16-08-2015

FARM121Farmacologa
UniversidadAndrsBello
FacultaddeMedicina
EscueladeQumicayFarmacia

COMPILADO
Farmacocintica LADME

Esquema de las etapas farmacocinticas:

Lib-Dis

M-E

Circulacin
General

Ke

Ka

Eliminacin
General

C
Fupp

Flibre

Distribucin

disolucin
Efecto Teraputico
Efecto Txico

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Absorcin

Vas de Administracin

La Absorcin se observa en:

Va oral, rectal y sublingual
Va
Parenteral
(Intramuscular,
subcutnea, etc)

No se produce absorcin en:

Va Parenteral Endovenosa

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Absorcin de frmacos: Caractersticas de los frmacos

que afectan la absorcin.
Coeficiente de particin (solubilidad)
Tamao y peso molecular.
Grado de disociacin
Carga

Lipofilia

La velocidad de difusin de los

frmacos depende la gradiente
de concentracin.
frmaco

intracelular

extracelular

Absorcin de frmacos:
Mecanismos de paso de frmacos a travs de
membranas biolgicas.
Frmaco

Difusin
Simple

Difusin
Facilitada

Difusin
Poros

Transporte
Activo

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Absorcin de frmacos:
Factores que regulan la velocidad de absorcin.
Existen 2 tipos de Factores:
1) Factores que dependen del frmaco.
Lifofilia .
Concentracin.
Carga.
Forma farmacutica.
2) Factores que dependen del sitio de administracin.
Superficie
Irrigacin sangunea
pH del medio

Conceptos importantes: Cintica de primer orden

Ka Ke

Ke>>>Ka

Ka>>>Ke

Desde que se
administra el
frmaco coexisten
todos los procesos
farmacocinticos
(Absorcin,
Distribucin,
Metabolismo y
Excrecin).
dC/dt = -Ke*C

La cintica de primer orden es comn en la mayora de frmacos.

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Alcoholemia (mg/100 mL)

Conceptos importantes: Cintica de orden cero

200

La velocidad de
eliminacin no es
proporcional a la
concentracin del
frmaco presente.
Se elimina una
cantidad de
frmaco
constante

100

dC/dt = -K

400
300

Tiempo

Ejemplo: Medicin de las concentraciones plasmticas de etanol.

Conceptos importantes: Cintica de segundo orden

Cantidad de compuesto C
formado

Conocida como la
cintica de
saturacin de
Michaelis-Menten.

Cantidad de Frmaco A agregado

La concentracin del
frmaco en un
momento excede la
capacidad de los
sistemas enzimticos
(enzimas de
biotransformacin,
de transporte)
dC/dt = Vmax*C(Km+C)

Ejemplo: Fenitona, Barbitricos a altas dosis.

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Farmacocintica segn la va de Administracin

[Frmaco]p

A:Intravascular

B:Intramuscular
C:Subcutneo
D:Oral

Tiempo(h)

Biodisponibilidad

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Biodisponibilidad (BD)
Causas de una baja biodisponibilidad oral

Falta de solubilidad del frmaco

Formacin de complejos con alimentos u otros

frmacos

Destruccin por pH estomacal, enzimas intestinales o

de bacterias

Efecto primer paso heptico e intestinal

Factores que afectan la BD:

- motilidad gastrointestinal
- flora intestinal
- actividad de enzimas hepticas
- formulacin farmacutica

Bioequivalencia
Dos productos son bioequivalentes cuando no presentan
diferencias significativas en la velocidad de absorcin (Cmx a
igual Tmx) y en el grado de absorcin (ABC) de la formulacin.

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Distribucin

Importante:
Solo las molculas de frmaco libre pueden abandonar la
circulacin general y distribuirse a todos los tejidos del
organismo.
Distribucin

Frmaco

(unido)- PP

Frmaco

(libre)

Efecto Teraputico

PP

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Factores que regulan la Distribucin de frmacos:

Capacidad de unin a protenas plasmticas
Unin a tejidos
Flujo sanguneo de rganos y tejidos.
Caractersticas fisicoqumicas del frmaco: Liposolubilidad.
Diferencia regional de pH

a) Unin a protenas plasmticas:

+

Caractersticas de la UPP:
La UPP es reversible:
+

Si la [Frmaco]

