ELIMINAO

DE
FRMACOS
Vlter Luiz da Costa Junior!
Farmacutico

ELIMINAO
A eliminao ou depurao de medicamentos do
organismo se faz por processos de excreo ou
biotransformao ou por ambos simultaneamente. !

A B i o t r a n s f o r m a o o p r o ce s s o d e t r a n s f o r m a o
enzimtica sofrido pelo medicamento no organismo, que
modifica quimicamente sua estrutura (elimina o composto
original) e/ou aumenta sua polaridade favorecendo sua
eliminao.

BIOTRANSFORMAO
A biotransformao dos frmacos geralmente bifsica
e ocorre principalmente no fgado, embora intestino,
plasma, pulmo e rins tenham grande contribuio :!

Fase I: Oxidao, reduo, hidrlise.!

Fase II: conjugao!

** Frmacos que j possuem um grupamento -OH, COOH, -NH2 ou -SH passam direto para a Fase II.

SISTEMAS ENZIMTICOS DE
BIOTRANSFORMAO
Um

dos mais significativos sistemas enzimticos de

biotransformao de frmacos representado pelo
Grupo de Enzimas do Citocromo P-450.!

Divididas nos humanos em 3 principais famlias:!

-

CY (citocromo) P (450)!

1,2 e 3 (cada uma dividida em 5 subfamlias A a E)!

Numerais arbicos para designar enzimas individuais

dentro de cada subfamlia.!

Exemplo: CYP3A4

PRINCIPAIS ENZIMAS DE
BIOTRANSFORMAO
Quantitativa em ordem decrescente: CYP3A4, 2D6,
2C9, 2C10, 2C18, 2C19, 1A2 e 2E1. !

2D6 representa cerca de 2% do total das isoen

zimas e, no entanto, tem grande participao no
processo metablico em funo do grande nmero de
princpios ativos que so substratos para esta enzima.!

As isoenzimas 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A3 e 3A4 so

reconhecidamente as mais importantes para o
metabolismo de frmacos.

REAES DE OXIDAO
Frmaco + O2 + NADPH2 =>Frmaco modificado + H2O + NADH+

PRINCIPAIS ENZIMAS DE
BIOTRANSFORMAO

REAES DE CONJUGAO

METABOLIZAO E ATIVIDADE
FARMACOLGICA DAS SUBSTNCIAS
Aps a biotransformao metablito do
frmaco pode:
Manter sua atividade
Se tornar inativo
Se tornar ativo
Ter sua atividade potencializada

ROTAS DE BIOTRANSFORMAO
DE ALGUNS FRMACOS
Pr Frmaco

Frmaco

Reao

Metablito
Ativo

AAS

Hidrlise

c. Saliclico

Salicil glicurnico

Losartana

Oxidao

Losartana
carboxilada

--

Morfina

Conjugao

Morfina
6-glucorondeo

Morfina
3-glucorondeo

Ibuprofeno

Oxidao

--

Hidroxibuprofeno

Oxidao

Sinvastatina
Hidrocido

--

Nitroglicerina

Hidrlise

--

1,2 Dinitroglicerina

Varfarina

Reduo

--

Varfarina lcool

Sinvastatina

Metablito
Inativo

VARIABILIDADE NA
BIOTRANSFORMAO
I - Fatores Intrnsicos!

II - Fatores Extrnsicos!

A) Constitucionais!

- Luminosidade!

- Idade!

- Oxigenao!

- Etnia (polimorfismos)!

- Interaes medicamentosas!

b) Condicionais!

(induo
enzimtica)!

- Doenas (ICC, hepticas,

tireide, etc)!

inibio

- Interao medicamentonutriente!

!
!

PROCESSOS DE DEPURAO
DE FRMACOS
A depurao ocorre por excreo e
biotransformao. !

Alguns frmacos so excretados via bile, outros, os

volteis por via pulmonar. No entanto, a maioria
so eliminados do organismo pela via renal, embora
a excreo possa ocorrer por mais de uma via
simultaneamente. !

ELIMINAO
Em geral a eliminao um processo de
primeira ordem caracterizado pela constante de
eliminao (Ke) que expresso pelo inverso da
unidade de tempo (tempo-1).!

um processo significativamente influenciado por

sistemas especializados de transporte.

ELIMINAO
Sistemas de Transporte de Xenobiticos
Principalmente encontrados no Fgado, Trato Digestrio e
Rins!
Sistema ABC de Transportadores
Glicoprotena-P!
Brest Cncer Resistent Proteins!
Multidrug Resistent Proteins!
Outros!

