DIABETES MELLITUS

Son un grupo de trastornos que comparten en comn la caracterstica de la hiperglucemia.

La hiperglucemia crnica y la alteracin metablica asociada pueden asociarse a dao secundario
en mltiples rganos como riones, ojos, nervios y vasos sanguneos.
Existe tambin la prediabetes, definida como una elevacin de la glucemia que no alcanza el
criterio aceptado para el diagnstico definitivo de DBT.
DIAGNSTICO
La glucemia normalmente se mantiene en un rango estrecho, entre 70 y 120 mg/dl. El diagnstico
de DBT se basa en la elevacin de la glucemia con alguno de estos 3 criterios:
- Una glucemia al azar >200 mg/dl con signos y sntomas clsicos.
- Una glucemia en ayunas >126 mg/dl en ms de una ocasin.
- Una prueba de Tolerancia Oral a la Glucosa (PTGO) anormal con una glucemia >200 mg/dl 2 hs
despus de la administracin.
Personas con una glucemia en ayunas de <100 mg/dl o <140 mg/dl tras una PTOG son
euglucmicas. Aquellas con una glucemia en ayunas >100 mg/dl pero <126mg/dl o >140mg/dl
pero <200 mg/dl en el PTOG tienen intolerancia a la glucosa o preDBT. Estas personas tiene un
riesgo considerable de evolucionar al DBT, y de padecer enfermedad cardiovascular.
CLASIFICACIN
Las anomalas implicadas en la aparicin de la hiperglucemia son diversas. La gran mayora de los
casos de DBT corresponden a los tipos principales:
- DBT tipo 1 es una enfermedad autoinmunitaria caracterizada por la destruccin de las cel B
pancreticas y deficiencia absoluta de insulina. Alrededor del 5-10% y es el ms frecuente en
menores de 20 aos.
- DBT tipo 2 causada por una combinacin de resistencia perifrica a la insulina y una rta
secretora inadecuada por las cel B pancreticas. Corresponde al 90-95% de los casos.
Ambos tipos tienen mecanismos fisiopatolgicos diferentes, aunque las complicaciones a largo
plazo en riones, ojos, nervios y vasos son similares.
PATOGENIA DE LA DBT TIPO 1
Es una enfermedad autoinmunitaria en la que la destruccin de los islotes se da por clulas
efectoras inmunitarias que reaccionan contra antgenos de las cel B endgenas. La mayora de
estos pacientes dependen de la administracin de insulina para sobrevivir ya que sin esta
padecen complicaciones graves como cetoacidosis y coma.
En s, la patogenia es una interaccin entre la predisposicin gentica y factores ambientales.
Predisposicin gentica
Existen ms de una docena de locus de predisposicin gnica para la DBT tipo 1. El ms
importante es el locus HLA que contribuye en un 50%. Tambin otros genes no HLA confieren
predisposicin. El primer gen no HLA asociado eran los polimorfismos de la insulina. Adems, se
asocian polimorfismos en CTLA4 y PTPN22, y en CD25 (que reduce la actividad reguladora sobre
los linfocitos T).
Factores ambientales
Estos factores, sobre todo las infecciones virales, pueden influir en la destruccin de las cel. Se
han identificado al virus de la parotiditis, Coxsackie B o citomegalovirus, entre otros. Se proponen
3 posibles mecanismos de induccin:
- Un dao annimo donde las infecciones virales provocan inflamacin y lesin de los islotes que
determina la liberacin de antgenos de cel B y activacin de los linfocitos T autoreactivos.
- Los virus pueden producir protenas que imitan a los antgenos de las cel B y que las protenas
frente a la protena viral tenga una reaccin cruzada con el propio tejido.
- Las infecciones virales en los primeros aos de vida podran persistir en el tejido y una
reinfeccin por el virus activa una rta inmunitaria contra las cel infectadas de los islotes. Este se
denomina deja v viral.

