Principios de La Terapia Antimicrobiana

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Vet Clin Small Anim 36 (2006) 1003-1047
CLNICAS VETERINARIAS
S AU N D E R S
MEDICINA DE PEQUEOS ANIMALES
Principios de la terapia antimicrobiana

Dawn Merton Boothe, DVM, PhD
Department of Anatomy, Physiology, and Pharmacology, 109 Greene Hall, College of Veterinary
Medicine, Auburn University, AL 36849, USA
UTILIZACIN JUICIOSA DE LOS ANTIMICROBIANOS

Incluso los clnicos con experiencia pueden no darse cuenta que administrar antibiticos a un
paciente no slo afecta al paciente sino tambin a su medio ambiente y a todas las personas que
entran en contacto con ese ambiente. Con esta afirmacin, Dancer resume la importancia de
la terapia juiciosa de los antimicrobianos en medicina veterinaria (y humana) [1]. Claramente, la
razn de ms peso para practicar una utilizacin juiciosa de los antimicrobianos es facilitar el
xito teraputico. La definicin de xito teraputico est cambiando para incluir la erradicacin
de la infeccin y evitar las resistencias. Los dos objetivos no tienen que ir necesariamente de la
mano. Sin embargo, si se alcanzan concentraciones suficientes de antimicrobianos en el punto
de infeccin de manera que se matan todos los microorganismos infectantes, entonces ambos
objetivos coinciden. El mantra los bichos muertos no mutan debera ser la fuerza conductora
que hay detrs de la utilizacin antimicrobiana.
La utilizacin juiciosa de los antimicrobianos tambin debera seguirse debido a las consideraciones de salud pblica. La utilizacin veterinaria de antimicrobianos se ha escrutado intensamente en las pasadas dcadas. La atencin se ha orientado principalmente hacia la utilizacin
de los antimicrobianos como promotores del crecimiento en animales de consumo, y las posteriores infecciones resistentes en las personas. Sin embargo, la atencin se est desviando hacia
las mascotas domsticas. Esto refleja un incremento espectacular en el nmero de animales
domsticos, as como una relacin ms prxima entre las mascotas y sus propietarios. Ms an,
muchos antimicrobianos utilizados en pequeos animales estn aprobados para utilizarlos en
las personas. Adems, un grupo de organismos se ha transmitido entre los pequeos animales y
sus propietarios. Por ejemplo, las cadenas resistentes de Staphylococcus intermedius, Campylobacter spp, Salmonella spp, y Escherichia coli se han citado como posibles problemas zoonticos [2,3]. Se han aislado Staphylococcus aureus resistentes a la meticilina (SARM) en los
miembros de una familia y las mascotas de una misma casa. En los perros, las cadenas de E. coli
son filogenticamente similares a las cadenas patgenas que causan infeccin en las personas;
ms del 15% de los depsitos fecales caninos en el ambiente contiene cadenas de E. coli relacionadas con cadenas virulentas humanas [4].
En medicina humana, la administracin de los antibiticos (utilizacin juiciosa de los antimicrobianos) se ha convertido en el centro de atencin para reducir las resistencias [5]. La profesin veterinaria debera ser prudente para seguir el mismo patrn. Hay que ir ms lejos. Es
necesario que acabe la poca de utilizar antimicrobianos porque no haya una opcin teraputiDireccin electrnica: boothdm@auburn.edu
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ca mejor, con la creencia de que los frmacos son inocuos, o el diseo de la dosificacin basada en el coste y la conveniencia, ms que en la farmacodinmica y la farmacocintica. La utilizacin de antimicrobianos debe tener un impacto mnimo en el paciente, el hospital y la comunidad; sin embargo, debe hacerse de manera que no se pierda la posibilidad de que la terapia
funcione. Como es lgico, las decisiones teraputicas respecto a la terapia antimicrobiana de los
pacientes infectados son las ms difciles de tomar. A diferencia de la mayora de otros tratamientos farmacolgicos, la terapia antimicrobiana debe tener en cuenta los factores microbianos, farmacolgicos y del paciente (tringulo quimioteraputico), muchos de los cuales vencen
a las terapias eficaces hasta el punto de provocar el fallo de la misma. La terapia antimicrobiana tiene ms posibilidades de funcionar cuando se mata el microbio infectante. Esto, por otro
lado, est facilitado por la identificacin de un frmaco con un espectro estrecho (no amplio) y
por el diseo de una dosificacin basada en la farmacodinmica microbiana y la farmacocintica del hospedador, con los ajustes realizados para acomodar los factores microbianos y del
hospedador (fig. 1).
IDENTIFICAR LA NECESIDAD DE LA TERAPIA ANTIMICROBIANA

La primera decisin y, probablemente, la ms importante que hay que tomar respecto a la terapia antimicrobiana es confirmar su necesidad. Con algunas excepciones, como el tipo de frmaco, los antimicrobianos se consideran seguros. Sin embargo, la aparicin perniciosa de resistencias a lo largo de las dcadas previas ha enseado a las profesiones mdicas que los
antimicrobianos no son frmacos inocuos. La falta de reacciones adversas discretas a los antimicrobianos en los pacientes no debera tomarse errneamente como una falta de sucesos
adversos. Por desgracia, la primera decisin respecto a la terapia antimicrobiana es, probablemente, la ms difcil. Verificar la presencia de una infeccin y su punto de localizacin puede,
simplemente, no ser posible con los mtodos diagnsticos actuales. La infeccin, con frecuencia, no se puede discriminar de otras causas de inflamacin. Con el tiempo, los mtodos de
deteccin ms nuevos basados en tcnicas diagnsticas moleculares, como la reaccin en cadena de la polimerasa (PCR), podrn probar en ltima instancia que son las herramientas diagnsticas ms importantes en las enfermedades infecciosas. Aunque el cultivo y el antibiograma
(C&A) pueden ser una herramienta poderosa en la orientacin de la terapia, puede que no discriminen entre infeccin, definida como los organismos patgenos que se reproducen, y colonizacin, definida como la presencia de microflora normal. De hecho, actualmente, uno de los
pocos medios con los que se puede confirmar la infeccin es la revelacin citolgica de
los organismos fagocitados.
La utilizacin indiscriminada de antimicrobianos est desaconsejada por muchas razones;
entre ellas est el riesgo de la superinfeccin, el desarrollo de organismos resistentes, el coste,
la inconveniencia y el aumento de la toxicidad del hospedador. La presin de la seleccin que
conduce a organismos resistentes y la superinfeccin van de la mano. Una parte de los sistemas
corporales se caracteriza por una microflora normal. Estn incluidas las superficies externas
(piel y conjuntiva del ojo) y las superficies internas (revestimiento de los sistemas respiratorio,
digestivo y urogenital). Los organismos simbiontes ayudan a mantener el equilibrio microbiano a travs de interacciones hospedador-microbio, proporcionando efectos beneficiosos (pH
ambiental ms bajo) y bloqueando la colonizacin por parte de microbios ms peligrosos. Los
antibiticos secretados por estos organismos mantienen la composicin de la bacteria comensal aerbica y anaerbica ms apropiada para la salud del hospedador. La mayor parte de la
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PRINCIPIOS DE LA TERAPIA ANTIMICROBIANA
Punto inaccesible
Signos clnicos
Citologa
Organismos fagocitados
Punto normalmente estril
Identificacin
necesaria
Punto accesible
Patologa clnica
Identificacin del
microbio diana
Tincin de Gram
Infeccin simple,
no complicada
Se puede resolver la infeccin

sin antibiticos?
No
S
Terapia antimicrobiana previa?

No
Seleccionar un
frmaco de
espectro lo ms
estrecho posible
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Terapias alternativas
Infeccin que pone

en peligro la vida?
Terapia
emprica
Cultivo y antibiograma
Mtodos apropiados
Crecimiento puro, vibrante
Identificar el tejido diana

Fcil de penetrar Difcil de penetrar
Hidrosoluble
o liposoluble
Frmaco
liposoluble
Evaluacin de la respuesta del hospedador

Marcada
Organismos
intracelulares
Frmaco que se acumula
en los macrfagos
Clulas inflamatorias
Eliminar los restos
Evaluar los factores microbianos
Frmaco liposoluble
Biofilm
Evaluar el estado del hospedador

Modificar la
dosificacin
como sea
apropiado
Inmunocomprometido
Enfermedad renal
Enfermedad heptica
Bactericida
Evaluar el riesgo de toxicidad

Aplicar protocolos
protectores
Terapia combinada
Alta
Baja
Seleccin de la ruta
Aceptacin del cliente
Seleccin del frmaco
Eficacia: diana
TDPC > CIM = 50%
Resistencia: diana
TDPC > CIM = 75-100%
Diseo de la dosificacin
Antibiticos dependientes
del tiempo
Frmacos dependientes
de la concentracin
Eficacia: diana
Cmx: CIM 10
AUC: CIM 125
Resistencia: diana
CPM, AUC: CIM 250
Establecer la duracin
< 7 das
Cambio apropiado
en el paradigma?
Infeccin crnica
4-6 semanas
7-10
Omisin inadecuada?
Dosificacin pulsada
Recultivo y revaluacin
Fig. 1. rbol para la toma de decisiones para seleccionar un antimicrobiano. AUC: rea bajo la
curva; Cmx: concentracin mxima del frmaco; CIM: concentracin inhibitoria mnima; CPM:
concentracin preventiva de mutacin; TDPC: tiempo para la concentracin pico del frmaco.
flora normal est formada por comensales que no perjudican ni ayudan al hospedador. Por el
contrario, los organismos oportunistas son aquellos que tienen la capacidad de volverse patgenos, especialmente si la salud del hospedador est afectada. Los organismos nosocomiales
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son organismos oportunistas que se adquieren, generalmente, del medio ambiente; una infeccin nosocomial surge por lo menos 48 horas despus de la admisin en el hospital. La alteracin del ambiente, incluyendo la utilizacin de antimicrobianos que alteran la poblacin anaerbica, altera el equilibrio de la microflora normal y aumenta el riesgo de infeccin. Uno de los
ejemplos ms recientes es la aparicin de infecciones por Clostridium difficile, que alcanzan
proporciones epidemiolgicas en medicina humana como resultado de la utilizacin de antimicrobianos; se han descrito circunstancias similares en medicina veterinaria [6]. Vase la exposicin, ms adelante, sobre resistencia antimicrobiana.
IDENTIFICACIN DEL ORGANISMO DIANA

Terapia antimicrobiana emprica
La identificacin del objetivo es la segunda decisin crtica que hay que tomar para realizar una
terapia antimicrobiana juiciosa. La seleccin de la terapia antimicrobiana puede ser emprica,
es decir, basada en datos histricos [7], o basada en aislamientos identificados por cultivo obtenidos en el punto de infeccin. Ningn mtodo garantiza la identificacin adecuada, especialmente si el punto de infeccin es desconocido, pero el riesgo de equivocarse es mayor con la
seleccin emprica. La utilidad de la tincin de Gram en la seleccin antimicrobiana no debera
sobrestimarse como herramienta para identificar la infeccin y el microorganismo aislado, y
estrechar el espectro antimicrobiano.
Aunque los datos histricos proporcionan una visin de los patgenos (definidos como los
microbios capaces de causar dao al hospedador [8]), estos patgenos pueden simplemente
reflejar la flora normal de los puntos infectados. Muchos organismos considerados patgenos
tambin son flora normal, incluyendo E. coli, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, y S. intermedius. La fuente de infeccin puede ayudar a estrechar el espectro de la terapia
emprica; algunos organismos tienen ms probabilidades de infectar algunos sistemas corporales ms que otros. Por ejemplo, el tracto genitourinario con frecuencia est infectado con aerobios gramnegativos, inicialmente, seguido de anaerobios [9,10]. Para los pacientes crticos, los
organismos generalmente representan la flora normal del canal alimentario u organismos nosocomiales [11]. Los pacientes granulocitopnicos o inmunocompetentes de algn otro tipo
tambin tienen ms probabilidades de infectarse con organismos aerobios gramnegativos. Aunque, histricamente, los antibiticos de amplio espectro se consideraron predeciblemente
efectivos para el tratamiento emprico en estas situaciones, cada vez lo son menos, y la utilizacin de un frmaco de amplio espectro aumenta el desarrollo de resistencias, incluso si el frmaco es efectivo contra el patgeno infectante.
Por desgracia, la flexibilidad que se permite con la seleccin antimicrobiana emprica est
disminuyendo. Ya en 1992, Hardie document que la seleccin emprica con frecuencia es errnea. En su estudio de atencin a pacientes crticos tratados empricamente, la terapia antimicrobiana inicial cambi despus de recibir los datos de C&A en cerca del 45% de los pacientes
[12]. En un estudio retrospectivo, se observ que la terapia farmacolgica antimicrobiana emprica era errnea, mediante datos de susceptibilidad en cerca del 40% de los perros con piotrax
[13]. Ms recientemente, en un hospital de enseanza, E. coli fue el organismo cultivado con
mayor frecuencia en la orina de los perros slo en el 50% de las veces. Ms desconcertante:
cerca del 50% de los organismos era resistente a los frmacos seleccionados comnmente para
el tratamiento emprico de las bacterias: cefalotina, amoxicilina-clavulnico, sulfonamidas
potenciadas y fluoroquinolonas. Las fluoroquinolonas se hallan entre los frmacos a los que
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E. coli se considera susceptible de manera predecible; sin embargo, en un estudio, el 40% de los
aislados eran resistentes a las fluoroquinolonas veterinarias [13]. Cada vez ms, a medida que
se determina la necesidad de la terapia antimicrobiana diana, debera disminuir la idoneidad de
la terapia emprica, y el papel del cultivo debera, por tanto, aumentar. Sin embargo, incluso los
datos del cultivo, especialmente los resultados de sensibilidad, pueden ser errneos y conducir
a un error teraputico, si no se utilizan de modo adecuado.
Cultivo y prueba de sensibilidad: poner sentido a los nmeros

