Polimorfisme merupakan varian dalam sekuens DNA yang dapat menyebabkan

perubahan fungsi protein dalam tubuh, tetapi karena tubuh kita sangat kompleks sehingga
terbentuk mekanisme kompensasi luar biasa untuk menormalkan fungsi tubuh, oleh
karenanya orang yang mempunyai polimorfisme ini tetap dapat mewariskan gen nya ke
keturunannya sehingga frekuensinya didalam populasi adalah lebih dari 1%. Berbeda
dengan mutasi, mutasi adalah segala bentuk perubahan pada sekuens atau urutan DNA
sehingga bila ditemukan alel mutan akan sulit di dapatkan dalam mapping gene karena
biasanya bersifat letal (meninggal dalam usia muda) jadi alel mutan tidak diwariskan dan
di populasi frekuensinya kurang dari 1%,
Polimorfisme gen inilah yang dapat memicu berbagai penyakit seperti kardiovaskuler,
sindrom metabolik, dan lainnya jika terjadi manifest.
Ada dua istilah dalam buku ini, yaitu :
1. Single gene disorder atau mutasi yang terjadi pada critical site, biasanya sudah
ditemukan pada masa kanak-kanak, contohnya Dunchen Muschular Disthrophy (DMD),
terjadi distropi pada alat gerak bawah.
2. Multifactorial gene disorder adalah mutasi gen yang dibarengi oleh faktor lain sebagai
pencetusnya baik lingkungan, nutrisi dan lain sebagainya contohnya hipertensi. Pada
orang tua yang tidak hipertensi tetapi membawa polimorfisme gen tersebut dapat
diwariskan kepada anaknya. Anak tersebut jika tidak dimanage pola hidup dan nutrisi
lebih beresiko mengidap hipertensi dini dari pada anak seusianya yang tidak memiliki
gen hipertensi.
Untuk itu, telah dikembangkan nutrigenomik dan farmakogenomik yang diharapkan
mampu menjadi solusi kesehatan individual karena genetik antara satu individu dengan
individu yang lain berbeda sehingga diperlukan kekhususan dalam menentukan nutrisi
dan obat yang tepat. Nutrigenomik dapat menjelaskan peran nutrisi terhadap genomik,
pengertian sederhananya adalah kenapa jika A dan B makan makanan z dapat
memberikan respon yang berbeda dimana B berespon lebih gemuk tetapi A masih
keadaan normal. Perkembangan nutrigenomik inilah yang didasarkan untuk
penanggulangan polimorfisme dimana diharapkan suatu nutrisi dapat menekan ekspresi
polimorfisme gen sehingga gen tersebut tidak akan diwariskan lagi kepada keturunannya.
Begitu juga untuk farmakogenomik yang secara spesifik mempengaruhi metabolisme
tubuh dengan senyawa aktifnya yang dapat mempengaruhi secara langsung ekspresi gen
untuk aktif atau nonaktif.

Secara umum bentuk keanekaragaman genetik, khususnya polimorfisme genetik

dalam pengaruh obat dapat terjadi dalam berbagai tingkat proses biologik obat dalam
tubuh, yakni :
Proses farmakokinetik: proses absorpsi, distribusi, metabolisme, dan ekskresi obat.
Proses farmakodinamik: dalam proses interaksi antara molekul obat dengan
reseptornya, di mana terdapat kepekaan reseptor yang abnormal terhadap molekul obat
(kepekaan reseptor obat).
Polimorfisme farmakogenetik dalam farmakokinetik
Polimorfisme genetik dalam proses absorpsi, distribusi, dan ekskresi obat, tidak
banyak dijumpai dan diketahui. Yang paling banyak dijumpai adalah adanya
polimorfisme dalam metabolisme obat Proses absorpsi.
Kemungkinan polimorfisme genetik dalam proses absorpsi dapat diperkirakan
kalau individu-individu dengan ciri-ciri genetik tertentu, tidak dapat mengabsorpsi obat,
nutriensia atau vitamin-vitamin karena tidak mempunyai faktor pembawa (carrier)
spesifik untuk obat atau nutriensia atau vitamin yang bersangkutan. Jadi ada kekurangan
atau defect dalam absorpsi pada mekanisme transport aktifnya. Namun ini secara teoritik,
dalam kenyataannya tidak banyak yang dijumpai atau diketahui. Tidak jelas apakah
malabsorpsi vitamin B-12 karena tidak adanya faktor intrinsik untuk absorpsi pada
individu-individu tertentu juga masuk dalam polimorfisme genetik dalam proses absorpsi
ini.
Proses distribusi. Polimorfisme genetik dalam proses distribusi secara teoritik
kemungkinan dapat terjadi apabila ada abnormalitas ikatan protein terhadap obat tertentu
oleh suatu fraksi protein tertentu. Atau distribusi obat ke organ/jaringan tertentu
(misalnya uptake iodium oleh kelenjar tiroid) dengan suatu pembawa spesifik, mengalami
gangguan dan gangguan ini disebabkan oleh karena faktor genetic.
Proses metabolisme. Bentuk-bentuk plimorfisme genetik yang banyak dikenal
adalah dalam proses metabolisme oleh karena adanya keanekaragaman enzim yang
berperan dalam metabolisme obat, baik secara kuantitatif atau secara kualitatif.
Umumnya karena adanya perbedaan secara kuantitatif enzim oleh karena sintesis enzim
yang dipengaruhi oleh faktor genetik, misalnya perbedaan antara asetilator cepat dan