Mecanismos de destruccin de las clulas B

Aunque el inicio de la DBT suele ser brusco, el proceso autoinmunitario comienza muchos aos
antes de que la enfermedad se manifieste. Las manifestaciones clsicas, hiperglucemia y cetosis,
aparecen despus de la destruccin de ms del 90% de las cel B.
La anomala fundamental es un defecto en la autotolerancia en los linfocitos T. Por lo tanto, los
linfocitos T autoreactivos no slo sobreviven, sino tambin que estn listos para responder a
autoantgenos. Se cree que la activacin inicial tiene lugar en los ganglios peripancreticos. Los
autoantgenos pueden ser la propia insulina, as como enzimas y el autoantgeno 512 de la cel del
islote (ICA512).
Se sospecha la participacin de anticuerpos por su presencia en los pacientes con DBT tipo 1 as
como en familiares asintomticos.
PATOGENIA DE LA DBT TIPO 2
Es una enfermedad multifactorial. Hay participacin de factores ambientales, como estilo de vida
sedentario y hbitos dietticos.
Tambin estn implicados factores genticos, donde se han identificado ms de una docena de
locus de predisposicin, e incluso esta concordancia es mayor en este tipo de DBT que en la tipo 1.
Los polimorfismos de genes relacionados con la funcin de la cel B y con la secrecin de la insulina
confieren el riesgo gentico ms elevado.
Los 2 defectos metablicos que caracterizan a la DBT tipo 2 son la rta alterada de los tejidos a la
insulina (insulinorresistencia) y la disfuncin de las cel B que se manifiesta por una secrecin
inadecuada en presencia de insulinorresistencia y la hiperglucemia.
Resistencia a la insulina
Se define como una rta inadecuada de los tejidos diana. Disminuye la captacin de glucosa en
msculo, reduce gluclisis y la oxidacin de AG en hgado, y se pierde la capacidad para suprimir
la gluconeogenia heptica.
Se han identificado diversos defectos en la va de sealizacin que debilitan la transduccin de la
seal, pero pocos factores tienen un papel tan importante como la obesidad.
Obesidad y resistencia a la insulina sta puede deteriorar la sensibilidad por distintas vas:
1 cidos grasos no esterificados (AGNE): estos determinan que aumente el depsito intracelular
de TG en hgado y msculo, y el tejido adiposo central es ms lipoltico. Estos AGNE
intracelulares satura las vas de oxidacin de AG y provocan la acumulacin de intermediarios
txicos, que pueden activar cinasas determinando la fosforilacin anmala del receptor de
insulina (que disminuye la sealizacin) y protenas IRS. Esta disminucin de la sealizacin
estimula tambin la gluconeogenia heptica.
Tambin la oxidacin de AG genera una inhibicin retrgrada de las enzimas glucolticas.
2 Adipocinas: las secreta el tejido adiposo y existen las prohiperglucmicas y las
antihiperglucmicas. La lectina y la adiponectina mejoran la sensibilidad a la insulina, sin embargo
la [ ] de adiponectina disminuye con la obesidad.
3 Inflamacin: el tejido adiposo tambin secreta citocinas proinflamatorias, y se ha demostrado
que una [ ] baja de estas citocinas aumenta la sensibilidad a la insulina. Las citocinas
proinflamatorias inducen la resistencia al aumentar el estrs celular, lo que activa vas de
sealizacin que antagonizan la accin de la insulina en tejidos perifricos.
4 Receptor de peroxisoma activado por proliferador (PPAR ): es un receptor nuclear y factor
de transcripcin expresado en TA con funcin esencial en la diferenciacin del adipocito, en los
que su buen funcionamiento mejoran la sensibilidad a la insulina, inducen la secrecin de citocinas
antihiperglucmicas y desplazan el depsito de AGNES al TA. Algunas mutaciones infrecuentes de
PPARG producen prdida notable de la funcin de la protena.
Disfuncin de clulas B
En estado de resistencia, la secrecin de insulina es ms alta inicialmente y as las clulas B
agotan su capacidad de adaptacin a las demandas prologadas. Este estado hiperinsulinmico es
a menudo una compensacin y permite mantener una glucemia normal durante aos. Finalmente,
la compensacin es inadecuada y produce hiperglucemia.

Adems de la obesidad, otra causa de disfuncin de la cl B pueden ser predisposiciones

intrnsecas genticas al fracaso.
La sustitucin del islote con amiloide es un hallazgo caracterstico y est en ms del 90%. Algunos
creen que el amiloide tiene un efecto citotxico directo.