Los datos de C&A (datos farmacodinmicos) cada vez son una herramienta ms importante
para la seleccin de un antimicrobiano. Los cultivos pueden identificar los organismos diana,
ayudan a confirmar la necesidad de la terapia y confirman la sensibilidad del microorganismo
aislado al frmaco de inters. Ms an, la prueba puede permitir la comparacin del nivel de
sensibilidad del microorganismo aislado ante numerosos frmacos potencialmente efectivos
[14]. Por ltimo, se puede asignar un rgimen de dosificacin. Pueden utilizarse cultivos
secuenciales para identificar las resistencias en desarrollo en los pacientes que reciben tratamientos antimicrobianos. La prueba C&A es especialmente importante en pacientes tratados
con antimicrobianos dentro de los meses anteriores [13] y en organismos nosocomiales que se
caracterizan, generalmente, por patrones complejos de resistencia [15]. Incluso si la terapia
antimicrobiana debe empezar inmediatamente (o sea, empricamente) en pacientes posiblemente crticos, deberan tomarse muestras para cultivo de sangre, orina, secreciones respiratorias (obtenidas por broncoscopio) y otros fluidos corporales pertinentes (pleural, peritoneal o
lquido cefalorraqudeo [LCR]) antes de iniciar la terapia antimicrobiana.
Est ms all del objetivo de esta exposicin tratar de las tcnicas adecuadas para la obtencin de muestras para cultivo, pero los datos del cultivo son buenos si tambin lo es el mtodo
de obtencin de las muestras. La importancia de la obtencin apropiada de muestras para el cultivo no puede desdearse. El riesgo de una obtencin anaerbica inadecuada es mayor que la
obtencin de aerbicos; la ausencia de anaerobios puede reflejar, simplemente, una tcnica
inadecuada. Muchos aerobios tambin son anaerobios facultativos (coliformes, Staphylococcus
spp); si se cultivan de modo aerbico a partir de un ambiente anaerbico, la eficacia de la terapia puede verse perjudicada por el ambiente anaerbico (aminoglucsidos). Incluso un cultivo
obtenido adecuadamente puede que no confirme la infeccin o que no identifique el microbio
infectante, a menos que el cultivo sea de cualquier otro ambiente estril. En los ambientes no
estriles, un cultivo no puede discriminar la colonizacin por parte de la flora normal de la
infeccin por organismos patgenos. Sin embargo, el comportamiento del cultivo puede dar
alguna base para la discriminacin. Los contaminantes pueden reconocerse por un patrn caracterstico. En general, un patrn complejo de resistencia es ms indicativo de infeccin en comparacin con la colonizacin, aunque la situacin contraria no es cierta (un patrn de sensibilidad no es necesariamente indicativo de un comensal, ms que de organismos infectantes). Los
Staphylococcus spp no hemolticos o corineformes cultivados de heridas o de otros puntos
raramente son patgenos. En el caso de un cultivo de orina, debera sospecharse de un anaerobio estricto. La presencia de mltiples organismos puede reflejar colonizacin de la flora ms
que una infeccin polimicrobiana [9]. El cultivo de tres o ms organismos puede hacer sospechar de la tcnica de obtencin de la muestra. Sin embargo, el crecimiento puro es ms indicativo de infeccin y la necesidad de terapia si hay ms de 105 unidades formadoras de colonias
(UFC) por mililitro de muestra en las infecciones del tracto urinario, o ms de 103 UFC por
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mililitro de muestra en los cultivos respiratorios. Por desgracia, el conteo de colonias no es factible para la mayora de tejidos. Los tejidos que dan un crecimiento positivo slo despus de la
incubacin en un caldo de cultivo enriquecido pueden ser indicativos de colonizacin, ms que
de infeccin. Hay que quitar importancia al tratamiento de los organismos aislados caracterizados por un crecimiento leve, a favor de aquellos con un crecimiento significativo; de hecho,
controlando estos ltimos se puede facilitar el control de los primeros.
Interpretacin del cultivo y del antibiograma

Los datos de sensibilidad varan en funcin del mtodo de cultivo. Los dos mtodos ms habituales son la difusin en gel de agar y la dilucin en tubo. Ambos mtodos, pero especialmente
el de la dilucin en tubo, requieren el crecimiento rpido de los organismos. Como tal, los datos
de la dilucin en tubo puede que no estn disponibles en algunos organismos. Como en las
pruebas in vitro, los datos de C&A al final deben aplicarse a condiciones in vivo. Asimismo,
muchos aspectos del procedimiento estn sujetos a interpretaciones errneas o de aplicacin
inadecuada al paciente. El Clinical Laboratory Standards Institute (CLSI: originalmente el
National Committee for Clinical Laboratory Standards) valida los estndares interpretativos y
proporciona indicaciones sobre los mtodos y los procedimientos de las pruebas C&A. Slo
deberan utilizarse aquellos laboratorios que pueden certificar estar adheridos a estos estndares y a estas indicaciones para realizar pruebas C&A. Es ms, debido al riesgo inherente de la
imprecisin relacionada con las pruebas de C&A, los resultados que provienen de procedimientos que no estn basados en los estndares del CLSI y en sus indicaciones deberan interpretarse con precaucin. stas incluyen los datos preliminares, las pruebas de intervalo
rpido, u otros mtodos dirigidos a conseguir resultados rpidos.
Tcnicas de dilucin en tubo
Se han descrito diversas tcnicas de dilucin en tubo que van desde los tubos a las placas con
micropozos, y este ltimo est modificado para dispositivos automticos. Para cada frmaco de
inters, se modifican varios tubos o pozos con un medio lquido para que contengan concentraciones del frmaco de inters. Las diluciones que aumentan dos veces las indicaciones del CLSI
(0,0312, 0,0625, 0,125, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 16, 32, 64, 128 y 256 a 512 g/ml). Aunque las
concentraciones evaluadas son las mismas para cada frmaco (las excepciones incluyen las evaluaciones de frmacos combinados, como la amoxicilina-clavulnico y el trimetoprim-sulfonamida), los rangos evaluados para cada frmaco difieren entre ellos. Por ltimo, las concentraciones de los frmacos en el pozo deben correlacionarse con las concentraciones plasmticas
del frmaco (CPF). Por tanto, difiere el rango de concentraciones evaluadas para cada frmaco
(especialmente, para cada tipo de frmaco). El lmite ms elevado del rango de cada frmaco aproxima la concentracin plasmtica mxima del frmaco (Cmx) alcanzada a la dosis recomendada del frmaco de inters. El lmite ms bajo evaluado de cada frmaco vara en funcin
del laboratorio; sin embargo, generalmente se halla de dos a cuatro tubos de dilucin por debajo del mximo. En opinin del autor, el lmite ms bajo del rango con frecuencia es demasiado
alto, porque no permite evaluar el grado de sensibilidad del microorganismo aislado.
En el procedimiento de evaluacin, cada pozo (concentracin de frmaco) se inocula con un
nmero estndar de microorganismo aislado infectante. Despus del crecimiento bacteriano
durante el tiempo especificado, el tubo con la concentracin de frmaco ms baja que no muestra crecimiento detectable se identifica como el de concentracin inhibitoria mnima (CIM; en
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microgramos por mililitro), o la cantidad mnima de antimicrobiano necesaria para inhibir el

crecimiento del microorganismo cultivado a partir del paciente [16,17]. La CIM, que es una
medida de la potencia antimicrobiana, representa lo que se necesita para inhibir el crecimiento (in vitro) de los organismos del cultivo (datos farmacodinmicos). Por tanto representa el objetivo o la concentracin teraputica en la que se puede basar la dosificacin teraputica. Por ejemplo, en la figura 2, la CIM de E. coli y amoxicilina-clavulnico es de
8 g/ml, indicando que la cantidad mnima de frmaco que inhibe el microorganismo en el
ambiente de prueba es de 8 g/ml. Por s misma, sin embargo, la meta de 8 g/ml ofrece poca
perspectiva respecto a la posible eficacia de un frmaco determinado. Por tanto, su inclusin
en los informes de C&A se acompaa de una designacin de sensibilidad, intermedia, resistente (SIR). En la figura 2, para E. coli y amoxicilina-clavulnico, el microorganismo se considera sensible al frmaco.
La interpretacin del CLSI (SIR) que acompaa a la CIM de cada frmaco est basada en el
punto clave de la CIM (CIMPC), o en el lmite superior de la sensibilidad de cada frmaco
(tabla 1) [18]. Si la CIM de un microorganismo cultivado es lo bastante prxima o igual a la
CIMPC del frmaco, el microorganismo se considera resistente; si la CIM est bastante por
debajo de la CIMPC, se considera que el microorganismo es sensible. En algunos frmacos, a
medida que la CIM se aproxima a la CIMPC, se considera que el microorganismo es intermedio.
Microorganismo aislado
que infecta al paciente
Staphylococcus
intermedius
Datos de difusin en gel

de agar (SIR)
Pseudomonas
aeruginosa
Datos de
dilucin
en tubo
(CIM, SIR)
Frmaco de inters
Amikacina
Ampicilina
> 16
Amox/clav
R
CIM de
microorganimos aislados R
Cefalotina
> 16
Enrofloxacina
0,125
Gentamicina
> 16
Penicilina G
> 16
> 16
Trim/sulf
40
>4
> 16
Fig. 2. Informe de sensibilidad obtenido a partir de un procedimiento de dilucin para dos

organismos aislados del canal auditivo externo de un perro. En este ejemplo, se evaluaron cuatro concentraciones distintas en cada aislamiento (v. el texto para la interpretacin del diagrama de las figuras). Amox/clav: amoxicilina-clavulnico; I: intermedia; R: restrictivo; S: selectivo; trim/sulf: trimetoprim-sulfametoxazol.
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Tabla 1
Estndares interpretativos para la difusin en disco y los puntos clave de la concentracin
inhibitoria mnima equivalente para los antimicrobianos seleccionados
Punto clavea
(g/ml) sensible
Punto clave CIMa

(g/ml) resistente
16
4/2b
16/2c
0,25b
8c
0,25i
8e
4
16
8
8
8
2
8
2
8
8
4
8
8
8
8i
64
8/4
32/16
0,5
32
8
16
8
64
32
64
32
8
32
8
32
64
32
32
32
32
16
Ciprofloxacinop (v. tambin enrofloxacina)

Claritromicina
1
1
8
4
8
32
Clindamicina*,h
Difloxacina*
Doxiciclina
Enrofloxacina*
Eritromicina
0,5
0,5
4
0,5
0,5
0,25i
2
4
4
16
0,5
1
4
8
32
1
2
8c
0,12b
4
4
16
4
8
1
8
16
16
64
4
4
16
32
128
8
4
16
0,25
Frmaco
Amikacina*
Amoxicilina con cido clavulnico*
Ampicilina*,d
Azitromicina
Carbenicilina
Cefalozina*
Cefotaxima
Cefoxitina
Cefpodoxima
Ceftazidima
Ceftiofur*,j
Ceftizoxima
Ceftriaxona
Cefuroxima
Cefalexina
Cefalotina*,g
Clorafenicol
Florfenicoli
Gentamicina*
Imipenem/cilastin*
Kanamicina*
Lincomicina
Marbofloxacina
Meropenem
Metronidazol
Nitrofurantona
Orbifloxacina*
Oxacilina*,f
Penicilina G
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Tabla 1
Estndares interpretativos para la difusin en disco y los puntos clave de la concentracin
inhibitoria mnima equivalente para los antimicrobianos seleccionados (Cont.)
Frmaco
Piperacilina
Rifampina*
Sulfadiazina
Tetraciclina*,n
Ticarcilina*
Ticarcilina con cido clavulnico*
Trimetoprim/sulfametoxazol*,k
Vancomicina*
Punto clavea
(g/ml) sensible
Punto clave CIMa

(g/ml) resistente
16b
64e
1
2
4
64e
16d
64/2e
16/2c
2/38l
0,5/9,5m
4
1i
4
128
128
4
4
16
128
128
128/2
128/2
4/76
32
32
CIM: concentracin inhibitoria mnima.

