Apuntes Disolución 2015 Otoño-Ok

Apuntes de Biofarmacia 2014 Disolucin Autor Benjamn Sandoval Guzmn
PROGRAMA DE BIOFARMACIA
INTRODUCCIN
La palabra Biofarmacia se origina corno resultado de la bsqueda de un ttulo que describiera un nuevo
curso en el rea de Farmacia esto sucedi en la Universidad de California en la Escuela de Farmacia a mediados
de 1950 el curso se desarroll alrededor de temas que cubrieran los factores fisiolgicos y de las formas
farmacuticas que afectan la liberacin del Frmaco de la Forma Farmacutica.
En 1960 el Dr Gerhard Levy sugiri la palabra biofarmacia y se consider oficial l trmino para describir el
curso que cubra los objetivos antes mencionados
En el mismo ao el Dr. John G. Wagner publico la primera revisin de una serie de artculos que tocaban
la absorcin de los Frmacos de las Formas Farmacuticas y utilizo el nombre de Biofarmacia.
Los Drs Gibaldi y Levy en 1971 publican un documento introductorio donde se exponen los conceptos y
principios de la biofarmacia. El mismo ao el Dr Wagner publica un libro titulado Biofarmacia y Aspectos
Relevantes de la Farmacocintica. En este libro se define la Biofarmacia como:
El estudio de las relaciones entre:
1.- Las propiedades Fsicas y Qumicas del frmaco.
2.- Las propiedades fisicoqumicas y farmacuticas de las formas de dosificacin.
3.- Factores fisiolgicos
4--Parmetros Farmacocinticos
5.- Los efectos Biolgicos, Farmacolgicos y Clnicos
Gibaldi lo resume de la siguiente forma. La Biofarmacia es una rama de las ciencias farmacuticas
que est interesada en la relacin entre las propiedades fisicoqumicas de un frmaco en una forma de
dosificacin y la respuesta teraputica observada despus de su administracin.
En 1972 la Academia Farmacutica a travs de la Asociacin Farmacutica Americana define a la
Biofarmacia como:
El estudio de los factores que influyen en la Biodisponibilidad de un frmaco en el hombre y los animales y
el uso de esta informacin para optimizar la actividad teraputica farmacolgica del frmaco en las formas
farmacuticas en su aplicacin clnica. Los factores en trminos generales que la integran son: liberacin
(Desintegracin y Disolucin). Absorcin Distribucin. Biotransformacin y Excrecin.
En la actualidad el proceso de Desintegracin debido a los excipientes utilizados ha dejado de ser un paso
limitante para la absorcin del frmaco, aun cuando sigue siendo importante en el proceso de liberacin del
frmaco de la forma farmacutica, una vez liberado el frmaco de la forma farmacutica, el proceso de Disolucin
es el paso limitante en la mayora de los frmacos debido a la poca solubilidad de estos.
Por lo tanto los temas considerados dentro del curso de Biofarmacia son:
Liberacin (Desintegracin y Disolucin).
Absorcin.
Disposicin (Distribucin y Eliminacin (Biotransformacin y Excrecin)]
El termino Disposicin se utiliza cuando la distincin entre la Distribucin y la Eliminacin es difcil de
establecer, a su vez l termino Eliminacin puede ser subdividido en los procesos de Biotransformacin y
Excrecin (renal y biliar), con el objeto de remarcar cul de ellos es el ms importante para un frmaco dado.
1

Por lo tanto el curso de Biofarmacia se enfocara a explicar la forma en que los procesos anteriores afectan
la llegada del frmaco a los sitios de accin, as como el efecto de estos procesos en la respuesta teraputica
observada despus de la administracin de un frmaco en una forma farmacutica.

LIBERACIN (DISOLUCION)
Al terminar el tema de disolucin el alumno:
Conocer y entender los fundamentos fisicoqumicos del proceso de solubilidad y de la velocidad de
disolucin.
Las diferentes teoras empleadas para explicar el proceso de disolucin basadas en las conclusiones
logradas por el experimento original de Noyes y Whitney.
Entender la importancia de la disolucin de un frmaco y de las pruebas oficiales para determinarla, as
como estar en capacidad de desarrollar estudios del perfil de disolucin utilizando los mtodos oficiales.
Conocer y entender los fenmenos que diversos factores, tales como: propios del equipo, formulacin y
procesos de fabricacin de las diversas formas farmacuticas slidas, de las condiciones de almacenamiento,
entre otros factores pueden afectar los resultados de las pruebas de disolucin.
Entender y aplicara los diferentes mtodos para representar los datos de una prueba de disolucin, as
mismo podr basndose en la clasificacin de Amidon prever problemas que puedan presentar diferentes
frmacos en los procesos de absorcin basndose en la informacin obtenida durante los estudios de disolucin.

INTRODUCCIN
En la actualidad la velocidad de solucin o velocidad de disolucin o simplemente la disolucin es el
principal factor del que depende la liberacin de un frmaco de una forma de dosificacin por va oral, esta
situacin es cierta para los casos en que el frmaco que se administra se encuentra en una forma de dosificacin
slida o en otras formas farmacuticas en las cuales se encuentra disperso en un medio, no formando una
solucin. Para estas formas farmacuticas la velocidad y la extensin con la cual se efecte el proceso de
disolucin en los medios biolgicos cualquiera que estos sean, puede ser el paso limitante para la absorcin del
frmaco, dependiendo de cul proceso sea ms rpido.
La solubilidad o disolucin es definida como un proceso por medio del cual una sustancia slida entra o
penetra un solvente formando una solucin, de una forma ms simple la disolucin es el proceso por medio del
cual una sustancia slida se disuelve, fundamentalmente este fenmeno es controlado por la afinidad entre la
sustancia slida y el solvente.
En trminos generales cuando un soluto es disuelto en un lquido, el aumento del volumen es mucho
menor que el que uno podra esperar considerando el volumen molar del soluto. Esto da pie al concepto de
hoyos o cavidades en l lquido. Esto nos lleva a preguntarnos que determina la solubilidad de un soluto en un
solvente. Los procesos de formar una solucin por conveniencia se han dividido en dos partes, estas son:
1. - Separacin de las partculas en molculas, para el caso de un soluto liquido o para el caso de un
soluto slido (cristalino o amorfo).
2. - Transferencia de esas molculas a los hoyos o cavidades del solvente.
La fuerza de los enlaces entre las molculas del soluto slido o lquido es lgicamente muy importante,
mientras mayores sean estas fuerzas, mayor ser la energa que es requerida para separar las molculas. La
creacin de un espacio, (hoyo o cavidad) en el solvente requiere de la administracin de energa, la cual puede
ser parcialmente proporcionada por la interaccin favorable entre las molculas del soluto y del solvente.
El grado de interaccin entre el soluto y el solvente, depende de las caractersticas fsicas y qumicas del
soluto y cuando electrolitos dbiles (el soluto es un electrolito dbil) estn involucrados, el grado de disociacin
de las molculas determinara la extensin de la interaccin con las molculas del solvente.
Por lo tanto se tienen que considerar el papel de la estructura del soluto, el tamao y forma molecular de
este en la solubilidad en sistemas acuosos y la facilidad de efectuarse estos cuando los solutos no son
electrolitos, as como la ausencia de problemas cuando se disocian en solucin. Dado que tanto la naturaleza
del soluto como del solvente son importantes, se debern de considerar la estructura del frmaco y los
parmetros del solvente cuando pensamos en la solubilidad. El primer acercamiento ser tratar con las
propiedades del soluto.
Ser muy til considerar el modelo ms simple para representar al proceso de la solubilidad, en la
Figura. 1 se representa al proceso imaginado.
El primer estado es el rompimiento del material del soluto, para separar una molcula de la superficie del
cristal. El siguiente paso es la creacin de una cavidad en el solvente y finalmente se forma la solucin, al
acomodarse una molcula de soluto en la cavidad del solvente (solvatarse). El trabajo total requerido por
molcula de solvente involucrado, es el de una solucin ideal.
W = W22 + W11 -
2W12
Ec 1
En donde W representa la energa potencial para los procesos de la Figura. 1. Si el valor de W es

negativo el proceso es exotrmico, si es positivo el proceso es endotrmico. La naturaleza del solvente, esto es
sus fuerzas cohesivas internas se reflejan en W 11 y su habilidad para interactuar con las molculas del soluto W 12
son determinantes importantes del trabajo de solucin.
En la ecuacin 1 w11 es constante, pero el tamao de la cavidad que necesita formarse depende del
tamao de las molculas de soluto y mientras mayor sean estas ser menos fcil acomodarlas en las cavidades
del solvente. Esta situacin puede ser demostrada al observar la disminucin de la solubilidad de diferentes
molculas derivadas del benceno, ya que conforme aumenta el tamao de la molcula disminuye su solubilidad.
4
Figura. 1. Representacin de los tres procesos involucrados en la disolucin de un slido cristalino, la interaccin o trabajo
involucrado entre las diferentes fuerzas es considerada por la ecuacin (1).
As mismo para este nmero limitado de compuestos se observa una correlacin entre la solubilidad y el
punto de fusin, esto es esperado para aquellos compuestos que se comportan como soluciones ideales (no hay
contraccin ni expansin del volumen y siguen la ley de raoult) ya que el punto de fusin es un reflejo de las
fuerzas que se presentan en el cristal, lo cual a su vez se refleja en la magnitud de W 22.
La ecuacin que describe la solubilidad de un slido (expresada como su fraccin molar (x 2), el cual
forma una solucin ideal y que relaciona el punto de fusin (Tm), la temperatura (T) y el calor de fusin (HF) es:
log x 2
H F Tm T
2.303 R Tm T
ec 2
La fraccin molar de un componente de una solucin (x1), es el nmero de moles del componente
dividido por el nmero total de moles presentes en la solucin. En un sistema de dos componentes (binario) en
solucin, la fraccin molar del solvente X1, est dado por:
X1
n1
n1 n2
ecuacin 3
Donde n1 y n2 son el nmero de moles del solvente y del soluto presente en la solucin
De forma similar la fraccin molar del soluto X2 est dado por
X2
n2
n1 n2
La suma de la fraccin molar de los dos componentes es la unidad. En la tabla I se observan los valores
del punto de fusin y de la fraccin molar de las diferentes sustancias (x 2) cuando el medio de disolucin es agua
(x1)
En esta serie de compuestos se observa una relacin entre el punto de fusin y la solubilidad, expresada
por la fraccin molar x2. Esto es de esperarse en sistemas que producen soluciones ideales, en las cuales el
punto de fusin refleja la fuerza del cristal, lo cual es reflejo de la magnitud de w 22. Las formas polimrficas que
presentan diferentes puntos de fusin, es muy posible que presenten diferentes solubilidades o equilibrios de
solubilidad.
Como se puede observar a travs de los diferentes fenmenos que estn implicados en la solubilizacin
de un frmaco la solubilidad es un proceso complejo, principalmente en los solventes acuosos el cual puede ser
entendido solo cualitativamente.
La pobre solubilidad en agua de los frmacos es causado por un alto valor de hidrofobicidad, el cual se
expresa por un valor alto del logaritmo del coeficiente de particin (log P), esto refleja la incapacidad de la
molcula del frmaco para establecer puentes de hidrogeno con el agua y/o a el alto valor energtico presente
en la red cristalina del frmaco, lo cual se refleja de alguna forma en el valor del punto de fusin (PF) del
frmaco.
De tal forma que el valor de log P y el punto de fusin (PF), describen la hidrofobicidad y la energa de la
red cristalina. La solubilidad molar acuosa del frmaco sin disociar (sin carga) (Sf) (S. Yakowsky, Solubility and
Solubilization in Aqueous Media, Oxford University Press, New York, 1999, pp. 67, 321396, 426, 431), puede ser
determinada empleando la ecuacin siguiente:
log Sf = 0.8 - log P 0.01* (MP -25)
Algunas de las formas de expresar la solubilidad en forma cuantitativa son las siguientes: Cantidad del
frmaco disuelto/volumen del solvente, % en cantidad disuelta del frmaco referida a un solvente, Parte de
frmaco disuelto/partes del solvente. En muchos casos no existen datos de la cantidad de un frmaco que se
disuelve en un solvente dado, y es muy comn utilizar la expresin de partes de soluto/ partes de solvente, esta
ltima expresa aproximaciones y es muy utilizada por la Farmacopea de los Estados Unidos (USP). A
continuacin expresaremos esta clasificacin de la solubilidad., consideraremos que 1g es equivalente a 1 ml ,
pero cada una de estas expresa la cantidad de frmaco disuelto en una determinada cantidad de solvente,
formando una solucin, a una temperatura dada.
Las soluciones en general se dice que son saturadas, si la cantidad de solvente empleado ha disuelto la
mxima cantidad de soluto posible o permisible a una temperatura particular, por lo tanto una solucin
insaturada es aquella en que no se ha disuelto la cantidad mxima permisible en un determinado volumen, bajo
ciertas condiciones se pueden obtener soluciones sobresaturadas, en las cuales se excedido la cantidad
disuelta permisible en la cantidad de solvente empleado.
Las expresiones ms comnmente empleadas en el rea de farmacia son; Concentracin (masa/volumen)
Molaridad. Normalidad. Molalidad. Fraccin molar o porcentaje de peso o volumen.
La molaridad (M) de una solucin. es definida como el nmero de moles de soluto disueltos en 1 Lt de
solvente, frecuentemente expresado como mol/L, donde el nmero de moles es igual al nmero de gramos
dividido por su peso molecular, esto es una solucin 1 Molar tendr disuelto la cantidad en gramos de su peso
molecular en 1 Lt de solvente, 1 mol/Lt, su empleo permite comparar el comportamiento de las soluciones, sin el
efecto del peso molecular, el cual corresponde al tamao de la molcula. Hay que considerar que una solucin 1
molar de Na2SO4, lo es con respecto al ion sulfato (SO4 -2), pero ser 2 molar con respecto al ion sodio (Na +), ya
que se encuentran presentes dos molculas de este por cada ion (SO 4 -2).
La normalidad (N) de una solucin es definida como el nmero de equivalentes de soluto disueltos en 1 Lt
de solvente, esto es equi/Lt. La normalidad tiene la ventaja de describir la solubilidad de compuestos inicos, dado
que toma en cuenta el nmero de moles de cada ion liberados en la solucin, dando el nmero de moles de
soluto. El nmero de equivalentes es igual al nmero de gramos dividido por el equivalente en peso, en las
substancias inicas el equivalente en peso es igual al peso molecular dividido por el nmero de iones en el
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compuesto, esto es el equivalente en peso de un ion es la relacin de su peso molecular atmico y su carga. Por
ejemplo Na2SO4 que es una solucin 1 M, es 2 N considerando los iones en solucin, tanto a Na +, como a SO4-2.
Dado que tanto la molaridad (M), como la normalidad (N), son afectadas por la temperatura, no pueden ser
empleadas cuando se estudia la solubilidad de una substancia con respecto a su comportamiento a diferentes
temperaturas
La molalidad expresa el nmero de moles de soluto disueltos por 1 Kg de solvente y por lo tanto es
independiente de la temperatura, es til para describir el fenmeno de solubilidad a diferentes temperaturas.
Cuando la densidad del solvente es igual a 1, la molaridad y la molalidad son equivalentes.
La expresin de fraccin molar proporciona la relacin del nmero de moles de un componente de inters
con respecto al nmero total de moles del soluto y de solvente en la solucin, en una solucin que consiste de un
solo soluto y un solo solvente, la fraccin molar del solvente X A y la fraccin molar del soluto XB, se expresan con
las siguientes relaciones.
Donde nA y nB son el nmero de moles del solvente y del soluto respectivamente, es obvio que X A + XB =1
La fraccin molar es empleada en termodinmica en el estudio de la solubilidad, dado que permite
entender el fenmeno a nivel molecular.
El concepto de porcentaje es ampliamente empleado como un parmetro de concentracin en las
aplicaciones farmacuticas y se expresa como la cantidad de soluto disuelto en 100 unidades equivalentes de
solvente. La expresin en porcentaje de peso, abreviado % p/p, es definida como el nmero de gramos de soluto
disuelto en 100 gramos de solvente, mientras que el porcentaje en volumen, abreviado %v/v, es definido como el
nmero de ml de soluto disuelto en 100 ml de solvente, tambin es muy comn la expresin de porcentaje
peso/volumen %p/v, que expresa el nmero de gramos de soluto disueltos en 100 ml de solvente. Las expresiones
% p/p y %p/v, son las ms empleadas en el rea farmacutica, para describir la concentracin o la solubilidad de
un slido en un solvente, por lo general agua.
TABLA II EXPRESIN GENERAL DE LA SOLUBILIDAD
Expresin
Nmero de partes de solvente

que disuelven a una parte
de soluto
Rango de solubilidad
(mg/ml)
Solubilidad
asignada
(mg/ml)
MUY SOLUBLE
(Very soluble)
<1
> 1000
1000
LIBREMENTE SOLUBLE
(Freely soluble)
1-10
100-1000
100
SOLUBLE
(soluble)
10-30
33-100
33
ESCASAMENTE SOLUBLE
(Sparingly soluble)
30-100
10-33
10
100-1000
1-10
1000-10,000
0.1-1
0.1
< 0.1
0.01
POCO SOLUBLE
(Slightly soluble)
MUY POCO SOLUBLE
(Very slightly soluble)
PRCTICAMENTE INSOLUBLE
(Practically insoluble or insoluble)
> 10,000
7

DETERMINACIN DEL EQUILIBRIO DE SOLUBILIDAD O DE LA SOLUBILIDAD
El trmino equilibrio de solubilidad se refiere al siguiente hecho.
Frmaco Slido
Frmaco en Solucin
Para evaluar el equilibrio de solubilidad o solubilidad de una sustancia en un medio de disolucin,

diferentes cantidades del frmaco se aaden a un mismo volumen de solvente en recipientes adecuados, estos
se agitan constantemente a una temperatura (25 30 C). Se toman muestras de estos recipientes a diferentes
tiempos o se tienen varios recipientes que contengan la misma relacin de frmaco/solvente, la muestra se filtra
generalmente a travs de filtros de 0.45 micras y se cuantifica la cantidad del frmaco por medio de algn
mtodo analtico previamente desarrollado o implementado.
Cuando la concentracin del frmaco permanece constante en cada recipiente despus de varias horas,
por ejemplo despus de 8 a 24 hrs, se puede decir que se ha alcanzado el equilibrio de solubilidad.
Supongamos que desarrollamos un estudio para conocer el equilibrio de solubilidad o la solubilidad de
un frmaco.
1).- Desarrollamos o implementamos un mtodo espectrofotomtrico basado en por ejemplo la propiedad
del frmaco de absorber la luz ultravioleta, presentando un mximo de absorcin en 270 nanmetros,
construimos una grfica (lnea recta) que relaciona la absorbancia del frmaco con su concentracin, con esta
lnea recta vamos a extrapolar las absorbancias de las muestras y conoceremos la concentracin del frmaco en
cada recipiente.
2).- En 32 tubos o matraces colocamos 100 ml de agua, las cantidades de frmaco en cada recipiente
por cuadruplicado sern: 1, 5, 10, 50, 100, 500, 1000, 5000 mg. Las relaciones de estos tubos sern: 1/100,
5/100, 10/1000, 50/100, 100/100, 500/100, 1000/100 y 5000/100 (R) en mg/ml
3).- Los recipientes sern colocados en un bao a 25 C y sern agitados dentro de l, cada 2 hrs se
retirara un recipiente, se tomar una muestra de 5 ml, la cual ser filtrada a travs de una membrana de 0.45
micras y se determinar la absorbancia que presente a 270 nm, esta absorbancia ser extrapolada en la lnea
recta del paso 1 y se conocer la concentracin del frmaco, refirindola a 1 ml, el equilibrio en general se
alcanza de 8 a 48 hrs de agitacin. Con las muestras retiradas cada 2 hrs construimos una tabla de la siguiente
forma:
Tiempo
Tubo
mg de frmaco
ml de solvente
conc del frmaco disuelto
El estudio termina cuando la concentracin del frmaco no vara con respecto al tiempo, esto es la
concentracin de frmaco disuelta entre las 16 y 20 hrs en los diferentes recipientes que contienen las
cantidades de; 1, 5, 10, 50, 100. 500. 1000, y 5000 mg/ 100ml, no vara con respecto al tiempo de agitacin en
algunos casos el equilibrio se alcanza hasta las 72 hrs.
Con estos datos se construye una grfica y el equilibrio de solubilidad, est representado por la
extrapolacin de la meseta al eje de las ordenadas (conc en mg/ml). En la siguiente figura se presenta la grfica
resultante en el estudio.
Figura 2 Representacin de los resultados del

estudio de solubilidad, del punto B al C se
establece el equilibrio, se extrapola la lnea al
eje Y obtenindose el punto D que representa
el valor del equilibrio de solubilidad
Solubilidad de compuestos ionizables

La mayora de los frmacos son cidos o bases dbiles o como parte de su estructura presentan grupos
cidos o bases al mismo tiempo. La solubilidad de los frmacos no ionizables es un valor que refleja el balance
entre la energa molar del frmaco slido y el del frmaco interactuando con un solvente polar acuoso, pero para
los frmacos ionizables, la capacidad de ionizacin tanto del frmaco como del solvente deben ser consideradas
Debido a la extensin de los cambios de ionizacin con respecto a la cantidad de solvente, por ejemplo
el valor de pH del solvente, el equilibrio del estado slido al estado de solucin puede cambiar con el valor de
pH, de esta forma la determinacin de la solubilidad tiene que ser vista en el contexto del pH de la solucin en el
equilibrio y los valores de pKa de los compuestos.
Perfiles de solubilidad
Si determinamos la solubilidad de frmacos cido o bases dbiles en agua a diferentes valores de pH, el
perfil de solubilidad puede ser parecido al de la figura 4. El perfil pH-solubilidad se relaciona con la ionizacin de
los frmacos por medio de la relacin de HendersonHasselbach, la cual relaciona la solubilidad de los frmacos
completamente no ionizados (So o solubilidad intrnseca), con la solubilidad determinada aun pH dado y con el
valor de pKa del frmaco.
La ecuacin de HendersonHasselbach adquiere diferentes formas para los frmacos cidos y bases
dbiles.
Los frmacos cidos dbiles, tales como barbitricos, antiinflamatorios no esteroidales, nitrofurantoina y
fenilbutazona etc., son menos solubles en soluciones cidas que en soluciones alcalinas, debido a que
predomina a pH cidos la especie no disociada.
Disociacin de cidos dbiles a pH >7,
HA slido
HA solucin
K1
k2
[HA] solucin + [H2O]
[H3O+ ] + [ A-]
ecuacin 6
Dado que en el equilibrio ambas velocidades son iguales y de acuerdo con la ley de accin de masas, la
velocidad hacia la derecha (Vde) y hacia la izquierda (Viz) es proporcional a la concentracin de los reactantes,
por lo tanto tenemos:
-
V IZQ K 2 * H 3 O * A
V DER K 1 * HA * H 2 O ecuacin 7
ecuacin 8
V
Dado que en el equilibrio V DER = IZQ tenemos que:
K 1 * HA * H 2 O K 2 H 3O * A
ecuacin 9
H O * A
K1
3
K 2 HA * H 2 O
arreglando la ecuacin
K1
K2
ecuacin 10
Si
es igual a Ka Constante de disociacin, que
relaciona la velocidad a la derecha y a la izquierda del proceso de disociacin.
Como la concentracin de H2O es constante durante el proceso de disociacin (debido a la gran cantidad de
ella presente), Ka representa a la constante de disociacin
Ka
H O * A
HA
ecuacin 11
Definiremos a la constante de solubilidad de un cido dbil en agua como So = HA

9

La solubilidad total del frmaco cido dbil St es la suma de las concentraciones de las especies no
disociada y disociada.
St HA A
ecuacin 12
Si considranos que HA So y arreglamos la ecuacin
A Ka H* OHA
obtenemos:
ecuacin 13
Si substituimos el valor de
St
So KaSo
H 3O
HA So
ecuacin 14
St So 1
1
*
So
Ka H 3O
y a [A] como St- [HA] o St-So, en la ecuacin 12
La ecuacin puede expresarse como:
ecuacin 15
Tomando logaritmos en ambos lados de la ecuacin
1
St So
1
log
log
H 3 O
So
Ka
log
log
Por definicin:
pH pKa log
ecuacin 16
1
pH
H 3O
St So
So
log
ecuacin 17 o
1
pKa
Ka
pH-pKa =
log
arreglando la ecuacin
St So
So
ecuacin 18
Tambin puede expresarse tomando antilogaritmos y queda:
10 pH pKa
St So
So
ecuacin 19 arreglando tenemos:
So 10 ph pKa So St
ecuacin 20 factorizando obtenemos:.
St So 1 10 pH pKa
ecuacin 21
Esta ecuacin nos permite determinar la solubilidad total de mono cidos dbiles en funcin del
pH de la solucin y del pKa del frmaco.
CASO 2.- Frmacos bases dbiles tales como la clorpromacina son ms solubles en soluciones cidas,
donde predomina la especie disociada
Disociacin de bases dbiles a pH < 7
RNH 2 H 2 O
RNH OH
Por comodidad la podemos expresar de la siguiente forma
B H 2 O
BH OH ecuacin 22
10
La expresin final siguiendo un razonamiento parecido para el caso de cidos dbiles es la siguiente:
V
Dado que en el equilibrio V DER = IZQ tenemos que:
V DER K 1 * B * H 2 O ecuacin 22
K1
BH * OH
K2
B * H 2O
Kb
K1
Si K 2
ecuacin 24
VIZQ K 2 * BH * OH
ecuacin 23
es igual a Kb Constante de disociacin
BH * OH
B * H 2O
ecuacin 25
Como el agua se encuentre en exceso podemos considerarla constante, por lo tanto la ecuacin 25
queda:
Kb
BH * OH
ecuacin 26 arreglndola obtenemos
Si Kw H * OH , por lo tanto
OH HKw
[BH ]=
Kb[B]
[OH ]
ecuacin 27
La solubilidad total del frmaco base dbil St es la suma de las concentraciones de las especies no
disociada y disociada
St B BH ecuacin 28
Si considranos que
B So
Kb[B]
[BH ]=
[OH ]
y [BH] = [St]- [B] o [St]- [So] y arreglamos la ecuacin:
Obtenemos
St So
Kb So
OH
ecuacin 30
Si consideramos que Kw = [OH-] * [H+] ecuacin 31 y arreglamos obtenemos, [OH-] = Kw/[H+],

sustituyendo el valor de [OH-] en la ecuacin 30, obtenemos:
Kb So H
Kw
ecuacin 32, arreglando la ecuacin, obtenemos:
1
1
St Kw
So So
H Kb
ecuacin 33
St So
Tomando logaritmos en la ecuacin 33, obtenemos:
log St log Kw log
1
1
log
log( So * So )
H
Kb
ecuacin 34
Si multiplicamos por -1 toda la ecuacin, obtenemos:

11
log St log Kw log
1
1
log
log So So
H
Kb
ecuacin 35
Dado que: pKb =- log Kb, pH = - log [H+] y pKw = - log Kw, y considerando que
pKw = pKa + pKb arreglando obtenemos: pKb =pKw pKa
Substituyendo estos valores en la ecuacin 35, obtenemos:
-log St + pKw - pH (pKw - pKa) = - log ([So] + [So]) ecuacin 36, arreglando la ecuacin obtenemos:
-log St = pH - pKa - log ([So] + [So]) multiplicando por -1 y tomando antilogaritmos
St = So * So +10pKa pH ecuacin 37, factorizando la ecuacin:
St So 1 10 pka pH
ecuacin 38
Ecuacin para determinar la solubilidad total de monobases dbiles en funcin del pH de la

solucin y del pKa del frmaco.
Ejercicio
El valor de solubilidad de un frmaco cido dbil es de 3 mg/ml (So), su valor de pKa es de 3.5, el pH
del medio de disolucin es de 5.7, cul sera la solubilidad total del frmaco (St), emplee los mismos valores
pero ahora considere que es una base dbil.
Regiones de solubilidad dependiente del pH
Se hace obvio a partir de las ecuaciones anteriores que el pH tiene un efecto enorme en la solubilidad de
frmacos ionizables. En general el perfil pH-solubilidad puede ser dividido en cuatro regiones diferentes, de
acuerdo a las interacciones que dominan el comportamiento.
1.- Compuesto no ionizado o solubilidad intrnseca de una base dbil (pH > 7) en la figura 3. Esta regin
es definida como la regin en la cual debido al pH de la solucin, la base dbil se encuentra en forma totalmente
no ionizado en solucin y por lo tanto la solubilidad ms baja. A este valor de pH cuando el frmaco precipita de la
solucin lo hace en forma no ionizada, independientemente de su forma de sal inicial.
2,- La porcin ionizante de la curva y la regin en la cual la curva presenta la pendiente muy cercana a
cero. Esta regin inicia alrededor del valor de pH de 4.5 a 5.0, cercano al valor del pKa. Al valor del pH igual al
valor del pKa, existe una concentracin igual de la forma ionizada y no ionizada del frmaco en solucin. A una
unidad de cambio de pH a uno u otro lado, da por resultado un cambio de 10 veces en la cantidad de la forma
ionizada del frmaco en solucin, dependiendo si es cido o base dbil. El frmaco que precipite a este valor de
pH puede tener forma no ionizada o ionizada dependiendo de la fuerza de las interacciones en el estado slido,
esto se observa en la figura, la porcin ionizada de la curva es ms compleja para frmacos con mltiples estados
de ionizacin.
3.- pHmax. Esta regin corresponde al valor de pH en la cual se observa la solubilidad mxima del
frmaco, pH 4 en la figura 3, donde la curva se une al estado estacionario de la curva perfil de solubilidad-pH. En
este punto el estado del slido esta en equilibrio con la sal, esto es completamente ionizado y asociado a su
contrain de carga contraria a travs de interacciones culumbimtricas (debidas a la carga de la molcula)
4.- El estado estacionario de la sal pH < 4 en la figura 3. En este rango de pH la solubilidad de la sal del
frmaco prevalece, su solubilidad es casi constante, su valor depende de la fuerza de la interaccin en estado
slido con el contrain que forma la sal y est dado por el producto de solubilidad (Kps), el cual es definido como
el producto de la concentracin del ion y del contrain en solucin.
12
Figura 3 Las cuatro regiones de solubilidad que

depende del pH; Estado estacionario (mxima
solubilidad), solubilidad a un valor de pH
mximo, compuesto ionizado y compuesto no
disociado (solubilidad intrnseca)
Loratidina, es una base dbil con un pKa de 6, est indicado para el alivio de los siguientes sntomas:
rinitis alrgica, rinitis vasomotora, conjuntivitis alrgica, fiebre del heno, urticaria, prurito, reacciones alrgicas
debidas a medicamentos o alimentos, picaduras de insectos.
El perfil de solubilidad en el rango de pH del tracto gastrointestinal, fue determinado, el valor ms bajo de
solubilidad fue de 0.004 a 0.006 mg/ml dentro del rango de pH de 7.5 a 6.5 y el valor ms alto de solubilidad fue
aproximadamente de 4.59 mg/ml, el cual se encontr en un valor de pH de 1.2. La solubilidad pasa a un valor de
1.32 mg/ml con un cambio de pH de 1.2 a 2 y sigue disminuyendo con un cambio de pH de 2.5 a un valor de
0.60 mg/ml.
En la figura 4, se muestra el perfil de solubilidad de loratidina con respecto al pH (1)
Figura 4 Perfil de solubilidad de

loratadina probada en el rango de
pH que se encuentra en el tracto
gastrointestinal, las barras indican
los valores de la desviacin
estndar de los datos
Como se puede observar la solubilidad de un base dbil incrementa conforme los valores de pH son
menores que su valor de pKa. La fuerza y limitacin de la ecuacin de HendersonHasselbach se pone de
ejemplo con algunos reportes en la literatura, por ejemplo.
En 2004 Christel y colaboradores (2), desarrollaron un trabajo con el objeto de evaluar la aplicacin de la
ecuacin de HendersonHasselbalch, para predecir la solubilidad acuosa con respecto al pH, evaluaron la
solubilidad de 25 aminas, que presentaban una sola carga positiva con respecto al pH, empleando el mtodo
clsico en pequea escala, cada muestra fue prepara como una suspensin en un buffer de fosfato 150 mM. Las
curvas de la dependencia solubilidad-pH, fueron obtenidas empleando al menos 10 valores deferentes de pH. La
solubilidad intrnseca, esto es la solubilidad a su valor de pKa y la solubilidad a los diferentes valores de pH, que
reflejan el pH del volumen del intestino delgado (7.4), as como el valor de pH del llamado microambiente
intestina (6.5), fue determinado para todos los compuestos.
Para evaluar el comportamiento terico, se emple la ecuacin de HendersonHasselbalch, para bases
dbiles.
St So * 110 pH pKa
As mismo se propuso la siguiente ecuacin, para evaluar la dependencia de la solubilidad con respecto al
pH, para lo cual se emplearon los valores medios y las desviaciones estndar, el rango de solubilidad fue obtenido
13

empleando los valores de solubilidad mxima (SMAX) y solubilidad mnima (SMIN), empleando la siguiente ecuacin
sigmoidal, la cual fue ajustada empleando un programa de correlacin no-lineal:
Donde STot es la solubilidad a un determinado valor de pH, SMAX representa a la solubilidad del frmaco
totalmente disociado, SMIN es el valor de la solubilidad intrnseca, pH 50%, es el valor de pH, al cual se disuelve el
50% del frmaco, representa un factor de pendiente de la curva. Los valores experimentales empleados en el
ajuste de la ecuacin, se encontraron entre 20% (SMIN) y el 80 % (SMAX).
Las curvas obtenidas para los estudios reflejaron diversidad de valores de la pendiente cuando graficaron
los valores de solubilidad con respecto al pH, yendo desde -0.5 para celiprolol a 8.6 para hidralazina en el
intervalo lineal de la relacin solubilidad-pH, estos valores se encuentran por fuera de la propuesta por la ecuacin
de HendersonHasselbalch, como se observa en la figura 5.
Adems se observ una gran variacin en el rango de solubilidad entre la forma completamente no
cargada y la forma completamente cargada, por ejemplo en escala logartmica el rango de disopiramida es de
solo 1.1 unidades logartmicas, mientras que para amiodane fue mayor de 6.3 unidades logartmicas. Esta gran
variacin en la pendiente revela la respuesta especfica de cada compuesto a la variacin de pH, las pendientes
con valor de menos de 1, son atribuidas a la formacin de dmeros u otro tipo de agregados, tales como micelas
en solucin (3-5). Sus resultados demuestran que el uso de la ecuacin de HendersonHasselbalch, en muchos
casos solo proporciona estimaciones muy gruesas de la dependencia de la solubilidad con respecto al pH en
buffers divalentes.
Figura 5. Perfiles de solubilidad con respecto al pH, las lneas grises, muestran la estimacin terica empleando
la ecuacin de HendersonHasselbalch, las lneas solidas representan a la ecuacin de comportamiento
sigmoidal ajustada a los datos experimentales.
A partir de sus resultados se puede observar que basar las predicciones de solubilidad empleando la
ecuacin de HendersonHasselbalch, no es totalmente cierta considerando la solubilidad total con respecto a
toda la gama de valores de pH, por lo cual es necesario efectuar estudios de la solubilidad de los frmacos a los
valores de pH con los cuales se enfrentara si consideramos que es administrado por va oral.
Aun cuando el valor de solubilidad determinado por el mtodo descrito anteriormente, en el organismo, el
frmaco se encuentra en un medio diferente al idealizado anteriormente, para conocer la solubilidad fisiolgica de
un frmaco es necesario efectuar el estudio de solubilidad en los fluidos biolgicos, dado que la mayora de los
frmacos son administrados en formas de dosificacin slidas por va oral, pudiendo recomendarse la
administracin en ayuno o despus de los alimentos, dado que en estado de ayuno, se presentan cantidades
variadas de los componentes de la bilis en los fluidos intestinales superiores. El nivel de sales biliares reportados
se encuentran entre 0.1-13.3 mM (A. Lindahl, A. L. Ungell, L. Knutson, and H. Lennernas. Characterization of
fluids from the stomach and proximal jejunum in men and women. Pharm. Res. 14:497502 (1997)).
La solubilidad de hidrocortisona en el los fluidos intestinales en humanos en estado de ayuno, se ha
reportado que es ligeramente mayor que la solubilidad en buffer y en fluido intestinal simulado (B. L. Pedersen, H.
14

Brndsted, H. Lennernas, F. N. Christensen A. Mullertz, and H. G. Kristensen. Dissolution of hydrocortisone in
human and simulated intestinal fluids. Pharm. Res. 17:183189 (2000)).
Pedersen y colaboradores (Betty Lomstein Pedersen, Anette Mullertz, Helle Brndsted, and Henning
Gjelstrup Kristensen A Comparison of the Solubility of Danazol in Human and Simulated Gastrointestinal Fluids.
Pharmaceutical Research, Vol. 17, 891-894, (2000)) investigaron la solubilidad en fluidos gstricos e intestinales
en humanos la solubilidad de danazol (esteroide sinttico que deriva de la etiniltestosterona con propiedades
antiestrognicas, es decir bloquea la accin de esta hormona que estimula el desarrollo de las clulas tumorales),
es aproximadamente de 0.32 mcg/ml, tiene un valor de log P de 1.6 y pertenece a la clasificacin biofarmacutica
II, esto es poco soluble muy permeable.
Se emplearon 10 fluidos intestinales y 5 fluidos gstricos de 13 voluntarios humanos 10 horas despus de
ayuno, el mtodo de aspiracin de los lquidos es descrita por Lindah y colaboradores (A. Lindahl, A. L. Ungell, L.
Knutson, and H. Lennernas. Characterization of fluids from the stomach and proximal jejunum in men and women.
Pharm. Res. 14:497502 (1997). Para los estudios de solubilidad se emplearon 3 mg de danazol y 5 ml de los
fluidos gstrico e intestinal, despus de 17 hrs se determin la solubilidad. El valor promedio en fluidos gstrico es
de 1.61 ( 0.05) y el fluido intestinal de 2.04 ( 1.45). Dado que la solubilidad de danazol es de 0.32 mcg/ml, se
observa un efecto por ambos tipos de fluidos en la solubilidad, el efecto del pH en la solubilidad es mnimo, dado
que es un compuesto que puede ser considerado neutro
Figura 6. Solubilidad de danazol en los fluidos gastrointestinales e intestinales de voluntarios, se puede

observar variabilidad de sujeto a sujeto en la solubilidad.
Las formas farmacuticas slidas y los sistemas dispersos (suspensiones) cuando son administrados
sufren el proceso de disolucin en los medios biolgicos, posteriormente el frmaco es absorbido y pasa a la
circulacin sistmica. Al considerar el proceso de Disolucin del frmaco de la forma slida debemos de
considerar otros procesos involucrados a parte de los meramente fisicoqumicas debidos al frmaco, dentro de
estos tenemos a las caractersticas fsicas de la forma slida, la capacidad de mojado de esta, la habilidad de
penetracin del medio de disolucin, el proceso de hinchamiento (swelling), la desintegracin y la desagregacin
de la forma de dosificacin, todos estos procesos en menor o mayor medida son factores que tienen influencia
en el proceso de disolucin del frmaco.
Wagner propuso un esquema que se muestra en la Figura 6 en el cual se ponen de manifiesto los
procesos involucrados en la disolucin de las formas slidas (6).
15
Figura 7 Procesos involucrados en la disolucin de las formas slidas

Este esquema fue posteriormente modificado para incorporar otros procesos que preceden al proceso de
disolucin de las formas slidas. Carstensen propuso un esquema que incorpora los siguientes procesos en
secuencia (7).
1.- Mecanismo inicial de retardo
2.- Mojado de la forma farmacutica
3.- Penetracin del medio de disolucin en la forma de dosificacin
4.- Desintegracin
5.- Desagregacin de las partculas desintegradas y disolucin de los grnulos
6.- Disolucin
7.- Oclusin de algunas partculas del frmaco
Cabe aclarar que algunos de los fenmenos involucrados en la propuesta de Cartensen, son difciles de
determinar.
Se puede observar en la Figura 7 que la velocidad de disolucin del frmaco es el paso que limita la
velocidad con la cual el frmaco aparece en sangre, este es el caso para frmacos poco solubles. Si se observa
con mayor detenimiento podemos darnos cuenta que cuando la forma de dosificacin es colocada en el tracto
gastrointestinal existen dos posibilidades que limitan la velocidad de aparicin del frmaco en la circulacin
sistmica.
Primero la forma farmacutica en caso de que sea una tableta comprimida, debe desintegrarse y
disolverse y segundo el frmaco en solucin deber pasar a travs de la membrana gastrointestinal. Los
frmacos libremente soluble (1-10 partes de solvente por parte de soluto) tienden a disolverse rpidamente, con
lo cual la difusin pasiva o el transporte activo del frmaco a travs de la membrana es el paso limitante para la
absorcin del frmaco y en consecuencia para su aparicin en los fluidos biolgicos.
Para los frmacos poco solubles (100-1000), la velocidad de absorcin se encontrara limitada por la
velocidad de disolucin de las partculas slidas aun no disueltas o por la velocidad de desintegracin de la forma
farmacutica. En otras ocasiones existen casos en los cuales el proceso de absorcin no es limitado
exclusivamente por uno de los dos procesos, sino que es afectada por ambos, en tales casos ninguno de los dos
procesos en lo individual es el paso limitante.
Las formas farmacuticas varan con respecto a la velocidad a la cual el frmaco forma la solucin en la
mucosa gastrointestinal. Suponiendo que la velocidad de disolucin o llamada comnmente disolucin sea el
paso limitante, los frmacos administrados oralmente en forma de soluciones (por ejemplo, jarabes, elixires y
soluciones) presentan ms rpidamente al frmaco a la mucosa gastrointestinal y en consecuencia la absorcin
es ms rpida.
16

Se presentan ordenadas las formas farmacuticas con respecto al proceso de absorcin de mayor a
menor, considerando a la disolucin como limitante.
RPIDA
Soluciones
Suspensiones
Cpsulas
Tabletas
Grageas
LENTA
La referencia ms antigua sobre disolucin probablemente se encuentre en un artculo publicado por
Arthur Noyes y Willis. R. Witney en 1897 (8), su trabajo consisti en preparar 4 cilindros de cido benzoico y 4
de cloruro de plomo (Figura 4), estos fueron sometidos a agitacin en un frasco que contena 100 ml de agua a
una velocidad de 60 r.p.m. durante 10 minutos, el medio de disolucin fue substituido por agua y el experimento
se repiti a los 30 y 60 minutos, cada resultado en cada uno de los tiempos analizados es el promedio de 5
determinaciones.
Figura 8 Equipo utilizado por Noyes y
Whitney en su estudio sobre disolucin
Dentro de sus conclusiones tenemos: El fenmeno que predice la velocidad de solucin es la difusin que
se basa en la propuesta de Fick, la cual propone que en el caso de existir diferencias de concentracin de
cualquier especie (concentracin de sustancia o temperatura), el paso aleatorio de las molculas se llevar a cabo
desde las regiones con mayor concentracin hacia las regiones de menor concentracin. El flujo de sustancia ir
en el sentido opuesto del gradiente de concentracin dando por, resultando la ley de Fick:
J =D C
Donde J = El flujo difusivo que atraviesa una superficie expresado en mol cm-2 s-1
D = Coeficiente de difusin
C = Gradiente de concentracin
Podemos imaginar que en los cilindros de ambos materiales se forma una capa de solucin saturada del
material estudiado a partir de la cual la difusin se efecta, si este proceso es cierto la velocidad de solucin
concuerda con la ley de la difusin y por lo tanto la velocidad de solucin ser proporcional a la diferencia entre
la concentracin en la solucin saturada (capa) y la de la solucin a un tiempo dado. La expresin matemtica de
sus resultados es la siguiente:
dC
k (C S C t )
dT
ecuacin 39
Donde CS representa a la solubilidad de la sustancia, C t la concentracin de la sustancia en el medio de

disolucin al tiempo t y k es una constante, se observ que la velocidad de disolucin es proporcional a la
diferencia entre la concentracin instantnea C t al tiempo t y la saturacin de solubilidad o solubilidad C S,
como se observa en la figura 9.
17
Figura 9 Grafica de los datos originales de

Noyes y Whitney (8) del estudio de
disolucin de cido benzoico y cloruro de
plomo.
Los tratamientos matemticos ms modernos sobre el fenmeno de la disolucin se siguen resolviendo

alrededor de la expresin bsica. Hay que aclarar que el trabajo de Noyes y Witney junto con los estudios que
siguieron a inicios del siglo 20, se basaron primariamente en los aspectos fisicoqumicos de la disolucin
aplicados a substancias qumicas.
Los trabajos ms importantes que siguieron al de los pioneros fueron en orden cronolgico los de Nernst
(9) Brunner, y Tolloczko (10), quienes publicaron un artculo en 1900 basado en una serie de experimentos que
extendieron las condiciones bajo las cuales la ecuacin 39 y demostraron que la velocidad de disolucin
depende de la superficie expuesta, la velocidad de agitacin, la temperatura, la estructura de la superficie y el
arreglo del aparato y propusieron la siguiente ecuacin:
dC
k1 A(C S C t )
dT
ecuacin 40
Donde k de la ecuacin de Noyes-Whitney = k1, siendo A el rea superficial.

Nerst (9) y Bruner (11), en 1904, por medio de sus trabajos individuales dieron la pauta en una ecuacin
nica que se conoce como NernstBrunner, se aclararon los factores constituan a la constante k 1, siendo estos:
el rea superficial del soluto (A) sometido al proceso de disolucin, el coeficiente de difusin del soluto (D) y el
grosor de la capa estacionaria (h), para lo cual aplicaron la ley de Fick sobre la difusin a la ecuacin de Noyes y
Witney y propusieron la siguiente ecuacin:
dC DA
(C S C t )
dT Vh
ecuacin 41
Dnde: K1 es igual D/Vh, siendo; D el coeficiente de difusin, V volumen del medio de disolucin y h es
el grosor de la capa de difusin, A representa como en el caso de la ecuacin de Brunner y Tolloczko (ec 40) el
rea superficial.
Las ecuaciones anteriores pueden ser consideradas como varias expresiones del modelo de la capa de
difusin, que explica el proceso de disolucin, donde el paso limitante es la difusin de las molculas de la capa
estacionaria que rodea a la partcula slida.
Este modelo fue propuesto por Nerst y Brunner (9,11) basndose en el modelo de Noyes y Witney (8). El
modelo supone que existe una pelcula liquida de grosor (L), un componente de velocidad negativa (perdida) en
la direccin perpendicular a la superficie. La reaccin en la pelcula slido-liquido se supone que es rpida, una
vez que el frmaco pasa al volumen que ocupa la pelcula de grosor (h), se efecta un mezclado rpido y el
gradiente de concentracin desaparece.
Por lo tanto la velocidad de movimiento del soluto o frmaco y por lo tanto la velocidad de disolucin es
determinada enteramente por el movimiento Browniano
18

En la figura 10 se representa a la capa de difusin (h), que se forma durante el proceso de disolucin, en
la figura 11, Cs representa la solubilidad del frmaco, C b la concentracin de saturacin en la capa estacionaria
(h) y Ct representa la solubilidad del frmaco a un tiempo dado en el resto del volumen de disolucin
Figura 10 Representacin del proceso del

Disolucin de una partcula de slido
Figura 11 Representacin del modelo de la capa de

difusin, h representa al grosor de la capa de difusin
Cs, representa a la concentracin de saturacin o
solubilidad, C, la solubilidad en el resto de la solucin,
cual en un momento dado podr ser igual a CS
la
VELOCIDAD DE DISOLUCIN
La absorcin de un frmaco depende de la liberacin de partculas o molculas en el sitio de absorcin.

La ecuacin de Noynes-Whitney, con las modificaciones de Nernst y Bruner describen las variables que pueden
afectar la disolucin del frmaco (9,11).
dm D A
C s Ct
dt
Vh
ecuacin 41
Donde dm/dt es la velocidad de disolucin, expresada como el cambio en la cantidad disuelta (m) por
unidad de tiempo (t); D es el coeficiente de difusin; A es el rea superficial; h es el grosor de la capa de difusin
adyacente a la superficie de la partcula que se disuelve; C s es la solubilidad de saturacin o solubilidad del
frmaco en el medio de disolucin; C t es la concentracin del frmaco disuelto; y V es el volumen del medio de
disolucin.
El coeficiente de difusin, depende de los siguientes factores, representados por la ecuacin 3
D
Kb T
6 Ro
ecuacin 42
Donde; D es la difusibilidad del frmaco o coeficiente de difusin; K b la constante de Bolzmann; T es la

temperatura; R0 es el radio absoluto y es la viscosidad del medio de difusin.
Podemos efectuar la siguiente consideracin:
K
DA
Vh
ecuacin 43 de esta forma K representa a la constante de velocidad de disolucin

Si consideramos las siguientes situaciones en la ecuacin 41, cuando C t es pequea comparada con C s,
esto es la cantidad disuelta en el medio de disolucin solo es una pequea fraccin de la solubilidad del
frmaco aproximadamente 0.15, esto es; 0.15 C s Ct, si esta situacin se cumple se le conoce como
condicin sink, (estar completamente cubierto por el agua o condicin de sumidero) entonces K es
proporcional a Cs, dado que (Cs Ct) es grande, se puede considerar constante, si esta situacin se presenta
la ec 41 puede expresarse de la siguiente forma:
19
dM
KAC T
dT
ecuacin 44
La ecuacin 44 es comnmente conocida como la ecuacin de las condiciones sink, lo cual implica que
la cantidad disuelta del frmaco no excede el 0.15 o el 15% de la solubilidad del frmaco en el medio de
disolucin, se debe remarcar que el rea superficial (A), solo es constante al inicio del proceso de disolucin
cuando cantidades muy pequeas del frmaco se encuentran disueltas.
Ejemplo: Supongamos que deseamos evaluar la velocidad de disolucin en agua, para un frmaco en
forma de tableta, el contenido del frmaco es de 250 mg. La solubilidad del frmaco en agua es de 0.025
mg/ml. Cul sera el volumen de agua necesario para que la velocidad de disolucin del frmaco se efectu
en condiciones sink.?
Por definicin las condiciones sink se logran cuando solo el 15% de la solubilidad del frmaco se
disuelven en el volumen especificado por la solubilidad del frmaco.
Por lo tanto: 0.025 mg/ml ------------ 100%
X
------------- 15%
donde X representa el 15% de la solubilidad
X= 0.00375 mg/ml
Esto es si disolviramos 0.00375 mg en 1 ml, el proceso se efectuara en condiciones sink. Dado que el
contenido del frmaco en la tableta es de 250 mg, cual es el volumen de agua necesario para disolver esta
cantidad en condiciones sink.
Por lo tanto
0.00375 mg -------------- 1 ml
250.0 mg ---------------------- Y
Donde Y representa al volumen de agua necesario para que 250 mg se disuelvan en condiciones sink.
Y= 66666.666 ml.
Por lo tanto la tableta hipottica que contiene los 250 mg, si deseamos que se efecten en condiciones
sink, necesita ser sometida al estudio de velocidad de disolucin en un vaso que contenga 66666.666 ml o
66.66 Lt.
Cuando el proceso de disolucin se efecta en las condiciones sink, se utiliza el modelo conocido Capa
de Difusin, este modelo el ms simple de los tres modelos conocidos, supone que se forma una pelcula liquida
delgada adyacente a la superficie del frmaco slido.
Observando detenidamente a la ecuacin 44 podemos reconocer que la velocidad de disolucin
incrementa conforme aumenta la constante de velocidad K, conforme aumenta el rea superficial A y conforme
incrementa la solubilidad CS. La constante de velocidad difiere de frmaco a frmaco y es una funcin del
coeficiente de difusin D (cm2/s) del frmaco en cuestin y del grosor de la pelcula liquida, por lo tanto:
Si la intensidad de agitacin de un sistema en el cual se encuentran partculas suspendidas es
aumentada, el grosor de la pelcula disminuye progresivamente, por lo tanto K es funcin tambin de las
condiciones de la prueba. De forma adicional si el producto de A (C s -C) es mantenido constante cuando se
analizan diferentes frmacos con respecto a la velocidad de disolucin, los valores de K para cada frmaco
indicaran la facilidad de disolucin.
Si en el sistema no existen las condiciones Sink, la ecuacin 41, puede ser integrada de la siguiente
forma:
ln C S C ln C S KT
C CS
1 e kt
20

log C S C log C S
kT
2.303 ecuacin 45,
Al resolver esta ecuacin, debe de recordarse que el rea superficial del frmaco no se mantiene
constante conforme el frmaco se disuelve, por lo tanto la cantidad del frmaco que se disuelve no es constante,
lo cual da por resultado que la velocidad de disolucin continuamente cambie, por lo cual no es una lnea recta,
aun cuando al inicio es lineal.
Hay que recordar que el experimento de Noyes-Whitney, aun cuando sustituan el volumen del medio de
disolucin, no se observa una lnea recta, en la relacin de la cantidad disuelta con respecto al tiempo, como se
observ en la figura 7.
En la Figura 12, se presentan varias grficas de concentracin vs tiempo hipotticas para el modelo de la
capa difusa en condiciones no-sink (a), no-sink en escala semilogartmica (b), como podemos observar no todo
el tiempo es una lnea recta y sink (c)
Figura 12
velocidad de disolucin en
condiciones no-sink(a), grfica en escala
semilogartmica en condiciones no-sink
(b), grfica en condiciones sink .(c).
El coeficiente de difusin es un valor que representa la facilidad con que cada soluto en particular se
mueve en un disolvente determinado. Depende de tres factores:
Tamao y forma del soluto
Viscosidad del solvente
Temperatura (Difusividad trmica)
De la naturaleza de la partcula que se difunde y del solvente donde difunde, siendo independiente de las
concentraciones.
En la tabla III se presentan algunos valores de coeficientes de difusin de varios frmacos en un medio
acuoso.
Frmaco
Acetilcolina
cido benzoico
cido saliclico
Anfetamina
Cloruro de potasio
Cloramfenicol
Efedrina
Isoniacida
Paracetamol
Prostaglandina F2.c
Sulfatiazol
D *1010 (m2/seg)
8.0
12.0
11.3
7.2
18.4
5.8
5.2
7.6
7.3
5.6
7.3
21

Tioridazina
8.0
Hay que aclarar que la viscosidad que se presenta en el contenido del tracto gastrointestinal , puede
afectar al coeficiente de difusin, como se observa en la ecuacin 42 y por lo tanto afectar a la constante de
velocidad de disolucin, como se observa en la ecuacin 41. As mismo observando la ecuacin 41, un
incremento en el rea superficial de la partcula (A) puede mejorar la velocidad de disolucin, esto se logra al
micronizar la partcula del frmaco (disminuir el tamao), el cual es un proceso efectuado con frmacos
pobremente solubles en agua, por ejemplo griseofulvina, progesterona (12).
En estado de ayuno, existen variadas concentraciones de los componentes de la bilis en el fluido del tracto
gastrointestinal superior, se han reportados niveles desde 0.1 a 13.3 mM (13). Por ejemplo la solubilidad de
hidrocortisona en los fluidos intestinales en sujetos en condiciones de ayuno se ha reportado que son ligeramente
ms altas, que la solubilidad de hidrocortisona en buffer y en fluido intestinal simulado (14)
Es evidente que una disminucin mayor de la que se logra en el proceso de micronizacin (5 a 200
micras (m)), es llevando al tamao de partcula a un rango de nanmetros, lo cual permitir aumentar el rea
superficial de la partcula (15). Recientemente la formulacin de frmacos como nanocristales con tamaos
desde 10 a 1000 nm, ha sido considerada una estrategia viable para mejorar su disolucin y por lo tanto su
biodisponibilidad, sobre todo en al caso de frmacos poco solubles en agua (16-19), los nanocristales del
frmaco aumentaran su solubilidad y por lo tanto la velocidad de disolucin, por ejemplo en el caso del frmaco
aprepitan (20) una dispersin en agua de nanocristales de 120 nm de tamao de partcula aumento el rea
superficial 41.5 veces con respecto al mismo frmaco con un tamao de partcula de 5 m . Mosharraf (21),
efectuando clculos con respecto al grosor de la capa de difusin, observo una disminucin del grosor, lo cual
tambin se favorece la velocidad de disolucin.
Un problema con la ecuacin de Noynes-Whitney, es que supone que el rea superficial (A) se mantiene
constante con respecto al tiempo, desafortunadamente esta suposicin es incorrecta, ya que el valor de A en las
formas de liberacin inmediatas tiende a disminuir conforme el proceso de disolucin procede o se efecta. Aun
ms, en vivo muchos de los parmetros que son influenciados por las condiciones del tracto gastrointestinal
varan con respecto al tiempo. Por esta razn aun cuando la ecuacin proporciona indicadores de los parmetros
que pueden afectar la disolucin de un frmaco, no pueden ser aplicados de manera automtica para predecir la
velocidad de disolucin in vivo.
Por lo tanto una funcin ms general basada en la distribucin de Weibbull (22), fue propuesta por
Langenbucher en 1972 (23) y fue aplicada por Sathe y colaboradores en 1996 (24) y empricamente fue
adecuada para linealizar los datos de disolucin con respecto al tiempo, as mismo Elkoshi en 1997, la empleo en
el anlisis de datos de disolucin (25).
La distribucin de Weibull, se origin en 1951 y es empleada para ajustar distribuciones que estn
correlacionadas con el tiempo, ya que hemos mencionado que conforme pasa el tiempo el valor de A vara, la
forma de la distribucin de Weibull toma forma en la siguiente ecuacin:
M 1 e t
Donde M es una fraccin acumulada del frmaco en solucin al tiempo t, es un parmetro escalar y
es un parmetro de forma, cuando adquiere un valor de 1, significa que la relacin es exponencial, cuando es
> 1, indica que la recta tiene una forma de S y cuando < 1, significa que la relacin exponencial tiene una
pendiente real o diferente a cero desde el inicio.
En 1931 Hixson y Crowell (26), expresaron el rea superficial de la ecuacin de la ecuacin 3, con
respecto al peso W, despus de una serie de consideraciones, en las cuales se incluye la forma de la partcula
esfrica y condiciones sink, dando por resultado que S es proporcional a W 2/3, despus de integrar a la ecuacin,
adquiere la siguiente expresin:
Wo 1 / 3 W 1 / 3 K 2 t
Ec 46
22