PATOGENIA DE LAS COMPLICACIONES DE LA DBT

La morbilidad se asocia a complicaciones graves que afectan vasos de gran y mediano calibre
(macroangiopata) y disfuncin capilar en los rganos (microangiopata). La macro- produce
ateroesclerosis acelerada, y la micro- son ms graves en retina (retinopata), rin (nefropata),
nervios perifricos (neuropata).
La patogenia de estas son multifactoriales, pero la hiperglucemia prolongada (glucotoxicidad) es
el elemento clave.
Al menos 3 vas metablicas pueden estar implicadas en los efectos perjudiciales de la
hiperglucemia crnica:
- Formacin de productos terminales de la glucacin avanzada (AGE) se forman por reacciones
entre derivados de glucosa y protenas. La formacin de estos aumenta con la hiperglucemia, y se
unen a sus receptores en cl inflamatorias, endotelio y msculo liso. Los efectos perjudiciales en
los vasos son: 1) liberacin de citocinas y FdC proinflamatorios x macrfagos, 2) generacin de
especies reactivas de oxgeno en cl endoteliales, 3) aumento de la actividad procoagulante en cl
endoteliales y macrfagos, y 4) aumento de proliferacin de cl musculares lisas vasculares y
sntesis de MEC. Su sobreexpresin acelera la macro y microangiopata.
Adems, los AGE pueden formar enlaces cruzados con protenas de la MEC, disminuyendo la
elasticidad de los vasos y predisponiendo a la lesin, disminuye la adhesin endotelial y produce
extravasacin de sangre, y tmb aceleran la aterogenia.
- Activacin de la protena cinasa C la hiperglucemia intracelular estimula la sntesis de DAG que
activa la PKC. Los efectos son: 1) produccin del FdC endotelial, implicado en la neovascularizacin
caracterstica de la retinopata; 2) aumento de la [ ] de endotelina-1 vasoconstrictora y
disminucin de la [ ] de NO vasodilatador; 3) produccin de factores profibringenos que
aumentan la acumulacin de material en la MEC y MB; 4) produccin de PAI-1 que disminuye la
fibrinlisis y provoca episodios obstructivos; y 5) produccin de citocinas proinflamatorias x el
endotelio.
- Hiperglucemia intracelular y trastornos en las vas poliol en los tejidos que no necesitan de
insulina para ingresar Glu, se produce hiperglucemia intracelular. Este exceso es metabolizado
utilizando NADPH como cofactor, el que tambin es usado por otra enzima considerada como un
antioxidante importante de la cl. Cualquier descenso en esta, aumenta la sensibilidad al estrs
oxidativo. Esta puede ser la causa principal de la neuropata.
MORFOLOGA DE LA DIABETES Y SUS COMPLICACIONES
Pncreas
Las lesiones son inconstantes. Los cambios distintivos son ms frecuentes en la tipo 1 que en la
tipo 2. Pueden estar 1 o ms de las alteraciones siguientes:
- Reduccin del nro. y tamao de islotes + frec en la tipo 1. La mayora son pequeos y poco
visibles.
- Infiltrado leucocitario (insulinitis) principalmente linfocitos T en la tipo 1. La distribucin es
irregular y tmb puede haber eosinfilos sobre todo en neonatos.
- En DBT tipo 2 puede haber reduccin ligera de la masa de cl de los islotes.
- El depsito de amiloide en los islotes de DBT tipo 2. Comienza alrededor de capilares y entre
las cl. En fases avanzadas los islotes pueden estar obliterados, incluso con fibrosis.
- Aumento del nro. y tamao de islotes caracterstico de RN no diabticos de madre diabtica.
Los islotes fetales sufren hiperplasia en rta a la hiperglucemia materna.
Macroangiopata DBTica

La disfuncin endotelial predispone a la ateroesclerosis acelerada y el infarto de miocardio es la