aClinical Laboratory Standards Institute. Los estndares interpretativos que se basan en patgenos animales estn designados por un asterisco.
b Cuando se evalan organismos estafiloccicos.
c Cuando se evalan organismos entricos gramnegativos.
e Cuando se evala Pseudomonas spp.
f La ofloxacina se utiliza para tratar meticilina, cloxacilina.
g La cefalotina se utiliza para evaluar todas las cefalosporinas de primera generacin. No representa a la cefazolina, que
debera evaluarse de manera separada si es un organismo gramnegativo.
h La clindamicina se utiliza para evaluar la lincomicina, que es menos sensible a Staphylococcus spp.
i Cuando se evala Streptococcus spp.
j Cuando se evalan patgenos asociados con enfermedades respiratorias en animales de abasto.
k El trimetoprim-sulfametoxazol se utiliza para evaluar la trimetoprim-sulfadiacina y la ormetoprim-sulfadimetoxina.
l Para las infecciones del tracto urinario.
m Para las infecciones de partes blandas.
n Utilizado para evaluar clortetraciclina, oxitetraciclina, minociclina, doxiciclina.
o Cuando se evalan enterococos.
p Un criterio humano; no est ajustado para reducir la biodisponibilidad oral (media del 40%) en perros e insignificante
(0-20%) en gatos.
Por ejemplo, en la amikacina, un microorganismo aislado con una CIM de 16 g/ml o menos
debera designarse como sensible, y un microorganismo aislado con una CIM de 64 g/ml
o ms debera designarse como resistente, y un microorganismo aislado con una CIM de
32 g/ml debera considerarse intermedio. Para la enrofloxacina, los microorganismos aislados
se caracterizan por una CIM de 4 g/ml o ms (aproximadamente, la concentracin plasmtica
pico del frmaco [CPF] conseguida con 20 mg/kg) se designa como resistente, aquellos con una
CIM de 0,5 g/ml (superando la dosis ms baja recomendada en perros sanos) se consideran sensibles, y aqullos con una CIM de 1 o 2 g/ml se designan como intermedios. Las concentraciones entre 0,5 y 4 g/ml pueden considerarse intermedias (indicada con una F de flexible por
algunos laboratorios), pero la proximidad de estas CIM al punto clave es indicativo de una resistencia de primer paso y de la necesidad de utilizar una dosis que no sea inferior a 20 mg/kg
[13,24]. De hecho, cualquier designacin intermedia debera inducir una seleccin cuidadosa
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del frmaco. A medida que los organismos se aproximan a la CIM, aumenta el riesgo de que
falle el tratamiento, y la utilizacin del frmaco debera limitarse a terapias de antimicrobianos
combinados o al tratamiento en las zonas en las que se podra esperar que la acumulacin del
frmaco est por encima de la alcanzada en el plasma (orina, clulas de la serie blanca en algunos frmacos). Por tanto, el clnico prudente debera considerar una designacin intermedia
como resistente.
La CIMPC, tal como la promueve el CLSI, incorpora las consideraciones farmacodinmicas
y farmacocinticas. Para cada frmaco se utilizan tres criterios para determinar una CIMPC [17].
El primero es el farmacolgico. El lmite superior del CIMPC debe ser ms bajo que la concentracin del frmaco que se puede alcanzar en sangre o en el punto de infeccin. El principal
parmetro farmacocintico considerado actualmente por el CLSI es la Cmx, o el pico CPF que
se consigue cuando se administra el frmaco siguiendo la ruta y la dosis (marcada en el prospecto) recomendada. Sin embargo, el CLSI cada vez est considerando ms otros datos farmacocinticos [18]. Generalmente, la dosis ms elevada se considera como la base para la Cmx si
se aprueban dosis flexibles. El segundo criterio es el epidemiolgico. La CIMPC debe encajar
dentro de los grupos de organismos con sensibilidades comparables. El tercer criterio es el clnico. La CIMPC debe ser clnicamente relevante; los microorganismos aislados definidos como
sensibles deberan responder clnicamente al frmaco con las dosis estudiadas, y los datos in
vitro deben correlacionarse adecuadamente con los hallazgos in vivo [19].
Dado que los datos farmacocinticos en las especies diana se consideran los mismos independientemente del organismo infectante, la CIMPC sobre la que se basa la sensibilidad a un frmaco, generalmente es la misma para cualquier organismo evaluado. Sin embargo, hay excepciones, y probablemente aparecern ms a medida que cambien los patrones farmacodinmicos
de la poblacin en respuesta a la utilizacin de antimicrobianos. Los mejores ejemplos son los
organismos capaces de producir -lactamasas. La adquisicin de los genes necesarios para la
sntesis de estas enzimas puede provocar la destruccin de los frmacos -lactmicos seleccionados, de manera que se reduce la concentracin en el punto de infeccin, necesitando una
reduccin proporcional de la CIMPC. Por tanto, el CLSI ha proporcionado estndares interpretativos ms bajos para dichos organismos (generalmente, Staphylococcus spp). Por ejemplo,
mientras que la CIMPC sensible de la ampicilina es de 0,25 g/ml para Staphylococcus spp, para
otros organismos menos capaces de producir -lactamasas, se ha determinado una CIMPC de
32 g/ml (fig. 2; v. tabla 1). Pseudomonas spp es ms sensible a las penicilinas de amplio espectro, en comparacin con otros microorganismos aislados; por tanto (v. tabla 1), estos organismos estn asociados con una CIMPC.
A lo largo del tiempo, es probable que la farmacodinmica de un microbio respecto a un frmaco, en concreto uno de uso extendido, aumente a medida que contina la exposicin al
frmaco. Por tanto, los criterios sobre los que se basa la CIMPC tambin deberan cambiar. De
manera intermitente, el CLSI valida nuevos criterios interpretativos. La informacin se proporciona en dos publicaciones, y cada una describe los criterios interpretativos de humana (CLSI
M100-S16E, 2006) o animal (CLSI M31-A2E, 2002). Sin embargo, estas publicaciones no suelen estar disponibles para el pblico, y la CIMPC debe obtenerse a partir de fuentes alternativas.
Dado que los estndares interpretativos se basan en datos de una muestra de poblacin, la
CIMPC de un frmaco debera ser la misma para cualquier laboratorio de Estados Unidos. Por
tanto, puede contactarse con el laboratorio de diagnstico que realiza la prueba de C&A para
estos estndares. Los estndares interpretativos iniciales generalmente estn esbozados en
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escritos (incluyendo fuentes como el Physicians Desk Reference para frmacos de humana),
aunque los estndares citados puede que no estn corregidos para reflejar los nuevos estndares
del CSLI una vez que se ha aprobado el etiquetado del frmaco.
Aunque las tcnicas automatizadas de C&A aumentan la precisin y la facilidad de la prueba de C&A, el automatismo tambin tiene limitaciones. Slo puede evaluarse un nmero limitado de frmacos y de diluciones. Idealmente, las concentraciones evaluadas mediante diluciones en tubo deberan incluir un rango que permita al clnico detectar no slo un microorganismo
aislado resistente [17] sino que tambin debera permitir la deteccin de un microorganismo aislado que es muy sensible al frmaco de inters (p. ej., la CIM es muchas veces menor que
la CIMPC). Armado con esta informacin, el clnico puede seleccionar un frmaco basado en la
sensibilidad, ms que simplemente en la resistencia. Un frmaco para el que la CIM es muchas
veces menor que la CIMPC puede ser preferible en vez de uno en el que la CIM se aproxima al
punto clave. Aunque ambos microorganismos aislados pueden designarse como sensibles, el
ltimo probablemente ha experimentado un primer paso hacia la resistencia, y no slo es ms
difcil de erradicar sino que tiene ms probabilidades de progresar a una resistencia mltiple.
Por desgracia, en general, los sistemas automatizados utilizados en la mayora de laboratorios
de diagnsticos evalan un rango limitado de concentraciones cercanas a la CIMPC.
El rango limitado de la prueba C&A tambin est indicado en presencia de una designacin
mayor o igual que () o menor o igual que (), junto con la CIM y la designacin S (menor o
igual que) o la R (mayor o igual que). Para la S, el indica que el microorganismo aislado ha
sido inhibido con la menor concentracin evaluada. La CIM real no se conoce, pero es, en la
mayora, la concentracin indicada (si ) o la mitad de la concentracin indicada (si <). Por
ejemplo, si la CIM de la amikacina para E. coli es 2 g/ml o menos, no hubo crecimiento evidente en el tubo de prueba o en el pozo que contena 4 g/ml, que era la concentracin ms baja
evaluada. Por tanto, en la prueba del microorganismo aislado, la CIM para la amikacina es
de 2 mg/ml o menos. Esto tambin puede documentarse como < 4 g/ml. Una CIM tambin
puede ir acompaada por una designacin mayor (>), que es indicativo de resistencia (v. fig. 2).
En este caso, el crecimiento no est inhibido en la concentracin ms elevada evaluada, que
generalmente es un tubo de dilucin por debajo de la CIMPC. Por ejemplo, la CIMPC resistente
de la amikacina es de 64 g/ml o superior. La mayor concentracin que se evaluara sera de
32 g/ml. Se documentara que el crecimiento en ese tubo es mayor de 32 g/ml o 64 g/ml.
Hay que tener en cuenta otro mtodo de C&A. En situaciones concretas, el mtodo preferido por el autor es el E-test (la prueba psilon), un mtodo que combina las ventajas de la difusin en gel de agar con las de los tubos de dilucin. El E-test se compone de una tira que contiene concentraciones del frmaco de inters (un frmaco por tira) que aumenta con una
frecuencia superior a dos veces. Aunque los E-test son tediosos y, por tanto caros, la ventaja es
el amplio margen de concentraciones de frmaco que se puede evaluar. No slo se puede tener
en cuenta el impacto del incremento de la dosis (las concentraciones evaluadas exceden la Cmx
alcanzada con dosis recomendadas), sino que en opinin del autor, el rango bajo de concentraciones evaluadas permite determinar cmo es de susceptible el microorganismo aislado, lo que
es una consideracin crtica cuando se trata de evitar las resistencias. La utilizacin del E-test
est aumentando cada vez ms en medicina humana para identificar microorganismos aislados
concretos que han experimentado mutaciones de primer paso que han provocado la aparicin
de resistencias. Actualmente, algunos laboratorios de diagnstico veterinario ofrecen el E-test
para algunos frmacos concretos.
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ndices farmacodinmicos de la poblacin

La CIM de los informes de C&A (v. fig. 2) refleja la CIM de cada microorganismo aislado obtenido del paciente. Por el contrario, los datos farmacodinmicos de la poblacin reflejan la CIM
determinada a partir de mltiples aislamientos del mismo organismo obtenido de una muestra
de la poblacin (idealmente, por lo menos 100 pacientes). La informacin farmacodinmica de
la poblacin puede encontrarse en tratados sobre antimicrobianos, textos de informacin farmacolgica (p. ej., Physicians Desk Reference) y literatura cientfica, incluyendo artculos de
revistas. La estadstica pertinente de la farmacodinmica (CIM) poblacional incluye el rango (la
CIM ms baja y la ms alta, documentadas para el organismo), el modo (la CIM documentada
con mayor frecuencia), la mediana (el cincuentavo percentil de la CIM [CIM50]), y el noventavo percentil de la CIM (CIM90; el 90% de los microorganismos aislados evaluados estn inhibidos [in vitro] a o por debajo de esta concentracin del frmaco) (fig. 3). Los datos farmacodinmicos generados para los escritos o los informes cientficos pueden incorporar otras
diluciones distintas de las diluciones dobles recomendadas por el CLSI. Dado que los datos de
la CIM no son continuos, la representacin estadstica puede incluir transformaciones logartmicas (si se documenta la media), ms que el rango y la mediana.
La comprensin del comportamiento de un organismo respecto al tipo de frmaco antimicrobiano puede facilitarse mediante el examen de los datos farmacodinmicos de la poblacin.
Por ejemplo, la comparacin de la CIM90 entre diferentes organismos revela la sensibilidad
relativa de diversos organismos al mismo frmaco. Tomando como ejemplo las fluoroquinolonas, P. aeruginosa tiende a ser resistente a muchos tipos de frmacos, y cuando es sensible, la
CIM90 tiende a ser elevada, con frecuencia aproximndose o sobrepasando la MICPC. Pasteurella multocida se caracteriza con frecuencia por un nivel de sensibilidad ms bajo a muchos
frmacos. Sin embargo, en concreto en la utilizacin de antimicrobianos, la CIM poblacional
tiende a aumentar a medida que se desarrolla la resistencia. E. coli obtenida de perros y gatos
ofrece un ejemplo de distribucin bimodal; aunque su modo y su CIM50 hacia las quinolonas
fluoradas es bajo (0,06 g/ml), su CIM90 es mucho ms elevada que la CIMPC. Del mismo
modo, los aislamientos de E. coli tienden a ser bastante sensibles o bastante resistentes a las
fluoroquinolonas [12].
Difusin en agar gel
A pesar de la importancia de la CIM para evaluar la sensibilidad de un frmaco, la difusin por
disco (Kirby Bauer) contina siendo el mtodo ms habitual para valorar la sensibilidad. La
difusin en agar est basada en discos que contienen una cantidad conocida del frmaco de inters. Cuando se pone en el agar, el frmaco se difunde desde el disco hacia un halo medio. El
agar se rasca con un inculo estandarizado del organismo aislado, y los discos se colocan en
posiciones estandarizadas sobre el gel inoculado. El frmaco difunde desde el disco hacia el
agar a un ritmo conocido [20]. Despus de un perodo estndar, se mide una zona sin crecimiento bacteriano (medida en milmetros) alrededor del disco. El ritmo de difusin del frmaco est estandarizado de manera que una zona especfica sin crecimiento, reflejando una concentracin especfica de frmaco en el agar, puede correlacionarse con la CIM del frmaco. Por
tanto, se puede establecer una CIMPC para cada frmaco. Una ventaja del mtodo de difusin
en gel de agar es que permite evaluar mltiples frmacos simultneamente en la misma placa.
Adems, el crecimiento de algunos organismos (anaerobios, grampositivos y gramnegativos
concretos) es demasiado lento en la dilucin en tubo, pero lo bastante rpido en la difusin en
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Concentracin
(g/ml)
1000,00
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Ciprofloxacina
Enrofloxacina 20 mg/kg
Enrofloxacina
Pseudomonas aeruginosa
100,00
59
59
CIMmedia
0,25a
0,45a
1,00
CIM50
0,125
0,5
0,10
CIM90
10,00
Escherichia coli
0,01
61
61
0,35
0,4
CIM50
0,0625
0,0625
CIM90
64
64
CIMmedia
Tiempo (horas)
Pseudomonas aeruginosa
0,0156 0,0313 0,0625 0,125
0,25
0,5
16
32
64
0,25
0,5
16
32
64
Escherichia coli
0,0156 0,0313 0,0625 0,125
Fig. 3. Diseo de un rgimen de dosificacin basado en la estadstica farmacocintica/farmacodinmica (FC/FD). (A) Estadstica FC. La enrofloxacina en una dosis de 20 mg/kg gener una
Cmx plasmtica de 4 g/ml. La formacin de ciprofloxacina incrementa la Cmx a 6 g/ml.
Dado que la enrofloxacina es un frmaco dependiente de la concentracin, a pesar de una
CIMPC de 4 g/ml (indicado por la lnea vertical), para llegar a la Cmx/CIM sugerida de 10,
slo deberan tratarse con 20 mg/kg los microorganismos aislados con una CIM de 0,5 g/ml
o menos. Con 5 mg/kg, la Cmx combinada es, aproximadamente, de 1,2 mg/ml, limitando el
tratamiento a los microorganismos aislados con una CIM de menos de 0,125 g/ml. La acumulacin de cualquier frmaco en las clulas de la serie blanca de la sangre conduce a concentraciones mucho ms elevadas que en el plasma, lo que puede ayudar a tratar infecciones
asociadas con restos inflamatorios. ENR: enrofloxacina; CIP: ciprofloxacina; WBC: clulas de la
serie blanca de la sangre. (B) Estadstica FD. Pseudomonas aeruginosa se caracteriza por una
distribucin normal, pero para Escherichia coli, el desarrollo de resistencia en una gran proporcin de la poblacin provoca una distribucin bimodal. Por tanto, aunque la CIM50 de
P. aeruginosa es ms elevada que la de E. coli (tabla insertada), la CIM90 de E. coli es indicativa de un elevado nivel de resistencia. Estos datos sugieren que la utilizacin emprica del enrofloxacino para cualquier microorganismo aislado puede provocar un gran nmero de fallos en
el tratamiento, incluso con las dosis ms elevadas. Los datos tambin sugieren que si se sabe que
E. coli aislada es susceptible, existen posibilidades de que la CIM sea bastante baja y que se
pueda considerar una dosis menor de 20 mg/kg. Sin embargo, con P. aeruginosa es probable
que muchos de los aislamientos sensibles hayan experimentado un primer paso hacia la resistencia, y la dosis ms alta es la ms prudente. (Datos de Refs. [13,24,97].)
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gel de agar. Sin embargo, el mtodo de difusin de disco slo proporciona informacin semicuantitativa (sensible o resistente, pero no la CIM), y no proporciona ningn mtodo para evaluar el nivel de sensibilidad [17].
Evaluacin de la eficacia relativa de los antimicrobianos