DEPURAO DE 100mg DE UM FRMACO

COM Ke de 0,1h-1 (10% por hora)
INTERVALO DE
TEMPO (h)

QUANTIDADE PERDIDA
DURANTE O INTERVALO
(mg)

QUANTIDADE
REMANESCENTE NO
FINAL DO INTERVALO
(mg)

100

0-1

10

90

1-2

81

2-3

8.1

72.9

3-4

7.3

63.6

4-5

6.36

58.26

Ke = 0,1h-1 representa a remoo de 10% do frmaco/h

DEPURAO/CLEARANCE (Cl)
Representa o Volume de Lquido biolgico, como o
plasma, do qual frmaco totalmente removido numa
unidade de tempo. expresso em volume por unidade
de tempo (mL/min ou L/h). !
A depurao por vrios rgos de eliminao (Rins,
Fgado, etc) aditiva. Ento o Clearance total (Cltot)
pode ser representado por:!
- Cltot = Clrim + Clhep + Cloutros

ELIMINAO RENAL

muito representativa visto que a maioria dos

frmacos so eliminados por esta rota de excreo.!

Em geral ocorre por Filtrao Glomerular (FG), e em

menor proporo por processo de Secreo Tubular.!

o resultado da Taxa de Filtrao Glomerular +

Secreo tubular - Reabsoro.

FILTRAO GLOMERULAR
Arterola
aferente

Frmaco livre
Protena
Frmaco + Protena

Mcula
densa
Clulas
mesangiais

Arterola eferente

NFRON: Processos de Excreo Renal de Frmacos

Tbulo distal

Excreo passiva e

Cpsula de Bowman

reabsoro de
frmacos apolares

Filtrao de subst.
de baixo PM

Tbulo proximal

Secreo de frmacos

Frmaco
Protena

eletrolticos fracos
especialmente cidos

Frmaco-Protena

Ala de Henle

Bexiga

INTERFACE LMEN-INTERSTCIO
HCO3-

Na+

Lmen

3Na+
H+

ATP
2K+

H+
ATP
H+

Frmaco

H2CO3CO2

Molcula
Apolar

AC

H2CO3
CO2 + H2O

H 2O

Secreo

Bexiga

3HCO3Na+

Reabsoro
Molcula polar

HCO3

Interstcio
Sangue

ELIMINAO HEPATOBILIAR
Frmacos Lipoflicos!
Frmacos Hidroflicos

ELIMINAO HEPATOBILIAR

ELIMINAO HEPATOBILIAR e
CICLO NTERO-HEPTICO
FGADO
Biotransformao

BILE
INTESTINO
Transporte

Biotransformao

!
!

Excreo Reabsoro

ELIMINAO HEPATOBILIAR

VARIABILIDADE NA EXCREO
I - RELACIONADOS
AO FRMACO !

II - RELACIONADOS

- L i g a o Pr o t e n a s
Plasmticas!

- Alteraes de metabolismo!

AO ORGANISMO !

- Partio no tecido adiposo!

-A l t e r a e s d e D b i t o
cardaco !

- Reduo de funo renal!

- Interaes medicamentosas
e nutricionais!

!
!

!
!

Lt d

Exemplo: Digoxina

Absoro
Aps a administrao oral, Digoxina absorvida no estmago e na parte superior do intestino delgado. Quando a
digoxina administrada aps as refeies a taxa de absoro retardada, mas a quantidade total de digoxina absorvida
geralmente no alterada. Entretanto, quando a refeio rica em fibras, a quantidade absorvida de digoxina pode ser
menor.
Pela via oral, o incio do efeito ocorre em 0,5 a 2 horas, alcanando o mximo em 2 a 6 horas. A biodisponibilidade da
Digoxina administrada por via oral, sob a forma de comprimido de, aproximadamente, 63% e do elixir peditrico 75%.

Br

as
il

Distribuio
A distribuio inicial de Digoxina do compartimento central para os compartimentos perifricos geralmente leva de 6 a 8
horas. A seguir, a diminuio na concentrao plasmtica de Digoxina ocorre de forma mais gradual, a qual
dependente da eliminao da Digoxina pelo corpo. O volume de distribuio grande (Vdss = 510 L em voluntrios
sadios) indicando que a Digoxina liga-se extensivamente aos tecidos corporais. As concentraes mais elevadas de
Digoxina so encontradas no corao, fgado e rim. No corao, a mdia 30 vezes superior da circulao sistmica.
Embora a concentrao no msculo esqueltico seja muito menor, esta no pode ser ignorada visto que o msculo
esqueltico representa 40 % do peso total do corpo. Aproximadamente 25% da Digoxina plasmtica encontra-se ligada
s protenas plasmticas.

ine

Metabolismo
Os principais metablitos da digoxina so diidrodigoxina e digoxigenina.

ith

Kl

Eliminao
A principal via de eliminao a excreo renal da droga no modificada.
A digoxina um substrato para a glicoprotena-P. Por ser uma protena de efluxo localizada na membrana apical dos
entercitos, a glicoprotena-P pode limitar a absoro da digoxina. A glicoprotena-P nos tbulos renais proximais parece
ser um importante fator na eliminao renal de digoxina (veja Interaes Medicamentosas).
O clearance total da Digoxina tem se mostrado estar diretamente relacionado funo renal e, desta forma, a
porcentagem de eliminao diria uma funo do clearance de creatinina, o qual, por sua vez, pode ser estimado pela
creatinina srica. Foram encontrados valores de 193 25 mL/min e 152 24 mL/min para os clearance total e renal da
digoxina, respectivamente, em uma populao controle saudvel

esqueltico representa 40 % do peso total do corpo. Aproximadamente 25% da Digoxina plasmtica encontra-se ligada
s protenas plasmticas.