Donde Wo1/3 es el peso inicial, W1/3 es el peso de la partcula a un tiempo determinado t y K 2 es una
constante.
Las ecuaciones anteriores pueden ser consideradas como varias expresiones del modelo de la capa de
difusin, que explica el proceso de disolucin, donde el paso limitante es la difusin de las molculas de la capa
estacionaria que rodea a la partcula slida
Tambin hay que considerar la densidad del frmaco, ya que afecta inversamente la velocidad de
disolucin. La forma del frmaco tambin es importante y para los frmacos cristalinos con forma de agujas y
rmbicas el proceso de disolucin puede cambiar conforme la forma del frmaco cambias durante el proceso de
disolucin, ya que la ecuacin de Noyes-Whitney y las posteriores modificaciones presuponen una forma
esfrica.
OTROS MODELOS DE DISOLUCIN
Barrera Interfacial
En los aos cincuenta se presentaron otras alternativas, una de ellas por parte de Higuichi (27), donde,
considero al transporte interfacial ms que a la difusin como el paso limitante del proceso de disolucin,
considerando al modelo como el de la Barrera Interfacial. El Modelo de la barrera interfacial, supone que la
reaccin en la superficie del slido y por lo tanto la difusin a travs de la interface es ms lenta que la difusin
del frmaco a travs de la capa estacionaria. Como resultado no se presenta un equilibrio entre el slido y la
solucin en la pelcula. El proceso en la interface slido-liquido es el paso limitante de la velocidad con respecto
al proceso de transporte. Este modelo se observa en la Figura 12, donde el proceso de transporte interfacial es
el paso que limita la velocidad de disolucin.
Figura 12 Representacin del modelo de

la barrera interfacial, Cs, representa a la
concentracin
de
saturacin
o
solubilidad, C, la solubilidad en el resto
de la solucin, h representa al grosor
de la capa de difusin
La disolucin de un frmaco sin considerar la forma farmacutica es determinada por la velocidad a la

cual las fuerzas de interaccin solvente-soluto vencen a las fuerzas cohesivas presentes en el slido, esto es
slido-slido. Este proceso es la velocidad limitante cuando la liberacin del soluto hacia la solucin es lenta y el
transporte hacia todo el sistema (volumen del lquido) es rpido. En este caso la disolucin se dice que es
controlada interfacialmente, ya que el paso a la interface lquido es el ms lento.
Modelo de Danckers (28). Este modelo supone que el transporte de soluto ms all de la superficie del
slido es alcanzado por medio de paquetes microscpicos de solvente que alcanzan la interface slido-liquido
por medio de difusin al azar (eddy). Estos paquetes de solvente se adhieren a la superficie, durante su
permanencia en la interface son capaces de absorber soluto de acuerdo a las leyes de la difusin y son
reemplazados por nuevos paquetes de solvente. Suponiendo que la reaccin en la superficie del slido es
instantnea, el proceso de renovacin superficial puede ser relacionado con la velocidad de transporte de soluto
y por lo tanto con la disolucin, la Figura 13 es una representacin grfica de dicho modelo.
23
Figura 13 Representacin del modelo

de Danckers, Cs, representa a la
concentracin
de
saturacin
o
solubilidad, C, la solubilidad en el resto
de la solucin
Un anlisis riguroso de todos los aspectos tericos asociados con la disolucin, es necesario para un
cientfico involucrado en este campo, sin embargo es inapropiado para alguien que esta solo interesado en
evaluar los efectos generales de este fenmeno en el proceso de absorcin, as como en el uso de mtodos
aprobados para la evaluacin de este parmetro desde el punto de vista del proceso de calidad y para aquellos
que estn interesados en los efectos de los excipientes para aumentar o disminuir la velocidad de disolucin.
Generalmente desde un punto de vista prctico, la teora de la capa de difusin es la que se emplea.
Cuando la interaccin soluto-solvente es rpida comparada con el transporte del soluto al volumen que
puede ocupar la solucin, se dice que es difusin controlada, en la cual se puede observar una capa estacionaria
de soluto adyacente a la interface slido-solvente, a la cual se le conoce como la capa de difusin, la
concentracin del frmaco se satura en la interface y disminuye con respecto a la capa de difusin.
Una solubilidad acuosa de menos de 1 % a 37C y dentro de un rango de pH de 1 a 8, sugiere
problemas potenciales en la absorcin de un frmaco debido a la solubilidad, sin embargo no hay que tomar el
valor del 1 % como una regla, ya que pueden existir otros factores que sean los determinantes de la velocidad de
absorcin.
Desde 1934 la prueba de desintegracin fue introducida por la Farmacopea Helvtica, como la forma
ms efectiva de evaluar la liberacin del frmaco de la forma farmacutica, la Farmacopea Americana la
introdujo hasta 1950.
Nelson en 1957 (29), fue el primero en explcitamente relacionar los niveles plasmticos de diferentes
sales de teofilina con la disolucin in vitro. A mediados de los aos sesenta e inicio de los setenta, diversos
estudios demostraron el efecto de la disolucin en la biodisponibilidad. En el cdigo federal de regulaciones
estadounidense (21 CFR 320.1) se define la biodisponibilidad (BD), como la velocidad y la medida en que
se absorbe el ingrediente activo o la fraccin activa de un frmaco y se hace disponible en el sitio de
accin. Para los productos farmacuticos no destinados a ser absorbidos en la corriente sangunea, se
puede evaluar la biodisponibilidad por medio de mediciones indicadas para reflejar la velocidad y la
medida en que el ingrediente activo o la fraccin activa se hacen disponibles en el sitio de accin
entendiendo esta como la velocidad y extensin.
Levy y colaboradores en 1960 (30), utilizando un agitador con tres aspas a velocidades entre 30 a 60
rpm, encontraron diferencias significativas en la disolucin in vitro de diferentes marcas de tabletas que
contenan aspirina y propusieron que la incidencia de irritacin gastrointestinal causada por varias marcas era
debido a la lenta velocidad de disolucin.
En 1964 Levy (31), reporto un estudio donde se evalu la cantidad disuelta de dos marcas de tabletas
que contenan Tolbutamida, una ellas no haba resultado teraputicamente eficaz en el control de la diabetes
mellitus y la otra haba ejercido adecuadamente su efecto hipoglucemiante.
Empleando 5 tabletas de cada marca que contenan 0.5 g de tolbutamida, determino la velocidad de
disolucin en 300 ml de un buffer de fosfato de pH 7.0 a 37C, empleando un mtodo previamente reportado, sus
resultados se presentan en la figura 14, donde observamos que expresado como el tiempo requerido para
disolver el 50% del contenido. Para el caso de la tableta clnicamente efectiva el tiempo fue de 22 minutos y para
el caso de la tableta clnicamente inefectiva el tiempo fue de 43 minutos.
Aun cuando el tiempo de disolucin in vitro pudiera no ser un reflejo del proceso de disolucin in vivo, el
hecho comprobado de la efectividad de ambas marcas, permite asegurar que el proceso de disolucin es
determinante de la efectividad del tolbutamida en las tabletas.
Este es uno de los primeros reportes en los cuales la velocidad de disolucin de un frmaco en una
forma slida determina la eficacia del frmaco y es el inicio de la importancia de la disolucin en la efectividad de
un frmaco, cuando este presenta escasa solubilidad en un medio acuoso.
24
Figura 14. Disolucin de tabletas de

tolbutamida en funcin del tiempo;
tabletas clnicamente efectivas ,
tabletas clnicamente inefectivas .
En 1968 Jacob y Plein (32),efectuaron estudios de desintegracin empleando el aparato de la USP y de

disolucin empleando un aparato de disolucin que es una modificacin de un aparato presentado por Levy ( 33),
el cual se basa en aparato de desintegracin, el medio de disolucin fue de 300 ml de HCl 0.1 N, pH 1.2, aun
cuando se evaluaron 42 lotes de tabletas de fenobarbital de 24 fabricantes diferentes, que contenan 15, 30 y 100
mg de fenobarbital, los resultados de 13 tabletas de diferentes fabricantes, se presentan en la figura 15. De los 42
lotes de tabletas de fenobarbital evaluados 30 de ellos fracasaron al no liberar el 100% en 30 min, 3 de los lotes
que fracasaron en la prueba, aun despus de 60 minutos no haban liberado el 50% del fenobarbital.
Con respecto a la desintegracin, se emple el aparato con discos y sin discos, solo el lote de un
fabricante aprob la prueba en estas condiciones, la tableta K, presento un tiempo de desintegracin empleando
los discos de 4 min, sin embargo solo libero un 60% a los 30 min en el medio cido, no se observ ninguna
correlacin entre el tiempo de desintegracin empleando los discos y la velocidad de disolucin.
Figura 15. Resultados de la velocidad de disolucin

de tabletas de fenobarbital de diferentes fabricantes
con respecto al tiempo: (A) 30 mg. (B) 15 mg. (C) 30
mg. (D) 15 mg. (E) 30 mg. (F) 15 mg. (G) 100mg.
(H) 100 mg.(I) 100 mg. (J) 30 mg. (K) 100 mg. (L) 30
mg. (M) 100 mg.
Al final de los aos sesentas se propuso que las diferencias en las formulaciones de los frmacos, podra
dar lugar a diferencias en la velocidad de inicio, intensidad y duracin de la respuesta a los frmacos. En estos
momentos el trmino biodisponibilidad fue acuado, para describir la extensin en que una fraccin del frmaco
administrado en la forma farmacutica alcanza la circulacin general. Los ejemplos ms dramticos con respecto a
la biodisponibilidad se presentaron en 1968 en Australia y Nueva Zelandia con fenitona y en EUA en 1971 con
tabletas de digoxina.
En el segundo de los casos, se observ que diferentes formulaciones de una tableta que contena digoxina
presentaba diferencias en los niveles plasmticos alcanzados hasta de 7 veces (34). Estas observaciones
motivaron a la FDA a que se efectuara un estudio de disolucin de 44 lotes de 32 laboratorios farmacuticos que
fabricaban tabletas de digoxina de 0.25 mg, que se encontraban a la venta en el mercado de EUA en 1972 . Estos
estudios revelaron grandes diferencias en los perfiles de disolucin, adems se observ que de lote a lote o entre
laboratorios se presentaban diferencias en la biodisponibilidad. Estudios adicionales efectuados en otros
laboratorios confirmaron los resultados encontrados previamente (35).
MacLeod en 1972 (36) reporto diferencias mayores del 20% en las concentraciones mximas y el rea
bajo la curva en las concentraciones plasmticas para tres productos que contienen ampicilina.
25

En 1973 Falch y colaboradores (37) efectuaron un estudio en el cual se evaluaron los niveles plasmticos
de tabletas de digoxina producida antes y despus 1972, observaron que en la nueva formulacin desarrollada
despus de 1972, la velocidad de absorcin fue cerca de dos veces mayor cuando se compar con la formulacin
vieja, ya que la eliminacin de la nueva marca fue cerca del 40% mayor que la vieja formulacin, la representacin
esquemtica de sus resultados se presenta en la figura 16.
Con respecto a las diferencias observadas

tabletas
el principal
fabricante
Figura de
16 fenitona,
Perfiles de
disolucin
de 3
tabletas,
cambio
el
excipiente
sulfato
formulaciones diferentes de digoxina, de
por
se presentaron
un gran
las lactosa
cuales
presentan engrandes
dediferencias
pacientes en
efectos
txicos
debido
a la
la cantidad disuelta de
(38).
Inicialmente
los
valores
plasmticos
digoxina
alcanzados con el excipiente de sulfato de
calcio
eran ms bajos, por lo cual no se
presentaban efectos txicos, se supuso
que esto
era debido a que se formaba un complejo
insoluble
entre fenitona y el sulfato de calcio (39).
Sin embargo Chapron y colaboradores en 1979 (40), no encontraron efecto en la biodisponibilidad de fenitona,
cuando administro gluconato de calcio antes y despus de la administracin de 300 mg de fenitona. Estos
resultados indicaron que la alta hidrofilicidad de la lactosa comparado con el sulfato de calcio, promovi la
velocidad de disolucin de fenitona, dando por resultado una mayor biodisponibilidad y por lo tanto altas
concentraciones en plasma, las cuales excedieron el estrecho margen teraputico, el cual se encuentra entre 1020 g/ml.
en
las
de
calcio
nmero
fenitona
Durante el desarrollo de un nuevo frmaco o una nueva aplicacin de un frmaco que ya se encuentra en
el mercado y tomando en cuenta estas consideraciones con respecto a la solubilidad de los frmacos y por lo tanto
a la velocidad de disolucin y sus consecuencias en la permeabilidad de los frmaco a travs de las membranas,
Amidon y col (41), recomiendan la siguiente Clasificacin de Sistemas Biofarmacuticos (CSB), el cual es muy til
para los nuevos frmacos que se estn desarrollando y permite prever problemas de disolucin de las formas
farmacuticas.
Tabla XXIII SISTEMA DE CLASIFICACIN BIOFARMACUTICA (CSB)
Clase I
Clase II
Clase III
Clase IV
Frmacos Altamente Solubles

Frmacos Poco Solubles
Frmacos Altamente Solubles
Frmacos Poco Solubles
Altamente Permeables
Altamente Permeables
Poco Permeables
Poco Permeables
Esta clasificacin puede ser utilizada como base para disear las especificaciones in vitro y puede
proporcionar bases para predecir la probabilidad de alcanzar una adecuada correlacin en los estudios in vitro-in
vivo.
DETERMINACIN DE LA CLASIFICACIN DE SOLUBILIDAD DE LOS FRMACOS

Un objetivo del mtodo del BCS es determinar la solubilidad de equilibrio de un frmaco bajo condiciones
de pH fisiolgicas. El perfil de solubilidad y pH del frmaco probado deber determinarse a 37 1 oC en un medio
acuoso con un pH en la gama de 1-7.5.
Se deber evaluar un nmero suficiente de condiciones de pH para definir con precisin el perfil de
solubilidad pH. El nmero de condiciones de pH para una determinacin de solubilidad puede basarse en las
caractersticas de ionizacin del frmaco probado. Por ejemplo, cuando el pKa de un frmaco est en la gama de 35, se deber determinar la solubilidad a pH = pKa, pH = pKa +1, pH = pKa-1, y a pH = 1 y 7.5.
Se recomienda un mnimo de tres determinaciones reiteradas de solubilidad en cada condicin de pH.
Segn la variabilidad del estudio, es posible que haga falta efectuar repeticiones adicionales para proveer un
clculo de solubilidad confiable. Las soluciones de buffers estndares descritas en la USP se consideran
26

apropiadas para usar en estudios de solubilidad. Si estos buffers no son apropiados por razones fsicas o qumicas,
se puede utilizar otras soluciones buffers.
Se deber verificar el pH de la solucin despus de agregar el frmaco a la solucin buffer o tampn.
Tambin se puede usar mtodos distintos al mtodo tradicional de agitar el matraz, como los mtodos de anlisis
volumtrico cidos o bases, con justificacin que apoye la habilidad de tales mtodos para predecir la solubilidad de
equilibrio del frmaco probado. Se deber determinar la concentracin del frmaco en los tampones (o las
condiciones de pH) seleccionados usando un ensayo validado que indique la estabilidad y que pueda diferenciar al
frmaco de sus productos de degradacin (Vase la gua de la industria de la FDA Submitting Documentation for
the Stability of Human Drugs and Biologics [Presentacin de documentacin sobre la estabilidad de productos
biolgicos y los frmacos empleados en humanos] (febrero de 1987), que se encuentra en
http://www.fda.gov/guidance/index.htm. Si se observa la degradacin del frmaco como funcin de la composicin
de tampn y/o el pH, se deber comunicar lo mismo junto con los dems datos de estabilidad recomendados en la
seccin III.B.3.
Se deber determinar la clasificacin de solubilidad calculando el volumen de un medio acuoso suficiente
para disolver la mayor concentracin posolgica en la gama de pH de 1-7,5. Se deber clasificar al frmaco como
altamente soluble cuando la mayor concentracin posolgica es soluble en < 250 ml de medio acuoso en toda la
gama de pH de 1-7,5.
El tiempo medio de residencia o vaciado gstrico T50% es de 15-20 minutos en condiciones de ayuno.
Basados en esta informacin es que el frmaco que se disuelve en un 85 % en 15 minutos durante una prueba de
disolucin en condiciones moderadas de velocidad de agitacin en un medio liquido de HCl 0.1 N, se comporta
como una solucin y en general no deber de tener ningn problema de biodisponibilidad. Si el tiempo para
alcanzar el 85 % del frmaco disuelto es mayor de los 15 minutos en los cuales se considera que el vaciado
gstrico se efecta, se recomienda evaluar el perfil de disolucin para lo cual se determinara la cantidad disuelta
por medio de varias muestras en el intervalo de prueba.
En el caso de los frmacos que sean clasificados como Clase 2, la velocidad de disolucin puede ser el
paso limitante para la absorcin y es de esperarse una correlacin in vitro-in vivo. Se recomienda determinar el
perfil de disolucin de estos frmacos efectuando varias determinaciones de la cantidad disuelta con respecto al
tiempo.
Para los frmacos que tienen comportamiento del tipo del Clase 3, la permeabilidad es el paso que
controla la velocidad y es posible que la correlacin in vitro-in vivo sea limitada, dependiendo esto de la velocidad
de disolucin y su relacin con el tiempo de trnsito intestinal.
Los frmacos del caso 4 presentan problemas importantes en su liberacin, por lo cual una forma oral en
forma de tableta no es recomendada, podra recomendarse formar una solucin si la solubilidad utilizando agentes
de superficie activa (tenso activos) y/o solventes altamente solubles en agua permiten alcanzar una dosificacin
adecuada, por ejemplo Polietilenglicol de diversos Pesos Moleculares.
En la siguiente tabla se presentan diversos frmacos y la Clasificacin Biofarmacutica a la que
pertenecen
Compuesto
Solubilidad
Permeabilidad
Fluconazol
Levodopa
Propranolol
Fenobarbital
Teofilina
Alta
Alta
Alta
Alta
Alta
Alta
Alta
Alta
Alta
Alta
I
I
I
I
I
Carbamazepina
Fenitona
Nifedipina
Trimetroprim
Baja
Baja
Baja
Baja
Alta
Alta
Alta
Alta
II
II
II
II
27
Sistema de
Clasificacin
Biofarmacutica

cido Valproico
Dapsona
Griseofulvina
Cloramfenicol
Baja
Baja
Baja
Alta
Alta
Alta
Alta
Baja
II
II
II
II
Acetilsaliclico
Paracetamol
Reserpina
Captopril
Cimetidina
Tiamina
Alta
Aciclovir
Atenolol
Cloxacilina sdica
Alta
Alta
Alta
Alta
Alta
Baja
Baja
Baja
Baja
Baja
III
III
III
III
III
Alta
Alta
Alta
Baja
Baja
Baja
III
III
III
Furosemida
Ritonavir
Indinavir
Acetazolamida
Baja
Baja
Baja
Baja
Baja
Baja
Baja
Baja
IV
IV
IV
IV
Baja
III
En el desarrollo de un nuevo frmaco, ser necesario despus de efectuar las pruebas que relacionan el
efecto y la dosis en modelos animales o en tejidos, es necesario implementarlos estudios de clasificacin
biofarmacutica.
EQUIPOS UTILIZADOS PARA DETERMINAR LA DISOLUCIN
Aproximadamente en la dcada de los 60 los problemas con la biodisponibilidad de los frmacos,
definida esta como la cantidad y la velocidad con que el frmaco alcanza la circulacin sistmica, se hizo
patente, que substanciales diferencias se observaron cuando se analizaban por medio de pruebas in vivo, al
determinar las concentraciones plasmticas y expresarla como el rea Bajo la Curva (ABC) en voluntarios las
mismas formas farmacuticas que contenan al mismo frmaco pero que eran fabricadas por diferentes
laboratorios farmacuticos, las cuales eran equivalentes farmacuticos, esto es contenan la misma cantidad del
frmaco en la misma forma farmacutica, aun cuando los excipientes y los procesos de fabricacin son
diferentes.
Aun cuando ya se tenan evidencias documentadas de que la velocidad de disolucin jugaba un papel
importante en la velocidad de la absorcin para una gran mayora de frmacos, no exista un mtodo oficial que
evaluara las caractersticas de disolucin de los frmacos en las formas farmacuticas, aun cuando diversos
investigadores haban diseado equipos para evaluar la disolucin de algunos frmacos, sus resultados no eran
reproducibles de prueba a prueba.
Los estudios continuaron durante aproximadamente 10 aos, durante los cuales el director del
laboratorio de estndares en Washington coordina dichos estudios en los cuales se investigaron los factores que
afectaban la repetibilidad de los resultados. Uno de los criterios que prevalecieron en el diseo de los equipos
fue el de que la prueba de disolucin si fuera necesario no cumplira las condiciones sink, ya que lo que se
quera era un equipo verstil, si se optaba por un equipo en el cual las condiciones sink fueran mantenidas, se
corra el riesgo de tener un equipo por cada frmaco en su forma farmacutica a evaluar.
El primer mtodo oficial para determinar la disolucin fue publicado en 1970 en NF XII. El mtodo fue
aprobado y formo parte de las especificaciones de calidad que deberan de cumplir 5 frmacos, estos fueron
para: cpsulas de indometacina y para tabletas de acetohexamida, metandrostenalona, metilprednisona y
sulfametozaxol. Para el caso de cpsulas de indometacina se emple el aparato conocido como # 3, el cual fue
una modificacin del equipo de desintegracin, esto fue debido a que se contaba con un gran nmero de datos
que avalaban dicho equipo.
28

Cabe aclarar que si bien se especificaban las condiciones del equipo, se recomendaba el tipo de vaso a
usar y el volumen era de 900 ml para todas las pruebas, no existan instrucciones especficas de la calibracin
del equipo.
En la dcada de los 70 los cientficos encuentran variacin en los resultados de disolucin de un aparato
a otro, por lo cual la USP y FDA publican la estandarizacin de la prueba de disolucin
En 1975 se hace necesario empezar a desarrollar calibradores para la prueba de disolucin.
En 1978 la FDA publica las Guas parra pruebas de Disolucin, La USP publica un documento en el
cual propone tres tipos de tabletas calibradoras: Prednisona (desintegrable), cido saliclico (No-Desintegrable),
Nitrofurantona (desintegrable, pero al desintegrarse lo haca poco a poco), no defini la frecuencia de
calibracin.
En 1981 aparecen las guas de la Federacin Internacional de Farmacuticos (FIP)
En 1988 la USP desarrolla la propuesta de los estudios de correlacin in vitro in vivo (CIVI-IVO)
A partir de la dcada de los noventa; se propone el aparato 3 (cilindros recprocos) para evaluarla
disolucin de formas de liberacin controlada, el aparato 4 (cilindro), el aparato 5 (disco reciproco), el aparato 6 y
el aparato 7 (cilindro).
Los mtodos de disolucin para frmacos recomendados por la FDA en su pgina web suman
aproximadamente 664, el empleo del mtodo de paletas es de 501, representando el 80%, 20 de estos
recomiendan el empleo de sinker, que representan el 4% de los mtodos que emplean paletas, en algunos casos
es a discrecin del laboratorio farmacutico, 114 mtodos se especifican con el mtodo de canastillas, que
representan el 18% del total, 13 mtodos del total (2%) estn especificado para los mtodos; de cilindro
reciproco est especificado un mtodo, de cilindro (4), representando el 1% de los 13, el aparato de disco
reciproco o aparato 5, representa el 41% del total de 13, el aparato 6 representa el 31% del total de 13, el
aparato de cilindro o equipo 7, representa el 18% del total de 13.
Como observamos de los mtodos recomendados en primer lugar se encuentra el de paletas y
posteriormente el de canastillas, los otros mtodos estn especificados para algunas formas de liberacin
controlada, por lo general parches y otras formas especficas.
Los mtodos ms empleados en la evaluacin de la disolucin de formas farmacuticas de liberacin
pronta o inmediata, tales como tabletas y capsulas son los aparatos conocido como canastillas (mtodo 1) y
paletas (mtodo 2), estos son los equipos en los cuales enfocaremos nuestra atencin.
El llamado mtodo # 1 conocido como canastillas del cual se muestra la forma y las condiciones
generales actuales en la Figura 17, fue utilizado para efectuar estudios muy amplios sobre la repetibilidad del
equipo, se puso de manifiesto que aunque todos los laboratorios que participaron en el estudio contaban con las
herramientas para calibrar las partes mecnicas de movimiento que tenan influencia en la prueba y que haban
sido instruidos en el manejo de ellos por medio de instructores, los resultados con respecto a la desviacin
estndar relativa y al coeficiente de variacin cuando todos los laboratorios efectuaron pruebas de disolucin a
un mismo lote de una forma farmacutica se encontraban fuera de lo esperado. Esto dio por resultado la
bsqueda de una tableta que contuviera a uno de los 5 frmacos y que sirviera como un estndar de calibracin
adicional a los mtodos de calibracin del equipo.
29
Figura 17 Aparato oficial USP nmero 1

o
Canastillas, se sealan las condiciones de ajuste
del equipo, junto con los lmites de tolerancia
permitidos, estas caractersticas debern de ser
cumplidas cada vez que se emplea el equipo en
pruebas de disolucin
A su vez esto incentivo la investigacin sobre las variables del equipo y las externas que afectaban el
desempeo de la prueba, algunos ejemplos de la literatura de aquella poca en que se investigaron dichas
variables son presentadas:
Savage y Well en 1982 (42), determinaron el efecto del tamao y de la posicin del tubo de muestreo
automtico en el aparato 2 (paleta) de la USP, empleando un tubo grande y uno capilar en diferentes
localizaciones dentro del vaso y compararon los resultados con el muestreo manual. Observaron diferencias en la
velocidad de disolucin con respecto a las posiciones, los cambios fueron menos evidentes para el tubo de
muestreo capilar, con diferencias no significativas con respecto al muestreo manual, cuando el tubo capilar fue
colocado en la parte a la mitad de la paleta con respecto a la pared del vaso.
Cox y Fuman (43), evaluaron el efecto del alineamiento fsico en el aparato 2 de la USP, demostrando la
importancia de este en los resultados de la prueba de disolucin.
Cox y colaboradores (44), observaron que los vasos de vidrio al tener una curvatura menor que los de
plstico en el fondo, presentaban mayores variaciones, sobre todo si el eje de la paleta no se encontraba
adecuadamente posicionado, sin embargo los resultados en los vasos de plstico se vean menos afectados.
Para evaluar el efecto del aire en el medio de disolucin Cox y colaboradores ( 45), evaluaron la disolucin
de tabletas de 10 mg de prednisolona, cuando el medio de disolucin contena diferentes concentraciones de aire,
empleando el aparato 2 de la USP, observaron que a menos que el medio de disolucin se mantenga sin estar
saturado de aire, la repetibilidad del mtodo es adecuada, por lo tanto recomendaron que al inicio de la prueba la
de aeracin del medio de disolucin es determinante en la repetibilidad del mtodo de disolucin.
Ya desde 1983 Cox y colaboradores (46), observaron que cuando el equipo se encontraba en el lmite de
las especificaciones o ligeramente por arriba de estas, observaron que aun cuando los cambios en los resultados
en el porcentaje disuelto para el caso del calibrador eran ligeros, cuando se sometan tabletas comerciales de
prednisolona, la variacin era claramente observable, concluyeron que el empleo del calibrador no garantiza la
calibracin mecnica del equipo para la evaluacin de productos comerciales sometidos a la prueba de
disolucin con el equipo 2 de la USP.
30
Figura 18 Aparato oficial USP nmero 2 o Paleta,

se sealan las condiciones de ajuste del equipo,
junto con los lmites de tolerancia permitidos, estas
caractersticas debern de ser cumplidas cada vez
que se emplea el equipo en pruebas de disolucin.
Los resultados de dichos estudios de investigadores externos as como de la propia agencia, la