causa ms frecuente de muerte en los diabticos. Tambin la gangrena de extremidades inferiores
por vasculopata avanzada es muy frecuente, as como la ateroesclerosis de A. renales. La
ateroesclerosis hialina, lesin asociada a hipertensin, tmb es ms frec en DBTicos, donde hay
engrosamiento hialino con estrechamiento de la luz.
Microangiopata DBTica
Uno de los rasgos ms caractersticos es el engrosamiento difuso de MB. Es ms evidente en
capilares de piel, msculo estriado, retina, glomrulos y mdula renal. Cabe recordar, que aunque
haya engrosamiento, los capilares DBTicos son ms permeables a las protenas plasmticas.
La microangiopata es responsable de:
- Nefropata DBTica hay 3 lesiones:
1) Lesiones glomerulares: donde las ms importantes son el engrosamiento de la MBG, la
esclerosis mesangial difusa (que consiste en un aumento difuso de su matriz), y la
glomeruloesclerosis nodular (ndulos de matriz ovoides o esfricos en la periferia de los
glomrulos, que a medida que crecen pueden comprimir y englobar los capilares obliterndolos.)
2) Lesiones vasculares renales: principalmente ateroesclerosis y arterioesclerosis renal que
afectan A. aferente y eferente.
3) Pielonefritis: inflamacin agudo o crnica que suele comenzar en el tejido intersticial y se
extiende hasta afectar los tbulos. Un tipo especfico, la papilitis necrosante, es + frec en DBTicos.
- Complicaciones oculares de la DBT pueden ser retinopata, cataratas o glaucoma.
- Neuropata DBTica afecta al SN central y perifrico. La perifrica reconoce varios patrones de
afectacin: neuropata sensitiva o sensitivomotora simtrica focal, neuropata autnoma, y
neuropata asimtrica focal o multifocal. El hallazgo es una neuropata axonal, donde hay cierta
desmielinizacin segmentaria. La neuropata central afecta SNC y puede asociarse a cetoacidosis
o a un coma hiperosmolar. El individuo se deshidrata y desarrolla confusin, estupor y finalmente
coma. Si la deplecin de lquidos no se corrige, aparecer edema cerebral grave.
MANIFESTACIONES CLNICAS DE LA DBT
En la DBT tipo 1, el inicio est marcado por poliuria, polidipsia y polifagia, y cuando es grave,
cetoacidosis. La hiperglucemia sobrepasa el umbral renal y se produce glucosuria. La glucosuria
induce una diuresis osmtica, dando poliuria, la que determina una prdida intensa de agua y
activa los osmorreceptores centrales de la sed, provocando sed intensa y por ello polidipsia.
La deficiencia de insulina provoca un estado hipercatablico de glucosa, protenas y grasas, lo que
provoca un balance metablico negativo que a su vez aumenta el apetito, dando polifagia. A pesar
del aumento del apetito, se produce prdida de peso y debilidad muscular.
La cetoacidosis DBTica es una complicacin grave de la tipo 1, pero tmb es posible en la tipo 2.
Estos tienen gran deficiencia de insulina y la liberacin adrenalina bloquea la accin de la insulina
residual y estimula la secrecin de glucagn. Disminuye la utilizacin de glucosa y aumenta la
gluconeognesis empeorando la hiperglucemia (que suele ser de 500 a 700 mg/dl). Esta provoca
la diuresis osmtica y deshidratacin caracterstica del estado cetoacidtico. Otro mecanismo es la
activacin de la maquinaria cetgena, donde se estimula la degradacin de grasa y aumento de
AG libres. Cdo estos llegan al hgado, se convierten en cuerpos cetnicos, y su formacin
sobrepasa su utilizacin, determinando cetonemia y cetonuria. Si la excrecin urinaria de cetonas
disminuye por deshidratacin, se produce cetoacidosis metablica.
La DBT tipo 2 puede manifestarse tmb por poliuria y polidipsia, pero los pacientes suelen ser > de
40 aos y obesos. Algunos consultan por debilidad o prdida de peso injustificado. La escasa
frecuencia de cetoacidosis y su intensidad ms leve en este tipo se deben a la mayor [ ] de
insulina en vena porta que evita la oxidacin heptica y limita la formacin de cuerpos cetnicos.
En estados descompensados, pueden presentar un coma no cetsico hiperosmolar por la
deshidratacin intensa causada por una diuresis osmtica prolongada.
En ambos tipos, la mayora de la morbilidad y mortalidad son los efectos a largo plazo ms que las
complicaciones agudas. Estas aparecen a los 15 o 20 aos del inicio de la hiperglucemia, y son:
- Complicaciones macrovasculares como el IM, IR vascular y ACV. Causas ms frecuentes de
mortalidad. A veces la DBT se acompaa de otros FdR como la HT, dislipemias.
- Nefropata DBTica, principal causa de insuf renal terminal. La primera manifestacin es la
microalbuminuria (>30mg/da pero <300mg/da).

