Anda di halaman 1dari 11

Minyak Ikan ( Asam Lemak n-3) dalam Epilepsi

Resisten Obat : Penelitian dengan Kontrol


Plasebo Silang Secara Random
Abstrak
Latar Belakang
Asam lemak n-3 menghambat eksitabilitas neuran dan mengurangi kejang pada hewan percobaan.
Minyak ikan dosis tinggi telah diketahui dalam 2 penelitian secara random pada epilepsy resisten obat
yang memberikan hasil negative. Kami melakukan percobaan fase II secara random dengan kontrol silang
dari pemberian minyak ikan dengan dosis rendah dan dosis tinggi pada epilepsy resisten obat untuk
mengetahui yang mana dari kedua dosis tersebut yang dapat memberi efek mengurangi kejang atau
meningkatkan kesehatan jantung dan pembuluh darah.
Metode
Percobaan dengan kontrol placebo secara random dari minyak ikan dosis tinggi dan rendah dengan
placebo (minyak jagung, asam linoleat) pada 24 pasien dengan epilepsy resisten obat selama tiga periode
dengan rancangan tukar silang selama 42 minggu, dengan tiga periode pengobatan selama 10 minggu dan
dua periode pembersihan selama 6 minggu. Seluruh peserta di randomisasi dengan double blind, untuk
menerima plasebo, dosis rendah, dosis tinggi, dalam pola yang berbeda. Hasil primer yang diharapkan
yaitu perubahan total dari frekuensi kejang.
Hasil
Minyak ikan dosis rendah ( 3 kapsul / hari, 1080 mg, asam eicosapentatonic dan asam docosahexaenoic)
berpengaruh terhadap penurunan frekuensi kejang sebanyak 33,6 % dibandingkan dengan plasebo.
Minyak ikan dosis rendah juga berpengaruh terhadap penurunan tekanan darah yang sedang namun
signifikan. Minyak ikan dosis tinggi tidak memiliki perbedaan dengan pemberian plasebo dalam
mengurangi kejang maupun meningkatkan resiko jantung dan pembuluh darah.
Intepretasi
Dalam percobaan fase II secara random dengan kontrol silang, minyak ikan dosis rendah efektif dalam
menurunkan kejang dibandingkan dengan plasebo. Besarnya peningkatan tersebut hampir sama dengan

obat anti epilepsy saat ini yang sedang dicoba pada epilepsy resisten obat. Hasil ini mengindikasi bahwa
minyak ikan dosis rendah dapat mengurangi kejang dan meningkatkan kesehatan seseorang dengan
epilepsi. Penelitian ini membuktikan bahwa minyak ikan dosis rendah berpengaruh terhadap epilepsi
resisten obat