Con frecuencia, un organismo se designa como sensible para numerosos frmacos. Una posible
ventaja de los mtodos C&A que proporcionan datos de CIM es la capacidad de ordenar los frmacos en funcin de la sensibilidad relativa, si se extienden las concentraciones evaluadas por
debajo de la CIMPC. Sin embargo, la sensibilidad relativa no puede compararse entre frmacos
basndose slo en la CIM. Por ejemplo, si las CIM para la cefalexina y la ticarcilina, respectivamente, para Staphylococcus spp son 4 y 16 g/ml, la cefalexina es ms potente que la ticarcilina para inhibir el crecimiento de Staphylococcus spp. Sin embargo, puede que no sea ms
efectiva. Para comparar la eficacia potencial de los frmacos para un organismo aislado, hay
que comparar la CIM entre frmacos teniendo en cuenta la farmacocintica, es decir, lo que se
consigue en el punto diana del paciente. Idealmente, el parmetro utilizado para determinar el
nivel alcanzado es la concentracin tisular, que es una informacin que no suele estar disponible. Sin embargo, una aproximacin razonable podra ser el CIMPC del CLSI, que tiene en cuenta los indicadores farmacocinticos del nivel que se alcanza en las especies diana con una dosis
recomendada. Aunque puede utilizarse la CIMPC resistente de cada frmaco para estandarizar la
CIM, un abordaje ms conservador sera la CIMPC sensible. Para la cefalexina y Staphylococcus spp, se compara la CIM de 4 g/ml con la CIMPC sensible de 8 g/ml. Dado que ste es un
frmaco dependiente de la dosis, slo puede transcurrir la semivida entre las dosis antes de considerar la dosificacin (consultar la exposicin sobre frmacos dependientes del tiempo). Para la
ticarcilina, 16 g/ml se comparan con 128 g/ml, dando una diferencia de ocho veces, lo que permite por lo menos tres veces la semivida del frmaco entre los intervalos de dosificacin. Por lo
cual, la ticarcilina tiene una eficacia potencial superior, basndose slo en los datos de C&A.
Aunque la sensibilidad de un organismo aislado respecto a diferentes frmacos no puede
compararse utilizando directamente la CIM, la sensibilidad de dos organismos aislados respecto al mismo frmaco puede compararse directamente basndose en la CIM. Esto se puede
demostrar en organismos aislados a partir de pacientes, o comparando la CIM90 de dos organismos. Por ejemplo, si se cultivara S. intermedius y P. aeruginosa de la oreja de un perro y la
prueba de C&A revelara una CIM para la amikacina de 2 y 8 g/ml, respectivamente, para cada
aislado, S. intermedius es ms susceptible a la amikacina que P. aeruginosa. Desde un punto de
vista clnico, esta comparacin puede que no sea especialmente til, pero puede utilizarse el
mismo abordaje cuando se consideran los datos poblacionales como base para la seleccin de
frmacos. Por ejemplo, el prospecto original que acompaa a la difloxacina indica una CIM90
de 0,11 y 1,8 g/ml, respectivamente, para E. coli y Proteus spp. Por tanto, E. coli puede considerarse ms susceptible a la difloxacina que Proteus spp. Si la MIC90 de cada organismo se
compara con la Cmx en el mismo prospecto (1,8 g/ml a 5 mg/kg), el clnico prudente debera
reconsiderar la utilizacin de la difloxacina para el tratamiento de Proteus spp.
La relacin farmacocintica/farmacodinmica (FC/FD) entre la CIM del organismo infectante (lo que se necesita) y la CIMPC (lo que se alcanza) tambin puede guiar el diseo
de la dosificacin (v. fig. 3) [21-23]. El abordaje depende de que el frmaco sea dependiente
del tiempo o dependiente de la concentracin. De modo simple, cuanto ms prxima est la
CIM (o la CIM90 en el caso de estadsticas poblacionales) a la CIMPC (o a la Cmx, si no est
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disponible), la dosis del antimicrobiano ser mayor dependiente de la concentracin o ms frecuente (dependiente del tiempo) para facilitar la concentracin adecuada del frmaco en el
punto de infeccin. La CIM tambin puede utilizarse para calcular la dosis especfica de un frmaco siempre que se conozca el volumen de distribucin (Vd) del frmaco. (Dosis = CIM Vd).
Los datos CIM obtenidos a partir del mismo organismo en el mismo paciente como resultado de cultivos secuenciales pueden indicar un patrn creciente de resistencia. El desarrollo de
resistencias a mltiples frmacos puede ser evidente si ha incrementado la CIM de muchos frmacos. Sin embargo, la importancia clnica del aumento est menos clara si sta es slo de un
tubo de dilucin en la magnitud y slo para uno o dos frmacos. En presencia de resistencias
crecientes, debe modificarse la terapia antimicrobiana aumentando la dosis o acortando el intervalo, cambiando a un frmaco ms efectivo o aadiendo otro frmaco.
Inconvenientes del cultivo y el antibiograma

A pesar de la utilidad de la prueba de C&A, sin embargo, la informacin slo refleja un sistema de evaluacin in vitro [17,20] que se debe aplicar a situaciones in vivo. Los resultados pueden ser engaosos, incluso con tcnicas y condiciones de cultivo idneas; el sistema controlado de cultivo simplemente no puede representar de manera precisa la infeccin dinmica en el
paciente. Por tanto, los resultados del C&A deben interpretarse en el contexto de los posibles
factores del hospedador y microbianos, que pueden alterar las concentraciones del frmaco activo en el tejido. Otros aspectos que pueden limitar la aplicabilidad de los datos a algunos pacientes incluyen los siguientes:
1. El tiempo, el espacio y otras limitaciones excluyen la evaluacin de todos los frmacos. Para algunos tipos de frmacos, uno sirve como modelo para los otros miembros del grupo. En algunos casos, la sensibilidad cruzada y la resistencia justifican
este abordaje (p. ej., las quinolonas fluoradas pueden representar a todas las quinolonas fluoradas veterinarias [12]; la ampicilina predice con precisin la amoxicilina, pero no la amoxicilina-cido clavulnico; el trimetoprim-sulfametoxazol predice otras sulfonamidas potenciadas). Sin embargo, hay excepciones en la
importancia de los frmacos modelo para otros miembros del grupo. Por ejemplo,
la cefalotina (que ya no est disponible) representa a las cefalosporinas de primera
generacin; pero la cefazolina normalmente es menos susceptible a S. aureus y ms
sensible a E. coli que la cefalotina. El espectro de las cefalosporinas de tercera y
cuarta generacin es muy dispar; por tanto, el grupo no est bien representado
mediante un frmaco modelo. Entre los aminoglucsidos, la gentamicina es ms
efectiva que la amikacina contra Staphylococcus spp, y la tobramicina es ms efectiva contra Serratia spp, mientras que la tobramicina y la amikacina son ms efectivas que la gentamicina contra P. aeruginosa. Los frmacos modelo tambin pueden
no representar bien los niveles de sensibilidad. Mientras que la resistencia a una
fluoroquinolona veterinaria normalmente refleja resistencia cruzada a otras, entre
organismos aislados sensibles, la difloxacina y la orbifloxacina se caracterizan con
mayor frecuencia mediante CIM que estn ms prximas al punto clave, en comparacin con la ciprofloxacina, la enrofloxacina o la marbofloxacina [12].
2. Muchos laboratorios incluyen los frmacos modelo aprobados para su uso en las
personas, pero no en los otros animales. Dado que la CIMPC se basa, en parte, en
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parmetros cinticos (concretamente, la Cmx), las diferencias entre especies en la

disposicin del frmaco pueden dar lugar a una CIMPC diferente. Sin embargo,
estas diferencias pueden no estar reflejadas en los criterios de interpretacin. Se han
hecho excepciones con algunos frmacos de los seres humanos para los que el CLSI
ha generado estndares interpretativos para los animales, basados en los datos
publicados. Para otros frmacos, se utilizan los estndares humanos, y las pruebas
de laboratorio deberan indicar este hecho. La amikacina ofrece un ejemplo de frmaco para el que los estndares interpretativos pueden ser similares. La Cmx de la
amikacina en los perros (65 g/ml) despus de una dosis intravenosa de 20 mg/kg.
La CIMPC resistente humana de 64 g/ml es una aproximacin razonable para los
perros. Por el contrario, los criterios para la ciprofloxacina no son aplicables
a los perros, y no deberan utilizarse en los gatos. La biodisponibilidad oral de la
ciprofloxacina en los perros es aproximadamente del 40% (y del 20% o menos en
los gatos) respecto al casi 80% en las personas. Por tanto, la CIMPC en los perros
podra esperarse que fuera aproximadamente la mitad que en las personas. Esto
puede explicar, en parte, que algunos organismos aislados sean sensibles a la ciprofloxacina y resistentes a la enrofloxacina. Para otros organismos aislados (p. ej.,
Pseudomonas), la ciprofloxacina es ms potente que la enrofloxacina.
3. En cualquier mtodo C&A, es posible que los metabolitos activos no estn incluidos
en los estndares interpretativos; sin embargo, el metabolito puede contribuir mucho
a la actividad. Para el ceftiofur, los estndares interpretativos estn basados en el
original y en los metabolitos activos. Sin embargo, la enrofloxacina se de-etila a
ciprofloxacina en la mayora de los animales, y los dos componentes actan de
modo aditivo. Hasta el 40% del rea por debajo de la curva (ADC) de la concentracin plasmtica del frmaco puede estar representado por la ciprofloxacina en
los perros, con la magnitud dependiente de la dosis (ms proporcin a dosis ms
altas) [12,24]. Las concentraciones medias de ciprofloxacina en un perro que recibe una dosis de enrofloxacina de 20 mg/kg se aproxima a 2 g/ml, dando una
actividad antimicrobiana total de 6 g/ml (en vez de los 4 g/ml de la enrofloxacina sola). As, los estndares interpretativos actuales no tienen en cuenta que la
ciprofloxacina se forma a partir de la enrofloxacina; por tanto, la eficacia de la
enrofloxacina puede estar subestimada con los mtodos C&A.
4. La prueba de C&A puede representar errneamente el comportamiento in vivo de
los organismos bacterianos. Las -lactamasas de espectro ampliado que destruyen las cefalosporinas de tercera y cuarta generacin proporcionan un claro
ejemplo (oximinocefalosporinas), incluyendo la ceftazidima, la cefotaxima, y la
cefpodoxima. Estas enzimas, producidas especialmente por los coliformes fecales,
se transmiten mediante plsmidos. Generalmente, no pueden detectarse utilizando los procedimientos estndares de sensibilidad sino que requieren mtodos
de deteccin especiales (caros) que muchos laboratorios an no han incorporado
en sus procedimientos de anlisis [25]. Los organismos aislados no son capaces
de destruir el cido clavulnico, y, por tanto, deberan ser sensibles a las combinaciones con este frmaco.
5. Por ltimo, las cinticas que contribuyen a los criterios interpretativos de los anlisis
C&A se basan ampliamente en la concentracin plasmtica total del frmaco. Por
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tanto, los anlisis no tienen en cuenta la unin del frmaco a las protenas (que
sobrestimarn la eficacia de los frmacos unidos a protenas) o el hecho de
que las infecciones estn en el tejido ms que en el plasma. Estas consideraciones
se tratan con ms profundidad en la seccin de factores farmacolgicos que afectan a la efectividad.
CULTIVO Y ANTIBIOGRAMA: DEL LABORATORIO AL LABRADOR