- Deterioro visual, en ocasiones con ceguera, es una de las complicaciones ms temidas. Adems,
son ms propensos al glaucoma y cataratas.
- Neuropata DBTica, provocando distintos smes. El ms frecuente es la polineuropata simtrica
distal en extremidades inferiores que afecta la funcin sensitiva principalmente y la motora.
- Los DBTicos son ms propensos a las infecciones cutneas y a la TBC, neumona y pielonefritis,
cuya causa es el deterioro de la funcin de neutrfilos y alteracin en la produccin de citocinas
por parte de macrfagos.
NEOPLASIAS ENDOCRINAS PANCREATICAS
El trmino preferido para los tumores de las cel de los islotes pancreticos es neoplasias
endocrinas pancreticas.
Son ms frec en los adultos y pueden localizarse en cualquier parte del pncreas, en el propio
pncreas o en los tej peripancreaticos.
Estos tumores pueden ser nicos o mltiples y benignos o malignos. Las neoplasias endocrinas
pancreticas elaboran hormonas pancreticas, aunq algunos son nulos en el aspecto funcional.
Los 2 smes clnicos mas frec son:
- hiperinsulinismo
- hipergastrinemia y sme de Zollinger.Ellison
- MEN
Hiperinsulinismo (insulinoma): los tumores de cel B son las neoplasias endocrinas pancreticas
mas frec.
El cuadro clnico caract esta dominado x los episodios hipoglucemicos: glucemia < 50mg/dl,
manifestaciones del SNC, y estn desencadenados x el ayuno o el ejercicio y mejoran de
inmediato x la alimentacin o la administracin parenteral de glucosa.
MORFOLOGIA: se localizan con las frec en el interior del pncreas y suelen ser benignos. La
mayora son solitarios, aunq pueden ser mltiples.
Los tumores solitarios suelen ser ndulos pequeos (< 2cm de diam) y encapsulados, plidos a
rojo-marrn localizados en cualq lugar del pncreas.
La acumulacin de amiloide en el tej extracel es un rasgo caract de muchos insulinomas.
El hiperinsulinismo tmb puede estar causado x una hiperplasia localizada o difusa de los
islotes. Esto se obs en adultos, pero es mucho mas frec en el hiperinsulinismso congenito con
hipoglucemia en neonatos y lactantes.
Distintos trastornos clnicos pueden causar insulinoma como dbt materna, sme de BeckwithWiedemann.
CLINICA: los hallazgos de lab esenciales en el insulinoma son una [ ] elevada de insulina
circulante y un indice de insulina/glucosa alto.
Sme de Zollinger-Ellison (gastrinomas): una hipersecrecin exagerada de gastrina, suele estar
causada x tumores productores de gastrina (gastrnomas) q se localizan en el duodeno y
partes blandas peripancreaticas y en el pncreas.
Es una asociacin entre las lesiones en las cel de los islotes del pncreas, hipersecrecin acida
gstrica y ulceracin pptica grave.
MORFOLOGIA: ms de la mitad de los tumores de gastrina son local// invasivos o ya han
metastatizado ene. Momento del dx.
En este sme la hipergastrinemia provoca una secrecin acida gstrica extrema q a su vez prod
ulceracin pptica. Las ulceras gstricas y duodenales suelen ser mltiples, aunq son idnticas
a la poblacin gral pero a menudo son resistentes al tto.
CLINICA: mas del 50% de los pacientes tienen diarrea. La reseccin total de la neoplasia cu
ando es posible, elimina el sme.
Otras neoplasias endocrinas pancreatias infrecuentes

Los tumores de cel alfa (glucagononas) se asocian a aumento de la [ ] de glucagon y a un sme

q incluye dbt leve, una erupcin cutnea y anemia. Son mas frec en las mujeres pre y pos
menopusicas y se caract x una [ ] plasmtica de glucagon alta.
Los tumores de la cel gama (somastostatinomas) se asocian a dbt, colelitiasis,esteatorrea. Para
el dx se encuentra una [ ] alta de somatostatina.
El VIPoma (diarrea acuosa, hipopotasemia,aclrohidria o sme WDHA) es un tumor endocrino q
provoca un sme caracterstico causado x la liberacin de VIP x el tumor. Algunos de estos
tumores son local// invasivos y metastasicos.
Los tumores carcinoides pancreticos productores de serotonina y de un sme carcinoide atipico
son excepcionales. Los tumores endocrinos secretores de polipptido pancreatico son
asintomaticos desde el punto de vista endocrino, a pesar de la presencia de una [ ] plasmtica
hormonal elevada.