Farmacopea de los Estados Unidos (USP) dieron por resultado que se contara con fundamentos que definieran
ms precisamente los controles de las variables de las pruebas de disolucin.
As mismo esta situacin impulso la investigacin en las tcnicas de disolucin y en los diseos de
equipos de disolucin. Las autoridades modificaron las condiciones de algunas pruebas y aadieron
especificaciones, tales como la necesidad de extraer el aire disuelto en el medio de disolucin, modificar los
lmites permitidos para algunas de las variables como fue el caso para la vibracin de la propela que trasmite el
movimiento a la canastilla, as como el mtodo estadstico de anlisis de los resultados.
El fenmeno de la disolucin de las formas farmacuticas an no est entendido completamente.
Aun cuando existen progresos muy importantes en las tcnicas de evaluacin de la disolucin, todava
estn por venir en el futuro cambios que permitan tener un conocimiento ms completo sobre los estudios de
disolucin in vitro.
Hay que recordar un hecho importante, cuando Noynes-Whitney efectuaron su investigacin el material
a disolver no sufri ningn cambio en el tamao a no ser la perdida por difusin, en el caso de una tableta o
gragea, estas sufren un proceso de ruptura el cual es conocido como desintegracin, esto es, no es solo una
partcula la que s est disolviendo sino un gran nmero de ellas, no tienen forma esfrica y la distribucin de
tamao de las partculas que se disuelven no es normal, en la cpsula se presentan los mismos problemas,
estas situaciones dificultan el anlisis exacto del proceso, aunque no invalidan sus postulados.
La clasificacin de los equipos utilizados para evaluar la disolucin se puede basar en los patrones de
flujo que se logran durante el proceso de disolucin, tambin podra ser hecha sobre la base de s el mtodo de
disolucin se ajusta a las condiciones sink o no-sink, aunque en los mtodos reportados en diversas
farmacopeas, nunca se disean para que el proceso de velocidad de disolucin se efectu en condiciones sink.
Se propone una clasificacin basada en los patrones de flujo, considerando los equipos ms
representativos de los cuales se han presentado resultados en la literatura, esta clasificacin es la siguiente:
1.- Mtodos que presentan caractersticas naturales de flujo por conveccin (movimiento de masa dentro
de un lquido debido a diferencias de temperatura, de densidad u otras), no existe propiamente ningn mtodo
que siga estas directrices.
2.- Mtodos que presentan caractersticas forzadas de conveccin con un flujo que presenta la menor
resistencia al movimiento del medio lquido, en general se espera que los equipos de disolucin cumplan estas
directrices
31
3.- Mtodos que presentan caractersticas forzadas de conveccin con un flujo turbulento, los mtodos
actuales tienen en mayor o menor medida esas caractersticas.
La mayor dificultad asociada con esta clasificacin, es que el diseo de los equipos permite una gran
variedad de intensidades de agitacin, lo cual hace difcil hablar de un flujo turbulento o no en base solo a la
velocidad de agitacin, por lo cual para poder clasificarlos como flujo turbulento o no-turbulento se tienen que
efectuar observaciones visuales de los patrones de flujo dentro del sistema.
MTODOS DE DISOLUCIN OFICIALES
En la farmacopea de USA, as como la de los Estados Unidos Mexicanos y la gran mayora de las
farmacopeas existentes en el mundo, se marca el uso de dos aparatos conocidos como de canastilla y de paleta,
en las Figuras 16 y 17, se muestran representaciones de estos, con algunas de sus caractersticas ms
importantes.
En general la mayora de los pases que han implementado mtodos de disolucin en sus farmacopeas
respectivas, han adoptado los equipos y en parte los mtodos de la Farmacopea Americana (USP), en ocasiones
algunas de las condiciones del mtodo han sido modificadas, la USP tiene adems otros mtodos que emplean
otros equipos, estos han sido desarrollados principalmente para formas de liberacin controlada. En las figuras
13 y 14, se representan a los aparatos nmero 1 (canastillas) y numero 2 (paletas) de la USP, son los aparatos
principalmente utilizados en las monografas de los frmacos en forma de tabletas y cpsulas.
A raz de las investigaciones efectuadas, existen una serie de directrices que debern ser cumplidas para
considerar que el equipo de disolucin se encuentra calibrado a continuacin se presentan los valores de los
parmetros de calibracin mecnica del equipo
Excentricidad
Vibracin
Alineacin
Centrar
Velocidad de Agitacin
Aire disuelto
2 mm
0.1 mm
1.5
2 mm
4%
Ausencia
La excentricidad se puede definir como un parmetro que determina el grado de desviacin de una
seccin cnica con respecto a una circunferencia, en este caso del eje de agitacin con respecto al centro del
vaso.
Aun cuando las condiciones de calibracin mecnica del equipo sean cumplidas, se han desarrollaron
dos tabletas calibradoras del proceso de disolucin, tabletas de cido saliclico (no desintegrables) y tabletas de
prednisolona (desintegrables), es necesario su empleo con el objeto de evaluar el desempeo del equipo de
disolucin.
Debido a la variabilidad que se presentan en los perfiles de disolucin de los frmacos contenidos en
tabletas y cpsulas aun en el mismo lote de fabricacin, la USP ha adoptado un mtodo de evaluacin de las
caractersticas de disolucin de los frmacos en las formas de dosificacin, basado en la cantidad disuelta
expresada en el % de la cantidad disuelta, a un determinado tiempo siguiendo las directrices del mtodo
propuesto llamando a dicha relacin Q.
Por lo tanto en las monografas de los frmacos que se encuentran en las farmacopeas, cuando la
velocidad de disolucin es lenta y por lo tanto afecta a la velocidad de absorcin del frmaco en la forma
farmacutica se especfica el tipo de aparato empleado en la prueba, as como las condiciones del medio de
disolucin y la cantidad expresada en porcentaje (Q) que se espera que se disuelva del frmaco en un tiempo
dado, por lo general es un valor de Q a un determinado tiempo, pero en otras ocasiones son dos o ms valores
de Q a sus correspondientes tiempos, salvo que los excipientes de la tableta interfieran por lo regular la
determinacin de la concentracin del frmaco se efecta de forma directa al UV, la forma de interpretar los
resultados de las pruebas de disolucin son los siguientes:
Interpretacin
32
A menos que la monografa del producto correspondiente indique una especificacin especial, realizar la
prueba con 6 unidades y ninguno de los resultados individuales deber ser menor de Q + 5% del reportado en la
farmacopea para ese frmaco en esa forma farmacutica en las condiciones particulares especificadas de medio
de disolucin, volumen, revoluciones por minuto empleadas y aparato empleado.
Si esto no se cumple, repetir la prueba con 6 muestras adicionales y el promedio de los 12 resultados
debe ser igual o mayor a Q y ninguno de los resultados individuales ser menor a Q - 15 %.
Si esto no se cumple, probar con 12 muestras ms y el promedio de las 24 determinaciones debe ser
igual o mayor que Q, no ms de 2 de las muestras tendrn resultado menor de Q - 15 % y ninguna de las
determinaciones ser menor a Q -25 %.
Q es la cantidad de ingrediente activo disuelto en determinado tiempo expresada en porcentaje, indicado
para producto en su monografa.
En la tabla IV se resumen las disposiciones de la USP, las cuales son las que acepta la Farmacopea de
los Estados Unidos Mexicanos.
Tabla IV criterios de aceptacin de la prueba de disolucin
Estado
APROBADAS SOLO SI
Nmero de unidades
probadas
S1
Ninguna unidad es menor a Q+5%
S2
El promedio de S1 y S2 (12) esQ y ninguna

unidad es menor a Q-15%
S3
12
El promedio de S1, S2 y S3 (24) es Q y no ms de

dos unidades son menores a Q-15% y ninguna
unidad es menor a Q-25%
Por ejemplo en la USP XXII (pag 1579), las tabletas de hidroclorotiazida al ser sometidas a la prueba de
disolucin tienen una tolerancia de tal forma que no menos del 60% (Q) de la cantidad etiquetada se disuelva
en 30 min. Empleando el mtodo reportado en la USP se efecto el estudio de disolucin para tabletas de 50
mg, los datos obtenidos son los siguientes:
% disuelto en 30 min para las 6 tabletas probadas.
Primera Prueba (S1): 62, 68, 54, 58, 70, 72
De acuerdo con el criterio de aceptacin de la USP XXII pag 1579, cada unidad de la primera prueba (S 1)
no deber disolver menos de Q + 5 = 60 + 5 = 65 %, dado que el promedio del % disuelto es de 64 y el valor
lmite es de 65%, as mismo el valor individual de algunas tableas se encuentran por debajo del valor lmite del
65%, las tabletas no cumplen el criterio de aceptacin para el caso S 1, se sometieron otras 6 tabletas al estudio
de disolucin, los resultados de esta segunda prueba son los siguientes
Segunda Prueba S2: 66, 55, 74, 54, 78, 73%
El criterio de aceptacin en el estado S2 especifica que el promedio de las 12 unidades deber ser igual
o mayor que Q y ninguno de los resultados individuales ser menor a Q - 15 % = 60 - 15 = 45%.
33
Dado que el promedio de las 12 tabletas es de 65. 3 % y ninguna de las 12 tabletas se encuentran en un
valor menos a 45%, las tabletas cumplen con el criterio de la USP respecto a la velocidad de disolucin.
El ejemplo anterior corresponde a la evaluacin de la disolucin desde el punto de vista de control de
calidad.
En la figura 19, se representa el comportamiento de las lneas de flujo que siguen las molculas del
frmaco durante el proceso de disolucin en un aparato de paletas cuando son sometidas a diferentes rpm,
originalmente las partculas al inicio, se encuentran separadas del fondo del vaso por una distancia de 0.5 mm, el
eje Y representa al tiempo, debido a que la impresin es en blanco y negro no se puede observar que el eje Y,
representa diferentes colores dependiendo del tiempo, los primeros tiempos son de color azul, pasan a verde,
amarillo, anaranjado y terminan a los 5 segundos de color rojo.
Este patrn de flujo representa una idealizacin del movimiento de las partculas, durante el proceso real
de disolucin como se observa en la figura 19.
Figura 19 Lneas de flujo de las partculas que se disuelven con respecto al tiempo y bajo la influencia de la
velocidad de agitacin expresada por las rpm, el eje Y, representa al tiempo en segundos (47).
En Biofarmacia es importante conocer el perfil de disolucin de un frmaco en una forma farmacutica
durante el proceso de diseo de la formulacin, para de esta forma tener una idea de las dificultades que se
podrn presentar en el proceso de absorcin o para evaluar a las diferentes preformulaciones desarrolladas por
el departamento de diseo y dependiendo de los perfiles que presenten las diferentes formulaciones elegir las
ms adecuadas que se sometern a estudios de absorcin en animales y posteriormente en humanos.
Considerando que aun cuando el equipo de disolucin se encuentre perfectamente calibrado, debido a
las caractersticas del proceso de disolucin se hace necesario evaluar el funcionamiento, razn por la cual se
hace uso de las tabletas calibradoras de la USP, aun estas tabletas no estn exentas de presentar problemas
con equipos perfectamente calibrados desde el punto de vista mecnico.
Dado que existen bastantes reclamos por parte de diversos investigadores con respecto a la eficiencia
real de los calibradores utilizados en los mtodos de disolucin de canasta y de paleta, Vadlamani K. Prasad y
colaboradores (48), efectuaron un estudio titulado Evaluacin de los mtodos de paletas y canastillas usando
diferentes estndares de calibracin, a continuacin efectuaremos un resumen de sus propuestas, mtodos
empleados, resultados y conclusiones ms importantes.
34

El buen funcionamiento del equipo de disolucin es efectuado usando calibradores USP de prednisona y
de cido saliclico con el objeto de evaluar la alineacin y el ajuste fino del equipo.
Deficiencias en el equipo como por ejemplo desajuste en la tensin de la cadena que imparte el
movimiento a las paletas y/o canastillas, inclinacin del motor de agitacin, perdida del centrado entre el eje de
movimiento de la paleta y/o canastilla con respecto al centro del vaso de disolucin, han sido observados (49), se
ha demostrado que son fcilmente detectados en el aparato de canastillas usando la tableta calibradora de
prednisona. Los resultados en el caso de paletas utilizando las mismas condiciones no han demostrado resultados
significativamente diferentes aun cuando se ha demostrado que el equipo no est operando en las condiciones
adecuadas. Estas observaciones llevan a la conclusin de que el mtodo de canastillas es superior al mtodo de
paletas.
El Centro Nacional para el Anlisis de Drogas (NCDA) ha identificado que las tabletas de prednisona de
(NCDA) son altamente sensibles para poner de manifiesto las aberraciones del equipo de disolucin cuando se
efectan estudios de disolucin utilizando el mtodo de paletas (49), dichas tabletas son conocidas como
estndar II. Sin embargo no se ha efectuado ningn estudio sistemtico evaluando tanto a los estndares de la
USP como a los de NCDA usando tanto al mtodo de canastillas como al de paletas.
Por lo tanto la siguiente investigacin evala los mtodos de canastilla y de paleta usando ambos
estndares calibradores, el de USP y el de NCDA y estudiar la influencia de varias perturbaciones en los
resultados del proceso de disolucin.
Se emple el mtodo de la canastilla a 100 rpm y el mtodo de paletas a 50 rpm como lo especifica la
USP XX Pg. 959. Con el objeto de probar la robustez del mtodo de disolucin con las substancias
calibradoras, se efectuaron los estudios de disolucin en las condiciones:
Normal el aparato fue calibrado mecnicamente de acuerdo a los procedimientos establecidos .
Perturbado Las pruebas de disolucin fueron efectuadas con las siguientes perturbaciones que se
efectuaron al equipo de disolucin.
Inclinacin El motor de agitacin fue inclinado de tal forma que el eje de agitacin perpendicular se
desvi, se determin la desviacin con el equipo de calibracin del eje y este fue de 1.5 , esto es se encuentra
en el lmite aceptado.
Fuera de Centro. La cabeza del motor de agitacin fue movida de tal forma que el eje de agitacin de la
canastilla o de la paleta quedo fuera del centro por 3 mm, hay que recordar que el valor lmite es de 2 mm.
Inclinacin y Fuera de Centro. El valor de inclinacin fue 1.5 y el de fuera del centro de 3 mm.
Los estndares de calibracin fueron tabletas de USP de 50 mg y Tabletas de NCDA de 10 mg.
Las pruebas de disolucin fueron efectuadas usando agua de aireada, seis tabletas fueron usadas en
cada prueba. Para el caso de las tabletas USP se emplearon 900 ml del medio de disolucin y para las tabletas
de NCDA, se emplearon 500 ml. La cantidad de frmaco disuelto en 30 minutos fue determinada usando un
espectrofotmetro a 274 nm usando estndar de referencia USP de prednisona.
Los resultados de los estudios de disolucin con canastillas y paletas usando los calibradores de USP y
de NCDA bajo condiciones normales estandarizadas y con las diferentes condiciones de perturbacin, estos
datos se presentan en las tablas de IV-VIII
En la tabla V se presentan los resultados con las condiciones normales de la prueba, para el caso de
las tabletas de USP, usando el aparato de canastilla, el valor medio de la prueba de disolucin es 68 %, este
valor es muy cercano al valor que da la prueba cuando se somete al estudio con paletas para la cual est
diseada.
Tabla V Mtodo de canastilla con el calibrador prednisona USP, el medio de disolucin es de 900 ml a
100 rpm, los resultados son el promedio de 6 tabletas en cada estudio.
Condiciones de operacin a
Media
DS
35
Rango
Normal
68.3
68.5
68.9
0.9
7.6
3.2
67.2-69.3
57.1-76.4
63.2-73.7
Inclinado
39.9
40.6
3.3
0.6
34.6-44.6
39.5-41.2
Fuera de centro
46.1
48.9
5.9
1.0
41.2-57.8
47.7-49.9
Inclinado y fuera de
Centro
36.3
37.8
1.1
1.6
34.2-37.1
36.0-40.2
anlisis de Anova p = 0.0034. Prueba de mltiple rango Duncan ( = 0.05).
I/F
(Por lo general el valor de probabilidad empleado es 0.05, de tal forma que si el valor encontrado en la
prueba realizada, es mayor o igual al valor de probabilidad elegido, no se rechaza la hiptesis nula, esto es las
diferencias entre las medios u otro parmetro no son significativas, si el valor encontrado de probabilidad durante
la prueba es menor o igual al valor propuesto, se rechaza la hiptesis nula y se acepta la hiptesis alterna que
propone que existen diferencias)
Sin embargo cuando el equipo es perturbado, tal como fue el caso de la inclinacin por 1.5, los valores
de la disolucin expresada en % disminuyen un 40%.
Para el caso de canastillas de la perturbacin fuera de centro (el eje esta descentrado del vaso), se
observo una disminucin del 47 % en el tiempo medio de disolucin, en general es parecido al caso de la
inclinacin.
Para el caso de la perturbacin de la inclinacin y fuera de centro la velocidad de disolucin disminuyo
aproximadamente un 37%, aun cuando el valor es bajo, parece no ser el resultado mecnico de los 2 efectos por
separado, esto es el efecto inclinacin y de fuera de centro.
Estos efectos que se han observado entre la prueba en canastillas 68% y las tres variantes ; inclinacin,
fuera de centro y fuera de centro-inclinacin 37% se han atribuido a una disminucin de la agitacin efectiva del
medio de disolucin en estas condiciones particulares. Las partculas de la tableta desintegrante del calibrador
prednisona se observ que se depositaban en el centro del fondo.
Bajo las condiciones de la inclinacin y fuera de centro, las partculas (grnulos) no son suficientemente
agitadas, debido a que la canastilla no se encuentra exactamente arriba de ellas. Estas condiciones de
perturbacin disminuyen efectivamente la intensidad de la agitacin, lo cual da por resultado una disminucin en
la velocidad de disolucin.
La intensidad de la agitacin no debe ser confundida con el mezclado. Se ha establecido claramente (50)
que el mtodo de la canastilla produce un mezclado uniforme en el medio de disolucin, esta conclusin se bas
en el hecho de que muestras tomadas en diferentes posiciones del vaso del medio de disolucin dan resultados
similares.
Para el caso de la presente investigacin cuando se modifica la posicin del eje inclinndolo 1.5, la
posicin de la canasta se acerca a un lado del vaso, mientras que en el otro lado la canastilla queda alejada.
Las muestras tomadas de ambos lados de la posicin de la canastilla dieron valores similares, lo cual
indica que el mezclado es homogneo, sin embargo la intensidad de la agitacin no es la misma, ya que la
posicin de la canastilla en la agitacin hoy es diferente.
Los resultados de la disolucin usando el calibrador de prednisona USP con el mtodo de paletas bajo
condiciones normales y perturbadas son aproximadamente del 70% como se observa en la tabla VI.
36

Tabla VI Mtodo de paleta con el calibrador prednisona USP, el medio de disolucin es de 900 ml a 50
rpm, los resultados son el promedio de 6 tabletas en cada estudio.
Media
DS
Rango
Normal
68.6
4.3
62.0-73.1
Inclinado
71.7
71.6
0.8
1.6
70.7-72.8
68.7-73.1
Fuera de centro
64.1
69.4
2.7
2.6
60.1-67.7
67.2-74.3
anlisis de Anova p = 0.72. Prueba de mltiple rango Duncan ( = 0.05)

N F
Estos resultados indican que el mtodo de paletas no puede diferenciar entre las condiciones normales y
las perturbadas cuando el calibrador de la USP es usado. Una posible explicacin para la incapacidad del
calibrador de la USP de prednisona en el mtodo de paletas, es que la intensidad de la agitacin es adecuada
para las partculas dispersadas, tanto en las condiciones normales como en las condiciones de perturbacin del
equipo; inclinacin y fuera de centro, aun cuando con el mismo calibrador y las mismas condiciones el mtodo de
canastilla fue adecuado para poner de manifiesto las modificaciones efectuadas en el equipo.
Diversos estudios de colaboracin que ha sido desarrollados (51-53), que indican que el mtodo de
canastilla casi siempre da por resultado un amplio rango de valores de disolucin, mientras que el mtodo de
paletas presenta resultados con un rango de valores de disolucin estrecho.
Para establecer la robustez y sensibilidad del mtodo de paletas, NCDA ha producido una tableta,
llamada estndar de prednisona II, que puede detectar perturbaciones en el mtodo de paletas y que puede ser
usado para evaluar el buen funcionamiento del sistema.
Los resultados de los estudios de disolucin usando el estndar II de prednisolona NCDA, bajo
condiciones normales y perturbadas, son resumidos en la tabla VI. Bajo condiciones normales, los resultados
son aproximadamente 40% y bajo condiciones perturbadas aproximadamente de 50%. Estos valores son
significativamente diferentes cuando se comparan con las condiciones normales.
Tabla VII Mtodo de paleta con el calibrador prednisona NCDA, el medio de disolucin es de 500 ml a 50
rpm, los resultados son el promedio de 6 tabletas.
Media
DS
Rango
Normal
41.0
40.5
39.2
2.5
3.1
3.8
36.2-43.2
38.1-45.0
35.4-44.5
Inclinado
50.9
53.8
3.0
4.4
45.4-54.3
49.0-59.5
Fuera de centro
49.4
48.9
4.4
6.0
44.4-53.3
39.6-56.8

F
Los resultados del estndar NCDA de prednisolona II usando el mtodo de canastillas se encuentran en
la tabla VIII, los valores medios de la disolucin en condiciones normales son del 74%. Los resultados de las
condiciones de perturbacin, no tienen gran influencia en la eficiencia del estndar II de prednisolona de NCDA.
37

En general los componentes de la tableta cuando se desintegran se mantienen dentro de la canasta,
mientras que el calibrador prednisona de la USP para paletas se desintegran rpidamente y forman un
sedimento en el fondo del vaso.
Estas observaciones parcialmente explican las diferencias encontradas en el mtodo de canastilla
cuando se emplean los dos calibradores, USP y NCDA. Al observar los resultados de las condiciones normales y
las alteradas en el mtodo de canastas con el calibrador USP son dramticas.
De esta forma podemos concluir que el calibrador USP de prednisona es altamente sensible a las
perturbaciones del equipo de disolucin con el mtodo de canasta.
Mientras que el calibrador de NCDA de prednisona II, cuando se emplea en el mtodo de canastas es
insensible a las alteraciones que se causaron en el equipo.
Las diferencias en el estado fsico de desagregacin de la matriz de la tableta, as como las diferencias
en la densidad de las partculas (lo cual se observa en el frasco), pueden ser las responsables de las diferencias
de los resultados.
Tabla VIII Mtodo de paleta con el calibrador Prednisona II NCDA, el medio de disolucin es de 500 ml a
100 rpm, los resultados son el promedio de 6 tabletas en cada estudio.
Media
DS
Rango
Normal
77.4
72.1
2.6
6.1
74.7-80.5
65.4-78.2
Inclinado
81.5
80.3
3.1
2.6
77.6-85.9
77.0-84.7
Fuera de centro
77.9
81.9
2.1
1.4
77.0-80.6
80.0-83.5

F N
Los resultados de ambos estndares en los dos mtodos canastilla y paleta se observan en la figura 16.
Es interesante observar que perturbaciones idnticas, dan por resultado:
Aumento en la disolucin para el caso NCDA en el mtodo de paleta y disminucin en el caso USP en el
mtodo de canastilla.
La conclusin de que un mtodo paleta o canastilla es mejor uno que otro, depende grandemente del
calibrador utilizado USP o NCDA.
Los resultados de la investigacin efectuada concluyen que ni el calibrador prednisolona II de NCDA o el
calibrador prednisolona USP por si solos no son capaces de predecir la calibracin adecuada de los equipos de
disolucin.
Todos los resultados de los estudios de disolucin fueron estadsticamente evaluados por un anlisis de
varianza (ANOVA) y la prueba de rango mltiple Duncan. Los resultados estadsticos de la disolucin indican
que, el mtodo de canastilla usando el calibrador prednisona USP y l calibrador prednisona II de NCDA bajo
condiciones normales fueron estadsticamente diferentes de los resultados obtenidos en condiciones de
perturbacin.
Se puede concluir que el calibrador de prednisolona de USP es sensible a perturbaciones en el mtodo
de canasta y que puede ser usado como calibrador en la evaluacin de la eficiencia solo para el mtodo de
canasta.
38
Figura 20 Evaluacin de los

mtodos de canastilla y paletas
utilizando los calibradores de
prednisona de USP y NCDA.
Normal (A); Inclinado (B);
Fuera de centro (C)
Tabla IX Anlisis estadstico de los datos de disolucin entre los mtodos, condiciones y calibradores de
prednisolona
Mtodo
Calibrador
ANOVA
Canastilla
USP
NCDA
p = 0.0008
No significativo
Paleta
USP
NCDA
No significativo
p = 0.0001
(Por lo general el valor de probabilidad empleado es 0.05, de tal forma que si el valor encontrado en la prueba
realizada, es mayor o igual al valor de probabilidad elegido, no se rechaza la hiptesis nula, esto es las
diferencias entre las medias u otro parmetro no son significativas, si el valor encontrado de probabilidad durante
la prueba es menor o igual al valor propuesto, se rechaza la hiptesis nula y se acepta la hiptesis alterna que
propone que existen diferencias)
De una manera similar el estndar prednisona II de NCDA es sensible a perturbaciones para el caso del
mtodo de paleta y puede ser usado como calibrador en la evaluacin de la eficiencia solo para el mtodo de
paleta.
As mismo se puede concluir que el calibrador de prednisona USP es insensible a las
perturbaciones en el mtodo de paleta
Y finalmente el estndar prednisona II de NCDA es insensible a las perturbaciones para el mtodo
de canasta.
Estos resultados finales son resumidos en la tabla IX, e indican la necesidad de emplear al calibrador
prednisolona II de NCDA cuando se quiera evaluar la eficiencia del sistema para el caso del mtodo de paletas.
Para las formas de liberacin controladas, se han diseado varios equipos y los mtodos se encuentran
establecidos en la USP, esto es debido a que los excipientes utilizados para lograr la liberacin controlada del
frmaco de la forma de dosificacin son diferentes de fabricante a fabricante, los mtodos de canastilla y paleta
parecen no ser los adecuados para poner de manifiesto las caractersticas de disolucin de estas formas de
dosificacin, esto ha llevado a la existencia de diferentes equipos para evaluar la disolucin.
Debido a las exigencias de la USP con respecto a la necesidad de emplear peridicamente a los
calibradores de la USP, cido saliclico (calibrador no desintegrable) y prednisona (calibrador desintegrante), se
han presentado reclamos de los laboratorios con respecto al calibrador prednisona del lote M (calibrador
desintegrante), estos reclamos tienen que ver con que an despus de ser calibrado mecnicamente el equipo
de disolucin por los fabricantes, los resultados obtenidos con este lote se encuentran por debajo de los valores
especificados, por lo tanto basado en estos resultados el equipo no se encuentra perfectamente calibrado.
39

La USP considero que los valores bajos del calibrador prednisona del lote M (calibrador desintegrante),
pueden ser atribuidos a las siguientes causas:
Adsorcin del frmaco al vaso de disolucin
Adsorcin del frmaco al papel de filtracin, para la toma de muestra
De gasificacin inadecuada
Ajuste inadecuado de la altura de la paleta o centrado incorrecto
Para resolver dichos problemas, se recomiendan los siguientes pasos:
Lavar los vasos de disolucin con cido concentrado, metanol y jabn y enjuagar con agua de ionizada
Efectuar estudios para determinar el tipo de papel de filtracin que adsorba lo menos posible a la
prednisona
Usar los procedimientos de de gasificacin recomendados por la USP y usar lo ms rpidamente posible
el medio de disolucin en la prueba.
Determinar la altura de la paleta y el centrado, antes y despus de la prueba.
Aun con las recomendaciones anteriores, la USP en diciembre del 2000, reviso el rango de aceptacin
del calibrador de tabletas de prednisona (Tipo desintegrante) del lote M. Despus de pruebas en los laboratorios
de la USP, se determin que las caractersticas de disolucin de las tabletas de prednisona han cambiado desde
su liberacin en 1999.
Los cambios en las caractersticas de disolucin han causado que el aparato 2 (paletas), presente
valores ms bajos en equipos bien calibrados mecnicamente a 50 rpm y las fallas son mayores a 100 rpm con
el aparato 1 (canastillas), se observ que la falla del calibrador era ms pronunciada con los equipos nuevos, los
cuales no formaron parte de los estudios inciales para evaluar el rango de aceptacin.
Basado en estos resultados los investigadores de la USP aceptaron que los nuevos rangos para el
calibrador prednisona USP sean oficiales a partir del 21 de diciembre del 2000, los nuevos criterios son los
siguientes:
Aparato USP 1 (canastillas) a 100 rpm, se deber disolver del 64 a 91 % en 30 minutos
Aparato USP 2 (paletas) a 50 rpm, se deber disolver del 23 a 42 % en 30 minutos
Con respecto a las tabletas calibradoras de cido saliclico (calibrador no desintegrable lote N), las
cuales no contienen ningn excipiente, se ha observado que el cido saliclico sublima fuera de las tabletas
cuando son almacenadas en condiciones de temperatura y de humedad altas, cuando las botellas que contienen
a las tabletas no son adecuadamente almacenadas, se pueden encontrar residuos de cido saliclico en las
paredes de las botellas, por lo cual se recomienda mantener las botellas perfectamente cerradas y almacenadas
dentro de un recipiente con desecante, de esta forma las tabletas mantendrn sus caractersticas y al ser usadas
en las pruebas de disolucin si el equipo se encuentra perfectamente calibrado, mecnicamente los resultados
del estudio de disolucin cumplirn con las especificaciones aprobadas por la USP
40

VELOCIDAD DE DISOLUCIN INTRNSECA O DE WOOD
En 1965 Wood y colaboradores (54) disearon un aparato (figura 21), con el objeto de evaluar la
velocidad de disolucin intrnseca del frmaco, esto es sin la presencia de excipientes propios de las tabletas,
donde el area superficial del frmaco sometido a la prueba de disolucin se mantena constante, adems se
lograban condiciones sink, lo cal permite observar una relacin lineal entre la cantidad disuelta y el tiempo en
que se realiza la prueba, en el departamento de farmacia se fabric este aparto de acero inoxidable, para evaluar
el efecto de diversos materiales en la formacin de dispersiones solidas de frmacos poco solubles en agua.
Figura 21 Equipo utilizado por

Wood en la evaluacin de la
velocidad de disolucin intrnseca
El mtodo consiste en lo siguiente:

!.- Se retira el soporte que en nuestro caso se atornilla a la matriz y se retira el punzn
2.- Se llena la matriz con el frmaco a probar y posteriormente se coloca el punzn
3.- Se comprime el frmaco utilizando una prensa hidrulica apropiada a una presin aproximada de 400
kg/cm2
4.- Se vuelve a colocar el soporte y la flecha es conectada a un motor adecuado
5.- Se coloca el aparato de Wood en un vaso de disolucin con l liquido de la prueba, el cual se
encuentra contenido dentro de un bao de agua a 37 C 0.2 C y aproximadamente de 1 a 0.5 cm por debajo
de la superficie del lquido y se hace funcionar el motor a las r.p.m. elegidas.
6.- Se toman muestras del medio de disolucin de la misma forma que l los mtodos oficiales, pero con
suficientes muestras de tal forma que observaremos el perfil de disolucin
A continuacin mencionaremos un estudio para evaluar la velocidad de disolucin intrnseca que se
desarrollo en una tesis titulada Estudio comparativo de velocidad de disolucin utilizando los mtodos de la USP
y el aparato de Wood.
Se valido el mtodo analtico que se uso en la cuantificacin de la cantidad disuelta de Tolbutamida. Se
comprimieron tabletas de tolbutamida en el aparato de Wood, fabricndose cuatro tabletas comprimidas de
frmaco puro y se colocaron en un medio de disolucin propuesto por la farmacopea constituido de buffer de
fosfatos pH 7.4, el volumen del medio fue de 900 ml, las revoluciones por minuto fueron de 75, las condiciones
son las mismas que se especifican para tabletas. A continuacin se presentan los resultados que son los valores
promedio de las cuatro determinaciones expresados como cantidad disuelta con respecto al tiempo.
Tiempo min
10
15
20
25
Cantidad
disuelta mg
8.47
9.35
10.64
13.19
30
35
15.46
17.95
40
45
50
55
60
20.27
22.76
24.89
27.53
29.59
S graficaron los valores de cantidad disuelta vs tiempo, a continuacin se presenta la grfica resultante.
41
Figura 22 Grafica de los

resultados de la evolucin de
la velocidad de disolucin de
tolbutamida con respecto al
tiempo usando el aparato de
Wood
Podemos suponer que el sistema se comporta en condiciones sink, esto es solo la cantidad disuelta del
frmaco se encuentra en el volumen y como la salida de las molculas del frmaco de la tableta compactada es
lenta parece seguir un proceso cintico de cero orden, esto es independiente de la cantidad que existe para
disolverse.
Supongamos que un laboratorio farmacutico esta sintetizando derivados de un frmaco potencialmente
til, si los derivados se someten a este tipo de estudios, el laboratorio estara sobre la base de los resultados de
esta prueba de poder prever los problemas que se podran presentar en la velocidad de disolucin y por lo tanto
su efecto en la permeacin del frmaco frente a las barreras potenciales de absorcin.
Cuando se efecto la disolucin de cpsulas de tolbutamida que contenan 500 mg y se utiliz el aparato
N 2 en las mismas condiciones que en el caso anterior, salvo que l nmero de cpsulas fue de seis, se
obtuvieron los siguientes resultados:
Tiempo min
Cantidad
Disuelta mg
24.21
10
65.57
15
20
25
30
40
112.68 157.96 209.96 257.07 304.0
50
60
90
120
326.30 345.24 390.25 421.90
En la grfica siguiente se encuentran los resultados graficando cantidad disuelta vs tiempo