asetilator lambat lebih banyak dikarenakan perbedaan aktifitas enzim asetil-transferase

karena jumlahnya yang berbeda.
Proses ekskresi. Kemungkinan adanya gangguan sekresi aktif di tubuli renalis
karena tidak adanya pembawa spesifik secara teoritik dapat terjadi.

Pengurangan dalam aksi biologis clopidogrel berhubungan dengan polimorfisme

genetik
Clopidogrel adalah agen anti-platelet banyak digunakan pada pasien dengan penyakit
jantung atau aterosklerosis serebrovaskular.
Perbedaan farmakokinetik obat disebabkan antara lain oleh adanya polimorfisme
genetic pada gen pengkode enzim pemetabolisme obat. CYP2C19 adalah salah satu gen
pengkode enzim sitokrom P-450 dengan frekuensi polimorfisme yang tinggi di Asia.
Dalam penelitian ini telah ditentukan frekuensi alel CYP2C19*2 dan CYP2C19*3.
Pada polimorfisme CYP2C19 dapat menyebabkan penurunan aktivitas anti-platelet
clopidogrel, sehingga meningkatkan peristiwa laju jantung (CV), termasuk kerusakan
pada CV , infark miokard, stroke, serta trombosis stent. Beberapa studi telah
menunjukkan bahwa dosis clopidogrel lebih tinggi dapat diberikan untuk mengatasi
masalah ini. namun, perlu dicatat bahwa pengobatan dosis yang lebih tinggi untuk
mencapai keberhasilan pengobatan pada sistem CV harus diimbangi terhadap
peningkatan risiko perdarahan saluran cerna.
Clopidogrel terkait perdarahan saluran GI (gastrointestinal) sangat terkait dengan
aktivitas anti-platelet yang kuat. Sebagai anti-platelet, clopidogrel dapat menghambat
pelepasan pro-angiogenik faktor pertumbuhan dari platelet, yang memainkan peran
penting dalam mempromosikan penyembuhan luka lambung yang berkembang karena
penyebab lain, seperti infeksi pada pylori, dan penggunaan kronis NSAID atau steroid.
Parameswari, Doti. 2007. PENENTUAN FREKUENSI ALEL CYP2C19*2 DAN
CYP2C19*3 DENGAN METODE PCR-RFLP. Online (http://digilib.itb.ac.id/gdl.php?
mod=browse&op=read&id=jbptitbpp-gdl-dotiparame-26859 diakses tanggal 19 Mei
2015)

Farmakogenomik
Farmakogenomik adalah studi tentang bagaimana gen mempengaruhi respon seseorang
terhadap obat. Bidang yang relatif baru ini menggabungkan farmakologi (ilmu obatobatan) dan genomik (studi gen dan fungsi mereka) untuk mengembangkan efektif, obat
yang aman dan dosis yang akan disesuaikan dengan genetik seseorang.

Banyak obat yang saat ini tersedia adalah "satu ukuran cocok untuk semua," tetapi
mereka tidak bekerja dengan cara yang sama untuk semua orang. Ini bisa sulit untuk
memprediksi siapa yang akan mendapatkan keuntungan dari obat, yang tidak akan
merespon sama sekali, dan yang akan mengalami efek samping negatif (disebut reaksi
obat yang merugikan). Reaksi obat yang merugikan adalah penyebab signifikan dari
rawat inap dan kematian di Amerika Serikat. Dengan pengetahuan yang diperoleh dari
Proyek Genom Manusia, peneliti mempelajari bagaimana perbedaan diwariskan dalam
gen mempengaruhi respon tubuh terhadap obat. Perbedaan genetik ini akan digunakan
untuk memprediksi apakah obat akan efektif untuk orang tertentu dan untuk membantu
mencegah reaksi obat yang merugikan.
Bidang pharmacogenomics masih dalam masa pertumbuhan. Penggunaannya saat ini
cukup terbatas, tetapi pendekatan baru dalam studi dalam uji klinis. Di masa depan,
pharmacogenomics akan memungkinkan pengembangan obat disesuaikan untuk
mengobati berbagai masalah kesehatan, termasuk penyakit jantung, penyakit Alzheimer
, kanker, HIV / AIDS, dan asma.