Relacin entre la concentracin inhibitoria mnima, la concentracin
plasmtica del frmaco y la efectividad del frmaco
El tringulo quimioteraputico indica que la eficacia de un antimicrobiano depende de muchos
factores del hospedador, del frmaco y del microorganismo. Entre las relaciones que afectan a
la eficacia est la relacin FC/FD. El componente farmacodinmico es la CIM del organismo
aislado infectante (o la estadstica poblacional en forma de CIM90). El componente farmacocintico vara, pero mayoritariamente es la Cmx o la ADC [26-28]. Esta relacin, y por tanto, la
respuesta teraputica, est influida por muchos factores del hospedador y del microorganismo.
Aunque la CIM de un organismo aislado infectante (presuntamente) ofrece una concentracin
diana para la terapia antimicrobiana, alcanzar slo la CIM en plasma raramente es suficiente
para asegurar la eficacia.
La relacin entre la CIM de los organismos infectantes y las concentraciones del frmaco
que se alcanzan en el punto de infeccin (magnitud y duracin) es compleja y difcil de predecir. Por ltimo, los modelos matemticos que integran los factores ms importantes de eficacia
(actividad bactericida, relacin entre la CPF y la CIM, la duracin del efecto postantibitico
[EPA] y la sensibilidad respecto a la resistencia) pueden ser ms predictivos [29].
Antimicrobianos bactericidas frente a bacteriostticos
Los antimicrobianos se clasifican in vitro en funcin de su capacidad para matar (bactericida)
frente a inhibir (bacteriosttico) solamente el crecimiento antimicrobiano. Por ejemplo, utilizando el mtodo de dilucin en tubo, si la media de los tubos no da ningn crecimiento visible
se inocula en placas de agar; el tubo que contiene la concentracin ms baja del frmaco y no
da crecimiento contiene la concentracin bactericida mnima (CBM). Para los frmacos bacteriostticos, la CBM contiene muchas diluciones en tubo por encima de la CIM, e indica que los
organismos an estn vivos, pero que se ha suprimido su crecimiento. Para dichos organismos,
la concentracin necesaria para matar los microorganismos es mucho ms elevada que la concentracin necesaria para inhibir el crecimiento [16,17]. La CBM de estos frmacos puede que
no se alcance en los pacientes a menos que la dosis del frmaco sea mucho ms elevada de lo
que est recomendado, lo que puede aumentar el riesgo de los efectos negativos. Por el contrario, se considera que un frmaco es bactericida si la CBM es igual o est prxima (en una dilucin en tubo) a la CIM. La designacin de bactericida del frmaco tambin se basa en las curvas de muerte, que detectan los cambios logartmicos en el nmero de los organismos aislados
que sobreviven. Para los organismos que se observa que son sensibles a los frmacos bactericidas, conseguir suficiente frmaco para matar ms que para inhibir solamente al microbio es ms
factible que para los frmacos bacteriostticos. La categorizacin de actividad bacteriosttica
frente a bactericida de un frmaco con frecuencia est asociada con su mecanismo de accin.
En general, los frmacos que actan sobre las paredes celulares (-lactmicos, glucopptidos),
las membranas celulares (polimixina B, colistina) o el ADN (quinolonas fluoradas) tienden a
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actuar como bactericidas in vitro. Por el contrario, los frmacos que actan sobre los ribosomas
(tetraciclinas, macrlidos, lincosamidas) o sobre las vas metablicas (sulfonamida) tienden a
actuar como bacteriostticos in vitro. Hay excepciones: los aminoglucsidos actan sobre los
ribosomas de manera tan efectiva que se clasifican como bactericidas, y la combinacin de una
sulfonamida con una dipirimidina potenciada provoca una inhibicin en dos puntos de la produccin de cido flico. Mientras que cada frmaco por s solo actuara de modo bacteriosttico, combinados, los frmacos actan de manera bactericida.
Las defensas del hospedador deben ser efectivas para matar a aquellos organismos cuyo crecimiento est slo inhibido. Las concentraciones bactericidas son de importancia capital para
que funcione el tratamiento en los hospedadores inmunocomprometidos (infecciones vricas,
pacientes granulopoyticos, utilizacin de frmacos inmunoinhibidores) o zonas inmunocomprometidas (septicemia, meningitis, endocarditis valvular, osteomielitis) [11,16].
Sin embargo, la designacin bactericida frente a bacteriosttico de un frmaco puede ser
engaosa. Un frmaco no puede actuar de modo bactericida si se alcanzan concentraciones
insuficientes en el punto de infeccin. Del mismo modo, las concentraciones de un frmaco
esttico pueden ser suficientes para matar, especialmente si el frmaco se acumula de manera
activa en el punto de infeccin. Las combinaciones de frmacos pueden facilitar las acciones
bactericidas de los frmacos, aunque lo contrario tambin es cierto si se combinan frmacos que
se antagonizan el uno al otro [12].
Frmacos dependientes del tiempo frente a dependientes de la concentracin

Una caracterstica FC/FD de la eficacia del frmaco que ha aparecido en la pasada dcada es la
relacin entre la CIM y la magnitud y la trayectoria temporal de la CPF. Se han descrito dos
categoras: dependiente de la concentracin (denominada algunas veces como dependiente de
la dosis) y dependiente del tiempo. Igual que con la categorizacin de bactericida frente a bacteriosttico, muchos de los datos que apoyan la dependencia de la concentracin respecto a la
dependencia del tiempo se reflejan en estudios in vitro. Estos estudios estn apoyados por estudios in vivo, incluyendo respuestas clnicas en modelos de infeccin humanos y animales. Los
estudios han intentado identificar el parmetro farmacocintico que puede predecir mejor la eficacia del frmaco [28]. La eficacia de los frmacos dependientes de la concentracin, que estn
mejor representados por las fluoroquinolonas y los aminoglucsidos, se predice mejor mediante la magnitud del CPF (Cmx) comparada con la CIM del organismo infectante (Cmx/CIM,
denominada a veces como el cociente inhibitorio [CI]) [30-37]. Para estos frmacos, la magnitud de la Cmx/CIM debera ser de un mnimo de 8 a 10, y debera ser mayor para las infecciones ms problemticas (P. aeruginosa o infecciones causadas por mltiples organismos) [28].
Para los frmacos dependientes de la concentracin, una dosis que sea demasiado baja es especialmente perjudicial. En un modelo con ratn de peritonitis por E. coli, se mejor la eficacia
antibacteriana de la ciprofloxacina, pero no la del imipenem (un frmaco dependiente del tiempo) doblando la dosis. Los frmacos dependientes de la concentracin normalmente pueden
administrarse a intervalos mayores (p. ej., una vez al da) [38-40], La duracin en la que la CPF
est por encima de la CIM no parece ser tan importante como la magnitud de la CPF para los
frmacos dependientes de la concentracin; de hecho, se puede aumentar la eficacia con un
perodo libre de frmaco (p. ej., un intervalo largo entre las dosis) (fig. 4) [30,31,41-44]. Esto
puede reflejar, en parte, el fenmeno de resistencia adaptativa [45], que es un perodo refractario a los efectos bactericidas. El fenmeno est bien documentado para los aminoglucsidos
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Frmacos dependientes
de la concentracin
Cmx diana: CIM 10
(Aminoglucsidos, quinolonas
fluoradas)
Frmacos
dependientes
del tiempo.
Diana T > CIM
50% del intervalo
de la dosis
(-lactmicos,
frmacos
bacteriostticos)
1021
Fluoroquinolonas:
ADC diana: CIM 125
CIM
Dosis
Fig. 4. Se han descrito dos categoras de frmacos basndose en la relacin entre la concentracin tisular y la CIM, que es la ms predictiva para la eficacia. Para los frmacos dependientes de la concentracin, la eficacia se predice mejor mediante la concentracin tisular (plasmtica) pico o Cmx que al menos es 10 veces mayor que la CIM microbiana (Cmx/CIM 10).
Para los frmacos dependientes del tiempo, la eficacia se predice mejor mediante la concentracin tisular (plasmtica) del frmaco, que excede la CIM (T > CIM) por lo menos un 50% del
intervalo de la dosis y, para prevenir la resistencia, el 100% del intervalo de dosificacin. Para
las fluoroquinolonas, un predictor ms consistente de la eficacia es la proporcin de la concentracin ADC del frmaco (en g min/l a lo largo de un perodo de 24 horas) respecto a la CIM
(ADC/CIM). Para la eficacia, se recomienda un objetivo de 125 o ms, especialmente para los
microorganismos gramnegativos. Para evitar resistencias, sin embargo, se recomienda un objetivo de 250 o ms.
respecto a los organismos gramnegativos, pero parece que tambin se produce con las quinolonas. La resistencia adaptativa tiene lugar rpidamente (en 1-2 horas) despus de la terapia
antimicrobiana. En las personas, la resistencia adaptativa a los aminoglucsidos puede durar
hasta 16 horas despus de una nica dosis de aminoglucsido, con un retorno parcial de la sensibilidad bacteriana a las 24 horas y una recuperacin completa aproximadamente a las
40 horas [45]. El mecanismo puede reflejar una regulacin reversible del transporte activo de
los aminoglucsidos.
En contraste con los frmacos dependientes de la concentracin, los frmacos dependientes
del tiempo (-lactmicos) se caracterizan por la eficacia, que est aumentada si la CPF permanece por encima de la CIM para la mayora (por lo menos el 50%) de los intervalos de dosis. La
eficacia se predice mejor mediante el porcentaje del tiempo que la CPF est por encima de la
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CIM (T > CIM) [27,28,31,37,41,46,47]. Aunque las dosis crecientes pueden ser beneficiosas
para los frmacos dependientes del tiempo, el acortamiento de los intervalos de las dosis es ms
coste-efectivo [28]. Esto puede ser especialmente cierto para los frmacos con una semivida
corta. Dado que las concentraciones de los frmacos disminuyen alrededor del 50% en cada
semivida de cada frmaco, doblar la dosis slo aade una eliminacin de semivida del frmaco
al intervalo de las dosis. Dado que la eliminacin est colocada primero, para extender el intervalo de la dosis dos semividas requiere cuadruplicar el intervalo de las dosis; la adicin de una
tercera semivida requiere un aumento de ocho veces, y as sucesivamente. La amoxicilina, con