El comportamiento de la disolucin de cpsulas de Tolbutamida empleando el aparato 2 USP, nos indica
que no se cumplen las condiciones sink, esto es conforme se disuelve tolbutamida afecta al proceso de
disolucin, ya que satura al medio de disolucin, en este caso no es tan obvio, dado que se trata de una sal, pero
cuando la solubilidad del frmaco en el medio de disolucin es muy pequea, la saturacin se alcanza muy
rpidamente, esto es falta frmaco por disolver pero ya no existe medio de disolucin fresco que pueda
disolverlo, por lo tanto rpidamente se llega un mximo, presentando el inicio de la curva una pendiente muy
grande, como se observa en la figura 22.
42
Figura 23 Resultados de la
disolucin promedio de 6 cpsulas
de tolbutamida empleando el
mtodo de paletas (aparato 2)
FACTORES QUE AFECTAN LA VELOCIDAD DE DISOLUCIN

Hace mucho tiempo que se reconoce que disponibilidad de un frmaco en una forma de dosificacin
slida se refleja en la velocidad de disolucin, cuando la solubilidad del frmaco es pequea lo cual afecta al
proceso de absorcin gastrointestinal. Se sabe que en la mayora de los casos el paso que limita la velocidad de
absorcin de los frmacos es la velocidad de disolucin del frmaco en los fluidos gastrointestinales ms que el
proceso de difusin a travs de las membranas de la pared del intestino.
Con el paso del tiempo la prueba de disolucin ha surgido como una de las pruebas ms importantes no
solo como una herramienta del control de calidad, sino tambin en el desarrollo de las formas farmacuticas
principalmente de las slidas.
Los datos generados por la prueba de disolucin sern adecuados si y solo si los resultados de varias
pruebas en la misma forma de dosificacin son reproducibles aun cuando se realicen en diferentes laboratorios o
por diferente analistas. Para alcanzar esta reproducibilidad todas las variables que tienen influencia debern de
ser conocidas y de preferencia controladas.
La velocidad de disolucin es influida por una gran variedad de factores que pueden afectar la velocidad
de disolucin in vitro, la mayora de los informes en revistas especializadas estn orientados a identificar y
evaluar la forma en que estos factores estn involucrados. Wagner (6) por otro lado propone que los factores que
afectan la velocidad de disolucin de los frmacos cuando se administran en forma de cpsulas o tabletas in vitro
e in vivo son similares a aquellos que afectan el tiempo de desintegracin de las tabletas y cpsulas.
Tabla X: Factores que afectan la velocidad de disolucin de los frmacos en las formas de
dosificacin tabletas y cpsulas.
I.- Factores ambientales durante la prueba de disolucin:
Intensidad de la velocidad de agitacin y del tipo de flujo en l lquido y factores geomtricos de los
recipientes donde se efecta la prueba de disolucin.
Gradiente de concentracin (diferencia en concentracin entre la solubilidad del frmaco en el medio de
disolucin y la concentracin promedio en el medio de disolucin
Composicin del medio de disolucin; pH, fuerza inica, viscosidad, tensin superficial, etc.
Temperatura del medio de disolucin
II.- Factores relacionados con las propiedades fisicoqumicas del frmaco:
Factores que afectan la solubilidad
Estado amorfo y solvatacin
Polimorfismo
Frmaco en forma de cido o base dbil o tipo de sal
43
Formacin de complejos, dispersiones slidas y mezclas eutcticas (mezcla de dos componentes con
punto de fusin (solidificacin) o punto de vaporizacin (licuefaccin) mnimo, inferior al correspondiente
cada uno de los compuestos en estado puro.)
Tamao de partcula
Agentes de superficie activa
Factores que afectan el rea disponible para la disolucin
Tamao de partcula
Variables de la fabricacin
III.- Factores relacionados con la composicin y la fabricacin de la forma farmacutica
Tabletas
Cantidad y tipo de diluentes y otros excipientes
Mtodos usados para la fabricacin
Tamao del granulo y distribucin
Cantidad, tipo de desintegrante y mtodo empleado en la incorporacin
Cantidad, tipo de agente de superficie activa y mtodo de incorporacin (s hay)
Fuerza y velocidad de compresin
Cpsulas
Cantidad y tipo de diluentes y otros excipientes
Mtodo usado para reducir el tamao
Tamao del polvo o granulo y distribucin de tamao
Cantidad y tipo de lubricante y mtodo de incorporarlo
Cantidad, tipo de agente de superficie activa y mtodo de incorporacin (s hay)
Presin aplicada durante el llenado
Composicin y propiedades de la cpsula de gelatina
IV.- Factores ambientales involucrados con la forma farmacutica
Humedad durante el proceso de fabricacin
Condiciones de almacenamiento de las formas farmacuticas
Edad de las formas farmacuticas
Aun cuando todos estos factores afectan en forma general a los frmacos en las formas farmacuticas,
es de esperar que para algunos frmacos, solo algunas de estas condiciones resulten importantes en su efecto
sobre la velocidad de disolucin.
Durante esta discusin mencionaremos algunos ejemplos de la literatura, ya que la informacin al
respecto es y sigue siendo muy amplia.
Los factores ambientales durante la prueba de disolucin son por lo general contemplados en las
especificaciones de las pruebas, estos siguen estando en estudio con el objeto de afinar con mayor exactitud las
condiciones en las que se realizan los estudios de disolucin.
FACTORES AMBIENTALES DURANTE LA PRUEBA DE DISOLUCIN:
Principalmente los estudios que se han desarrollado parar evaluar los efectos de las condiciones tanto
del equipo I (canastillas) y el aparato II (paletas), se han centrado en las caractersticas que se sabe son
determinantes en la velocidad de disolucin, algunos de los ms comunes efectos adversos son;
(a) excentricidad excesiva del equipo de disolucin, este puede presentarse en el eje de la canastilla, en
el sistema de la paleta.
(b) vibracin durante el movimiento de rotacin tanto de la paleta como de la canastilla.
(c) variaciones en la temperatura del bao y en consecuencia en el medio de disolucin y.
44

(d) vibracin externa por lo general asignada al motor del bao, en la actualidad los nuevos diseos de
los equipos de disolucin han resuelto este problema.
Excentricidad (es un parmetro que determina el grado de desviacin de una seccin cnica con
respecto a una circunferencia), durante el proceso de agitacin
Aun cuando el valor de excentricidad se encuentra fijado en un lmite permitido no mayor de 2 mm del
eje de agitacin, la excentricidad puede afectar los patrones de flujo y esto a su vez influenciar el
comportamiento de la disolucin, dicho efecto puede ser diferente de mtodo a mtodo de disolucin.
Hanson (55,) estudio el efecto de estos cambios en los calibradores de la USP, tanto de cido saliclico
como de prednisona, utilizando las condiciones de sus mtodos de disolucin, modificando la excentricidad entre
el rango de 2 a 5 mm, para el caso de las canastillas, los valores de disolucin incrementaron aproximadamente
un 5 %, comparados cuando la excentricidad mantuvo valores menores a 2 mm, algo similar sucedi con el
mtodo de las paletas. Los estudios sugieren que el mtodo de paletas es ms afectado que el mtodo de
canastillas y que el valor debera de estar limitado a 1mm, con el objeto de disminuir la influencia de este factor
en la prueba de disolucin.
Con el objeto de evitar estos problemas asociados a la excentricidad, se sugiri que los ejes (shafts),
sean ajustados de tal manera que se mantengan en su lugar durante la prueba, dos posibles maneras de evitar
la influencia negativa del eje en las pruebas se presenta en la figura 24.
Figura 24 El eje debe ser soportado

en dos lugares (A), con el objeto de
minimizar el bamboleo, como se
muestra en estas dos propuestas
VIBRACIN
La velocidad originalmente seleccionada fue de 100 rpm, en la actualidad muchos mtodos oficiales se
realizan a velocidades ms bajas, es necesario contar con motores muy precisos para evitar fluctuaciones de
velocidades durante el proceso de disolucin. Peridicas variaciones en las rpm puede dar por resultado
modificaciones en la aceleracin rotacional. Este fenmeno se presenta en casi todos los equipos y es llamada
vibracin torsional (La vibracin torsional es una oscilacin con una posicin angular hacia una lnea central, y es
causada por fuerzas de torque oscilatorias por ejemplo, un motor acoplado a una flecha activando un engrane
pin en una caja de engranes tendr una variacin de torque, cada vez que un diente se junta con un diente del
otro engrane. Este produce una vibracin torsional en la flecha.), tal fenmeno indica una variacin en la
velocidad de rotacin por cortos periodos de tiempo, de tal forma que dicho proceso llega a representar una
variacin del 4 %.
INTENSIDAD DE LA AGITACIN
Se puede asegurar que las condiciones de agitacin, son las variables ms importantes en la disolucin
de los frmacos. Tomando en cuenta las teoras de la disolucin, es aparente que las condiciones de agitacin
cambian las condiciones de difusin que controlan la velocidad de disolucin.
45

Levy (56) evalu 2 tipos de tabletas de acetilsaliclico, unas de liberacin inmediata y otra con partculas
micro encapsuladas, como se observa en la figura 25 , en este caso el velocidad de disolucin se grafico como el
tiempo de vida media de disolucin de acetilsaliclico (esto es el tiempo necesario para que se disuelva la mitad
el 50 % del acetilsaliclico contenido en la tableta), en este caso emplearon papel semilogartmico para
representar el t1/2 de disolucin, en cada velocidad de agitacin se emplearon 6 tabletas y los valores
representan el promedio.
Figura 25 Influencia de la velocidad de

agitacin en la velocidad de disolucin de
tabletas liberacin pronta y tabletas con
partculas microencapsuladas
TEMPERATURA
Aunque la gran mayora de los equipos de disolucin cumplen con la temperatura especificada por la
USP/NF, que es de 37C, es frecuentemente asumido que si la temperatura del bao es de 37C, la temperatura
del vaso ser la misma, los vasos de plstico, tienen un coeficiente de transferencia de calor aproximadamente
menor de 3.5 veces que los vasos de vidrio, por lo cual en el caso de usar vasos de plstico, es necesario que la
temperatura del bao sea de 40C, para que la temperatura en el vaso sea de 37C.
Numerosos reportes se han publicado en la literatura documentando la influencia de la temperatura en la
velocidad de disolucin de los frmacos en las formas farmacuticas. Nogami y colaboradores en 1969 (57)
investigaron la influencia de la temperatura en la velocidad de disolucin de tabletas de fenobarbital anhidro a 20,
25 y 30C, utilizando una agitacin de 300 rpm. Observo que en sus condiciones de agitacin y temperatura se
observaron diferencias significativas con respecto a la temperatura, aunque las temperaturas probadas por l se
encontraban por debajo de la temperatura especificada de 37C,
Figura 26 Influencia de la
temperatura en la velocidad de
disolucin
de
tabletas
de
fenobarbital anhidro
EFECTO DEL PH DEL MEDIO DE DISOLUCIN

La velocidad de disolucin de los frmacos puede ser influenciada tanto por el pH, como por la
composicin de las sales que constituyen al medio de disolucin. Parrott y colaboradores en 1955 ( 58)
efectuaron un estudio utilizando el aparato de Wood, comprimieron tabletas de cido benzoico y evaluaron el
perfil de disolucin, posteriormente al medio de disolucin le aadieron los aditivos; cloruro de sodio, sulfato de
sodio y dextrosa y determinaron los nuevos perfiles de disolucin en presencia de varias concentraciones de
46

dichos aditivos, los resultados los graficaron en papel semilogartmico como la disminucin en el rango de
disolucin expresado como gr/hr *cm 2 , el valor al cero de concentracin de los aditivos expresa el
comportamiento de disolucin del cido benzoico en el medio de disolucin sin aditivos, observaron que la
velocidad de disolucin de tabletas de cido benzoico disminua, con respecto a la concentracin de los aditivos,
como se observa en la figura 27.
Figura 27 Influencia de la concentracin de aditivos en la velocidad de disolucin de cido benzoico,

usando el aparato de Wood
Dado que la mayora de los frmacos son cidos o bases dbiles, la influencia del pH en la disociacin
del frmaco y por lo tanto en la solubilidad y la velocidad de disolucin es un fenmeno bien conocido.
Serajuddin y Rosoff (59), evaluaron la velocidad de disolucin de tabletas de liberacin sostenida de Clorhidrato
de Papaverina (base dbil) a diferentes valores de pH, sus resultados se observan en la figura 27.
Figura 28 Perfiles de disolucin de tabletas

de liberacin sostenida de Clorhidrato de
papaverina en buffer de cido ctrico y de
fosfato a varios valores de pH: 2.2, 3.0,
4.0, 5.0, 5.4, 6,
FACTORES RELACIONADOS CON LAS PROPIEDADES FISICOQUMICAS DEL FRMACO

Las caractersticas de la fase slida tales como estado amorfo o cristalino han mostrado tener un efecto
significativo en la velocidad de disolucin de algunos frmacos. Numerosos estudios han demostrado que la
forma amorfa de un frmaco presenta una mayor solubilidad y una velocidad de disolucin ms rpida cuando se
compara al mismo frmaco en su forma cristalina. Algunos de los frmacos en los cuales se ha observado dicho
comportamiento son: novobiocina, griseofulvina, fenobarbital, acetato de cortisona y cloramfenicol entre otros.
CARACTERSTICAS DE LA PARTCULA
La teora de Nerst-Brunner predice que la velocidad de disolucin es directamente proporcional al rea
superficial de la partcula. Dado que el rea superficial incrementa cuando disminuye el tamao de la partcula,
una velocidad de disolucin ms rpida deber de lograrse con la reduccin del tamao de la partcula. Este
47

efecto a dado buenos resultados cuando los frmacos poco solubles son sometidos al proceso de micronizacin
(proceso por medio del cual se logra reducir el tamao de partcula hasta 1m).
La micronizacin de frmacos muy poco solubles, tales como griseofulvina, cloranfenicol y tetraciclina,
mejoran sus caractersticas de velocidad de disolucin, comparadas con respecto a ellas mismas cuando no
sufren el proceso de micronizacin (60-61)
Sin embargo cuando se emplea este tcnica para mejorar la solubilidad es importante asegurarse que
incremente el rea superficial efectiva, la cual se define como el rea superficial disponible de contacto con l
lquido.
En ocasiones el proceso de micronizacin, disminuye el rea real de contacto y por lo tanto la velocidad
de disolucin. Esto es debido a que las partculas micronizadas se agregan entre s, ya que el proceso de
micronizacin aumenta la energa superficial y las cargas electroestticas, lo cual da por resultado que la
interaccin sea mayor entre las partculas micronizadas que con el medio lquido que las rodea. En ocasiones, se
emplean excipientes bien sea durante la micronizacin o despus de ella, con el objeto de que el frmaco se
adsorba al excipiente e impida la agregacin de las molculas del frmaco entre si y aumente el rea de contacto
del frmaco con el lquido, mejorando por lo tanto la velocidad de disolucin.
En otras ocasiones para mejorar la velocidad de disolucin de las partculas del frmaco micronizado
puede emplearse agentes de superficie activa, como por ejemplo Tween 80, polmeros hidroflicos, como por
ejemplo polivinilpirrolidona (PVP) y polietilenglicol (PEG), con el objeto de modificar la tensin interfacial y
desplazar al aire adsorbido en la superficie de las partculas slidas, permitiendo la solvatacin o mojado de
ellas.
As mismo la deposicin del frmaco en excipientes que presentan caractersticas de
agentes de superficie activa (surfactantes), pueden ayudar a incrementar el rea superficial y por
lo tanto la disolucin, por ejemplo micropartculas de nevirapina un frmaco poco soluble en agua,
fueron preparadas por el mtodo antisolventes supercrticos y depositados en la superficie de
excipientes (ASDSE), (Sanganwar GP, Sathigari S, Babu RJ, Gupta RB. Simultaneous production and
co-mixing of microparticles of nevirapine with excipients by supercritical antisolvent method for
dissolution enhancement. Eur J Pharm Sci. 2010;39(13):16474 ),tales como lactosa y celulosa
microcristalina, en la figura 29,se presentan parte de sus resultados.
Figura 29. Perfiles de disolucin de: (1) ASDSE, mezcla Frmaco/Lactosa, 10% de frmaco. (2) ASDSE,
mezcla Frmaco/Lactosa, 21% de frmaco. (3) ASDSE, mezcla Frmaco/Lactosa, 31% de frmaco. (4) ASDSE,
mezcla Frmaco/Lactosa, 54 % de frmaco. (5) sometido el frmaco al proceso de antisolvente supercrtico y
despus mezclado con lactosa, 205 de frmaco. (6) Frmaco puro y (7) frmaco sometido al proceso de
antisolvente supercrtico, tomado de (Sanganwar GP, Sathigari S, Babu RJ, Gupta RB. Simultaneous production
48

and co-mixing of microparticles of nevirapine with excipients by supercritical antisolvent method for dissolution
enhancement. Eur J Pharm Sci. 2010;39(13):16474),
Como se puede observar en la figura 29, cuando el frmaco se somete al proceso de
antisolvente supercrtico, el % de frmaco disuelto disminuye, esto podramos explicarlo sobre la
base de que las partculas micronizadas se agregan entre s, ya que el proceso de micronizacin aumenta la
energa superficial y las cargas electroestticas, lo cual da por resultado que la interaccin sea mayor entre las
partculas micronizadas que con el medio lquido que las rodea, asi mismo conforme aumenta el % de frmaco con
respecto al excipiente en el que se deposita (adsorbe), disminuye el % disuelto del frmaco.
Si el frmaco es hidrofbico y el medio de disolucin tiene malas propiedades de mojado, la reduccin en
el tamao de partcula puede dar por resultado una disminucin del rea superficial efectiva y por lo tanto una
disminucin en la velocidad de disolucin como se observa en trabajo publicado por para partculas de
fenobarbital en la Figura 30.
Figura 30 Efecto de varios tamaos

de partcula en la disolucin de
fenobarbital. Claves:
, 0.07 a 0.15 mm; , 0.15 a 0.25
mm; , 0.25 a 0.42 mm; y , 0.42 a
0.71
Sin embargo diversos investigadores han demostrado una mayor velocidad de disolucin y por lo tanto
de la velocidad de absorcin de griseofulvina despus de ser sometida al proceso de micronizacin. Otros
investigadores han informado de efectos similares con el cloramfenicol, las tetraciclinas, la sulfadiazina y el
acetato de noretindrona.
En el caso de cloramfenicol los estudios demostraron que los preparados farmacuticos que contenan
partculas ms pequeas (50 a 200 m) eran absorbidos ms rpidamente que los preparados con partculas
ms grandes (400 a 800 m).
Sin embargo para el caso de metronidazol la reduccin del tamao de partcula fue acompaada de un
incremento en el rea superficial efectiva como se observa en la Figura 30.
Figura 30 Cambio en la velocidad de

disolucin de metronidazol en agua
como resultado del cambio en el tamao
de la partcula. A de 400-500 m; B de
125-200 m; C de 2.4 m; D 2.4 m
(solucin de colato de sodio al 0.05 %);
D 44 m; E 1.75 m; F < 1.0 m.
Otras caractersticas de la partcula a parte del tamao afectan la velocidad de disolucin, dentro de
estas podemos mencionar la forma y la densidad, Estas propiedades indirectamente afectan el rea superficial
49

efectiva al modificar lo que se conoce como velocidad de corte de solvente fresco que se pondr en contacto con
el slido.
El polimorfismo se refiere a la existencia en el frmaco solido en ms de una forma de cristal, los cuales
por lo general presentan diferentes puntos de fusin, solubilidad, velocidad de disolucin y estabilidad, lo cual se
puede reflejar en diferencias en la biodisponibilidad.
Un frmaco cristalino puede tener varias formas si es cristalizado bajo diferentes condiciones, estas
formas llamadas polimorfos pueden tener diferentes caractersticas fisicoqumicas, por ejemplo diferentes
estructuras cristalinas y por lo tanto diferentes densidades, puntos de fusin, solubilidad, velocidad de disolucin.
Los cristales o polimorfos que presenten mayor energa libre tendrn mayor solubilidad, esto es debido a que las
molculas en forma de cristal que tienen mayor energa, tienen entre s interacciones menores solido a solido y
una afinad mayor por el solvente que los rodea, comparados con los cristales de baja energa, donde las
interacciones solido-solido son ms fuertes y por lo tanto la interacciones con las molculas de solvente que los
rodean son ms dbiles (62).
Lyn y colaboradores (63), prepararon diferentes formas polimrficas de piroxicam, el cual es un frmaco
anti-inflamatorio no esteroidal, que presenta una baja solubilidad en agua, de acuerdo a la literatura piroxicam
existe en dos formas polimrficas intercambiables, la forma de aguja presenta un punto de fusin de 196-198C y
la forma cubica de 199-121C. Con el objeto de mejorar la solubilidad y/o la velocidad de disolucin. Emplearon el
mtodo de evaporacin (mtodo I) y la lenta cristalizacin (mtodo II), a partir de soluciones en etanol y
empleando Polietilenglicol (PEG4000) o polivinilpirrolidona (PVP K30) como agentes promotores de la
cristalizacin a temperatura ambiente.
El mtodo I produjo, tanto cristales en forma de aguja, como formas cubicas, el mtodo II produjo formas
cubicas. Las agujas producidas por el mtodo I mejoraron la disolucin (velocidad de solubilizacin), pero no la
solubilidad. Las formas cubicas producidas por el mtodo II, presentaron un perfil de disolucin parecido al
piroxican no tratado, pero mejoraron la solubilidad comparado con el piroxican no tratado
Los estudios de solubilidad de las diferentes formas obtenidas con el mtodo I y II, fueron efectuadas a pH
1.2, se aadieron 5 mg de cada muestra a viales que contenan 15 ml de buffer a pH 1.2, los viales fueron
agitados a 1000 rpm durante 24 horas a 25C y se analizaron las muestras por medio de espectrofotometra UV a
333 nm.
Los estudios de disolucin fueron desarrollados empleando al aparato II (paletas), se aadieron 20 mg de
cada muestra al vaso que contena 900 ml de un buffer de pH 1.2 a 37 0.5C a 50 rpm.
Los perfiles de disolucin de piroxicam, se presentan en la figura 31 A y B. En el caso (A), en todos los
cristales obtenidos, despus del proceso de disolucin a las 3 hrs, se observa una mejor disolucin con respecto al
piroxicam no tratado, con excepcin del polimorfo obtenido con el sistema acetona/benceno Los cambios mayores
en la velocidad de disolucin se obtuvieron en el mtodo II, principalmente con el sistema Piroxicam Etanol/PVP
K30 (5%). Observaron que con el mtodo II un incremento de 2% a 5% mejoraba la velocidad de disolucin para el
caso de 5% de PEG paso de 85.7 a 93.5% y para PVP K30 de 94.6 a 99.8 respectivamente.
50
Figura 31 .Perfiles de disolucin de piroxicam no tratado y piroxicam recristalizado por el mtodo I (A): (1)
Piroxicam Acetona/Benceno. (2) Piroxicam no tratado. (3) Piroxicam Etanol/Acetona. (4) Piroxicam
Cloroformo/Acetona. (5) Piroxicam Etanol/Metanol y por el mtodo II (B), (1) Piroxicam no tratado. (2) Piroxicam
Etanol/PEG400 (2%). Piroxicam (3) Etanol/PVP30 (2%). (4) Piroxicam Etanol/PEG400 (5%). (5) Etanol/PVP30
(5%). los resultados son expresados con valor promedio de 3 determinaciones y la desviacin estndar .
Por ejemplo palmitato de cloranfenicol presenta tres formas polimrficas, las cuales exhiben
diferencias en la velocidad de disolucin (64) y en la biodisponibilidad (65).
La conversin polimrfica puede llevar a cambios en la velocidad de disolucin y en la
biodisponibilidad. Los excipientes, con estructuras macromoleculares hidroflicas tales como;
polivinilpirrolidona (povidona), carboximetilcelulosa (CMC), pectina y gelatina cuando se incorporan
formando una mezcla con el frmaco, pueden minimizar la velocidad de interconversin de una
forma polimrfica en otra. Por esta razn es necesario efectuar estudios de la posibilidad de
existencia de varias formas polimrficas del frmaco, as como de la posibilidad de cambio en la
forma polimrfica y de la velocidad del proceso antes de su comercializacin
Numerosos reportes han demostrado la influencia del polimorfismo y de los estados de hidratacin,
solvatacin y/o formacin de complejos en la velocidad de disolucin de los frmacos.
Los perfiles de disolucin de polimorfos de clorpropamida fueron investigados utilizando el mtodo de las
canastillas de USP XIX/ NF XIV. Cuatro formas metaestables presentaron una velocidad de disolucin ms
rpida que la forma estable. (66) utilizando el mtodo del disco estacionario investigaron la disolucin de
polimorfos de clorpropamida.
Ellos reportaron que la forma metaestable II del polimorfo de clorpropamida mostr un comportamiento
durante la disolucin de cambio de fase de metaestable a estable durante el proceso de disolucin. Los
resultados se muestran en la Figura 32 en la cual se muestra la influencia del polimorfismo en la velocidad de
disolucin.
Figura 32 Perfil de disolucin de

polimorfos de clorpropamida en buffer
de KCl-HCl (pH 2.0 a 30 C), forma A;
, forma; B , forma; C 0, forma II; ,
forma III; Y forma V; .
Dado que es conocido que la disolucin y en consecuencia la absorcin pueden ser afectadas por el
polimorfismo que presentan los frmacos, en 1974 Shozo Miyazaki y colaboradores (67), obtuvieron dos formas
polimrficas de Clortetraciclina, a las que denominaron y , en su estudio determinaron la velocidad de
disolucin de ambas formas, as como su efecto en el proceso de absorcin en conejos y en humanos
51
Para el estudio de disolucin se comprimieron las formas y a una presin de 120 kg/cm 2 en una matriz
con un dimetro de 1.3 cm, durante el proceso no se observ el cambio de forma, los discos fueron pegados a un
tubo de vidrio de 1.2 cm de dimetro, el tubo se introdujo a un vaso de precipitado que contena 50 ml de agua
destilada y se mantuvo la temperatura a 37 C, para agitar el medio de disolucin se emple un agitador
magntico, a la mxima velocidad , se tomaron muestras del medio de disolucin y se cuantifico la concentracin
de Clortetraciclina por medio de un mtodo espectrofluoromtrico, el proceso se efectu en dos ocasiones. En la
figura 33 se presentan los resultados obtenidos.
Figura 33 Determinacin de la velocidad

de disolucin de las formas polimrficas y
de Clortetraciclina en las tabletas
comprimidas, el estudio se efectu por
duplicado, en la figura se representan de
forma separada los resultado obtenidos,
siguiendo las condiciones anteriormente
mencionadas.
Como se puede observar en la figura 33 el comportamiento de las formas polimrficas es diferente con
respecto a la velocidad de disolucin.
Con el objeto de evaluar el efecto de la forma polimrfica en el proceso de absorcin, se administraron de
forma separada a 4 conejos 200 mg, se tomaron muestras sanguneas a diferentes tiempos y se cuantifico la
concentracin plasmtica de Clortetraciclina en cada ocasin, los resultados de su estudio se observan en la figura
34. Como se puede observar el efecto de la forma , el cual previamente haba demostrado una mejor velocidad
de disolucin, se refleja en los valores obtenidos en el estudio in vivo en conejos, presentando valores de
concentracin plasmtica mayores que la forma .
As mismo se evalu el comportamiento en humanos de las formas polimrficas y , se administraron
en dos ocasiones separadas por una semana a dos voluntarios 25 mg/kg de peso, acompaado de 50 ml de agua
despus de una noche de ayuno, se determin la cantidad excretada acumulada, los resultados se presentan en la
figura 35.
Figura 34. Niveles plasmticos despus de