Libre

la liberacin del
Frmaco del complejo
Frmaco-Protena

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b) Flujo sanguneo de rganos y tejidos:

rgano

Hueso
Cerebro
Grasa
Corazn
Riones
Hgado
Msculo
Piel

Velocidad de Perfusin
(mL/min/mL de tejido)
0,02
0,5
0,03
0,6
4,0
0,8
0,025
0,024

% del gasto cardaco

5
14
4
4
22
27
15
6

Equilibrio Rpido:
pulmones, cerebro, riones
Equilibrio lento:
msculo, grasa, hueso, piel

Como expresamos la distribucin?

El parmetro farmacocintico que expresa la distribucin es
el:
Volumen de Distribucin (Vd)
Vd: Es un valor terico que relaciona la cantidad de
frmaco administrada con la concentracin sangunea
alcanzada.

VD se expresa en (L o L/Kg)
El VD depende de:
- Volumen real en que se distribuir el frmaco
- La unin del frmaco a protenas plasmticas
- Unin a los tejidos

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Como explicamos
que exista VD tan
diferentes?

Agua Total
Liq. Intersticial

Plasma

Volumen de Distribucin Aparente:

VDap = Dosis
CP

Es un volumen aparente, porque es

el volumen en que tendra que haberse
disuelto la dosis administrada del frmaco
para alcanzar la concentracin plasmtica
observada.

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Biotransformacin
de Frmacos

Qu es la eliminacin?

Es el proceso mediante el cual finaliza la

accin de un frmaco en el organismo.

Biotransformacin+Excrecin

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Factores que modifican la BT de frmacos

Gentica, edad, sexo, patologas, fisiolgicos
(embarazo), ambiente, otros frmacos

Patrn metablico

La variabilidad individual en la respuesta a

frmacos est dada principalmente por la
etapa de metabolizacin.

Principales tejidos en
dnde ocurre la BT de frmacos

Hgado
Plasma
Mucosa intestinal
Menos importantes
Cerebro
Pulmn
Rin
Piel

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BT y Actividad Farmacolgica
Activacin:
un compuesto inactivo (profrmaco) se transforma en
otro farmacolgicamente activo.
Enalapril se convierte en Enalaprilato.

Esterasas

Enalapril

Enalaprilato

BT y Actividad Farmacolgica
Mantencin de la actividad farmacolgica:
Un compuesto activo se transforma en
metabolito(s) metabolitos ms activo(s).

un(os)

Diazepam es convertido en oxazepam, derivado ms

activo farmacolgicamente.

O2

Diazepam

Oxazepam

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BT y Actividad Farmacolgica
Inactivacin:
Un compuesto activo se transforma en un(os) metabolito(s)
metabolitos menos activo(s) o inactivo(s).
Ranitidina (antagonista del receptor H2) es metabolizada en
N-desmetilranitidina.

CH3

BT y Actividad Farmacolgica
Modificacin cualitativa de la actividad farmacolgica:
Se cambia una actividad farmacolgica por otra.
Loxapina (neurolptico) sufre N-desmetilacin y se
transforma en amoxapina (antidepresivo).

CH3

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BT y Actividad Farmacolgica
Toxicidad:
Se originan metabolitos ms txicos que el compuesto
inicial.
El paracetamol origina un metabolito que reacciona con
proteinas y ac.nucleicos generando toxicidad.

CYP450

Paracetamol

NAPQI

Reacciones de BT

Fase I (no sintticas)

Se introducen grupos -OH, -COOH, -NH2

oxidacin
hidrlisis
reduccin

> polaridad

Fase II (sintticas)
Se unen con sustancias endgenas

conjugacin

> tamao molecular

> polaridad

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Sistema Microsomal
Las enzimas estn en la membrana del retculo
endoplsmico liso (frmacos lipoflicos).
No es especfico
Es inducible inductores enzimticos
Ej:fenobarbital,alcohol,rifampicina,nicotina

Seinhibe inhibidoresenzimticos
Ej:eritromicina,ketokonazol,fluoxetina

Lasprincipalesenzimasinvolucradasenla
oxidacinmicrosomal sonlasdelsistema
oxidativodelcitocromoP450.

