in the brazilian population. Journal of the Brazilian Association 2000;
51:226-234.