Pendahuluan
Epilepsi resisten obat merupakan penyakit yang serius, hal ini didefinisikan sebagai kegagalan pasien
dengan epilepsi untuk merespon 2 atau lebih obat antiepilepsi dalam dosis teraupetik. Pilihan
penatalaksanaan meliputi pemberian obat antiepilepsi baru diikuti dengan kemungkinan pembedahan
epilepsi, modulasi saraf atau terapi diit ( diit ketogenik atau modifikasi diet atkins). Minyak ikan
mengandung asam lemak w-3 ( asam lemak n-3), hal ini menjadi menarik karena minyak ikan dapat juga
meningkatkan kesehatan jantung, menurunkan kematian mendadak karena jantung setelah infark miokard
dan menunda onset kejang pada kejang akut model pentylenetetrazole. Asam lemak n-3 terutama asam
lemak docosahecanoic (DHA), dapat melewati sawar darah otak dan menjadi lapisan membrane lemak
sele. Asam lemak n-3 dipercaya dapat memodifikasi kanal kalsium dan sodium, mengurangi eksitabilitas
membrane di saraf dan miosit jantung. Percobaan secara random minyak ikan dosis tinggi telah dilakukan
dan menghasilkan hasil yang menjanjikan namun berlum dapat ditarik kesimpulan. Penelitian ini
bertujuan untuk mengevaluasi minyak ikan dosis tinggi dan dosis rendah pada percobaan fase II secara
random dengan kontrol plasebo secara silang pada pasien epilepsi dengan resisten obat.
Metode
Rancangan Penelitian
Rancangan penelitian ini adalah prospektif, random, 3 periode percobaan silang dengan dua dosis minyak
ikan : minyak ikan dosis rendah, dosis tinggi, atau plasebo, dalam peserta dengan kejang onset parsial
resisten obat (simple partial, kompleks parsial atau kejang tonik-klonik sekunder). Rancangana penelitian
telah dirangkum dalam gambar I.
Seluruh peserta dalam penilitian diberikan plasebo selama satu periode dari tiga periode. Tidak ada
pemberian plasebo selama praperlakuan. Seluruh terapi dibandingkan untuk efektifitas antara terapi
dengan minyak ikan (dosis rendah dan tinggi) dan plasebo. Strategi ini dipilih untuk mengurangi durasi
total dari percobaan yang sudah menghabiskan 42 minggu. Untuk tanda vital, diukur variabilitas nadi dan
pemeriksaan laboratorium, pengukuran pertama menjadi dasar nilai dari penelitian tersebut.
Intervensi yang dilakukan merupakan intervensi farmativ yang berasal dari tumbuhan alam, kapsul minya
ikan. Setiap kapsul minyak ikan mengandung 216 mg eicsapentanoic (EPA) dan 144 mg DHA, dengan
total 360 mg asam lemak n-3 perkapsul.
Kelompok dosis rendah menerima total dosis asam lemak n-3 = 1080 mg/hari ( tiga kapsul minyak ikan
per hari) dan dosis tinggi menerima total dosis asam lemak n-3 = 2160 mg/hari. Plasebo merupakan

kapsul dengan rupa, rasa, dan bau yang sama yang mengandung minyak jagung ( tidak ada EPA atau
DHA),yang setara dengan tiga kapsul minyak jagung dua kali sehari.
Minyak jagung dijadikan plasebo karena minyak jagung digunakan untuk diet orang amerika secara luas
dan tidak memiliki efek antiepilepsi, ketiga kapsul dibuat dalam gel oral, dua kali sehari . Untuk menjaga
interaksi agar tetap blind, kelompok dosis rendah menerima tiga kapsul minyak ikan dan tiga kapsul
minyak jagung untuk menjaga agar jumlah kapsul yang diterima tiap kelompok sama. Laboratorium yang
independen menyatakan bahwa obat yang diteliti tidak mengandung PCB atau logam berat lainnya.
Penelitian ini dibiayai oleh pembiayaan penelitian dari institusi kesehatan nasional. Izin penelitian obat
baru didapatkan dari FDA, tanda tangan inform consent didapatkan dari peserta saat pendaftaran pertama
kali. Penelitian ini didaftarkan pada clinicaltrias.gov (NCT00871377).
Pasien dievaluasi di UCLA pada saat pendaftaran awal, dan akhir dari 10 minggu periode pengobatan,
enam minggu periode pembersihan terjadi antara tiap periode terapi untuk menghilangkan efek dan
intervensi penelitian sebelum memulai intervensi baru. Total lama durasi untuk tiap peserta yaitu 42
minggu.
Pada saat masuk dan awal tiap periode perlakuan, tanda vital, riwayat kesehatan, pemeriksaan fisik, skala
kejang chalfront, monitoring nadi, pemeriksaan darah lengkap, panel kimia, lipid dan protein C reaktif,
kalender kejang dinilai dan divalidasi oleh peneliti setiap kali kunjungan. Tifak ada perubahan
pengobatan selama penelitian kecuali memang diperlukan untuk keamanan peserta.
Kriteria Inklusi dan Eksklusi
Kriteria inklusi yang diperlukan yaitu pria atau wanita, umur 18 70 tahun, riwayat resisten obat dengan
onset parsial atau kejang tonik klonik yang didefinisikan oleh ILAE : spesifik, riwayat yang mendapat
epilepsi parsial atau lokalisata, dan EEG dan atau MRI otak yang menunjukan adanya epilepsi parsial
atau lokalisata; tiga atau lebih simpel parsial, kompleks parsial atau kejang tonik klonik dalam satu bulan
selama minimal dua bulan dalam masa penelitian, dalam pemberian setidaknya tiga obat antiepilepsi
dalam dosis teraupetik atau dalam pemberian terapi tunggal, atau setidaknya satu percobaan dari
pemberian obat antiepilepsi dalam dosis teraupetik .
Kriteria Ekslusi meliputi : pengobatan signifikan dan progresif, problem jantung atau kesehatan lainnya,
alergi pada produk ikan atau minyak ikan ; riwayat gangguan koagulasi ; riwayat kejang non epilepsi ;
konsumsi minyak ikan dalam 30 hari sebelum masa penelitian ; perubahan obat antiepilepsi dalam 30 hari
atau kurang sebelum penelitian ; pengobatan dengan warfarin atau aspirin ; respon buruk terhadap