una semivida de menos de 2 horas, es un buen ejemplo de regmenes inadecuados de dosificacin. El pico de la concentracin plasmtica de amoxicilina despus de una administracin oral
de 10 mg/kg se aproxima a 6 g/ml en el perro. En el 50% de un rgimen de dosificacin de
12 horas (6 horas o tres semividas), las concentraciones habrn disminuido aproximadamente a
0,75 g/ml. Por tanto, cualquier microorganismo aislado con una CIM 1 g/ml no debera tratarse a intervalos de 12 horas. As, los microorganismos aislados con una CIM 16 g/ml se
consideran sensibles (tabla 1).
La cefpodoxima ofrece un ejemplo de un -lactmico cuya semivida es, probablemente, lo
bastante larga (5 a 6 horas) para permitir una administracin de una vez al da para los microorganismos cuya CIM es 4 g/ml. Esto se basa en los datos de su prospecto, que indica que en
una muestra de poblacin de perros a las 24 horas, las concentraciones a las 12 horas despus
de una dosis de 10 mg/kg se aproximaron a 4 g/ml. Para un microorganismo con una CIM
4,0 g/ml, una dosificacin de una vez al da podra ser insuficiente para ser eficaz. Ntese,
sin embargo, que si el objetivo es evitar la resistencia a los frmacos dependientes del tiempo,
la T > CIM debera ser del 80-100% del intervalo de dosificacin. Para la cefpodoxima, la concentracin del frmaco se reduce a 0,5 g/ml a las 24 horas. Por tanto, slo los microorganismos con una CIM de 0,5 g/ml o menos podran tratarse prudentemente una vez al da. Para los
frmacos dependientes del tiempo con una semivida corta, debera considerarse la administracin a un ritmo de infusin constante [48] o con productos de liberacin lenta [49]. Puede ser
necesaria una dosis ms elevada para los frmacos dependientes del tiempo, adems de un intervalo ms corto, para asegurarse de que la concentracin CPF objetivo se alcanza en los tejidos
que son difciles de penetrar. Por el contrario, la eficacia debera aumentarse para los frmacos
dependientes del tiempo que se acumulan y, por tanto, persisten en el tejido, como los macrlidos [50], o para los frmacos que se acumulan en los fagocitos.
La relacin entre la CPF y la CIM y el tiempo respecto a la dependencia de la concentracin
puede explicarse, en parte, mediante el mecanismo de accin antimicrobiana. La eficacia de los
aminoglucsidos o de las quinolonas fluoradas depende de la unin a la diana (ribosoma y
topoisomerasa o ADN-girasa, respectivamente); una vez que hay suficiente unin, la sntesis de
protenas o la actividad del ADN, respectivamente, se previene y no se reinicia. Sin embargo,
los -lactmicos sustituyen al sustrato para la sntesis de la pared celular, y mientras el organismo est creciendo, se sintetiza pared celular. Los glucopptidos (p. ej., vancomicina), que tambin tienen como diana la pared celular, tambin son dependientes del tiempo.
Como con todos los aspectos del tratamiento antimicrobiano, la relacin ptima entre la
CPF y la CIM y el parmetro que mejor predice la eficacia antimicrobiana (Cmx/CIM, T >
CIM) an no se ha establecido definitivamente en todos los antimicrobianos [23,38,39,41].
Cada vez ms, se est prefiriendo un tercer ndice FC/FD como predictor de la eficacia para las
quinolonas fluoradas: ADC/CIM [51,52]. Una ADC/CIM de 60 o ms para los microorganis-
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mos gramnegativos se asocia generalmente con acciones bacteriostticas, mientras que las
acciones bactericidas tienen lugar con una ADC/CIM de 125 o ms, que es la meta recomendada para las fluoroquinolonas (especialmente para organismos gramnegativos). Se ha sugerido
una ADC/CIM ms baja, como 60, para los organismos grampositivos, aunque el objetivo est
controvertido. A una ADC/CIM de 125 o ms, el riesgo de resistencia est disminuido, a pesar
de la muerte relativamente lenta de las bacterias; una proporcin de 250 o ms se asocia con una
muerte bacteriana rpida [28]. Boothe et al demostraron que una ADC/CIM de 125 o ms
(o Cmx/CIM 10) normalmente era alcanzada por las quinolonas fluoradas slo a dosis altas
para aislamientos sensibles de Proteus mirabilis, E. coli, y S. intermedius, y slo para la ciprofloxacina y la enrofloxacina, o la marbofloxacina [53]. Aunque los predictores descritos para la
eficacia estn orientados hacia la erradicacin eficaz de la infeccin, lograrlos no evita necesariamente las resistencias. En general, se necesita una exposicin ms alta o ms larga para minimizar la aparicin de resistencias. Para la proporcin de ADC/CIM, se recomienda un objetivo
del 80 al 100% de intervalo de dosificacin para evitar la resistencia. Para los frmacos dependientes de la concentracin, debera considerarse una segunda dosis, y para los frmacos dependientes del tiempo y con una semivida corta, una infusin a ritmo constante, para evitar la
resistencia, respectivamente.
Efecto postantibitico
El efecto postantibitico (EPA) mostrado por el frmaco se define in vitro como el tiempo que
debe transcurrir despus de que un cultivo se ha tratado con antibiticos antes de que el nmero de UFC en el cultivo aumente 10 veces desde la lnea basal (o controles no tratados). Clnicamente, indica la capacidad de un frmaco para inhibir el crecimiento bacteriano despus de
que el frmaco ya no est presente [54-57]. El impacto del EPA sobre la eficacia antimicrobiana puede ser grande, especialmente para los frmacos dependientes de la concentracin. Es el
EPA el que permite que algunos de estos frmacos se administren a intervalos largos
[17,21,23,41,56,58]. El EPA puede estar ausente en algunos organismos o en algunos pacientes
(p. ej., en algunos pacientes inmunocomprometidos) [54]. En general, los frmacos dependientes de la concentracin parecen mostrar un EPA mayor; es ms, la duracin del EPA puede
variar con la magnitud de la CPF plasmtica (ms larga con una CPF ms alta [59]) y est
aumentada por la combinacin del tratamiento antimicrobiano [60-62]. Adems, los EPA varan con cada frmaco y cada organismo [63]. Contra P. aeruginosa, la gentamicina muestra un
EPA de 4 a 5 horas [64], pero tiene un EPA de 5 a 10 horas para Staphylococcus spp [65].
Presumiblemente, el intervalo de dosificacin de un antimicrobiano debera igualar al
tiempo durante el que la CPF est por encima de la CIM, ms la duracin del EPA [22]. Aunque el EPA se basa en observaciones in vitro, la importancia clnica de muchos de estos estudios enfocados en la relacin entre las concentraciones del frmaco, la CIM, y la eficacia
an no est clara [66].
Concentracin preventiva de la mutacin
Presumiblemente, la CIM documentada con las pruebas C&A representa a la mayora, pero no
todos los microorganismos aislados del paciente. La CIM debera determinarse para cada bacteria (UFC) que causa infeccin; sin embargo, es probable que el patrn est descrito por una
distribucin normal cuya media est representada por la CIM del microorganismo cultivado.
Una vez que una poblacin de microorganismos alcanza 107 UFC (en funcin del frmaco),
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las posibilidades de mutacin producen por lo menos una UFC nica que es resistente a cualquier frmaco antimicrobiano [22]. Por tanto, una proporcin de la poblacin se caracteriza por
una CIM ms alta que la mayora de los microorganismos aislados. Estos microorganismos aislados tienen la probabilidad de experimentar una mutacin de primer paso, indicando un nivel
bajo de resistencia. Deberan disearse los regmenes de dosificacin del frmaco para conseguir la CIM del microorganismo cultivado, la mayora de los microorganismos estn inhibidos.
Aunque la infeccin puede erradicarse, los microorganismos aislados supervivientes (resistentes) tienen menos competencia y pueden proliferar sin impedimento [67,68]. En los animales
sanos en los que la infeccin se ha controlado, la aparicin de estos mutantes de primer paso
puede que no sea un problema. En los pacientes de riesgo (inmunosuprimidos, lesiones no curadas, etc.), sin embargo, los mutantes aparecen como una poblacin nueva caracterizada por una
CIM ms elevada. La concentracin de prevencin de mutantes (CPM) es la concentracin
necesaria para prevenir (inhibir) la aparicin de mutantes de primer paso. Una definicin alternativa de la CPM es la CIM ms elevada de los microorganismos aislados en el paciente. La
ventana de seleccin mutante consiste en un lmite ms bajo que refleja la CIM del cultivo
(generalmente, representa el tipo salvaje [wild-type] o el aislado natural) y un lmite ms alto (la
CPM) que refleja la concentracin de frmaco necesaria para inhibir los mutantes de paso nico
ms resistentes (fig. 5). Conseguir concentraciones de frmaco en esta ventana facilita mutaciones en un paso o multipaso que, a veces, confieren un nivel elevado (concentraciones ms
altas de frmaco) de resistencia [69]. Aunque las estrategias de tratamiento antimicrobiano
basadas en la CIM pueden desembocar en la erradicacin de la infeccin, tambin pueden
seleccionar mutantes resistentes fcilmente. Si alcanza la CPM ms que la CIM como en las
medidas in vitro de un antibitico, debe haber dos pasos de mutacin de resistencia concomitantes (1014 UFC). Por el contrario, la incapacidad para conseguir la CIM en el punto de infeccin minimiza la presin de seleccin, y puede reducir el riesgo de resistencias, aunque es ms
probable que falle el tratamiento. Cada vez ms, se puede esperar la referencia a la CPM ms
que a la CIM cuando se predice la eficacia antimicrobiana, mientras el mecanismo de resistencia medido por la CPM es clnicamente importante [70,71].
Por desgracia, determinar la CPM es costoso, porque requiere pruebas de mltiples pasos y
un gran nmero de clulas (1010). Por tanto, las tcnicas actuales de cultivo no pueden aplicarse para esta determinacin. Adems, la CPM de un microorganismo para un frmaco no puede
predecirse con la CIM [69]. Por ejemplo, la CPM se ha determinado para organismos estandarizados de tipo salvaje para las fluoroquinolonas veterinarias. La proporcin de la CPM y la
CIM vara desde 6 hasta 10 para los aislados de E. coli, y de 23 a 50 (y hasta 125 para la difloxacina) para los aislados de S. aureus [72].
FACTORES MICROBIANOS QUE ACTAN