Exemplo: Digoxina

ine

Metabolismo
Os principais metablitos da digoxina so diidrodigoxina e digoxigenina.

Gl

ax

oS

mi
th

Kl

Eliminao
A principal via de eliminao a excreo renal da droga no modificada.
A digoxina um substrato para a glicoprotena-P. Por ser uma protena de efluxo localizada na membrana apical dos
entercitos, a glicoprotena-P pode limitar a absoro da digoxina. A glicoprotena-P nos tbulos renais proximais parece
ser um importante fator na eliminao renal de digoxina (veja Interaes Medicamentosas).
O clearance total da Digoxina tem se mostrado estar diretamente relacionado funo renal e, desta forma, a
porcentagem de eliminao diria uma funo do clearance de creatinina, o qual, por sua vez, pode ser estimado pela
creatinina srica. Foram encontrados valores de 193 25 mL/min e 152 24 mL/min para os clearance total e renal da
digoxina, respectivamente, em uma populao controle saudvel
Em um pequeno percentual de indivduos, a Digoxina administrada por via oral convertida em produtos de reduo
cardio-inativos (produtos de reduo da Digoxina ou PRDs), atravs de colnias de bactrias do trato gastrintestinal.
Nestes indivduos, mais de 40% da dose pode ser excretada como PRDs na urina. O clearance renal encontrado para os
dois metablitos principais, diidrodigoxina e digoxigenina foi de 79 13 mL/min e 100 26 mL/min respectivamente. Na
maioria dos casos, entretanto, a principal via de eliminao da digoxina a excreo renal da droga inalterada.
A meia-vida de eliminao terminal da digoxina em pacientes com funo renal normal de 30 a 40 horas.
Considerando que h uma maior quantidade da droga ligada aos tecidos do que na circulao, a Digoxina no
removida do corpo de modo eficaz durante circulao extra-corprea. Alm disto, apenas cerca de 3% da dose de
Digoxina removida do corpo durante 5 horas de hemodilise.
Neonatos e crianas acima de 10 anos de idade
O clearance renal da Digoxina menor em recm-nascidos, sendo necessrio ajustes de dosagem. Isto especialmente
importante em bebs prematuros, visto que o clearance renal reflete a maturidade da funo renal. O clearance da
Digoxina de 65,6 30 mL/min/1,73m2, aos 3 meses, comparado com somente 32 7 mL/min/1,73m2, para recmnascidos com uma semana de vida. No perodo logo aps o nascimento, crianas geralmente necessitam de doses

VOLUME DE DISTRIBUIO APARENTE

!
!

Vd =

Dose da droga (mg)

Concentrao plasmtica no equilibrio (mg/ml)

Um valor de Vd < 5 L a droga est retida dentro do

compartimento vascular. Um valor de Vd < 15 L a droga est
restrita ao compartimento extracelular, enquanto (Vd > 15 L)
distribuio frmaco est concentrando em tecidos.

VOLUME DE DISTRIBUIO APARENTE

Volumes compartimentos fluidos do corpo para um
homem de 70 kg:
Total (42 L), intracelular (28 L) + extracelular (14L)
Extracelular = plasma = 4 L + intersticial 10L.
Um valor de Vd < 5 L a droga est retida dentro do
compartimento vascular. Um valor de Vd < 15 L a droga est
restrita ao compartimento extracelular, enquanto (Vd > 15 L)
distribuio frmaco est concentrando em tecidos.

VOLUME DE DISTRIBUIO NO ESTADO

DE EQUILBRIO (Vss)
!

Vdss = Vc + Vt onde,
Vc = volume de distribuio no compartimento central e,
Vt = volume do frmaco nos compartimento tecidual.

MEIA VIDA E ELIMINAO

MEIA VIDA DE ELIMINAO (t1/2)

Representa o tempo necessrio para a
concentrao plasmtica do frmaco ser
reduzida em 50%.
A eliminao numa frao constante
ke = 0,693/t1/2
Exemplo
Ke = 0,02 min-1, ou seja, 2% do frmaco eliminado/min.

T1/2 = 0,693/Ke
T1/2 = 0,693 x Vdss / Cl

MEIA VIDA DE ELIMINAO (t1/2)

Exemplo: Frmaco Digoxina:
Vdss = 510 litros (ou 510.000 mL)
Clearance = 193mL/min

Frmulas:
T1/2 = 0,693 / Ke
T1/2 = 0,693 x Vdss / Cl

Clculo:
T1/2 = 0,693 x 510.000 (mL) / 193 (mL/min)
T1/2 = 0,693 x 2642,48 min (ou 44,04h)
T1/2 = 30,52h

CLEARANCE
Corresponde a taxa de eliminao por todas
as vias, mas por questes de praticidade
normalizada para a via renal.
(Cl) = Vd x Ke = Vd x 0.693/ t 1/2
(Cl) = taxa Eliminao / C
(Cl) = Dose / ASC