terapi ; penyalahgunaan alcohol dan obat obatan ; kejang yang tak terukur sebagai akibat dari kejang
cluster, atau pengawasan yang tidak baik apabila pasien tidak dapat mengukur kejangnya.
Randomisasi
Peserta di randomisasi dalam empat kelompok yang kemudian disilangkan dalam dosis rendah, dosis
tinggi dan plasebo. Seluruh peserta dirandomisasi setelah memenuhi kriteria inklusi pada pertemuan I dan
masuk pada 10 minggu pertama periode pengobatan. Tiap permulaan penelitian diikuti dengan periode
pembersihan selama 6 minggu dan kembali lagi pada periode pengobatan selama 10 minggu lalu
dilanjutkan 6 minggu periode pembersihan dan kemudian periode pengobatan akhir selama 10 minggu.
Peserta dirandomisasi menjadi 6 kemungkinan kelompok. Durasi keseluruhan penelitian yaitu selama 42
minggu.

Analisis Statistik
Kejang didapatkan dari kalender kejang penderita dan dihitung kejang per hari untuk periode pengobatan,
kemudian dihitung sebagai kejang perbulan, dimana satu bulan didefinisikan selama 28 hari. Pengukuran
berulang untuk model rancangan silang digunakan untuk mengukur nilai atau rata rata kejang. Model ini
termasuk efek terapi (Terapi 1, 2, atau 3) efek periode (A,B,C) dan terapi X interaksi periode (nonparalel) dan dilakukan juga untuk non independent (korelasi) dari observasi berulang dari pasien yang
sama

Rancangan Penelitian dan Pengukuran Keluaran Utama


Titik akhir yang utama yaitu persentase perubahan total frekuensi bebas kejang untuk minyak ikan dosis
rendah atau minyak ikan dosis tinggi dibandingkan dengan plasebo. Total frekuensi kejang didefinisikan
sebagai jumlah keseluruhan dari stereotip simpel parsial yang dapat dihitung, kompleks parsial dan
kejang tonik klonik. Hipotesis nol yaitu persentase perubahan frekuensi kejang dari kelompok minyak
ikan yang tidak berbeda dengan plasebo.
Data dari keluaran utama, total frekuensi kejang, dirubah menjadi distribusi binomial negative. Selain itu
pengukuran berulang dengan model binomial negative digunakan untuk membandingkan nilai frekuensi
kejang menggunakan nilai maksimum untuk menghitung nilai p. Keluaran sekunder (Mean Arterial
Pressure (MAP), nadi, skala kejang Chalfont, pengukuran HRV (termasuk RMSSD, SDNN, SDANN),
lipid, C reaktif protein), pengukuran yang mengindikasikan terdapat eror untuk keluaran sekunder yang di
konfirmasi dengan distribusi Gausian (normal). Selain itu pengukuran berulang dengan ANOVA
digunakan untuk mengukur rata rata dan menhitung nilai p untuk keluaran. Untuk SDNN, SDAAN,
RMSSD, detak dan MAP, hasil ditentukan dari pembagian dari awal setiap periode (pertemuan 1,
pertemuan 4, pertemuan 7). Untuk kolesterol total, LDL, HDL, dan trigliserid, tidak ada dasar pada
pertemuan ke 4. Peserta dinilai memiliki penurunan kejang pada dosis rendah jika penurunan kejang
setidaknya 50% dari kejang daripada plasebo. Hal ini berlaku yang sama pada pemberian dosis tinggi.
HASIL
Karakteristik Peserta
Tabel 1 menggambarkan data klinis dari peserta secara kohort. Rata rata umur yaitu 33 tahun, SD 10,33.
Enambelas peserta yaitu perempuan dan delapan peserta yaitu pria. Empat puluh enam peserta di lakukan
skrining untuk penelitian; 25 yang memenuhi kriteria kemudian didaftarkan. Dua puluh empat peserta
menerima setidaknya satu dosis medikasi. Gambar 2 menunjukan diagram CONSORT untuk penelitian
ini.
Titik Akhir Utama : Persentase Perubahan Frekuensi Kejang Total
Rata rata frekuensi kejang selama terapi minyak ikan dosis rendah yaitu 12,18 (SE 2,72) berbanding
17,67 kejang per bulan (SE 4,56) untuk minyak ikan dosis tinggi dan 18,34 kejang per bulan (SE4,28)
untuk plasebo. Perbedaan frekuensi kejang antara minyak ikan dosis rendah dan plasebo yaitu -33,6%,
p=0,02. Frekuensi kejang pada minyak ikan dosis tinggi hampir sama dengan plasebo, tidak ada
perbedaan yang signifikan antara dosis tinggi dan plasebo, p=0,82. Minyak ikan dosis rendah