CYP que metabolizan frmacos

CYP1, CYP2 y CYP3 participan en metabolizacin de frmacos.

Polimorfismos: 2D6,

2C9,

2C19

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Frmacos que son sustrato de CYP

P- 450

Sustrato

CYP3A4

60% medicamentos

CYP2D6

bloqueadores, codena, opioides

CYP2C9

Fenitona, warfarina, AINEs

CYP2E1

alcohol, halotano, paracetamol

CYP1A2

Cafena, teofilina, paracetamol

La mayora de los medicamentos son

metabolizados por varias CYP simultneamente

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Otras reacciones de Fase I

Cundo la Fase I no es suficiente

Fase I (OH COOH NH2)

Fase II

Conjugacin

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Fase II: Conjugacin

Numerosas reacciones
Sustratos: metabolitos fase I

Unin del F a pequeos grupos

endgenos por transferasas en el
hgado

Ac. glucurnico (de glucosa)

Acetilos (de acetil coA)
Sulfatos (de aminocidos)
Metilos (de aminocidos)
Glutatin (celular)

Ej: Morfina
Ej: Sulfas
Ej: Cloranfenicol
Ej: Anfetamina
Ej: Paracetamol

Ejemplo Final: BT Fenitona

Fenitona
Altamente lipfila

Fase I (CYP)
4-Hidroxifenitona
Ligeramente
hidrosoluble

Fase II(UGT + UDP + AG)

-D-glucurnido de
4-hidroxifenitona

Muy hidrosoluble

Excretable!!

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Factores que
modifican la BT de
Frmacos

Factores que afectan la

BT

Gentica (sexo, dotacin enzimtica)

Temporales (edad)
Fisiolgicos (embarazo)
Ambientales
(contaminantes,
alimentacin)
Patologas (insuficiencia heptica)
Farmacolgicos (interacciones)

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Factores que modifican metabolismo

Edad : Nios

Los niveles de enzimas microsomales son bajos a causa de la

inmadurez del hgado. Su produccin de protenas es baja.

Vida frmacos
Riesgo toxicidad

RAM especficas en pediatra

Florez J. Farmacologa Humana 3ed

Problemas glucuronidacin

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Farmacologa geritrica

BT heptica
Flujo heptico

Vida frmacos

Funcin renal

Riesgo toxicidad

Vidas plasmticas de frmacos

en adultos jvenes y ancianos

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Factores Fisiolgicos (embarazo)

Aumento de progesterona promueve
progresivamente la BT heptica de los frmacos,
debido a la accin inductora del CYP3A4.
Aumento de estrgenos produce la disminucin
del metabolismo del diazepam y de la cafena.

Factores Ambientales
Algunos contaminantes son inductores de enzimas
de BT.
Humo del cigarillo aumenta la cantidad de CYP1A1.

La dieta influye en la dotacin enzimtica de un

individuo.
Verduras crucferas (ej: repollo o coles de Bruselas)
incrementan algunas reacciones de oxidacin y
glucuronidacin.
El jugo de pomelo inhibe al CYP3A4.

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Factores Patolgicos
El estrs produce aumento de la BT debido al
aumento de glucocorticoides (inductores de la
sntesis proteica).
Insuficiencia y cncer heptico disminuyen la BT
(prdida de hepatocitos funcionales).

Factores Farmacolgicos
A nivel enzimtico
(principalmente Cyp450):
Inductores
Inhibidores

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Interaccin Farmacolgica
Induccin/Inhibicion CYP
[Frmaco]
plasma

Intoxicacin

Fracaso
teraputico

tiempo

tiempo

Inhibidor

Inductor

Hepatoxicidad por Paracetamol

Glucuronidacin

Sulfatacin
Oxidacin va
CYP

Antdoto:
N-acetilcistena
(precursor
GSH)
Conjugacin con GSH

Unin a protenas y ac. Nucleicos

HEPATOTOXICIDAD

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Principales frmacos hepatotxicos

AINES
Halotano y anestsicos generales
Antituberculosos
Antimicrobianos
Psicofrmacos
Anticonceptivos
Antineoplsicos e inmunosupresores

Mecanismo de hepatotxicidad no necesariamente

ligado a inhibicin/induccin enzimtica.