SINTESIS LI
Pada kasus ini, kemungkinan Ny. Hafsah mengalami polimorfisme genetik pada gen
pengkode enzim pemetabolisme obat yang pada kasus ini yaitu CYP2C19.
CYP2C19 adalah enzim yang memetabolisme obat yang dikonsumsi Ny. Hafsah,
yaitu clopidogrel. Adanya polimorfisme tersebut menyebabkan adanya perbedaan
farmakokinetik pada tubuh Ny.Hafsah.

ANMAL
Bagaimana farmakoterapi yang tepat untuk Ny. Hafsah?

Sebaiknya diberikan secara farmakogenomik, karena pada kasus ini, Ny. Hafsah
mengalami polimorfisme genetik pada gen pengkode enzim pemetabolisme obat yang
pada kasus ini yaitu CYP2C19. Beberapa studi telah menunjukkan bahwa dosis
clopidogrel diberikan dalam jumlah yang lebih tinggi dapat diberikan untuk mengatasi
masalah ini. namun, perlu dicatat bahwa pengobatan dosis yang lebih tinggi untuk
mencapai keberhasilan pengobatan pada sistem CV, harus diimbangi terhadap
peningkatan risiko perdarahan saluran cerna.
Bagaimana klasifikasi anamnesis? Saat kapan allo-anamnesis bisa dilaksanakan?
Anamnesis adalah riwayat yang lalu dari suatu penyakit atau kelainan berdasarkan
ingatan penderita pada waktu dilakukan wawancara dan pemeriksaan medik/ dental.
Ditinjau dari cara penyampaian cerita, dikenal dua macam anamnesis. Pada Auto
Anamnesis, cerita mengenai keadaan penyakit disampaikan sendiri oleh pasien .
Disamping itu terdapat keadaan dimana cerita mengenai penyakit ini tidak disampaikan
oleh pasien yang bersangkutan, melainkan melalui bantuan orang lain. Keadaan seperti
ini dijumpai umpanya pada pasien bisu, ada kesulitan bahasa, ada kesulitan dalam
berbicara, penderita yang mengalami kecelakaan atau pada anak-anak kecil. Cara ini
disebut Allo Anamnesis (Haryanto, dkk., 1991)

FARMAKOKINETIK CLOPIDOGREL :
ABSORPSI
Bioavailabilitas
Cepat diserap setelah pemberian oral, minimal 50% dari dosis oral diabsorpsi. Puncak
konsentrasi plasma dari metabolit aktif terjadi sekitar 30-60 menit menyusul dosis oral.
Onset :
Setelah pemberian oral dosis tunggal, penghambatan agregasi platelet yang tergantung
dosis dapat diamati pada 2 jam.
Dosis berulang (75 mg per hari) menyebabkan penghambatan agregasi platelet yang
diinduksi ADP pada hari pertama, dan penghambatan steady-state (40-60%) terjadi pada
3-7 hari.
Durasi
Setelah penghentian, agregasi platelet dan perdarahan kali secara bertahap kembali ke
awal di sekitar 5 hari.
Makanan
Pada pria sehat, administrasi dengan makanan tinggi lemak atau standar menurun berarti
menghambat agregasi platelet oleh <9% . Meskipun makanan penurunan konsentrasi
plasma puncak dari metabolit aktif sebesar 57%, paparan sistemik terhadap metabolit
aktif tidak berefek.
Populasi Khusus

Konsentrasi plasma puncak dan paparan metabolit aktif clopidogrel mengalami

penurunan sebesar 30-50% pada pasien dengan penurunan fungsi genetik CYP2C19
METABOLISME
Ekstensif dimetabolisme melalui 2 langkah jalur: 1) esterase-dimediasi hidrolisis untuk
tidak aktif turunan asam karboksilat 2) pembentukan metabolit aktif tiol dimediasi oleh
isoenzim CYP (misalnya, 2C19, 3A4, 2B6, 1A2).
ELIMINASI
Rute Eliminasi
Diekskresikan dalam urin (50%) dan dalam tinja (46%).
Waktu Paruh
Clopidogrel: Sekitar 6 jam setelah dosis oral tunggal 75 mg.
Aktif metabolit: 30 menit