berhubungan dengan penurunan sebesar 31% pada frekuensi kejang dibandingkan dengan minyak ikan
dosis tinggi (borderline signifikan, p=0,05).
Untuk minyak ikan dosis rendah, 5/20 (25%) mengalami penurunan kejang sebanyak 50% dibandingkan
dengan plasebo. Tiga dari 20 (15%) yang menerima minyak ikan dosis tinggi, mengalami penurunan
kejang sebanyak 50% dibandingkan dengan plasebo. Dua peserta mendapatkan periode bebas kejang
selama terapi dengan minyak ikan dosis rendah (2/20, 10%). Tidak ada peserta yang mendapatkan bebas
kejang selama terapi dengan plasebo atau minyak ikan dosis tinggi ( semua dibandingkan , p=0,22-0,48,
tes Fisher). Tabel 2 menunjukan data untuk keluaran primer dan sekunder.

Kejadian Tidak Diharapkan


Minyak ikan ditoleransi dengan baik, tidak ada kejadian yang tidak diharapkan serius selama penelitian.
Satu peserta meninggal selama penelitian , menurut hasil autopsy karena kematian mendadak karena
epilepsi (SUDEP). Peserta ini sedang dalam pemberian minyak ikan dosis tinggi ketika terjadi SUDEP.
Pada waktu yang sama, peserta tersebut juga dalam pengobatan bertingkat antiepilepsi dan aripiprazol,

sebuah antipsikotik yang dikaitkan dengan peningkatan kematian jantung. Pasien ini gagal dalam
pembedahan epilepsi, stimulasi nervus vagal, memiliki kejang tonik klonik yang sering dan ditemukan
setelah mengalami kejang disebelah tempat tidurnya dalam keadaan posisi pronasi. Penyebab kematian
yang diselidiki oleh investigator tidak berhubungan dengan pemberian minyak ikan.

Diskusi
Penemuan yang utama yaitu minyak ikan dosis rendah ( 3 kapsul/ hari, 1080 mg EPA+DHA)
berhubungan dengan pengurangan frekuensi kejang hingga 33,6% dibandingkan dengan plasebo.
Minyak ikan dosis rendah berhubungan dengan nilai responder hingga 25% dan bebas kejang sebanyak
10%. Meskipun skala percobaan disini masih perlu konfirmasi, besarnya efek dari frekuensi kejang sama
dengan banyak peneltian random obat anti epilepsi.
Minyak ikan dosis rendah juga berhubungan dengan penurunan tekanan darah, namun hasil ini signifikan
hanya bila dibandingkan dengan minyak ikan dosis tinggi. Penurunan tekanan darah mengindikasikan
bahwa minyak ikan dosis rendah memiliki efek positif pada jantung dan pembuluh darah pada pasien
dengan epilepsi resisten obat secara kohort, beberapa hasil yang penting, yaitu data yang menyebutkan
bahwa kematian karena infark miokard secara signifikan lebih tinggi pada pasien dengan epilepsi.