Grados de severidad de la
Hepatotoxicidad
Elevacin asintomtica de enzimas
Sintomatologa moderada
Grave con insuficiencia heptica progresiva
Mortal

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Excrecin de Frmacos

Introduccin: Recordemos las etapas farmacocinticas.

Absorcin

Va Enteral

Distribucin
Circulacin
General

Biotransformacin

Frmaco
Va Parenteral

Fupp

Flibre

Eliminacin

Efecto Teraputico
Efecto Txico

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Rin: rgano depurador por excelencia.

Nefrn

Nefrn

Glomrulo.
Tubulo Contorneado Proximal.
Asa de Henle.
Tbulo Contorneado Distal.
Ducto Colector.

Eliminacin:

A travs de la excrecin renal se eliminan:

Frmacos inalterados
Metabolitos activos
Metabolitos inactivos

La excrecin por va urinaria utiliza los siguientes procesos:

Filtracin glomerular
Secrecin tubular.
Reabsorcin tubular.

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Eliminacin:

Filtracin glomerular

Eliminacin:Secrecin tubular.

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Eliminacin:

La Secrecin tubular es un proceso activo.

Ocurre en el Tbulo Contorneado Proximal.
El frmaco se secreta al lumen tubular por dos sistemas:
Transporte para cidos orgnicos
Transporte para bases orgnicas
ASA
Acetozolamida
Cefalosporinas
Clorpropamida
Espironolactona
fenobarbital
Furosemida
otros

Anfetaminas
Amitriptilina
Desipramina
Dopamina
Morfina
Quinidina
Nortriptilina
otros

Eliminacin:Reabsorcin tubular.

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Eliminacin:

La alcalinizacin de la orina
aumenta la eliminacin de cidos
dbiles, como barbitricos o
salicilatos.
La acidificacin de la orina
favorece la eliminacin de bases
dbiles, como las anfetaminas o la
quinidina.

Excrecin hepatobiliar

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Excrecin Hepatobiliar

Frmacos de alto peso molecular y muy

apolares son excretados mayoritariamente por la
bilis, ya que no son excretados adecuadamente por
el rin.
Representa la va principal de excrecin para los
metabolitos de fase II (los conjugados son
molculas polares de alto peso molecular).

Recirculacin Enteroheptica

HGADO
Conjugados Fase II
Reabsorcin

Frmaco

Recirculacin
enteroheptica
Hidrlisis

Bilis

INTESTINO
Conjugados
Heces

Flora bacteriana

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Excrecin pulmonar

Excrecin Pulmonar
Gases y compuestos voltiles se excretan
por esta ruta (xido ntrico, etanol).
No existen transportadores especficos,
ocurre principalmente a travs de difusin
pasiva.

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Excrecin
en sudor y saliva

Excrecin en Sudor y Saliva

Ocurre en forma minoritaria.
Difusin de molculas pequeas, lipoflicas
y neutras.
Concentracin del frmaco excretado
depende del pH del sudor o saliva (ion
trapping).
Algunos frmacos excretados por la piel
pueden generar irritacin.

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Excrecin en la leche

Excrecin en la leche
Similar a la excrecin en sudor y saliva.
Los frmacos se acumulan en la leche, porque
tiene:
pH ms cido que el plasma (pH 6,5), ocurriendo
ion trapping de frmacos bsicos. (ej: morfina,
codena)
Alta concentracin de protenas (frmacos se unen).
Alta concentracin cidos grasos (frmacos
lipoflicos).
Alta concentracin de calcio (ej: tetraciclinas).
Administracin del frmaco a la
madre en forma intermitente y
corta. Justo despus de
alimentar a la guagua.

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Vida media y Clearence

Vida media (t): Corresponde al tiempo
necesario para que la concentracin
plasmtica de un frmaco disminuya a la
mitad.
Clearence global: salida irreversible del
frmaco desde el organismo. Tambin se
le
conoce
como
depuracin
o
aclaramiento
Corresponde a la fraccin del volumen de
distribucin que es depurada por unidad
de tiempo.
CLglobal = Vd x Keliminacin

Clearence Global
El Clearence global involucra los siguientes
procesos:
CLglobal = CLrenal + CLheptico + CLotras vas
CLglobal = Vd x (Kerenal + Keheptica + Keotras vas)

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