SOBRE LA EFICACIA ANTIMICROBIANA
Los microbios pueden afectar negativamente a la terapia antimicrobiana empeorando directamente la eficacia del antimicrobiano o afectando de manera adversa la respuesta a la infeccin
por parte del hospedador. Los materiales liberados por los microbios facilitan la invasin, disminuyen la fagocitosis celular y lesionan los tejidos del hospedador. Debido a estos y otros
efectos, el tamao del inculo bacteriano puede influir claramente en la eficacia del antibitico.
Cuanto mayor sea el inculo bacteriano en el punto diana, mayor ser la concentracin (nmero de molculas) de antibitico que hace falta para matar a los organismos, y mayor es el ries-
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Ventana de
seleccin mutante
CIM determinada para mltiples
UFC del mismo microorganismo
Distribucin de la CIM
Concentracin de
prevencin de la
mutacin (CPM)
16 g/ml
CIM (g/ml)
Concentracin plasmtica
del frmaco (g/ml)
CIM del
microorganismo
cultivado
Concentracin por encima de la CPM:

seleccin de resistencia reducida
Potencial de eficacia aumentada
CIM ms
alta del
microorganismo cultivado
UFC = CPM
CPM
Ventana de seleccin mutante:

seleccin de resistencia aumentada
Potencial de eficacia disiminuida
Concentraciones por debajo de la CIM:
seleccin de resistencia reducida
Potencial de eficacia reducida
CIM
Fig. 5. La ventana de seleccin mutante describe un rango de concentraciones plasmticas o tisulares del frmaco que, si se consiguen en el paciente, es probable que estimulen la aparicin de
microorganismos resistentes. El umbral ms bajo de la ventana est representado por la CIM
del microorganismo infectante cultivado. El umbral superior est representado por la CPM. La CPM
es la CIM ms elevada de microorganismo infectante presente en el paciente, o la concentracin
del frmaco que es necesaria para inhibir el crecimiento de todas las UFC del microorganismo
infectante. Si el rgimen de dosificacin se disea para acertar la CIM cultivada, incluso si es
efectiva, los microorganismos con una CIM ms alta sobreviven. En los pacientes sanos, la proliferacin puede prevenirse gracias a las defensas del hospedador. Sin embargo, si hay proliferacin, la poblacin resultante se caracteriza por una CIM ms elevada indicativa del umbral de
resistencia. La repeticin del proceso es probable que d lugar a microorganismos resistentes
de mltiples pasos, caracterizados por una CIM que no puede conseguirse en el paciente.
go de destruccin del antibitico por parte de las enzimas producidas por los microorganismos.
El efecto del inculo de la resistencia de las -lactamasas de espectro extendido describe la
CIM creciente de los organismos hacia las cefalosporinas a un inculo mayor (107), comparado con uno ms pequeo (105) [73].
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Muchos otros factores facilitan la infeccin o protegen a los microbios. La infeccin en los
tejidos epiteliales est facilitada por la adherencia bacteriana. Las uniones de los patgenos a
las clulas del hospedador es un paso inicial crucial en las infecciones de las mucosas. Este paso
se logra gracias a factores de virulencia bacteriana denominados adhesinas [74]. Los materiales secretados por los organismos con frecuencia contribuyen a la respuesta inflamatoria marcada del hospedador, lo que no slo provoca los signos clnicos de la infeccin sino que contribuye al fallo teraputico. La mayora de estafilococos asociados con la pioderma canina
producen moco, un material que facilita la adhesin bacteriana a las clulas. Los mediadores
solubles liberados por los organismos (hemolisinas, toxinas epidermolticas, leucocidina) pueden daar los tejidos del hospedador o alterar la respuesta del hospedador. Nocardia spp estimula la formacin de grnulos de sulfuro que contienen calcio, que disminuyen la penetracin del frmaco a los organismos.
La formacin de una biocapa se halla entre los mecanismos protectores reconocidos recientemente presentados por los microbios. Pseudomonas spp y otros organismos gramnegativos
son especialmente expertos en producir biocapa. Las biocapas son microcolonias de microbios
patgenos y hospedadores, incrustados en una matriz polisacrida (moco o glicoclix) producida por la bacteria [74]. La placa dental es el ejemplo prototipo del impacto que la biocapa
puede tener sobre la terapia antimicrobiana [74]. La microflora normal de la piel y de las membranas mucosas pierde la biocapa con la descamacin de la superficie cutnea o por la excrecin de moco; la biocapa coloniza rpidamente clulas nuevas, formando bacterias. Los microbios liberados de la superficie pueden colonizar nuevas superficies y, posteriormente, producir
nuevas biocapas. El glicoclix circundante protege a los microbios contra los factores ambientales hostiles, incluyendo los antimicrobianos. La translocacin de la microflora normal a otros
tejidos estriles (que puede estar facilitada por la presencia de cuerpos extraos) puede conducir a infecciones agudas (de nuevo, asociado a la biocapa) y a una respuesta inflamatoria concomitante. Las infecciones bacterianas crnicas persistentes pueden reflejar la presencia de bacterias que producen biocapa; la inflamacin persistente asociada con complejos inmunitarios
contribuye a los signos clnicos. Por desgracia, el crecimiento bacteriano en las biocapas resiste fcilmente a la muerte antimicrobiana y a las defensas inmunitarias del hospedador. La naturaleza del comportamiento de la biocapa microbiana es difcil de predecir, porque con frecuencia no est presente en el cultivo lquido (planctnico), donde los organismos se hallan ms
como individuos que como un conjunto [74]. La biocapa puede facilitar el crecimiento del
organismo en cuerpos extraos en el hospedador, incluidos los catteres. El nido de la bacteria
puede finalmente causar infeccin, como se demostr en perros que experimentaron cateterizacin experimental de la vena porta. El crecimiento de organismos en los catteres, presuntamente asociado con la biocapa, al final provoca bacteriemia y septicemia en algunos perros
[75]. Sin embargo, el crecimiento de organismos en los catteres no conduce necesariamente a
infeccin, y los organismos aislados de las puntas de los catteres urinarios no son necesariamente los causantes de una infeccin del tracto urinario.
Resistencia antimicrobiana
Mecanismos de transmisin
El papel de la resistencia en el fallo teraputico de los antimicrobianos est bien establecido
[16,76]. La resistencia antimicrobiana puede ser inherente a los microorganismos o adquirida a
travs de mutaciones cromosmicas o a transferencias de material gentico. La resistencia inhe-
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rente est ejemplificada por la falta de eficacia de los aminoglucsidos contra los organismos
anaerobios, porque los frmacos deben ser transportados activamente dentro de la clula
(dependiente de oxgeno), o por la resistencia de los organismos grampositivos, que carecen de
una membrana celular externa, a la polimixina B, que consigue lo mismo. Generalmente, los
espectros de los antimicrobianos (enumerados en los prospectos) reflejan los patrones de resistencia inherente. La resistencia adquirida, por el contrario, generalmente se vuelve resistente a
un organismo previamente sensible. Por tanto, no es necesariamente predecible, y puede tener
lugar durante el curso del tratamiento (conduciendo a cambios en el patrn C&A).
El desarrollo de la resistencia antimicrobiana est facilitado por numerosos factores [77];
entre los ms importantes se halla la exposicin a los antibiticos. La flora normal del tracto
gastrointestinal es extremadamente diversa, con predominio de anaerobios. Entre los aerobios,
E. coli son los organismos gramnegativos principales, y Enterococcus spp son los organismos
grampositivos principales [78]. Los microbios ambientales mantienen un lecho ecolgico a
travs de la supresin de la competitividad mediante la seccin de antibiticos. Por tanto, los
organismos comensales estn expuestos constantemente a los antibiticos. Sin embargo,
el microbio que produce el antibitico as como la flora normal circundante es resistente al antibitico. Por tanto, los genes para la resistencia se desarrollan junto a los genes que dirigen la
produccin de antibiticos, y los organismos estn preparados para desarrollar resistencias
[78]. La utilizacin de antimicrobianos sintticos tienen menos probabilidad de inducir resistencias, quizs porque hay menos riesgo de exposicin previa de la flora a estos frmacos.
El cambio microbiano rpido del tracto gastrointestinal apoya el desarrollo de resistencias
asegurando ADN activo, y, por tanto, el potencial para la mutacin (v. discusin previa). Las
mutaciones (1014-1010 por divisin celular) cromosmicas (ADN) son errores del ADN que
se producen espontneamente y al azar, est o no presente el antibitico. Cada vez que se
administra un antibitico, la flora normal queda expuesta a concentraciones variables del frmaco. Si la mutacin que confiere resistencia tiene lugar en presencia del antibitico, el
mutante superviviente puede evolucionar a una mutacin de paso nico, confiriendo un nivel
bajo de resistencia (v. lo tratado sobre CPM). La CIM del organismo probablemente aumentar. Cambios microbianos posteriores pueden conducir a mutaciones de pasos mltiples y a
una aparicin rpida de resistencia de nivel elevado (regulacin ilimitada de la produccin
de -lactamasas) caracterizada por CIM cada vez ms elevadas. Las mutaciones adyacentes
pueden conducir a resistencias ms especficas, como la resistencia clnica a las quinolonas
fluoradas, que reflejan mutaciones adyacentes en la ADN-girasa. La informacin de mecanismos no especficos que se comparte entre organismos puede provocar el desarrollo
de mltiples organismos resistentes a mltiples frmacos. La microflora del tracto gastrointestinal puede servir como reservorio de genes resistentes; un frmaco simple (va integrinas,
plsmidos y transposones) facilita la transferencia rpida de resistencia a mltiples frmacos
entre los organismos.
La resistencia compartida entre bacterias refleja su capacidad para incorporar ADN extracromosomal que lleva informacin para la resistencia de otros (no incluyendo el propio) organismos. El ADN extracromosomal (incluyendo los plsmidos y los bacterifagos) codifica
resistencia a mltiples frmacos, y puede transmitirse verticalmente (a la progenie) u horizontalmente a travs de especies y gneros. Los transposones son individuos o grupos de genes
resistentes unidos por integrinas o secuencias repetidas de ADN (dos segmentos conservados
de ADN a cada lado de un gen resistente) [78]. Los transposones mueven genes de resistencia
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adelante y atrs entre los cromosomas hacia los plsmidos. Por tanto, la resistencia bacteriana
es extremadamente mvil y puede extenderse rpidamente [78]. Entre los mecanismos mediante los que se comparte la informacin de resistencia gentica est la conjugacin (sexual). La
conjugacin ocurre particularmente en organismos gramnegativos y a menudo se acompaa de
material gentico que confiere la patogenicidad bacteriana a travs de la alteracin de funciones metablicas. Enterococcus spp y algunas otras bacterias grampositivas transfieren resistencia a glucopptidos a travs de la conjugacin de transposones [78]. La transduccin, que
requiere un receptor especfico, implica la transferencia de informacin mediante un virus bacteriano (bacterifago), y est especialmente implementada en Staphylococcus spp. La resistencia, incluyendo la meticilina, puede transferirse entre Staphylococcus spp coagulasa-negativo y
positivo [1]. La transformacin implica la transferencia de ADN desprotegido desde una bacteria lisada; este mecanismo de transferencia tiende a estar limitado (en seres humanos) a neumococos y meningococos.
Aunque han estado presentes durante eones, las resistencias antimicrobianas adquiridas se
estn volviendo cada vez ms problemticas, aunque no de manera uniforme entre organismos.
La capacidad de los organismos para desarrollar resistencias hacia un antimicrobiano vara con
la especie y la cadena. Muchos organismos permanecen predeciblemente sensibles a determinados frmacos (Brucella spp, Chlamydia spp), mientras que otros se estn volviendo problemticos (P. multocida). Otros han demostrado ser un reto teraputico debido a la resistencia que
disminuye rpidamente la eficacia, incluso de los antimicrobianos nuevos (E. coli, Klebsiella
pneumoniae, Salmonella spp, S. aureus, Streptococcus pneumoniae). En general, estos organismos han desarrollado RMF (resistencia a mltiples frmacos). La RMF se considera ahora
la respuesta normal a los antibiticos para los cocos grampositivos, incluidos los neumococos,
los enterococos y los estafilococos [79]. Entre stos, Staphylococcus spp se consideran los ms
problemticos; son intrnsecamente virulentos, capaces de adaptarse a muchas condiciones
ambientales diferentes, y tienden a estar asociados con infecciones que ponen en peligro la vida
del animal [79].
En las personas, la mortalidad asociada con bacteriemia por S. aureus es del 20 al 40% y
actualmente es una causa importante de infecciones nosocomiales en medicina humana. Por
desgracia, los SARM son ahora una infeccin de comunidad adquirida en los seres humanos, y
su reciente adquisicin de factores de virulencia ha aumentado el riesgo de morbilidad y de
mortalidad. El trmino Staphylococcus aureus resistentes a meticilina (SARM) se refiere a
aquellos organismos estafiloccicos que son resistentes a los -lactmicos semisintticos,
incluyendo la meticilina. El trmino se acu a principios de la dcada de 1960 cuando estos
frmacos resistentes a las penicilinasas eran relativamente nuevos [79]. La resistencia de
Staphylococcus spp a la penicilina apareci en 1942; a finales de la dcada de 1960, ms del
80% de los organismos aislados mdicamente importantes eran resistentes a la penicilina.
Actualmente, ms del 90% de los organismos aislados (personas) producen penicilinasas [79].
Aunque la resistencia de bajo nivel puede vencerse con la administracin de un protector,
como el cido clavulnico, las resistencias de nivel elevado tambin implican la produccin de
una protena que se une a la penicilina y que tiene una afinidad baja por el anillo -lactmico, y
que no puede vencer la proteccin [79]. El gen que confiere la resistencia a la meticilina se ha
detectado en organismos SARM que infectan a perros [80,81].
Los antibiticos estn asociados a la induccin, seleccin y propagacin de SARM. La utilizacin amplia de cefalosporinas, en particular, puede haber contribuido significativamente a
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la aparicin de SARM [1]; de hecho, el aumento de SARM en los seres humanos que reciben
cefalosporinas indica que no es slo una infeccin adquirida en el hospital [1]. La deteccin de
SARM con la prueba C&A se basa, generalmente, en la resistencia a la oxacilina, que es ms
estable en los discos que se utilizan para hacer la prueba. Sin embargo, la variabilidad en el
mtodo de determinacin puede alterar mucho los resultados; por tanto, la cefoxitina puede ser
un indicador ms apropiado de RMF en estos organismos [81]. Los procedimientos alternativos, como la PCR o la aglutinacin en ltex, se han utilizado para detectar el gen responsable
de los SARM.
A lo largo de 30-40 aos desde que se acu la clasificacin de resistentes a la meticilina, las infecciones asociadas con los organismos han conducido a una mayor mortalidad
y morbilidad. La sensibilidad a un nmero de antimicrobianos alternativos, incluyendo
las quinolonas fluoradas, los aminoglucsidos y los glucopptidos (vancomicina), est
disminuyendo ahora.
E. coli es otro organismo que parece desarrollar resistencia rpidamente cuando se expone a determinados antibiticos. La mayora de las resistencias con frecuencia conducen a
RMF. An ms desconcertante, la resistencia desarrollada por E. coli parece conferirse rpidamente a ms organismos patgenos, como Salmonella spp. E. coli se halla entre los organismos que han desarrollado resistencia a las quinolonas fluoradas. Incluso una nica dosis
de una quinolona fluorada se ha asociado con cambios en el patrn de resistencia de coliformes comensales [82,83]. Se ha documentado que E. coli es resistente a las quinolonas fluoradas en el tracto urinario y en otros tejidos de perros [12,84]. Trabajos previos del autor han
mostrado que aproximadamente el 30% de E. coli (n = 300, con la mayora cultivada a partir
de tracto urinario) es resistente a todas las quinolonas fluoradas veterinarias; la CIM90 de la
mayora de estos organismos era superior a 64 g/ml, lo que sugiere una resistencia de paso
mltiple de nivel elevado [12]. Ms an, la resistencia en E. coli cultivada a partir de orina de
perros remitidos a un hospital de enseanza veterinaria se caracteriz por ms del 40%
de resistencia a los frmacos seleccionados empricamente ms comnmente (datos no publicados, D.M. Boothe, DVM, PhD, 2005). Como con los SARM, la aparicin de resistencias
por E. coli as como otros organismos gramnegativos, se ha asociado con la utilizacin incrementada de cefalosporina [1].
Evitar la resistencia antimicrobiana

Deberan tomarse medidas para evitar la resistencia antimicrobiana no slo para el paciente sino
para la comunidad mdica. Claramente, algunos pacientes tienen riesgo de infecciones resistentes (datos no publicados, D.M. Boothe, DVM, PhD, 2005); la terapia antimicrobiana previa
es uno de los factores ms importantes asociados con la resistencia. Aunque el riesgo de resistencia puede estar asociado con la dosis del frmaco (v. lo expuesto sobre la ventana de seleccin mutante y la CPM), probablemente puede correlacionarse tambin con la duracin.
Las compaas farmacuticas han sido capaces de manipular los frmacos antimicrobianos
de diversas maneras de modo que se minimice la resistencia, y estas opciones pueden ser determinantes en un intento de minimizar la resistencia. Por ejemplo, la resistencia bacteriana ha disminuido mediante la sntesis de molculas ms pequeas que pueden penetrar porinas ms
pequeas (las penicilinas de espectro extendido, ticarcilina y piperacilina), protegiendo el
antibitico (con cido clavulnico, con atractores de la atencin de la -lactamasa lejos de la
penicilina), modificando este componente de manera que es ms difcil de destruir (amikacina,
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una molcula de mayor tamao y ms difcil de alcanzar que la gentamicina) y desarrollando