la administracin de 200 mg a 4 conejos
de forma separa de los polimorfos de
clortetraciclina: (0) y (), las barras
verticales representan la desviacin
estndar de los cuatro valores obtenidos
en los conejos para cada forma.
52
Figura 35. Curvas de cantidad acumulada excretada (mg), despus de la administracin por va oral de
clortetraciclina a dos voluntarios de 25 mg/kg de peso: forma () y forma , en dos experimentos.
Otras caractersticas de la partcula a parte del tamao afectan la velocidad de disolucin, dentro de
estas podemos mencionar la forma y la densidad, Estas propiedades indirectamente afectan el rea superficial
efectiva al modificar lo que se conoce como velocidad de corte de solvente fresco que se pondr en contacto con
el slido.
FACTORES RELACIONADOS CON LA FORMULACIN
Una gran variedad de factores relacionados con la formulacin de la forma farmacutica tienen influencia
directamente en la disolucin del frmaco. Una vez que estos factores son completamente caracterizados, es
posible emplear la informacin con el objeto de disear una formulacin de la forma farmacutica en la cual el
efecto de los excipientes y del proceso de fabricacin afecten lo menos posible la velocidad de disolucin del
frmaco.
Los efectos de varios factores de la formulacin en la velocidad de disolucin y por lo tanto en la
biodisponibilidad del frmaco en las formas de dosificacin slidas, tales como cpsulas y tabletas han sido
estudiados por diversos investigadores desde inicio de 1960. Aunque la magnitud y la importancia de estos
factores debern ser determinadas para cada frmaco en lo particular en cada forma farmacutica, la
informacin disponible sirve de gua en el diseo de las formas farmacuticas.
EXCIPIENTES
La mayora de las formas slidas incorporan ms de un excipiente con el objeto de lograr diferentes
propsitos en la formulacin. Se ha observado que estos pueden afectar de manera significativa la disolucin del
frmaco.
En un estudio donde se evalu al diurtico furosemida, con respecto al cambio de desintegrantes de la
formulacin, de los desintegrantes empleados, el llamado sper desintegrante glicolato de sodio almidn, se
observo que la biodisponibilidad en el caso del sper desintegrante era significativamente mejor que con los otros
desintegrantes.
Se han empleado diversos procesos entre el frmaco y los excipientes; como co-molido (adsorcin),
formacin de mezclas con polmeros hidroflicos (acarreadores hidroflicos), formacin de dispersiones solidas con
diversas metodologas, formacin de complejos, principalmente con ciclodextrinas, con el objeto de mejorar la
velocidad de disolucin y en consecuencia la biodisponibilidad de los frmacos.
La adsorcin de frmacos a la superficie de otros excipientes puede incrementar el rea superficial de
contacto, lo cual puede incrementar la velocidad de disolucin. (68) Por ejemplo Alsaidan y colaboradores (69)
cuando formularon a indometacina con adsorbentes, como caoln o celulosa microcristalina, observaron una
mejora en la velocidad de disolucin.
53
La formacin de dispersiones slidas tiene como objetivo aumentar la velocidad de disolucin, esto se
logra alterando la estructura cristalina del frmaco al incluir un material hidroflico dentro de esta red.
En general son dos los mtodos principalmente empleados para formar las dispersiones en las cuales se
emplean por lo general polmeros altamente hidroflicos, estas son:
Tcnica de evaporacin,
Se emplea un solvente en el cual tanto el frmaco como el material que forma la dispersin sean
solubles, una vez disueltos se procede al proceso de evaporacin del solvente, dando por resultado una masa
slida que es la dispersin, la cual se espera que presente una solubilidad y velocidad de disolucin mayor a la
del frmaco solo, la ventaja de este mtodo es que el tratamiento con temperatura depende mucho del solvente
elegido.
Tcnica de fundido
Para emplear este proceso es necesario que tanto el frmaco como el material que formara la dispersin
sean estables a altas temperaturas, ya que tanto el frmaco como el agente dispersor son fundidos, una vez
perfectamente mezclados y fundidos, el material resultante se deja enfriar y se evala el efecto de la dispersin
en la solubilidad y en la velocidad de disolucin.
Una desventaja que presentan las dispersiones independientemente de la tcnica empleada, es que
presentan poca estabilidad y por tanto la red cristalina formada entre el frmaco y el agente dispersor, con el
tiempo se pierde, volviendo el frmaco a adquirir su red cristalina anterior al proceso de dispersin y por lo tanto
disminuye la solubilidad y la velocidad de disolucin. Esto es la estabilidad del sistema es limitada, lo cual ha
limitado su uso, aunque recientemente se estn empleando materiales que mejoren la estabilidad del sistema.
En la Figura 36 se representa parte de los resultados obtenidos de una tesis titulada Evaluacin de la
velocidad de dispersiones slidas de Mebendazol-Polietilenglicol y Mebendazol-Polivinilpirrolidona. Los
resultados se obtuvieron utilizando el aparato de Wood
La formacin de un complejo insoluble, se postulo que fue la causa del mecanismo toxico que se presento
despus de la administracin de fenitona a finales de los aos 60. Los pacientes tratados con fenitona
empezaron a mostrar varios sntomas, tales como doble visin, vomito y alteraciones en el comportamiento, as
mismo en estos pacientes se observaron concentraciones plasmticas por arriba de 10 mcg/ml (70,71). El
fabricante informo que haba sustituido al sulfato de calcio como excipiente por lactosa, las formulaciones con
lactosa presentaron valores plasmticos altos, se comprob que la fenitona y el sulfato de calcio interactuaban
formando un complejo insoluble, el cual tena una permeabilidad menor a travs de membranas, la formulacin de
fenitona con lactosa no presentaba dicho complejo, lo cual permiti entender que con la nueva formulacin de
fenitona se alcanzaban niveles plasmticos mayores, esto es mayor biodisponibilidad, lo cual dio por resultado
los efectos secundarios.
Figura 36 Velocidad de disolucin de dispersiones

slidas de Mebendazol Polivinilpirrolidona (MEBPVP); 80/20 % , 50/50 % , 10/90 % y
mebendazol puro a pH 2.0, cada punto representa
el promedio de cuatro determinaciones
El procesamiento conjunto del frmaco con excipientes, por ejemplo empleando la tcnica de Spray dried,
como lo efectuaron Takeuchi y colaboradores (72), cuando tolbutamida fue sometida al proceso de spray dried
54

junto con un desintegrante (almidon de maz parcialmente pregelatinizado (PCS)), con el objeto de formar un
sistema en el cual tanto el frmaco como el desintegrante formaran una dispersin solida, observaron un
incremento en la velocidad de disolucin, con respecto a la mezcla convencional entre ambos procesos.
La adsorcin de molculas de frmaco a la superficie de los excipientes, puede reducir el tamao de
partcula del frmaco y por lo tanto incrementar el rea disponible para el medio de disolucin (73-75).
Cuando indometacina que es un agente antiinflamatorio no-esteroidal fue formulado con caoln formando
un adsorbato (indometacina fue disuelta en un solvente orgnico y se disperso al caoln con agitacin, el
sistema se someti a calentamiento evaporando el solvente y permitiendo la adsorcin de indometacina al
caoln), se observo un incremento en la velocidad de disolucin comparado con la mezcla fsica de
indometacina-caoln, los autores proponen que indometacina cristaliza en la superficie del adsorbato, lo cual
incrementa el rea superficial y por lo tanto la velocidad de disolucin (75).
Este efecto puede incrementar la disolucin y como resultado incrementar la biodisponibilidad por
ejemplo, se efectu un estudio en perros a los cuales se les administraron 2 formulaciones, en las cuales se
encontraban presentes hidrxido de magnesio y en el otro caso oxido de magnesio, ambas contenan al cido
dbil dicumarol, en ambos casos se observ un incremento en la velocidad de disolucin (76), esto fue atribuido
a la formacin de un quelato del dicumarol con el magnesio que presenta mayor adsorcin o a un incremento el
pH microambiental debido a los excipientes, lo cual mejoro la absorcin de dicumarol.
As mismo la adsorcin del frmaco a otras molculas de los excipientes en las tabletas, puede dar
como resultado una disminucin en la difusin del frmaco en el medio liquido y por lo tanto afectar la velocidad
de disolucin y por lo tanto de la biodisponibilidad. Cuando en la tableta que contena cloruro de cetilpiridinio se
aadi como lubricante estearato de magnesio, se observo una marcada reduccin en la actividad
antimicrobiana, debido a la adsorcin de los cationes de cloruro de cetilpiridinio a los aniones superficiales de
las partculas de estearato (77).
En un estudio desarrollado por Nakano en 1971 (78), empleando clorpromacina, a la cual se le aadi
polisorbato 80 y laurilsulfato de sodio, como parte de la formulacin, observo que la permeabilidad probada en un
modelo in vitro por medio de una membrana de dimetilpolisiloxano, disminua, la disminucin de clorpromacina
en presencia de laurilsulfato de sodio, se atribuy a la formacin de un complejo micelar insoluble.
As mismo diazepam un miembro del grupo de las benzodiacepinas, el cual existe predominantemente
en la forma catinica a valores bajos de pH, se adsorbi a los sitios negativos del caoln y del talco (79), aunque
no se evalu su efecto en la disolucin y en la biodisponibilidad.
Se ha observado una interaccin electroesttica in vitro entre crosscaramelosa sdica, la cual se
encuentra cargada negativamente a pH 2 y el catin del antihistamnico base dbil maleato de clorfenamina, sin
embargo cuando crosscaramelosa sdica, fue aadida a una formulacin de otro frmaco base dbil
fenilpropanolamina, la cual es usada en preparaciones para el resfriado, no se observ ningn efecto in vivo,
indicando que este tipo de interaccin, puede no ocurrir a pH bajo, o en fluidos biolgicos (80).
La adsorcin puede ser reversible y puede no tener ningn efecto en la biodisponibilidad del frmaco.
Cuando otros frmacos, tales como; Griseofulvina, indometacina y Prednisona fueron formulados como
adsorbatos con silicato de aluminio-magnesio coloidal, se observ un marcado incremento en la velocidad de
disolucin de todos los frmacos (81), la interaccin se efectu por medio de fuerzas de van der Waals. Las
propiedades hidroflicas y de hinchamiento de silicato de aluminio-magnesio coloidal, facilita el mojado de los
frmacos y por lo tanto los enlaces de van der Waals son fcilmente rotos y el frmaco es liberado lde los
materiales adsorbentes.
Los diluentes o volumizadores as como los desintegrantes, tales como lactosa y almidn, comnmente
utilizados en la fabricacin de tabletas y cpsulas se ha observado que afectan la velocidad de disolucin. Levy y
col (82) estudiaron el efecto del almidn en la velocidad de disolucin de tabletas de cido saliclico fabricadas
con el mtodo conocido como doble compresin.
Observaron un incremento de aproximadamente tres veces en la velocidad de disolucin cuando l por
ciento de almidn pasa de 5 a 20%, Figura 37. Ellos atribuyen este incremento a un mejoramiento en la
desintegracin. Ms tarde se sugiri que el efecto fue debido a que conforme el almidn se disuelve en la
55

interfase del sistema slido-liquido mejora las caractersticas hidroflicas del slido, lo que da por resultado un
incremento en el rea superficial efectiva lo cual mejora la velocidad.
Figura 37 Efecto de almidn en

la
disolucin
de
cido
acetilsaliclico: almidn en los
grnulos, 5 % , 10 % , 20 %
x
Westerberg y col (64) evaluaron seis diferentes materiales acarreadores que poseen variadas
caractersticas de solubilidad en la velocidad de disolucin de griseofulvina, preparando varias mezclas en orden
de solubilidad de los materiales, utilizaron condiciones sink en la prueba de disolucin.
Los acarreadores altamente solubles dieron valores de disolucin rpidos, ya que las mezclas
presentaban partculas bien dispersas, despus de la rpida disolucin de los acarreadores el frmaco era
rpidamente disuelto. Utilizando acarreadores poco solubles en forma de aglomerados junto con el frmaco, el
incremento en la velocidad de disolucin fue muy limitado.
Estas situaciones fueron explicadas sobre la base de la influencia en el proceso de difusin y en alguna
medida a la disminucin del rea superficial. Comparando a la griseofulvina dispersa homogneamente con los
acarreadores con la griseofulvina aglomerada con los acarreadores menos hidroflicos, esta ltima presento una
disolucin menor.
Chowhan y Chi (65) prepararon cpsulas al mezclar estearato de magnesio (MgE), frmaco y almidn de
maz o maz pregelatinizado. La solubilidad del frmaco fue diferente.
El tiempo de desintegracin y la velocidad de disolucin del frmaco en las cpsulas que contenan
almidn pregelatinizado no fueron afectados cuando se les mezclo con el estearato de magnesio. Bajo
condiciones similares las cpsulas que contenan almidn de maz presentaron un incremento en el tiempo de
desintegracin y una disminucin en la velocidad de disolucin conforme incrementaba el tiempo de mezclado
con el estearato de magnesio, como se observa en la Figura 38.
Estos resultados sugieren que las interacciones frmaco-excipiente y excipiente-excipiente son los
principales factores que influencian a la desintegracin como a la velocidad de disolucin del frmaco.
56
Fig 38 Efecto del tiempo de mezclado antes y despus

de la adicin de EMg en la velocidad de disolucin de
un frmaco en una cpsula.
; 25 min de mezclado sin EMg
; 53 min de mezclado sin EMg
Despus de 25 min de mezclado del frmaco, almidn y
lactosa, se aadi el MgS por : 0, 2 min; , 5 min; , 10
min; , 20 min; , 28 min ; , los polvos que quedaron
en la maquina llenadora de cpsulas fueron mezclados
durante 25 min sin MgS y por 28 min con MgS.
La formacin de complejos de determinados excipientes con los frmacos, puede ser utilizada para
mejorar caractersticas fisicoqumicas que se reflejen en mejorar la disolucin del frmaco y por lo tanto su
biodisponibilidad, la mayora de los complejos formados se disocian en el sitio de absorcin in vivo. Las
ciclodextrinas han sido utilizadas como agentes acomplejantes con el objeto de mejorar la solubilidad y la
velocidad de disolucin de varios frmacos, en la siguiente figura se presenta la estructura de las ciclodextrinas.
Figura 39 Estructuras de la Ciclodextrinas , , y , se muestran los volmenes de las cavidades que

forman con respecto a un Mol y con respecto a 1 gramo.
Algunos ejemplos de frmacos en los cuales se forman complejos de CD-Frmaco, con el objeto de
mejorara la solubilidad del frmaco y en consecuencia mejorar la biodisponibilidad, incluye a; griseofulvina
(Dhanaraju MD, Kumaran KS, Baskaran T, Moorthy MS. Enhancement of bioavailability of griseofulvin by its
complexation with beta-cyclodextrin. Drug Dev Ind Pharm. 1998;24 (6):583587), cinnarizina (Jarvinen T, Jarvinen
K, Schwarting N, Stella VJ. beta-cyclodextrin derivatives, SBE4-beta-CD and HP-beta-CD, increase the oral
bioavailability of cinnarizine in beagle dogs. J Pharm Sci. 1995;84 (3):295599), aciclovir (Luengo J, Aranguiz T,
Sepulveda J, Hernandez L, Von Plessing C. Preliminary pharmacokinetic study of different preparations of acyclovir
with beta-cyclodextrin. J Pharm Sci. 2002;91(12):25932598), artemisina (Wong JW, Yuen KH. Improved oral
bioavailability of artemisinin through inclusion complexation with beta- and gammacyclodextrins. Int J Pharm.
2001;227(12):177185), glibenclamida (Savolainen J, Jarvinen K, Taipale H, Jarho P, Loftsson T, Jarvinen T. Coadministration of a water-soluble polymer increases the usefulness of cyclodextrins in solid oral dosage forms.
Pharm Res. 1998;15(11):1696701. ), ibuprofen (Nambu N, Shimoda M, Takahashi Y, Ueda H, Nagai T.
Bioavailability of powdered inclusion compounds of nonsteroidal antiinflammatory drugs with beta-cyclodextrin in
rabbits and dogs. Chem Pharm Bull. 1978;26(10):29526.) y nifedipina (Emara LH, Badr RM, Elbary AA. Improving
the dissolution and bioavailability of nifedipine using solid dispersions and solubilizers. Drug Dev Ind Pharm.
2002;28(7):795807.), entre varios ejemplos.
57

La velocidad y extencin de la biodisponibilidad del frmaco poco soluble en agua, que forma un complejo
con la ciclodextrina (CD), puede ser optimizado ajustando varios factores que afectan el equilibrio de disociacin
del complejo, tanto en la formulacin como en la biofase en la cual el complejo es administrado (M.E. Brewster,
W.R. Anderson, K.S. Estes, N. Bodor, Development of aqueous parenteral formulations for carbamazepine through
the use of modified cyclodextrins, J. PharmSci. 80 (1991) 380383; K. Uekama, T. Irie, Pharmaceutical use of
cyclodextrins in various drug formulations, in: J. Szejtli, T. Osa (Eds.), Cyclodextrins. Comprehensive
Supramolecular Chemistry, Vol. 3, Pergamon, Oxford, 1996; K.-H. Fromming, J. Szejtli (Eds.), Cyclodextrins in
Pharmmacy, Kluwer, Dordrecht, 1994; K. Uekama, F. Hirayama, T. Irie, Application of cyclodextrins. Drug
absorption enhancement: concepts, possibilities, limitations and trends, in: A.G. Boer (Ed.), Drug Targeting
Delivery, Vol. 3, Harwood Academic, Swizerland, 1994, pp. 411456). Solo la forma libre del frmaco, la cual est
en equilibrio con el complejo formado del frmaco en solucin es capaz de penetrar la barrera lipoflica,
consistente de clulas de capas de la mucosa, epiteliales o estratificadas y eventualmente llegar a la circulacin
sistmica
En la figura 40, se presenta un esquema de los procesos diversos que suceden y que su consecuencia
final ser el proceso de absorcin del frmaco, estos procesos son; el proceso de disolucin del complejo CDFrmaco, representado por la constante de disolucin (Kd), la constante de estabilidad del complejo CD-Frmaco,
representado por Kc, Kj, es la constante de estabilidad del complejo CD-agente competitivo y Ka es la constante e
absorcin del frmaco. Un valor alto de Kd y un valor en el que Kj> Kc, favorece la liberacin del frmaco del
complejo con CD y posibilita el proceso de absorcin. Al quedar libre CD, puede interactuar con componentes
propios de la superficie de la membrana, lo cual puede dar por resultado que facilite el proceso de absorcin,
especialmente para frmacos solubles en agua. Por lo tanto en el desarrollo de los complejos CD-Frmaco hay
que poner especial cuidado en los valores de las constantes de disociacin y en la estequiometria del complejo
formado.
Figura 40. Proceso completo de los fenmenos que se presentan durante el proceso de absorcin de un
frmaco que se encuentra formando el complejo con CD, Kd representa la constante de disolucin del complejo
CD-Frmaco, Kc es la constante de estabilidad del complejo CD-Frmaco, Kj la constante de estabilidad del
complejo CD-Agente competitivo y Ka representa a la constante de absorcin del frmaco. Tomado de Ukema e
Irie (K. Uekama, T. Irie, Pharmaceutical use of cyclodextrins in various drug formulations, in: J. Szejtli, T. Osa
(Eds.),).
En general la mxima absorcin se alcanza cuando la cantidad justamente necesaria de CD es usada
para solubilizar todo el frmaco en la solucin. Adiciones mayores de CD disminuyen la fraccin libre del frmaco y
por lo tanto reducen su efecto en la biodisponibilidad. En la prctica las formulaciones usualmente contienen gran
cantidad de excipientes, los cuales pueden competir con la cavidad formada por la CD, este proceso de
competencia por el sitio de ligamiento del frmaco con la CD, adems puede presentarse debido a las sustancias
endgenas que existen en el sitio de absorcin, este proceso de desplazamiento del frmaco de la cavidad de
interaccin con la CD, es responsable de la acelerada absorcin del frmaco (T. Tokumura, M. Nambu, Y.
Tsushima, K. Tatsuishi, M Kayano, Y. Machida, T. Nagai, Enhancement of bioavail ability of cinnarizine from its bcyclodextrin complex on oral administration with D,L-phenylalanine as a competing agent, J. Pharm. Sci. 75 (1986)
391394; K. Nakanishi, M. Masada, T. Nadai, K. Miyajima, Effect of the interaction of drug-cyclodextrin complex
with bile salts on the drug absorption from rat small intestinal lumen Chem. Pharm. Bull. 37 (1989) 211214).
Tamao de partcula del granulado
58
Varios investigadores han concluido que en la mayora de los casos, la reduccin en el tamao de
partcula de los frmacos que se encuentran formando parte de las tabletas o las cpsulas, puede mejorar la
disolucin y en consecuencia la absorcin. Esta situacin en muchas ocasiones puede ser atribuida a los
procesos empleados en la fabricacin de las tabletas, por ejemplo el mezclado del frmaco con diluyentes
hidroflicos y la posterior granulacin, puede dar como resultado una superficie ms hidroflica, aun cuando el
frmaco sea hidrofbico. As mismo los fluidos gastrointestinales pueden tener buenas caractersticas de mojado,
de tal forma que una reduccin en el tamao de partcula puede incrementar el rea superficial efectiva del
frmaco, aun si despus del tableteado el frmaco mantiene sus caractersticas hidrofbicas.
Finholt y colaboradores (66), han estudiado el efecto del tamao de particular en la velocidad de
disolucin de grnulos y tabletas, la figura 41, ilustran este fenmeno con fenacetina (A) y fenobarbital (B).
Figura 41 Influencia del tamao de partcula en la disolucin de tabletas de fenacetina (A) y fenobarbital
(B), tamaos de partcula empleados en la investigacin (a); 0.11-0.15 mm, 0.15-0.21 mm, 021-0.30 mm;
(b) 0.07-0.15 mm, 0.15-0.25 mm, 0.25-0.42 mm, 0.42-0.71 mm.
Tensin interfacial entre el frmaco y el medio de disolucin
El comportamiento de la interface entre el frmaco y el medio de disolucin puede ser el factor ms
importante que determine la rapidez de la velocidad de disolucin. Las caractersticas del medio de disolucin
pueden ser alteradas por medio de la adicin de agentes que alteren esta caracterstica del medio de disolucin.
Finholt y Solvong (44) estudiaron los efectos de varias cantidades del polisorbato 80 (un agente de
superficie activa o surfactante) en la velocidad de disolucin de fenacetina un frmaco con caractersticas
hidrofbicas. As mismo intentaron determinar la relacin entre la tensin superficial del medio de disolucin y el
tiempo necesario para disolver 100 mg de fenacetina al cual llamaron T 100, el medio de disolucin empleado fue
HCl 0.1 N, como se observa en la figura 42.
Figura 42 Relacin entre la tensin

interfacial del medio de disolucin y el
tiempo necesario para disolver 100 mg de
fenacetina T100
59

Un aumento en la concentracin de polisorbato de 0 a 0.1 % dio por resultado un incremento significativo
de la velocidad de disolucin. Sin embargo concentraciones ms altas del polisorbato 80 tuvieron poco efecto. La
tensin superficial fue determinada a 20 C. Los tiempos necesarios para la disolucin de 100 mg de fenacetina
en los diferentes medios polisorbato-HCl fueron determinados, los valores pequeos de tensin superficial
implican cantidades mayores de polisorbato.
La relacin entre la concentracin del polisorbato, el T 100 y la concentracin de polisorbato y la tensin
superficial del medio de disolucin dieron por resultado en curvas prcticamente idnticas, indicando que una
relacin lineal entre la tensin superficial del medio de disolucin y los valores del T 100. Estos resultados se
observan en las Figura 43.
Figura 43 Efecto en la cantidad disuelta

de fenacetina con respecto a la
concentracin de polisorbato 80 en el
medio de disolucin
Las solubilidades de fenacetina en HCl conteniendo 0, 001, 0.01 y 0.1 % de polisorbato fueron
aproximadamente similares, esto indica que la principal influencia del polisorbato no es debida a un aumento en
la solubilidad de la fenacetina, sino a su efecto en la tensin interfacial entre el frmaco y el medio de disolucin.
Dado que una gran mayora de frmacos son hidrofbicos, es importante determinar la tensin
superficial del medio gstrico. Hay pocos artculos que reporten estos valores. En este mismo trabajo ellos
determinaron la tensin superficial y el pH en 27 sujetos en condiciones de ayuno y en condiciones de
estimulacin de la secrecin inducida por medio de histamina. Ellos concluyeron que la tensin superficial del
jugo gstrico en humanos es de 35 a 50 dinas/cm y que fue independiente del pH y de la velocidad de secrecin.
Los estudios acelerados de estabilidad que se efectan durante el desarrollo de la formulacin de la
forma farmacutica y como parte de la evaluacin final del producto, tienen por objetivos:
(a) Ayudar en la seleccin de la formulacin optima entre las formulaciones tentativas basados en las
caractersticas optimas del producto que permitan desechar a las que no cumplen estas y mantener a las
formulaciones que cubren los requisitos durante los estudios de almacenamiento.
(b) Obtener indicaciones a tiempo de la susceptibilidad potencial del producto a los efectos del calor, la
humedad relativa y a la luz durante el almacenamiento e identificar cual o cuales factores podrn determinar la
vida de anaquel y.
c) Ayudar en la seleccin de los materiales de empaque para alcanzare el grado de proteccin requerido
a fin de que el producto mantenga sus caractersticas durante el tiempo que es mantenido en almacenamiento
durante su vida til.
Dos consideraciones debern ser tenidas en mente cuando se efectan los estudios de estabilidad
acelerada. Primero el sistema final de empaque es probable que se vea sometido a condiciones extremas de
almacenamiento durante el transporte y el almacenaje anterior a su distribucin al paciente.
Los datos obtenidos durante el periodo de almacenamiento del producto ya empacado durante un tiempo
de 1 a 3 meses son de gran valor para asegurar la disolucin del producto durante el almacenamiento.
60

Segundo se considera que mientras ms extremas sean las condiciones de almacenamiento ser una
medida rpida de las condiciones en estado natural durante un tiempo ms largo. Frecuentemente este no es el
caso cuando se evala la estabilidad del proceso de disolucin.
Los cambios que se efectan durante el almacenamiento con respecto a la velocidad de disolucin son
bastante complejos y no estn del todo entendidos. Por ejemplo un cierto nivel crtico de humedad y de
temperatura son requeridos para que se presenten los cambios en la disolucin
Uno de los primeros estudios realizados sobre la influencia del envejecimiento en la velocidad de
disolucin en granulados fue efectuado por Levy y col (67). Ellos prepararon un granulado que contena cido
saliclico y lo subdividieron en tres lotes, los cuales se conservaron durante 1, 3 y 5 semanas y posteriormente a
cada tiempo se efecto la compresin de dichos granulados. En la figura 44 se puede observar claramente el
efecto del tiempo en la velocidad de disolucin expresada como l % de cido saliclico disuelto.
Figura 44 Efecto del almacenamiento

de un granulado sobre la velocidad de
disolucin del cido saliclico:
Almacenamiento una semana.
Almacenamiento 3 semanas y
Almacenamiento de 5 semanas
En el diseo de protocolos de estabilidad la seleccin de las condiciones de almacenaje son crticas para
asegurar que el efecto en la disolucin del frmaco sea mnimo. Si las condiciones son muy rigurosas puede
suceder que una formulacin prometedora sea descartada al no cumplir las exigencias del protocolo antes
mencionado.
Por otro lado si las condiciones no son tan rigurosas es posible que una formulacin sea aprobada y
durante su vida de anaquel sufra cambios que alteren su velocidad de disolucin y pueda esta situacin alterar
su biodisponibilidad.
Por ejemplo durante el estudio de disolucin de unas grageas de clorpromacina sometidas al proceso de
almacenamiento, se observo que dado que la prueba exigida consista en la determinacin de la cantidad
disuelta a los 60 min, el producto mostr ser estable en la disolucin en estas condiciones, pero si se
determinaba el perfil de disolucin con respecto al tiempo, esto es se efectuaban determinaciones de la cantidad
disuelta a varios tiempos, los resultados podran llevar a conclusiones diferentes como se observa en la Figura
45.
Figura 45 Efecto del almacenamiento en

la
disolucin
de
grageas
de
clorpromacina de 50 mg: muestras
antes del almacenamiento; muestras
despus del almacenamiento a 30 C y
humedad relativa.
En algunos casos se presentan grandes diferencias en los perfiles velocidades de disolucin, los cuales
no tienen efecto significativo en la biodisponibilidad del producto.
61
Figura 46 Disolucin de dos lotes de cpsulas

conteniendo un frmaco;
, lote A,
almacenado 11 meses a temperatura
ambiente; , lote B recin preparado.
Tal es el caso de un producto donde dos lotes de cpsulas en proceso de investigacin sobre el efecto
en la disolucin. La comparacin de uno de los lotes de las cpsulas que se mantuvo a temperatura ambiente
durante 11 meses y otro lote recin preparado con respecto a sus caractersticas en el proceso de disolucin,
mostraron marcadas diferencias en la velocidad de disolucin cuando se probaron con el aparato 2 a pH 7.5 en
buffer de fosfato utilizado como medio de disolucin.
Sin embargo los resultados en estudios de biodisponibilidad en humanos demostraron que los lotes eran
bioequivalentes en trminos del rea Bajo la Curva y otros parmetros farmacocinticos como se observa en la
Figura 47.
Estos datos soportan la conclusin de que en ausencia de una correlacin in vitro- in vivo, no es posible
predecir que en ausencia o en presencia de cambios en el perfil de liberacin in vitro, dichos cambios afectaran
la absorcin del producto.
Figura 47 Biodisponibilidad de dos

lotes de cpsulas que contienen a un
frmaco; , lote A, almacenado 11
meses a temperatura ambiente; , lote
B recin preparado
Piccolo y Tawashi (68), efectuaron estudios para investigar el efecto del colorante FD& C azul # en la
velocidad de disolucin de cristales de sulfatiazol, fenobarbital, timol y sulfaguanidina. A concentraciones muy
bajas el colorante ejerca un efecto importante en la inhibicin de la disolucin. Los experimentos desarrollados
en cristales y en discos comprimidos con los colorantes dieron valores significativamente ms bajos que con el
frmaco solo.
La dependencia de la disolucin con respecto a la concentracin del colorante fue estudiada para
cristales de sulfaguanidina y a concentraciones de 100 mcg/ml la velocidad de disolucin fue reducida un 55 %.
Los resultados encontrados concuerdan con la propuesta de que cantidades pequeas de impurezas son
adsorbidas en la superficie de los cristales disminuyendo de esta forma la velocidad de disolucin de los
frmacos, como se observa en la Figura 48.
62