Sebagai catatan, beberapa penelitian besar secara random dan menggunakan kontrol dari asam lemak n-3
untuk epilepsi, yang keduanya menggunakan dosis yang lebih tinggi. Pada tahun 2005, Yuen dkk.
Pertama kali melaporkan penelitian random dengan plasebo terkontrol dari minyak ikan untuk epilepsi
pada 58 peserta dengan epilepsi, dimana 1700 mg EPA+DHA diberikan setiap hari. Tidak ada efek
samping atau interaksi obat antiepilepsi yang dilaporkan. Awalnya, terdapat penurunan kejang yang besar
dan signifikan dari peserta hingga lebih dari 50% pada periode enam minggu pertama pengobatan, namun
melewati minggu ke 12 periode pengobatan tidak ada perbedaan yang signifikan antara peserta yang
menerima terapi dengan kelompok kontrol. Perbedaan antar kelompok dalam frekuensi kejang saat awal
membuat sulit untuk mengetahui kebenaran dari perbedaan ini, fenomena yang sering terjadi pada
penelitian klinis epilepsi. Pada tahun 2008, Broomfield dkk. melaporkan penelitian secara random dengan
kelompok kontrol pada 21 peserta dengan epilepsi resisten obat dengan dosis minyak ikan yang lebih
tinggi (2200 mg/ hari EPA+DHA). Selama pengobatan periode akut, suplemen minyak ikan berkaitan
dengan pningkatan sebanyak 6 % dibandingkan dengan penurunan sebanyak 12% dari plasebo. Namun,
setelah kesimpulan selama 12 minggu, pengobatan jangka panjang dikatikan dengan penurunan yang
signifikan dari kejang, dengan 5/19 peserta mengalami penurunan kejang sebanyak 50%, banyak dari
mereka (4/5) yang secara random menerima plasebo.

Minyak ikan aman dan ditoleransi dengan baik, Badan Obat dan Makanan (FDA) Amerika merancang
dosis minyak ikan 3g/hari sebagai dosis aman (GRAS). Baru baru ini, tingkat asam lemak n-3 (bukan dari
minyak ikan) dihubungkan dengan peningkatan kejadian kanker prostat. Penemuan ini masih
kontroversial, sebagaimana sumber diet asam lemak n-3 termasuk ikan asap, memiliki kandungan tinggi
nitrat dan nitrit, telah diketahui meningkatkan resiko kanker prostat. Baru baru ini, penelitian skala besar

menemukan bahwa konsumsi minyak ikan pada usi lanjut melindungi dari resiko kanker prostat.
Penelitian hubungan asam lemak n-3 dengan kanker prostat masih dibutuhkan.
Data dari beberapa penelitian double-blind menunjukan bahwa suplementasi minyak ikan atau diet tinggi
asam lemak n-3 mengurangi resiko kematian karena infark miokard.
Data ini telah menuntun American Heart Association untuk menerbitkan pernyataan :
Bukti dari penelitian prospektif dengan prefentiv sekunder mengusulkan bahwa suplementasi EPA dan
DHS dengan jangkauan antara 0,5 1,8 g/d (atau sebagai suplemen minyak ikan) secara signifikan
mengurangi kematian karena jantung
Penelitian skala besar oleh GISSI Prevenzioni menunjukan bahwa asam lemak n-3 pada kadar 1150 mg/
hari (mirip dengan dosis rendah yang kita teliti, 1080 mg/hari) secara signifikan mengurangi kematian
dan kematian mendadak dibandingkan dengan plasebo. Mirip dengan penelitian Singh dkk, yang
menunjukan bahwa dosis asam lemak n-3 yang lebih tinggi (2g EPA/DHA/hari) secara signifikan
mengurangi kematian berkaitan dengan jantung setelah infark miokard pada 1 tahun dengan hampir 50%.
Baru baru ini, sebuah meta analisis dan penelitian intervensi dari minyak ikan gagal menunjukan
penurunan konsisten dari dari resiko kardiovaskuler. Namun, penelitian prospektif berskala besar dari
Multiethnic American menemukan efek protektif yang signifikan dari penggunaan minyak ikan, asam
lemak n-3 dan resiko kardiovaskuler. Meta analisis yang kedua menemukan bahwa minyak ikan secara
signifikan mengurangi resiko penyakit jantung dan pembuluh darah. Penulis mencatat bahwa meta
analisis yang lebih baru yang mencakup penelitian tentang dosis asam lemak n-3 sangat rendah (<500mg
per hari), yang mana dapat sebagai sub teraupetik. Dengan pro kontra tersebut diperlukan penelitian
tentang dosis minyak ikan yang optimal untuk resiko jantung dan pembuluh darah.
Kurangnya efek dari minyak ikan dosis tinggi sejalan dengan beberapa penelitian pada hewan coba.
Pemberian pada dosis tinggi asam lemak n-3 (DHA, 600 mg/kg) kejang eksaserbasi pada model
pentylenetetrazole. Perbedaan mencolok dengan dosis yang lebih renfah dari DHA (<400 mg/kg), yang
dapat mempercepat efek antikonvulsan. Sama dengan tikus, yang secara genetic resisten pada kejang,
mendapatkan peningkatan yang signifikan ketika menerima minyak ikan dosis tinggi (1000 mg/kg EPA,
700 mg/kg DHA). Penulis berhipotesis bahwa peningkatan penerimaan asam lemak n-3 dosis tinggi dapat
secara parsial mengurangi terlalu banyak asam lemak yang tidak terseterifikasi (contoh, asam
arachidonat)
Efek relative dari minyak ikan dosis rendah dibandingkan dengan minyak ikan dosis tinggi juga
dilaporkan dalam penelitian gangguan depresi. Peserta yang mengalami depresi mengalami peningkatan

mood yang signifikan dengan minyak ikan dosis rendah (1 g EPA /hari), namun tidak ada peningkatan
dengan dosis yang lebih tinggi (2 atau 4 g EPA per hari) Respon terhadap minyak ikan pada dosis rendah
untuk kejang atau depresi memiliki implikasi yang substansial untuk digunakan, diberikan pada pasien
dengan kecenderungan memiliki dosis sendiri bila dosis rendah membantu, apalagi dosis tinggi. Hasil
respon dosis juga meningkatkan implikasi substansial untuk mekanisme aksi, yang harus lebih baik lagi
diketahi apabila minyak ikan akan dijadikan terapi untuk epilepsi.
Penting bahwa hasil dari penelitian ini dikonfirmasi dengan penelitian skala yang lebih besar.
Keterbatasan meliputi pemberian dengan durasi yang pendek; peserta hanya diberikan tiap terapi untuk 10
minggu. Masih belum diketahui bahwa peningkatan dalam hal kejang pada kelompok dosis rendah ini
melewati batas waktu. Kedua, dengan rancangan silang, pra perlakuan tidak berhubungan dengan
penelitian. Hal ini dirancang untuk meminimalkan waktu dimana pasien tidak mendapatkan terapi, karena
durasi yang panjang dari pemelitian (42 minggu). Namun, karena penelitian merupakan double blind dan
dikontrol dengan plasebo, seluruh perbandingan dibandingkan dengan plasebo. Sebuah penelitian besar
dengan rancangan kelompok parallel dengan dasar pra perlakuan diperlukan untuk konfirmasi hasil ini.
Pada akhirnya, penelitian ini melibatkan tiga peserta dengan kejang simpel parsial. Inklusi dari peserta
dengan kejang simple parsial dengan obat antiepilepsi umum. Namun peserta ini dalam resisten obat yang
tinggi, dan respon mereka tidak berkontribusi dalam menunjukan efektifitas minyak ikan, dimana tidak
satupun yang mengalami pengurangan kejang lebih dari 17 %
Sebagai kesimpulan, kami melaporkan bahwa minyak ikan dosis rendah (3 kapsul per hari dengan total
1080 mg EPA+DHA) berhubungan dengan penurunan frekuensi kejang sebanyak 33,6% dibandingkan
dengan plasebo pada penelitian kohort pasien dengan epilepsi resisten obat, dan penurunan ringan namun
signfikan dari tekanan darah. Penelitian random dengan kontrol pada skala yang lebih besar tentang
minyak ikan diperlukan untuk mengkonfirmasi hasil dari penelitian ini. Minyak ikan dosis rendah
merupakan intervensi yang aman dan murah yang dapat mengurangi kejang dan meningkatkan kesehatan
jantung dan pembuluh darah pada pasien dengan epilepsi.