Figura 48 Disolucin de cristales nicos de
sulfaguanidina como funcin del tiempo, clave;
en HCl 0.1 N; en HCl conteniendo 10
mcg/ml de azul FD&C # 1; en HCl 0.1 N
conteniendo 50 mcg/ml de azul FD&C # 1; ,
en HCl conteniendo 100 mcg/ml de azul FD&C
# 1.
Los lubricantes que muy comnmente son incorporados en las formas de dosificacin slidas tienen
comportamientos hidrofbicos. Consecuentemente la naturaleza, la calidad y la cantidad de estos pueden afectar
la velocidad de disolucin. Hay muchos ejemplos en la literatura sobre esta situacin.
El efecto de varios lubricantes en la velocidad de disolucin de cido saliclico en tabletas fue estudiado
por Levy y Gumtow (67). Ellos concluyeron que el estearato de magnesio (MgS) un lubricante hidrfobo tiende a
retardar la velocidad de disolucin del cido saliclico en tabletas, mientras que el lauril sulfato (LS) que mejora la
disolucin debido a sus caractersticas hidroflicas combinada con su actividad superficial puede incrementar el
pH del microambiente que rodea a las partculas en disolucin de los cidos dbiles e incrementa el mojado y la
penetracin del lquido en las tabletas, la Figura 49, ilustra este efecto.
El efecto del lubricante en la velocidad de disolucin de los frmacos en las formas farmacuticas
depende de las propiedades de los grnulos, del lubricante en s y de la cantidad utilizada. Si los grnulos son
hidroflicos y de rpida desintegracin, un lubricante soluble en agua y con actividad superficial puede tener un
efecto muy pequeo en la disolucin. Por otro lado si los grnulos son hidrofbicos, el lubricante soluble en agua
y con actividad superficial puede mejor la velocidad de disolucin.
.
Figura 49 Efecto de cambios

en la cantidad del lubricante
MgS en la disolucin de discos
del cido saliclico:
(a) 0, 3 % MgS; , sin MgS;
(b) x, 3 % MgS; , sin MgS; o,
3 % lauril sulfato de sodio.
Por medio de los ejemplos anteriores podemos observar que son mltiples los efectos en la disolucin de
los frmacos, y que en la gran mayora de los casos estos efectos afectan la absorcin de los frmacos y por lo
tanto es de esperar modificaciones en el efecto teraputico esperado del frmaco.
FACTORES RELACIONADOS CON EL PROCESO DE FABRICACIN
Muchos factores del proceso de fabricacin de las tabletas pueden tener impacto en las caractersticas de
disolucin del frmaco. Comnmente una determinada operacin unitaria es seleccionada para mejorar la
velocidad de disolucin del frmaco. La granulacin por va hmeda en general ha demostrado mejorara la
humectacin de frmacos poco solubles en agua, incorporando caractersticas hidroflicas en la superficie del
granulo y por lo tanto mejorando la velocidad de disolucin (Bandelin, F.J. (1990). Compressed Tablets by Wet
Granulation. In: Lieberman, H.A., Lachman, L., and Schwartz, J.B. (eds.), Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets,
Volume1. Marcel Dekker, Inc., New York, pp. 199302.). La compresin directa al emplear al frmaco en forma
63

fina, as como a los excipientes, puede ser empleada en lugar de la compresin por va hmeda (Shangraw, R. F.
(1990). Compressed Tablets by Direct Compression. In: Lieberman, H.A., Lachman, L., and Schwartz, J.B. (eds.),
Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Volume 1, Marcel Dekker, Inc., New York, pp. 195246).
Las diferentes variables propias del proceso de fabricacin de las tabletas, pueden afectar positiva o
negativamente la velocidad de disolucin del frmaco. En la compresin de la tableta hay dos factores que
compiten entre si, el efecto positivo de mejorar el rea superficial, al romper el granulado en partculas ms
pequeas y el efecto negativo de alterar las interacciones de estas partculas mejorando el ligamiento entre estas,
lo cual disminuye o inhibe la penetracin del solvente.
El efecto de la fuerza de compresin en la fabricacin de tabletas es uno de los factores importantes a
considerar en la biodisponibilidad del frmaco, aun cuando el efecto principal se presente tanto en el proceso
desintegracin como en el de disolucin, cuando la presin es aumentada, lo cual se refleja en la compresin de
la tableta , este aumento de fuerza de compresin origina cambios en el ligamiento de los materiales que
constituyen a la tableta , as como rompimiento de estos y nuevo ligamiento de los materiales, lo cual modifica el
rea superficial disponible de interaccin de los materiales con los fluidos que forman parte del tracto
gastrointestinal, Itai y colaboradores (Itai S, Kouchiwa S, Nemoto M, Murayama H and Nagai T. Effect of
compression pressure and formulation on the available surface area of flufenamic acid in tablets. Chem. Pharm.
Bull. 34 (3) 1264-1274 (1968)), estudiaron el efecto de la fuerza de compresin en tabletas que contenan 200 mg
de cido flufenamico (AFF), en el proceso de desintegracin y disolucin de AFF, emplearon una tableteadora
rotativa de 19 punzones
El efecto de la presin de compactacin en el perfil de disolucin de cido flufenamico (AFF) en tabletas
de 200 mg, se presenta en la figura
Figura Efecto de la fuerza de compresin en toneladas y de la cantidad de carboximetilcelulosa sdica en la

velocidad de disolucin de cido fludenamico. (A) CMCNa, 5 mg/tableta fuerza de compresin 1.5 T. (B) CMCNa,
5 mg/tableta fuerza de compresin 0.8 T. (C) fuerza de compresin 0.2 T. (D) CMCNa, 5 mg/tableta fuerza de
compresin 0.5 T. (E) CMCNa, 5 mg/tableta fuerza de compresin 0.2T
Se puede observar que el efecto en el % disuelto de cido flufenamico, depende de la presin de
compactacin ejercida por la tableteadora.
Por ejemplo compresiones altas pueden reducir la capacidad de humectacin de la tableta, dado que se
ha formado una capa firme de lubricante en la superficie de la partcula, como consecuencia de la alta compresin
empleada, acompaado de un aumento de la temperatura en las partculas debido a la fuerza empleada en
comprimir la tableta. La posible influencia, la cual depende de las caractersticas de los agentes aglutinantes, de
los lubricantes, de las caractersticas de los frmacos, de los equipos y de la combinacin de estas se presenta en
la siguiente figura 50.
64
Figura 50. Posibles efectos de la fuerza de compresin en la velocidad (modificado de Finholt, P. (1974).
Influence of formulation on dissolution rate. In Leeson, L.J., and Carstensen, J.T. (eds.), Dissolution Technology,
American Pharmaceutical Association, Washington, DC, pp. 106146).
FORMAS DE DOSIFICACIN PARA LOS CUALES SE PUEDE RECOMENDAR UN MTODO DE
DISOLUCIN ESPECFICO.
Suspensiones orales
En general el mtodo de paletas empleando un medio de disolucin acuoso es recomendado para evaluar
la disolucin de suspensiones. Para obtener muestras representativas del producto, deber de establecerse un
procedimiento estandarizado con respecto a la velocidad de agitacin, parmetros tales como introduccin de la
muestra y velocidad de agitacin debern de ser establecidos sobre la base de la viscosidad y composicin de la
suspensin. La muestra deber ser introducida de tal forma que se asegure la exactitud, precisin y
reproducibilidad. Aun cuando las suspensiones orales de cualquier viscosidad se expondrn in vivo a las mismas
condiciones de agitacin, las condiciones de agitacin in vitro, debern ser seleccionadas con el objeto de facilitar
la capacidad de discriminar el comportamiento de disolucin entre varios lotes que presenten propiedades
diferentes de liberacin de las suspensiones.
Para suspensiones de baja viscosidad, la muestra para la prueba de disolucin, puede ser depositada en
el fondo del vaso por medio de una pipeta volumtrica, generalmente se recomienda una velocidad de agitacin
baja de 25 rpm (USP 24/NF 19, <1088> 2000:2051). Para suspensiones de viscosidad alta, la muestra puede
necesita ser pesada y trasferida al medio de disolucin de una forma exacta, precisa y reproducible, la
suspensiones de alta viscosidad pueden requerir velocidades de agitacin de entre 50 a 75 rpm, con el objeto de
prevenir que la muestra forme un montculo en el fondo del vaso.
Idealmente la muestra de la suspensin con respecto a su relacin peso/volumen, deber de representar
a la dosis administrada in vivo. Sin embargo es posible emplear como muestra una relacin peso/volumen que
represente entre el 10 al 20% de la dosis, es recomendable que en lugar de aadir agentes de superficie activa al
medio de disolucin para evaluar la disolucin, se efecten los clculos necesarios de tal forma que el proceso de
disolucin se efectu en condiciones sink.
Tabletas masticables
En principio los procedimientos de prueba empleados en las tabletas masticables debern ser los mismos
usados en las formas de tabletas convencionales, esta situacin est basada en la posibilidad de que el paciente
se trague la tableta sin masticar y por lo tanto la tableta deber liberar al frmaco con el objeto de alcanzar la
accin farmacolgica deseada (FDA Guidance for Industry: Bioavailability and Bioequiva-lence Studies for Orally
Administered Drug ProductsGeneral Considerations. October 2000).
De ser posible se emplean las condiciones de prueba empleadas para el mismo principio activo en
tabletas convencionales, pero debido a la naturaleza no desintegrable de estas tabletas, puede ser necesario
alterar las condiciones de la prueba, por ejemplo aumentar la velocidad de agitacin e incrementar el tiempo de
duracin de la prueba.
El equipo llamado cilindros reciprocantes (aparato 3 USP), al cual se le aaden perlas de vidrio, puede
proporcionar un medio de agitacin ms intenso para efectuar la prueba de disolucin de tabletas masticables,
65

otra opcin podra ser el romper por medios mecnicos a las tabletas antes de someterlas a la prueba de
disolucin,
Suzuki y colaboradores en 2004 (Hiroyuki Suzuki , Hiraku Onishi , Seiji Hisamatsu, Kosuke Masuda, Yuri
Takahashi , Masanori Iwata, Yoshiharu Machida. Acetaminophen-containing chewable tablets with suppressed
bitterness and improved oral feeling. International Journal of Pharmaceutics 278 (2004) 5161), desarrollaron una
tableta masticable de acetaminofen con el objeto de suprimir el sabor amargo, empleando diferentes cidos grasos
como base de la tableta y agentes edulcorantes, evaluaron la intensidad de los sabores amargo y dulce para
evaluar las formulaciones, as mismo efectuaron pruebas de disolucin empleando el mtodo reportado en la
farmacopea japonesa, en las tabletas masticables intactas y en tabletas rotas en las cuales se obtuvieron
aproximadamente 10 pedazos.
Empleando dos tipos de fluidos, el primero consisti de una solucin acuosa de HCl, que contena NaCl
0.2 (P/V) a un pH de 1.2 y el segundo fluido un buffer de fosfatos 50 mM a un pH de 6.8, empleando el mtodo de
canasta en 900 ml de las soluciones antes mencionadas, tanto la tableta intacta como la fragmentada fueron
colocadas dentro de la canasta, la velocidad de agitacin fue de 60 rpm y la temperatura de 37 0.5C. Los
resultados obtenidos se presentan en la figura 51
Figura 51. Liberacin de acetaminofen de la formulacin con Witocam y Sc1-B5. Tableta intacta en el
primer fluido (), tableta intacta en el segundo fluido (), tableta rota en el primer fluido (), tableta rota en el
segundo fluido (), cada punto representa la media de tres determinaciones
Como podemos observar en la figura las formas rotas presentaron una mayor liberacin de acetaminofen
en ambos fluidos de prueba.
Parches transdrmicos
Aunque varios aparatos y procedimientos han sido usados para estudiar las caractersticas de liberacin
de parches transdrmicos, es deseable evitar la innecesaria proliferacin de equipos de disolucin. Los aparatos
comnmente empleados en los compendios oficiales, incluyen a; paletas sobre ensamble disco (aparato 5 USP,
Farmacopea Europea 2.9.4.1), cilindro rotatorio (aparato 6 USP, Farmacopea Europea 2.9.4.3), disco reciprocant
(aparato 7 USP) y paleta sobre celda de extraccin (Farmacopea Europea 2.9.4.2).
El mtodo de paleta sobre ensamble vidrio/tamiz en forma de sndwich disco (USP 5), es considerado el
mtodo de eleccin, se ha mostrado experimentalmente que este procedimiento da resultados en el perfil de
disolucin muy parecidos a los de otros mtodos ms complicados en parches transdrmicos que se encontraban
en el mercado americano en 1989 (Shah VP, Tymes NW, Skelly JP. In vitro release profile of clonidine transdermal
therapeutic systems and scopolamine patches. Pharm Res. 1989;6:346-351). La configuracin de este aditamento
asegura que el parche no flote durante la prueba. Especial atencin se deber tener para asegurar que la parte
por donde se libera el frmaco se encuentre en contacto directo con el medio de disolucin.
El pH del medio de disolucin deber ser ajustado a un valor entre 5 y 6, lo cual refleja el pH de la piel, por
lo mismo la temperatura de la prueba es de 32C, aunque la temperatura puede aumentar si se encuentra
cubierta. L Farmacopea Europea considera una agitacin de 100 rpm y permite efectuar la prueba con una seccin
del parche, esta situacin puede ser una forma de alcanzar condiciones sink, se deber de demostrar que la parte
cortada del parche no tiene impacto en el mecanismo de liberacin.
66
Figura 52. Aparato de paleta con aditamento tipo sandwich USP 5

Formas de dosificacin semislidas tpicas
Las formas semislidas, puede incluir a: cremas, ungentos y geles. La liberacin del frmaco in vitro ha
sido estudiada empleando a la celda de Franz ( Shah VP, Elkins JS, Williams RL. Evaluation of the test system
used for in vitro release of drugs from topical dermatological drug products. Pharm Develop Technol. 1999;4:377385), o una modificacin con una celda mejorada ( Fares HM, Zatz JL. Measurement of drug release from topical
gels using two types of apparatus. Pharm Tech. 1995;19(1):52-58),los estudios comparativos efectuados por Fares
y colaboradores indican que ambos equipos generan datos similares.
Dependiendo de la solubilidad del frmaco el medio de disolucin o receptor puede necesitar alcohol y/o
agentes de superficie activa. El proceso de de-aireacin es crtico para evitar burbujas, puede ser necesario que la
membrana de la celda de Franz necesite un soporte. Dependiendo de las caractersticas del producto, puede ser
posible que la prueba se efectu sin soporte de la membrana (Shah VP, Elkins JS. In vitro release from
corticosteroid oint-ments. J Pharm Sci. 1995;84:1139-1140). Para algunos ungentos la celda de Franz ha sido
usado con y sin soporte de la membrana, dando por resultado no diferencias en los resultados de la liberacin. Las
caractersticas de liberacin, usualmente siguen el comportamiento propuesto por el modelo de Higuchi (Higuchi
WI. Analysis of data on medicament release from ointments. J Pharm Sci. 1962;51:802-804). Como en el caso de
los productos transdrmicos, la temperatura es tpicamente empleada a 32C, con el objeto de reflejar la
temperatura de la piel. Desviaciones con respecto a la temperatura, pueden ser justificadas para productos
depsitos en sitios especficos, por ejemplo las cremas vaginales pueden ser evaluadas a 37C.
Idealmente la relacin peso/volumen de la muestra debe reflejar la dosis del producto. Sin embargo es
preferible emplear una dosis parcial en lugar de aadir alcohol o agentes de superficie activa al medio de
disolucin con el objeto de alcanzar condiciones sink.
No existe un aparato recomendado, ni condiciones especficas en la prueba de liberacin por algn
compendio oficial. Sin embargo la gua de la FDA para escala industrial y cambios pos aprobacin para formas
farmacuticas semislidos (SUPAC-SS), describe estudios de la velocidad de liberacin empleando el
procedimiento de la celda de Franz, con el objeto de comprobar el comportamiento del semislido antes y despus
del cambio, para ser aprobado por la gua SUPAC encargada de evaluar cambios en el proceso de fabricacin
(FDA Guidance for Industry: SUPAC-SS Nonsterile Semisolid Dosage Forms. Scale-Up and Post Approval
Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls; in Vitro Release Testing and in Vivo Bioequivalence
Documentation. May 1997).
Debido a la importancia de la liberacin, es altamente deseable contar con datos de liberacin de las
formas semislidas (Flynn GL, Shah VP, Tenjarla SN, et al. Assessment of value and applications of in vitro testing
of topical dermatological drug products. Pharm Res. 1999;16:1325-1330). Tambin existe la necesidad de
desarrollar en los compendios oficiales mtodos. Es de esperar que debido a la gran variedad de formulaciones,
sitios de aplicacin y velocidades de liberacin, no es posible que un solo procedimiento de prueba para
caracterizaciones en el desarrollo de la formulacin o desde el punto de vista biofarmacutico y con respecto al
control de calidad de las formas de dosificacin de los semislidos. Basados en estas necesidades el aparato de la
celda Franz (Fares HM, Zatz JL. Measurement of drug release from topical gels using two types of apparatus.
Pharm Tech. 1995;19(1):52-58), es un aparato prometedor para la investigacin y para justificar los cambios pos
aprobacin.
67
Figura 53. Representacin de la celda de Franz (1) y de la modificacin de la celda de Franz (2)
Supositorios
En principio para supositorios hidroflicos que liberan al frmaco por medio de la disolucin en los fluidos
rectales, los mtodos de canasta, paletas o el de celda de flujo continuo pueden ser empleados.
Para supositorios lipoflicos, la liberacin del frmaco se efecta por medio del proceso de fusin de los
excipientes en la cavidad rectal por la temperatura rectal, la cual en general esta reportada que se encuentra entre
36 a 37.5C (Honma K, Honma M, Kohsaka M, Fukuda N. Seasonal variation in the human circadian rhythm:
dissociation between sleep and temperature rhythm. Am J Physiol. 1992; 262:885-991). La prueba de liberacin,
debe tomar en cuenta el rango de punto de fusin de los excipientes, as mismo la temperatura de la prueba
deber de tomar en cuenta las condiciones fisiolgicas, ya que por ejemplo para pacientes que tienen fiebre, los
supositorios pueden haber sido formulados para sufrir el proceso de fusin a temperaturas entre 37 y 38.5C.
Despus que la forma se haya fundido el frmaco deber de sufrir el proceso de particin entre la fase
lipoflica y el fluido acuoso rectal. Esta situacin puede llevar a un equilibrio de distribucin entre ambas fases ms
que a una completa disolucin del frmaco en la fase acuosa del fluido rectal, por esta situacin establecer
condiciones sink para la disolucin del frmaco con el objeto de simular el comportamiento in vivo, en la cual la
absorcin del frmaco a travs de la mucosa rectal es continua y por lo tanto se reduce la concentracin del
frmaco en el fluido rectal. El empleo de membranas en la prueba en principio es adecuado con el objeto de
obtener muestras limpias para efectuar la determinacin cuantitativa del frmaco en la solucin, sin embargo
puede introducir un efecto que altere el proceso de transporte y en general no es recomendado.
Si se emplea una variacin del mtodo de canasta para los supositorios lipoflicos o el de paleta, sera
necesario emplear un sistema de tamiz y un sinker (artefacto que retiene a la forma farmacutica), o emplear un
sistema de flujo continuo con una celda dual, como el que se emplea en la farmacopea europea y se presenta en
la figura , para alcanzar la temperatura especificada en la prueba, puede ser necesario emplear la temperatura de
calentamiento del fluido de disolucin 5C por arriba de la especificada.
Figura 54. Algunos sinkers propuestos, tanto para capsulas, as como para supositorios cuando se emplea
el mtodo de paletas.
68
Figura 55. Aparato de disolucin de flujo continuo para evaluar la liberacin del frmaco de supositorios
de la Farmacopea Europea y celda de disolucin (2). A, tubera para mantener la temperatura del medio de
disolucin; B, cmara de disolucin; C, cmara adyacente; D, espacio para retener a los lpidos fundidos
La experiencia con el equipo de la farmacopea europea ha mostrado que los datos obtenidos, presentan
alta variabilidad, debido al comportamiento del supositorio en la cmara de la celda (Gjellan K, Graffner C.
Comparative dissolution studies of rectal formulations using the basket, the paddle and the flow-through methods,
II: ibuprofen in suppositories of both hydrophilic and lipophilic types. Int J Pharm. 1994;112:233-240), en particular
en formulaciones que contengan agentes de mejoren la difusin del frmaco en el fluido rectal, en tales casos
puede ser necesario emplear mtodos en los cuales se empleen membranas (Setnikar I, Fantelli S. Liquefaction
time of rectal suppositories. J Pharm Sci. 1962;51:566-571).
Debido a las diferencias en las caractersticas de los excipientes empleados en la fabricacin de
supositorios, no es posible recomendar un solo mtodo de disolucin o liberacin del frmaco. Sin embargo al
inicio en el desarrollo de un mtodo para evaluar la liberacin/disolucin del frmaco, puede ser adecuado
empezar con el mtodo de canasta o de paleta para el caso de supositorios hidroflicos y un mtodo que
contemple como caractersticas ms importantes el flujo y una celda, para los casos de supositorios lipoflicos.
Aunque las formas vaginales son recomendadas para efectos locales, es recomendable evaluar la
liberacin siguiendo las propuestas para los supositorios.
Capsulas liquidas
Las capsulas llenas con lquidos pueden consistir de formulaciones hidroflicas o lipoflicas. En el caso de
las formulaciones hidroflicas, pueden o no incluir agentes de superficie activa para propsitos de auto
emulsificacin. La USP recomienda que la prueba de disolucin se efectu empleando el aparato 2, si fuera
necesario como por ejemplo en capsulas que contienen cido valproico o metoxsalen, se puede emplear una
cantidad mnima de agente de superficie activa. Si el lquido empleado en la capsula contiene excipientes solubles
en agua entonces la presencia de agentes de superficie activa en el medio de disolucin no es necesaria, sin
embargo esta situacin depende de la solubilidad del frmaco, as como del vehculo usado.
El mtodo de paleta puede presentar desventajas dependiendo de la formulacin de la capsula, ya que
puede ser difcil mantener a la capsula sumergida, tambin los componentes del vehculo sobre todo en las
formulaciones emulsificadas pueden presentar un interfase liquido-vaso-aire y/o las formulaciones adherirse a la
paleta o a las paredes del vaso.
El equipo para supositorios de la Farmacopea Europea (2.9.3.6), es considerado apropiado para capsulas
liquidas. Otros aparatos que han mostrado resultados adecuados, son el de canastilla (USP 1), aunque la malla
puede ser bloqueada por los componentes de la capsula y el cilindro reciprocant (USP 3), el cual ofrece una
buena agitacin mecnica, pero un limitado volumen de medio de disolucin.
Durante la fase de desarrollo de la forma farmacutica es necesario caracterizar y comprender las
caractersticas de la formulacin. En el caso de que las capsulas contengan lpidos, puede ser necesario la adicin
al medio de disolucin de enzimas y agentes de superficie activa., con el objeto de simular el proceso digestivo, si
69

este fuera el paso limitante en la absorcin in vivo. La ventaja de emplear lipasas es que estas reflejan mejor las
condiciones in vivo, su desventaja es econmica y aumenta la variabilidad de la prueba.
Aunque un solo mtodo puede no ser adecuado para la gran variedad de capsulas liquidas, es muy
posible que los mtodos antes mencionados pueda ser el adecuado.
La administracin de frmacos liposolubles en capsulas de gelatina blanda (CGB), es posible enmascarar
sabores, administrar frmacos insolubles en agua y con tratamientos adecuados liberar al frmaco administrado
por va oral en determinadas regiones del tracto gastrointestinal, ya que es posible encapsular soluciones,
suspensiones lpidas o aun sistemas semislidos. Debido a sus caractersticas, existen muchos problemas en
lograr una buena disolucin del o los principios activos contenidos en la capsula. Por lo general el frmaco es
disuelto o suspendido, durante la disolucin el aceite puede formar una capa por arriba de la capa acuosa del
medio de disolucin, la formacin de esta capa puede impedir la disolucin del frmaco en la fase acuosa o causar
problemas con el muestreo durante la prueba de disolucin, debido a su escasa o nula solubilidad en agua, es
necesario efectuar estudios para seleccionar el medio de disolucin ms adecuado.
Un ejemplo de la utilizacin del equipo USP 4 es el trabajo efectuado por Jack Hu y colaboradores (Jack
Hu, Ali Kyad, Vivian Ku1, Peter Zhou1,Nina Cauchon ; A Comparison of Dissolution Testing on Lipid Soft Gelatin
Capsules Using USP Apparatus 2 and Apparatus 4; Dissolution Technologies may 2005 pag 6-9).
En la figura 56, representa el resquema esperado en el proceso de disolucin del frmaco y su relacin en
el proceso de absorcin.
Figura 56. Esquema que representa al proceso esperado de disolucin y absorcin del frmaco en la CGB
El frmaco empleado en el artculo es una base libre con estructura de amina secundaria, su
valor de pKa es de 8.4, su solubilidad en agua es baja, pero la solubilidad en aceite de soya es
grande, as mismo en el gliceril caprilato, con el objeto de evaluar el efecto del disolvente del
frmaco en la liberacin se prepararon dos formulaciones con el frmaco en capsulas de gelatina
blanda (CGB), en ambas el porcentaje del frmaco con respecto al volumen de la capsula fue del
30%, el restante en una formulacin lo representaba el aceite de soya (formulacin A) y en la otra
gliceril caprilato,(formulacin B), las condiciones de los equipos de disolucin se observan en la tabla
1.
Tabla I Condiciones de los equipos de disolucin de la USP
Equipo y
parmetros
Aparato 2 Paletas
Disteck 2100B
Espectrofotmetro en
lnea
70
Aparato 4 celda de
flujo
Sotax CE7
Espectrofotmetro
externo
Filtros
Temperatura
Rotacin de la
paleta
Velocidad de flujo
Deteccin
Filtros Tip
37 C
Filtro de vidrio microfibra

37 C
50 rpm
UV 273 nm
16 ml/min
UV 273 nm
Con el objeto de escoger el medio de disolucin que se empleara en ambos equipos, se

probaron varios medios de disolucin, en la figura 57, se presentan los resultados de la solubilidad
del frmaco en HCL 0.01 N.
.
Figura 57. Resultados del estudio de

equilibrio de solubilidad del frmaco
en HCl 0.01 N.
Empleando estos resultados como base, se prepararon varios medios de disolucin, los
resultados se presentan en la figura 58.
Figura 58. Efecto de la concentracin

de Tween en los medios de disolucin,
constituidos por HCl y cido actico
Durante el proceso de muestreo en el aparato USP 2, el muestreador fue colocado

aproximadamente a 2 cm por debajo de la superficie del medio de disolucin, ya que la ruptura de la
CGB, da por resultado que el frmaco que se encuentra disuelto en el aceite de cada formulacin, se
desplace a la superficie del medio de disolucin, el desplazamiento del muestreador permite
evaluar ms adecuadamente el proceso de disolucin.
Aun cuando los resultados de la solubilidad de la figura 58, indicaban que el frmaco en la
mezcla de cido actico Tween es ms soluble, cuando de efectu el estudio de la velocidad de
disolucin en el aparato 2, la formulacin A en la CGB, la mejor muestra en la evaluacin de la
velocidad de disolucin fue en el medio de disolucin de HCl 0.01 N Tween, como se observa en la
figura 59.
71
Figura 59. Perfiles de disolucin de la formulacin A empleando el aparato 2, con dos medios
de disolucin diferentes.
En el caso del aparato 4 (celda de flujo continuo), se opt por la configuracin abierta, esto es
el medio de disolucin, no recircula, por lo cual en todo momento es nuevo, lo cual permite evaluar
mejor la velocidad de disolucin, en la figura 5, se muestra un diagrama del equipo, esta versin
permite al tener un canal de capilaridad evitar que el aceite tape al filtro, pues por este canal de
capilaridad pasa un buen porcentaje del aceite.
Figura 60. Celda de difusin modificada (aparato 4) para el estudio de disolucin de las CGB.
En la figura 61 se representa el sistema por medio del cual se bombeaba el medio de
disolucin a la celda de flujo continuo.
Figura 61. Sistema de bombeo del medio de disolucin para el aparato 4 USP
En la figura 62, se muestran los perfiles de disolucin de las formulaciones A y B, empleando
el aparato 2 de la USP
72
Figura 62. Perfiles de disolucin de las formulaciones A y B, empleando el aparato 2 de la USP

En la figura 63, se observa el efecto de los diferentes medios de disolucin (4) en la formulacin A, en la
velocidad de disolucin del frmaco, cuando se emplea el aparato 4 de la USP
Figura 63. Perfiles de disolucin en cuatro medios de disolucin en la formulacin empleando

el aparato 4 de la USP
El medio de disolucin que termino emplendose en la disolucin de CGB que contena al frmaco
disuelto en el medio de disolucin de aceite de soya, fue el compuesto por HCL 0.01 N-25% tween 80. En la figura
64, se presenta el perfil de disolucin de la formulacin A en ambos equipos de disolucin USP.
Figura 64. Perfiles de disolucin de la formulacin A, en le medio de disolucin HCL 0.01 N-25% tween 80,
empleando a los aparatos 2 y4 en la evaluacin de la velocidad de disolucin de CGB.
Los resultados de los perfiles de disolucin obtenidos empleando los equipos de la USP 2 y 4, se
observan en la figura 64. Las velocidades de disolucin fueron ms rpidas como se observa en l % disuelto en
aparato 2, que las obtenidas con el aparato 4 sometidos al mismo medio de disolucin. Los valores altos del
aparato 2, son probablemente debidos a que la velocidad de agitacin y en consecuencia el mezclado es mayor
que en el caso del aparato 4. Sin embargo los resultados del aparato 4 muestran un mayor poder de
discriminacin entre las dos formulaciones probadas..
73

Por lo tanto el aparato 4 es ms adecuado para evaluar posibles cambios en los excipientes y en el
proceso de fabricacin, sobre todo en proceso de desarrollo de la forma farmacutica, los cuales pueden alterar la
velocidad de liberacin del frmaco en vivo.
Parenterales: Implantes y formulaciones de macropartculas
Los mtodos que aparecen en los compendios oficiales, as como el de la celda de Franz modificada han
sido empleados en este tipo de formas, el mtodo de la celda de Franz ha sido modificado con respecto al
dimetro interno para ajustarlo a las caractersticas propias del sistema, otras modificaciones tienen que ver con
el volumen del compartimento aceptor y velocidad de flujo, la cual debe ser muy lenta, en muchas ocasiones se
emplean bombas del tipo empleado en cromatografa liquida de alta resolucin debido a su alta precisin en el
control del fluido, esta situacin puede implicar modificaciones en la tubera que forma parte de la celda.
Debido a que las formas administradas por esta va estn diseados para liberar lentamente al frmaco,
es necesario que las pruebas in vitro se realicen en periodos largos de tiempo por ejemplo semas o meses, por
lo cual se deber de contemplar la evaporacin y la necesidad de aadir preservativos al fluido de disolucin con
el objeto de prevenir la contaminacin microbiana, estos materiales incluyen a cloruro de benzalconio, bromuro
de cetilamonio, parabenos, sales de mercurio, fenol y derivados.
Al considerar el medio de disolucin, deber de tomarse en cuenta la compatibilidad de los ingredientes
de la formulacin y el pH del medio de disolucin. Consideraciones tales como la osmolaridad (indica la posible
variacin de la presin osmtica en las clulas, que se producir al introducir la disolucin en el organismo), la
cual deber ser ajustada para simular las condiciones in vivo, la capacidad amortiguadora del buffer, estas
consideraciones dependern de si el frmaco es liberado directamente al agua plasmtica o a un tejido en
particular.
Sin embargo el reto principal de este tipo de formas de dosificacin es el de determinar la duracin de la
prueba y el intervalo de muestreo adecuado para caracterizar la liberacin. La posibilidad de efectuar la prueba en
condiciones aceleradas ha sido aplicada a temperaturas elevadas por encima de los excipientes que contribuyen a
prolongar la accin y a valores de pH que permiten una ms rpida liberacin del frmaco ( Shameem M, Lee H,
DeLuca PP. A short term (accelerated release) approach to evaluate peptide release from PLGA depot
formulations. AAPS PharmSci. 1999;1(3):article 7)
En 1999 Shameem y colaboradores (Mohammed Shameem, Heeyong Lee, and Patrick P.
DeLuca. A Short-term (Accelerated Release) Approach to Evaluate Peptide Release from PLGA Depot
Formulations. AAPS Pharmsci 1999; 1 (3) article 7), desarrollaron un mtodo de disolucin para evaluar la
liberacin de un pptido de una formulacin de depsito por va parenteral, dado que el pptido no es absorbido
por la ruta oral, empleando pli(dl-lactido-co-glicolido) (PLGA), se emplearon diferentes pesos moleculares de
PGLA, las muestras de las combinaciones de 50:50 PGLA con diversos pesos moleculares; 8600, 16,000 y
28,000, fueron incubadas en un buffer de fosfatos 0.033 M a pH 7 y a 37 C, colocadas en un recipiente (10 ml) y
agitadas dos veces por semana durante 1 min, con el objeto de simular las condiciones in vivo, los resultados
encontrados se observan en la figura 65.
Figura 65. Liberacin a largo plazo del pptido en un sistema de microesferas 50;50 PLGA con diferentes
pesos moleculares en buffer de fosfatos 0.033 M pH 7 a 37C
74
En la siguiente tabla se hace un resumen de los principales mtodos de disolucin o liberacin de las
diversas formas farmacuticas utilizadas.
Tabla XI Aparatos utilizados para las diferentes formas farmacuticas
Tipos de formas Farmacuticas
Formas slidas convencionales
Suspensiones orales
Tabletas desintegrables
Tabletas masticables
Parches Transdrmicos
Semislidos Tpicos
Supositorios
Polvos o Grnulos
Micropartculas
Implantes
Mtodo de liberacin o disolucin

Canastilla, Paletas, Cilindros recprocos, Celda de flujo continuo
Paletas
Paletas
Canastilla, Paletas, Cilindros recprocos con perlas de vidrio
Aparato de paleta con aditamento tipo sandwich USP 5
Celda de difusin de Franz
Paletas, Canastilla modificada, Celda de flujo continuo dual
Celda de flujo continuo modificada
La Farmacopea de los Estados Unidos (USP) introdujo en 1991 el aparato de disolucin llamado cilindro
reciproco o aparato 3 para evaluar la liberacin de un frmaco en una tableta como una alternativa a los aparatos
de canastilla y de paleta. El diseo del aparato de cilindro reciproco se baso en el equipo de desintegracin de la
USP y consiste de 6 cilindros unidos a un pistn reciproco. Los tubos de vidrio contienen a la formulacin que se
va ha evaluar, en el fondo y en la parte superior del tubo se encuentran cerrados por medio de unas mallas como
se observa en la figura 66.
Durante la prueba cada tubo se encuentra sumergido dentro de otro tubo, el cual a su vez se encuentra
dentro de un bao de temperatura regulada, como se observa en la figura 1, en el cual se encuentra el medio de
disolucin, el primer tubo donde se encuentra la forma farmacutica es el que esta sujeto al pistn, el movimiento
de este es hacia arriba y hacia abajo, sumergiendo al tubo dentro del tubo que contiene al medio de disolucin,
las velocidades de sumergimiento(dips) van de 5 a 40 por minuto (dpm).
Los tubos donde se encuentra el material disuelto, pueden ser desplazados, de tal manera que la forma
farmacutica puede disolverse en diferentes medios de disolucin, las muestras pueden ser retiradas de los
tubos entre inmersin e inmersin
Un artculo interesante en que se compara el funcionamiento del aparato USP 3 (vasos recprocos) es el
que presentan Lawrence X, Yu y colaboradores (60), a partir de su artculo presentaremos un resumen de su
trabajo.
El aparato de disolucin Bio-Dis tiene relativamente una corta historia, fue propuesto por Beckett y col
(61) e incorporado en la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) en 1991 (62) y es conocido como aparato 3
diseado para la disolucin de formas de liberacin extendida o controlada, como una alternativa a los aparatos
1 (canastilla) y 2 (paleta).
El desarrollo del aparato 3 se basa en reconocer la necesidad de establecer correlaciones in vitro in vivo
y que los resultados obtenidos con los aparatos 1 y 2, pueden ser significativamente afectados por: el centrado
del eje de agitacin de la canastilla y de la paleta, bamboleo del eje de agitacin y la forma cnica del vaso.
El aparato 3 ofrece ventajas al minimizar los cambios en las condiciones fisicoqumicas y de las fuerzas
mecnicas experimentados por los productos en el tracto gastrointestinal (63).
El diseo del aparato 3 (62) est basado en el aparato de desintegracin, consiste en una serie de
cilindros, en los cuales se coloca la forma farmacutica que ser sometida al estudio, que en la parte superior e
inferior tiene una malla de 420 m, estos cilindros de vidrio, estn ensamblados por medio a una pieza de
plstico a un eje, el cual a su vez los subir y bajara, penetrando a tubos de vidrio que se encuentran cerrados
en el fondo y contienen el medio de disolucin dentro de un bao de agua a 37C, la velocidad de agitacin o
velocidad de sumergimiento(dips/minuto) por minuto es regulada, esto es el cilindro donde se encuentra
contenida la forma farmacutica se introduce en el cilindro exterior que contiene al medio de disolucin, la tableta
75

se mueve libremente dentro del primer cilindro hacia arriba y hacia abajo a cada sumergimiento y retiro del
cilindro interior
Existen pocos reportes del uso y comparacin del aparato 3 con otros mtodos (63-68). Sin embargo la
mayora de las publicaciones estn enfocadas hacia las formas de liberacin controladas. El propsito de este
trabajo fue el de determinar la velocidad de disolucin de varios productos de liberacin instantnea utilizando al
aparato 3 y comparar los resultados en las mismas formas utilizando los mtodos de la farmacopea usando el
aparato 2.
La eleccin de los frmacos se baso en su solubilidad de acuerdo a los criterios utilizados en el Sistema
de Clasificacin Biofarmacutica de Amidon (69). Metropolol (100 mg) es un frmaco altamente soluble y
permeable. Tanto ranitidina (300 mg) como aciclovir (800 mg) son poco permeables y altamente solubles.
Furosemida (80 mg) es un frmaco poco soluble.
Figura 66 Aparato 3 en el cilindro, se coloca la forma

farmacutica que ser sometida al estudio, que en la parte
superior e inferior tiene una malla de 420 m, este cilindro
de vidrio, est ensamblados por medio a una pieza de
plstico a un eje, el cual a su vez los subir y bajara,
penetrando a tubos de vidrio que se encuentran cerrados en
el fondo y contienen el medio de disolucin dentro de un
bao de agua a 37C, la velocidad de agitacin o velocidad
de sumergimiento(dips/minuto) por minuto es regulada, esto
es el cilindro donde se encuentra contenida la forma
farmacutica se introduce en el cilindro exterior que contiene
al medio de disolucin, la tableta se mueve libremente dentro
del primer cilindro hacia arriba y hacia abajo a cada
sumergimiento y retiro del cilindro interior
Aparato USP 3 (Bio-Dis)
Ensamble de los tubos donde se coloran las formas farmacuticas
Figura 67 Aparato USP 3 (cilindros recprocos), las medidas estn en milmetros, USP XXII-NF XVII
1991.
Pruebas con el Aparato 2 USP (paletas)
76

En los perfiles de disolucin de tabletas de metroprolol, aciclovir y ranitidina, las condiciones fueron las
siguientes: 900 ml de medio de disolucin, 50 rpm, temperatura del bao 37C, para el caso de metroprolol y
aciclovir el medio de disolucin fue HCl 0.1 N, agua purificada para ranitidina, para furosemida buffer pH 5.8. En
todos los casos se retiraron muestras de 4 ml a los tiempos; 5, 10, 15, 30, 45, y 60 minutos y fueron
reemplazados con medio de disolucin fresco mantenido a 37C, todas las muestras fueron filtradas por medio
de filtros de nylon de 0.45 m antes de ser analizadas.
Pruebas con el Aparato 3 USP (Bio-dis)
Se utilizo el equipo Bio-dis Vankel, las tabletas de metroprolol, aciclovir, ranitidina y furosemida utilizaron
250 ml del medio de disolucin, este consisti en 250 ml de HCl 0.1 N, para metoprolol y aciclovir, agua destilada
para ranitidina y buffer a pH 5.8 para furosemida. Las intensidades de agitacin fueron de: 5, 15 y 25 sumergidas
/min (dpm), se retiraron 4 ml a los siguientes tiempos: 5, 10, 15, 30, 45, y 60 min y fueron reemplazados con
medio de disolucin fresco, las muestras se filtraron de la manera ya mencionada en el caso de paletas. A
continuacin se presentan diagramas del equipo Bio-dis utilizado.
Anlisis de las muestras y de los datos
Las muestras fueron diluidas con los medios de disolucin correspondiente y analizada en un
espectrofotmetro, las longitudes de onda fueron: para el metroprolol 275, 314 para ranitidina, 254 para aciclovir
y 274 para furosemida. El % de frmaco disuelto se baso en la concentracin del frmaco disuelta.
Los perfiles de disolucin entre los mtodos de paletas y el aparato 3 fueron analizados empleando el
factor de similitud f2 empleado en las guas de disolucin de la FDA. (70).
2
1 in
F2 50 * log 1 * Rt Pt
n i 1
0.5
* 100
Dnde: n es l nmero de puntos de disolucin, R T y PT son los valores promedios de 12 unidades del
producto de referencia y el del producto de prueba al tiempo t, expresados como por ciento de la cantidad
disuelta con respecto a la cantidad a disolver
Cuando los dos perfiles de disolucin son idnticos f 2 = 50 x log (100) = 100 y cuando uno de los
productos (prueba o referencia) es completada antes de que la otra inicie, f 2 = 50 x log [1 + 1/n (100)2] -0.5 x
100 = - 0.001 lo cual puede ser redondeado a cero. De esta forma los valores de f 2 van de valores de 0 a 100.
Valores altos de f2 indican comportamientos cercanos de los perfiles de disolucin.
La ecuacin de f2 es solo aplicable para comprar curvas en las cuales la diferencia promedio entre R y T sea
menor de 100 (71) Los valores de la disolucin deben expresarse en porcentaje.
En la prctica los perfiles se consideran similares cuando los valores de f 2 son mayores o iguales a 50.
Observando los resultados tanto del producto referencia como el de prueba, las cuales disuelven el 85 %
en menos de 15 minutos, la prueba de comparacin f 2 no es necesaria.
En la figura 68 se muestra el efecto de la velocidad de agitacin el producto innovador (patente) de
metroprolol. Como se esperaba la velocidad de disolucin incrementa conforme incrementa la velocidad de
agitacin. Cuando la velocidad alcanza 15 dpm, un incremento mayor en la agitacin tiene poco efecto en la
velocidad de disolucin.
77
Figura 68 Perfiles de disolucin de tartrato de metroprolol del producto innovador utilizando el aparato 3
El efecto de la velocidad de agitacin en la velocidad de disolucin en el producto genrico, de
metroprolol se observa en la figura 68, se confirma la observacin de que una alta velocidad de agitacin
aumenta la velocidad de disolucin. Sin embargo a diferencia del producto innovador, en el producto genrico un
cambio de velocidad de 15 a 25 dpm provoca una diferencia significativa en la velocidad de disolucin. Esta
situacin sugiere que el efecto de la agitacin depende de la formulacin y de los procesos de fabricacin.
Estos resultados son consistentes con los reportados en la literatura en formas de liberacin controlada
(68, 72).
Figura 69 Perfiles de
disolucin de tabletas
genricas de tartrato de
metroprolol
Las figuras 68 y 69 se observa que los perfiles de disolucin obtenidos por el aparato 2 de la USP a 50
rpm, son comparables al aparato 3 a 5 dpm, presentando perfiles comparables al aparato 2.
Usando los perfiles de disolucin del aparato 2 USP a 50 rpm como referencia, los valores del producto
genrico A, usando el concepto de f2, los valores fueron: 61, 50 y 38 para el aparato 3 USP a 5, 15 y 25 dpm
respectivamente. De esta manera podemos observar que los valores de disolucin del aparato USP 3 a 15 dpm,
son comparables al aparato USP 2, si observamos los datos del valor de similitud f 2 del aparato USP 3 a 5 dpm,
con respecto al aparato USP 2, son an mejores.
Los resultados obtenidos en la comparacin anterior, son corroborados por otros trabajos que aparecen
publicados en la literatura para formas de liberacin sostenida, en los cuales se observa que las condiciones
hidrodinmicas logradas entre 5 a 40 dpm son equivalentes a las velocidades bajas de 50 rpm del mtodo USP 3
de paletas (72).
Pruebas de disolucin fueron efectuadas en 2 productos genricos adicionales de metoprolol B y C. Los
resultados se observan la tabla XI, en la cual se incluyen tres lotes del producto innovador, as como los
resultados de los tres lotes del genrico A, B y C, en la tabla 1 se presentan los resultados del % disuelto a los 10
min, dado que en el inicio se presentan los valores que permiten una discriminacin ms adecuada de los datos,
78

en la tabla se observan valores de agitacin adecuados del aparato USP 3, que son capaces de generar perfiles
similares a los del aparato USP 2.
Tabla XII % disuelto de metoprolol a los 10 min en HCl 0.1 N, usando el aparato USP 2 a 50 rpm y el
aparato USP 3 a 5 y 15 dpm.
Producto
Innovador Lote A
Innovador Lote B
Innovador Lote C
Genrico A
Genrico B
Genrico C
Equipo USP 2
50 rpm
Equipo USP 3
5 dpm
73.6 3.7
69.6 3.1
82.4 6.0
47.2 3.9
61.8 4.9
41.5 5.9
80.2 3.9
71.4 2.9
82.2 4.7
42.9 5.0
62.9 3.2
53.4 2.0
Equipo USP 3
15 dpm
93.9 8.8
93.0 11.8
88.0 3.0
56.9 5.6
83.0 2.9
80.5 2.7
Velocidad de disolucin de ranitidina

Las figures 70 y 71 muestran los perfiles de disolucin obtenidos en el aparato USP 2 a 50 rpm y del
aparato USP 3 a las velocidades de agitacin de 5 y 15 dpm. Se puede ver en las figuras 70 y 71, que los
perfiles de disolucin del aparato USP 3 son generalmente ms rpidos que los del aparato USP 2. A diferencia
de las tabletas de metroprolol, aun las velocidades de agitacin de 5 dpm, las velocidades de disolucin son ms
rpidas que las del aparato USP 2 a 50 rpm, especialmente a valores de tiempo pequeos.
Entre los muchos factores que influenciaron la eleccin de ranitidina, es que muchos productos
genricos no pasaron la prueba de del perfil de disolucin f 2, aunque fueron bioequivalentes al producto
innovador. Por ejemplo dos de los 6 productos genricos no pasaron la prueba f 2 cuando se utilizo el aparato
USP 2. La discrepancia entre los datos in vivo in vitro tiene dos implicaciones; bien sea la prueba f 2 es una
prueba muy moderada o la prueba in vitro no refleja lo que sucede in vivo. Un reporte reciente muestra que la
disolucin in vivo es mucho ms rpida (73).
Si el aparato USP 3 fuera utilizado a 5 dpm para evaluar la disolucin de productos de ranitidina, no
tendra caso efectuar la prueba f 2, dado que l % disuelto a los 15 min se encuentra por arriba del 85% para
todos los productos de ranitidina, sugiriendo que todos estos productos son bioequivalentes, en cambio
utilizando el aparato USP 2 se sobre discriminan los datos.
La tabla XIII muestra las diferencias absolutas entre el innovador y los productos genricos en el
porcentaje disuelto a los 10 min. Este tiempo para evaluar la disolucin se eligi, debido a que representa los
valores ms discriminatorios que permiten distinguir las diferencias entre los perfiles, se observa que el aparato
USP 3 a 15 dpm es menos adecuado para discriminar, mientras que el aparato USP 3 a 5 dpm es equivalente o
ms discriminatorio que el aparato USP 2 a 50 rpm.
79
Figura 70. Perfiles de disolucin

de tabletas de ranitidina del
producto innovador
Figura 71 Perfiles de disolucin

de tabletas de ranitidina del
producto genrico A
Tabla XIII Valores del promedio de los porcentaje disuelto a los 10 minutos de los productos genricos y
sus valores de diferencias promedio usando los aparatos USP 2 a 50 rpm y el aparato USP 3 a 5 y 15 dpm
Producto
Equipo USP 2
50 rpm
Equipo USP 3
5 dpm
Equipo USP 3
15 dpm
Generico A
Generico B
Generico C
Generico D
Generico E
Generico F
11.2
9.4
9.6
29.1
3
16.1
19.4
19.6
20.6
19.8
0.5
8
20.2
2.1
6.6
2.8
1.5
1.3
Promedio de las
medias
13.1
14.8
5.75
Por lo tanto el aparato USP 3 parece al menos efectuar tan bien como el aparato 2 la diferenciacin de
las caractersticas de disolucin de los productos de ranitidina in vitro.
Disolucin de tabletas de aciclovir
La prueba de disolucin de aciclovir, el producto innovador y 5 productos genricos, fue efectuada
usando al aparato USP 2 (paletas) y al aparato USP 3, la figura 72 muestra los resultados del estudio de
disolucin del innovador y de uno de los productos genricos. La disolucin de ambos productos fue
relativamente rpida y se completo en 15 min. Ambos aparatos producen resultados similares, el aparato USP 3,
se observa una liberacin ligeramente ms rpida en el inicio de la prueba.
80
Figura 72 Perfiles de disolucin de tabletas de aciclovir del producto innovador y de un genrico usando
los aparatos USP 2 a 50 rpm y el aparato USP 3 a 5 dpm
Disolucin de tabletas de furosemida
El aparato USP 3 fue usado para evaluar la disolucin de tabletas de furosemida en un medio de pH 5.8.
La furosemida tiene una baja solubilidad, se encontr que no todas las partculas del frmaco se disolvieron
durante un periodo de 1 hr de prueba (no se presentan los datos). Es probable que las partculas de furosemida
pasen a travs de la malla inferior y se depositen en el fondo del tubo externo, en este la agitacin no es
suficientemente fuerte.
Se sugiere que el aparato USP 3 puede no ser adecuado para evaluar la disolucin de frmacos poco
solubles que son administrados en formas de liberacin inmediatas. Aun con estos problemas, las recientes
modificaciones (61,62), pueden resolver el problema de agitacin inadecuado. Estos problemas no se
presentaron en los casos de ranitidina
Aunque el aparato USP 3 fue diseado para formas de liberacin controladas o extendida, puede ser
usado para pruebas de disolucin de formas de liberacin inmediata, los perfiles de disolucin pueden ser
similares a los del aparato USP 2, sobre todo para el caso de frmacos solubles ( se necesitan de 10-30 partes
de solvente para disolver una parte de soluto), y en algunos casos para formas farmacuticas de liberacin
inmediata que contengan frmacos escasamente solubles(se necesitan de 30-100 partes de solvente para
disolver una parte de soluto) como es el caso de aciclovir.
El aparato USP 3 se encuentra en sistemas automatizados y permite cambia de sistemas de disolucin
durante el proceso de disolucin.
Empleando este aparato, sera posible evaluar el comportamiento de disolucin a diferentes valores de
pH, esto es una lnea de tubos podran tener el medio de disolucin a pH 2.0, efectuar la prueba de disolucin
durante por ejemplo 15 minutos, pasado este tiempo pasan automticamente las tabletas a otra de las lneas de
tubos que podran tener un medio de disolucin a pH 3.5 y as sucesivamente con el objeto de evaluar el efecto
del pH en la velocidad de disolucin de la tableta de disolucin controlada.
Los factores de ajuste pueden ser utilizados para la comparacin de curvas con forma similar y diferente
rea, as como para perfiles que presenten iguales reas y diferentes formas. Estos factores permiten cuantificar
la diferencia existente entre dos curvas que puede no ser apreciada a travs de la observacin de la
representacin grafica de los datos, por lo que este mtodo puede ser utilizado para optimizar los pasos durante
el desarrollo y escalamiento de un producto y para evaluar los resultados de disolucin en los estudio de
estabilidad del mismo.
Aunque este mtodo puede ser empleado en la comparacin de curvas de disolucin de productos de
liberacin modificada y de liberacin inmediata, se hace ms factible su uso en los primeros, ya que en algunos
productos de liberacin inmediata se dificulta su aplicacin, llegando a ser imposible en ocasiones al no
81

cumplirse los requisitos para ello, lo cual es debido a las caractersticas de liberacin del frmaco de este tipo de
forma terminada.
Como en muchos de los reportes de artculos en los cuales se compara la velocidad de disolucin se
emplea el concepto del factor de similitud o F 2, el cual se basa en la evaluacin del comportamiento de dos
perfiles de disolucin, la ecuacin para determinarlo es la siguiente:
Tambin es expresada por la siguiente ecuacin equivalente
F2 50 * log
100
i n
1* i 1
Rt Pt 2
n
Donde: n es l nmero de puntos de disolucin, R T y PT son los valores promedios en porcentaje de 12

unidades del producto de referencia y el del producto de prueba al tiempo t, i representa a los diferentes datos de
disolucin con respecto al tiempo en la prueba de perfil de disolucin
Supongamos que deseamos realizar modificaciones en el proceso de fabricacin de una tableta, para la
cual ya existe una prueba de disolucin aprobada por la USP, esta prueba de disolucin demostr que se
correlaciona adecuadamente con parmetros in vivo de una prueba de biodisponibilidad o de bioequivalencia,
ambos requisitos, tanto de disolucin como de bioequivalencia eran cubiertos por nuestra formulacin, nosotros
aseguramos que el cambio en el mtodo de fabricacin no causa modificaciones significativas ni en la disolucin
ni en la bioequivalencia de nuestra tableta, esto es los cambios efectuados por nosotros no son crticos.
Sin la existencia del factor de similitud (F 2), estaramos obligados a efectuar a las tabletas de este nuevo
mtodo de fabricacin el estudio de bioequivalencia. Dado que es posible efectuar el estudio de F 2, el cual solo
implica efectuar y evaluar el comportamiento de disolucin del mtodo viejo de fabricacin y el nuevo mtodo de
fabricacin y comparar su comportamiento con respecto al factor de similitud (F 2), se considera que si el valor
obtenido en la comparacin de muestras de lotes de ambos mtodos se encuentra entre un valor de 50 a 100, se
puede concluir que los efectos del nuevo mtodo de fabricacin no afectan el proceso de disolucin y por lo tanto
tampoco tienen efecto en la bioequivalencia de la tableta.
Esta situacin significa que no estamos obligados a efectuar estudios de bioequivalencia en un lote de
las tabletas que hoy sern fabricadas con un nuevo mtodo de fabricacin.
Para efectuar la prueba se deben de someter 12 tabletas del mtodo de fabricacin anterior y 12 tabletas
del nuevo mtodo de fabricacin propuesto de al menos 2 lotes consecutivos (mtodo antiguo y mtodo nuevo)
Se eligen al menos 3 puntos o sea se efectan 3 determinaciones del contenido del frmaco en el medio
de disolucin al menos a tres tiempos diferentes, no ms de uno de estos puntos de muestreo estarn en un
porcentaje de disolucin mayor al 85 % de la cantidad del frmaco presente en la forma farmacutica.
El coeficiente de variacin entre los datos segundos y ltimos deber ser menor de 10%. Las diferencias
entre el primer punto y el segundo punto no deben tener un coeficiente de variacin mayor del 20%.
Si se encuentra disuelto ms del 85 % hasta los 15 minutos, se considera que los perfiles son similares y
no es necesario efectuar la prueba del factor disimilitud.
82

A continuacin presentamos un ejemplo hipottico de cpsulas de rifampicina que contienen 300 mg. Los
datos promedios de las 12 determinaciones para los casos del lote de referencia y de los lotes nuevos o de
prueba, son los siguientes:
Promedio de las 12 determinaciones del lote de referencia que contiene 300 mg de rifampicina
Tiempo
Min
10
15
20
30
60
Promedio Disuelto
mg
%
136.855
199.087
225.063
227.697
236.697
45.61
66.36
75.02
75.83
78.89
Promedio de las 12 determinaciones del nuevo lote que contiene 300 mg de rifampicina
Tiempo
Min
10
15
20
30
60
Promedio Disuelto
mg
%
133.51
194.23
219.57
221.94
230.92
44.57
64.70
73.1
73.9
76.9
Resolviendo la ecuacin
Paso 1.- Efectuar la resta del % disuelto de las tabletas de referencia menos l % disuelto de las tabletas
de prueba a cada tiempo empleado.
1.04, 1.66, 1.92, 1.93, 1.99
Paso 2.- Elevar al cuadrado el resultado del paso 1
1.081, 2.755, 3.686, 3.724, 3.960
Paso 3. Efectuar la sumatoria de los datos del paso 2
15.206
Paso 4.- Multiplicar por el factor (1/n) donde n = 5 a los resultados del paso 3
3.04
Paso 5.- Sumar 1 al paso 4
4.04
83

Paso 6.- Elevar a la potencia - 0.5 o sacar el resultado del paso 5
0.4975
Paso 7- Multiplicar por 100 el resultado del paso 6
49.75
Paso 8.- Tomar logaritmo de base 10 al resultado del paso 7
1.69
Paso 9.- Multiplicar por 50 el resultado del paso 8
84.83
Considerando que el valor de F 2 en el paso 9, es de 84.83 y que la regla de aceptacin de similitud
propone que valores entre 50 a 100 se considera que los resultados de los estudios de disolucin representan a
procesos semejante, por lo tanto no es necesario efectuar estudios de bioequivalencia al nuevo proceso de
fabricacin, esto significa que las modificaciones que se efectuaron en el nuevo proceso de fabricacin no causa
efectos crticos en el perfil de disolucin de las tabletas.
Tarea
Los siguientes valores, representan al promedio del % disuelto de los lotes de referencia y de prueba, de
unas modificaciones efectuadas, el fabricante propone que dichas modificaciones son menores y que no afectan
al proceso de disolucin, con los datos de las tablas determine el valor de F 2 y concluya si dichas modificaciones
no alteran al proceso de disolucin del lote de tabletas de prueba con respecto al lote de las tabletas de
referencia.
Tiempo
minutos
10
15
20
30
60
Referenci
a
44.506
64.744
73.983
76.975
73.191
Prueba
34.648
56.165
58.180
61.106
63.605
El ensayo de disolucin in vitro tiene que ser optimizado para que sea sensible a los cambios en las
variables de manufactura crticas, dentro de un intervalo de valores esperados, durante el proceso de
manufactura. Las especificaciones de disolucin in vitro (intervalo de valores permitidos) deben corresponderse
con el intervalo de valores de las variables de manufactura crticas, que puede ser esperado durante el proceso
normal de manufactura, usando un procedimiento in vitro que ha sido desarrollado y optimizado para detectar
diferencias en estas variables de manufactura (86, 87).
84
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En donde W representa la energa potencial para los procesos de la Figura. 1. Si el valor de W es

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Nmero de partes de solvente

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Para evaluar el equilibrio de solubilidad o solubilidad de una sustancia en un medio de disolucin,

conc del frmaco disuelto

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Solubilidad de compuestos ionizables

[HA] solucin + [H2O]

Definiremos a la constante de solubilidad de un cido dbil en agua como So = HA

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Si considranos que HA So y arreglamos la ecuacin

y a [A] como St- [HA] o St-So, en la ecuacin 12

La ecuacin puede expresarse como:

Tomando logaritmos en ambos lados de la ecuacin

Tambin puede expresarse tomando antilogaritmos y queda:

ecuacin 20 factorizando obtenemos:.

Por comodidad la podemos expresar de la siguiente forma

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es igual a Kb Constante de disociacin

ecuacin 26 arreglndola obtenemos

y [BH] = [St]- [B] o [St]- [So] y arreglamos la ecuacin:

Si consideramos que Kw = [OH-] * [H+] ecuacin 31 y arreglamos obtenemos, [OH-] = Kw/[H+],

Tomando logaritmos en la ecuacin 33, obtenemos:

log St log Kw log

Si multiplicamos por -1 toda la ecuacin, obtenemos:

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log St log Kw log

Ecuacin para determinar la solubilidad total de monobases dbiles en funcin del pH de la

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Donde; D es la difusibilidad del frmaco o coeficiente de difusin; K b la constante de Bolzmann; T es la

ecuacin 43 de esta forma K representa a la constante de velocidad de disolucin

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donde X representa el 15% de la solubilidad

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