componentes liposolubles que son ms capaces de alcanzar concentraciones especficas en el
punto de infeccin (doxiciclina en comparacin con otras tetraciclinas). Sin embargo, con cada
abordaje nuevo para reducir la resistencia, los microbios son capaces de sortear el frmaco en
un tiempo desconcertantemente corto. La utilizacin de probiticos o prebiticos para minimizar la aparicin de resistencias en el tracto gastrointestinal est controvertida y requiere evidencias cientficas adicionales [85].
Una vez que se ha tomado la decisin de administrar un tratamiento, la accin simple ms
importante que se puede realizar para reducir la incidencia de resistencias es asegurar que se
alcanza la concentracin adecuada de frmaco en el punto de infeccin. Adecuado implica la
muerte de la bacteria y no, simplemente, su inhibicin. La administracin intravenosa debera
considerarse en determinadas situaciones, como problemas que ponen en peligro la vida del
animal o tratamientos profilcticos. Para los tejidos que son difciles de penetrar, las dosis deberan maximizarse y basarse en la CIM. Puede utilizarse la monitorizacin de los frmacos teraputicos en determinadas situaciones para asegurar que se consigue una Cmx adecuada. Debera
utilizarse el intervalo de dosificacin adecuado en los antibiticos dependientes del tiempo. La
terapia tpica puede ayudar a la terapia sistmica en determinadas situaciones. Hay que tener
en cuenta los factores del hospedador en el diseo del rgimen de dosificacin. Deberan seleccionarse frmacos inherentemente ms resistentes a la inactivacin bacteriana (amikacina, ms
que gentamicina). La combinacin de tratamientos antimicrobianos (combinaciones antimicrobianas protegidas contra -lactamasas, combinacin de -lactmicos con aminoglucsidos)
tambin reduce la incidencia de resistencias; por ejemplo, la utilizacin de una fluoroquinolona redujo la aparicin de resistencia a las cefalosporinas en un estudio [15].
Probablemente, el medio ms efectivo y simple con el que se puede reducir la resistencia
antimicrobiana es mediante la reduccin de la intensidad. La presencia cada vez ms alta de
infecciones bacterianas resistentes a frmacos entre pacientes hospitalizados ha dado lugar a un
mayor nmero de pacientes que reciben tratamientos antimicrobianos inadecuados [86]. En
algunas unidades de cuidados intensivos, algunos microorganismos aislados se caracterizan por
una prevalencia de resistencia del 86%, un hallazgo que se refleja en nuestro hospital veterinario con la ampicilina. En las personas, esta resistencia provoca una morbilidad y una mortalidad
aumentadas, as como costes incrementados [87].
Los factores de riesgo de las resistencias la incluye, pero no estn limitados a la utilizacin
aumentada de los antibiticos, los factores del hospedador (incluyendo la gravedad de la enfermedad y la duracin de la estancia en el hospital), y la falta de adherencia a las prcticas de control de la infeccin [88]. Para reducir la resistencia antimicrobiana en la unidad de cuidados
intensivos, los hospitales estn desarrollando estrategias que incluyen un abordaje de mltiples
fases, incluyendo las siguientes:
1. Mejorar el control de la infeccin (procedimientos selectivos de descontaminacin;
prevencin de la transmisin horizontal mediante el lavado de manos, utilizacin de
guantes y batas, alternativas al jabn, mejora de la cantidad de trabajo y facilidades para los trabajadores que se encargan de los cuidados).
2. Mejora de la utilizacin de los antimicrobianos adecuados (siguiendo los formularios prescritos, requiriendo la aprobacin previa para utilizar determinados antibiticos, marcando lmites en la duracin de la terapia antimicrobiana, estrechan-
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do el espectro de los antibiticos empricos y rotando la utilizacin de los frmacos

antimicrobianos segn un programa regular) [87,88].
3. Prevencin primaria mediante una disminucin en la duracin de la estancia en el
hospital, utilizacin disminuida de dispositivos invasivos, y abordajes ms nuevos
[87], como la descontaminacin digestiva selectiva y el desarrollo de vacunas.
Tambin los sistemas de tecnologa de la informacin mejorada tienen importancia. Cada
estrategia propuesta o aplicada presenta beneficios tericos y limitaciones, pero los datos buenos sobre su eficacia para controlar la resistencia antimicrobiana son limitados [87,88]. Sin
embargo, la utilizacin disminuida de antimicrobianos est asociada con una disminucin en la
aparicin de resistencias.
Entre los paradigmas ms racionales est la disminucin de la intensidad antibacteriana,
un abordaje a la utilizacin antibacteriana emprica en el marco hospitalario para pacientes
con infecciones bacterianas graves [86]. La disminucin de la intensidad antibacteriana
intenta equilibrar la necesidad de proporcionar tratamientos antibacterianos iniciales a la vez
que se limita la aparicin de resistencias antibacterianas. El objetivo de la desintensificacin
es prescribir un rgimen antibacteriano inicial que cubra los patgenos ms probables asociados con la infeccin, mientras se minimiza el riesgo de que aparezcan resistencias antibacterianas [86]. Los abordajes en tres puntos incluyen el estrechamiento del rgimen antibacteriano a travs del cultivo, la evaluacin de la sensibilidad de los patgenos bacterianos
para la determinacin de la dosis y la eleccin del curso ms corto de terapia clnicamente
aceptable. La desintensificacin no incluye la negativa a utilizar antimicrobianos en pacientes que lo necesitan; ms bien la reduccin se basa en establecer la necesidad. La utilizacin
juiciosa de los antimicrobianos combinada con una reduccin en la utilizacin de determinados antimicrobianos en hospitales para los seres humanos ha demostrado que reduce el porcentaje de resistencia [89].
Factores del hospedador que tienen impacto sobre la eficacia antimicrobiana

Hay que tener una consideracin cuidadosa con los factores del hospedador que pueden reducir la concentracin del frmaco activo en el punto de infeccin [16,32,90]. El impacto de los
factores del hospedador sobre la eficacia antimicrobiana se subestima con frecuencia. Los efectos pueden ser grandes, y deberan anticiparse a medida que los regmenes de dosificacin se
individualizan para el paciente [90]. Los cambios en la salud del hospedador pueden conducir a
cambios en la disposicin del frmaco, que puede provocar en CPF ms bajas de las esperadas
[21]. El volumen al que se distribuye el frmaco puede estar afectado por los compartimentos
de fluidos, que varan con la edad, la especie y el estado de hidratacin. La distribucin a los
rganos diana puede estar afectada profundamente por las respuestas cardiovasculares, especialmente en el paciente en shock. La eliminacin del frmaco debe considerarse cuando se
seleccionan antimicrobianos para pacientes crticos. Los cambios en la filtracin glomerular
causan cambios paralelos en la excrecin renal de los frmacos. Las concentraciones sricas de
creatinina deben utilizarse para modificar las dosis o los intervalos de frmacos potencialmente txicos que se excretan por va renal [91]. Asimismo, los cambios importantes en la funcin
heptica pueden ser indicativos de la seleccin de un frmaco antimicrobiano que no dependa
de la funcin heptica para su activacin o su excrecin.
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Ms problemtica es la respuesta inflamatoria del hospedador, que puede alterar mucho la

eficacia del frmaco [16,90]. Aunque la inflamacin aguda puede aumentar la liberacin del
frmaco y su concentracin en el sitio de infeccin, debido al flujo sanguneo incrementado, la
permeabilidad capilar aumentada y la liberacin aumentada de protenas en el punto (este ltimo efecto aumenta la concentracin total, pero no necesariamente la de frmaco activo), la
inflamacin crnica puede hacer lo contrario. El exudado purulento presente en los medios cidos, hiperosmticos e hipxicos disminuye la eficacia de muchos antimicrobianos [92]. Algunos frmacos, incluyendo los animoglucsidos (y, probablemente, los frmacos que se unen
altamente a protenas) estn ligados, y por tanto inactivados, a restos proteinceos que se acumulan con la inflamacin. Algunos antimicrobianos pueden inhibir la funcin de los neutrfilos. La acumulacin de restos celulares asociados con el proceso inflamatorio puede presentar
una barrera para la distribucin pasiva del antibitico. La deposicin de tejido fibroso en el
punto de infeccin perjudica an ms la penetracin del frmaco y su distribucin.
El pH local se vuelve ms cido a medida que se acumulan productos de degradacin, como
lisosomas, cidos nucleicos y otros constituyentes intracelulares de las clulas de la serie blanca de la sangre. La eficacia de muchos antibiticos puede quedar disminuida. En los seres
humanos, un pH que oscila de 5,5 a 6,8 puede afectar negativamente a las defensas del hospedador y a la actividad antimicrobiana. Las clulas oxidadas de la serie blanca de la sangre
revientan, y la fagocitosis est disminuida en presencia de un pH bajo. Algunos antibiticos son
inactivos en un pH bajo. La eritromicina pierde toda su actividad en un pH inferior a 7. Se han
documentado efectos similares para los antibiticos -lactmicos. Aunque los antibiticos
-lactmicos son cidos dbiles, y por tanto menos ionizados en un pH ambiente cido, se destruyen en un pH de 6,0 o inferior. Las actividades de la cefoxitina, la piperacilina y el imipenem son significativamente menores con un pH 6,0 que con un pH 6,5; de estos frmacos, la
piperacilina es la menos afectada. La actividad de la clindamicina est disminuida de manera
parecida. Adems, la acumulacin de algunos frmacos en las clulas de la serie blanca de la
sangre se ve disminuida en un ambiente cido. Los cambios en el pH tambin conducen a cambios en la concentracin de frmacos no ionizados, y por tanto, activos. Las bases dbiles,
como los aminoglucsidos y las quinolonas fluoradas, estn ionizadas predominantemente en
ambientes cidos, y son menos efectivas que en un ambiente menos cido, debido parcialmente a una difusin disminuida.
La tensin baja de oxgeno, que puede acompaar al pus, reduce la actividad fagoctica y de
destruir de las clulas blancas de la sangre; hace ms lento el crecimiento de los organismos,
hacindolos menos sensibles a los frmacos; y, especialmente, previene la eficacia de los aminoglucsidos, que dependen del transporte activo dentro de los organismos bacterianos. El
componente aerbico (aerobios facultativos) de una infeccin mixta tambin puede ser resistente al tratamiento con aminoglucsidos, porque los sistemas de transporte oxidativo de dichos
organismos (E. coli) pueden cerrarse en un ambiente anaerbico. Los -lactmicos son menos
efectivos en los ambientes hiperosmticos que pueden producirse con la acumulacin de restos,
y la destruccin osmtica de los organismos est reducida.
La respuesta del hospedador a la infeccin y su impacto sobre el tratamiento antimicrobiano puede variar con el rgano infectado. Por ejemplo, en las infecciones del tracto respiratorio,
el moco producido por el hospedador puede interferir directamente con la terapia antimicrobiana. La eficacia de los aminoglucsidos puede estar disminuida por quelacin con el magnesio y el calcio del moco (de ah la racionalizacin de utilizar agentes quelantes como el tris-
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EDTA en combinacin). Los antibiticos pueden unirse a glucoprotenas, y el moco puede

ser una barrera para la difusin pasiva. Adems, algunos antibiticos pueden alterar la
funcin del aparato mucociliar, aumentando la viscosidad del moco o disminuyendo la actividad ciliar (tetraciclinas).
En general, en presencia de inflamacin, la seleccin de frmacos liposolubles facilita el
movimiento del frmaco a travs de los restos inflamatorios. Ms an, los frmacos que se acumulan en las clulas fagocticas deben tenerse en cuenta, de manera que el frmaco liberado en
el punto pueda aumentar sus concentraciones.
Factores del hospedador que facilitan la eficacia del frmaco

No todos los factores del hospedador tienen un efecto negativo sobre la eficacia antimicrobiana. La acumulacin del frmaco en la orina se ha discutido previamente (v. el artculo sobre el
tratamiento de infecciones del tracto urinario en otra parte de esta publicacin). Otro punto de
concentracin del frmaco es el leucocito fagoctico en la circulacin perifrica y en el punto
de inflamacin. Los concentrados activos de algunos antimicrobianos (macrlidos, lincosamidas, quinolonas fluoradas) pueden aumentar las concentraciones hasta de 20 a 100 veces la
CPF [16,24,93-99]. Por tanto, los frmacos que slo alcanzan concentraciones bacteriostticas
en el plasma pueden volverse bactericidas dentro de la clula, sobre todo contra organismos que
se localizan y sobreviven dentro de las clulas. La acumulacin del frmaco se ha asumido
como una razn para explicar la eficacia de la azitromicina en las infecciones pulmonares, a
pesar de las bajas concentraciones plasmticas [50].
FACTORES DEL FRMACO QUE TIENEN IMPACTO
SOBRE LA EFICACIA ANTIMICROBIANA
Mecanismos de accin del frmaco
El conocimiento de los mecanismos de accin diana de un determinado antimicrobiano es
importante por muchas razones:
1. El mecanismo de accin de un frmaco determina si el antimicrobiano puede o no
actuar de manera bactericida o bacteriosttica (asumiendo que se alcanzan concentraciones adecuadas en los tejidos). Vase la seccin previa sobre antimicrobianos bactericidas frente a bacteriostticos.
2. La eficacia teraputica de algunos antimicrobianos puede estar disminuida por los
factores del hospedador que alteran el mecanismo de accin del frmaco. Conocer
el mecanismo de accin facilita la anticipacin del fallo teraputico. Por ejemplo, los
-lactmicos son menos efectivos en un ambiente hipertnico, como el que puede
haber en el intersticio medular del rin o en presencia de restos inflamatorios.
3. El mecanismo de resistencia antimicrobiana con frecuencia refleja el mecanismo de
resistencia. Para identificar los mecanismos mediante los que se puede evitar o
minimizar la resistencia se requiere una apreciacin de estos mecanismos.
4. A veces puede mejorarse la comprensin o la anticipacin a la toxicidad del hospedador si se comprende el mecanismo de accin de algunos antimicrobianos.
5. Una necesidad final para entender los mecanismos de accin antimicrobianos es la
de proporcionar una base para la seleccin de antimicrobianos que se utilizarn
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en una combinacin. Dichos frmacos deberan seleccionarse en funcin de que los

mecanismos de accin se complementen, ms que se antagonicen, uno a otro.
La pared celular es una diana importante para muchos antimicrobianos (-lactmicos, glucopptidos), protegiendo el medio intracelular hipertnico del organismo del medio hipotnico [16].
Un grupo de protenas localizadas en la pared celular (protenas ligadoras de penicilinas) son
importantes en la formacin de la pared celular durante la divisin de crecimiento de los organismos. Estas protenas son la diana de muchos agentes antimicrobianos. La destruccin de la
capa de peptidoglicano, que proporciona soporte a la pared celular, aumenta la permeabilidad de
la pared celular al medio hipotnico, provocando la lisis osmtica de la clula. Las estructuras
intracelulares tambin son dianas importantes para diversos agentes antimicrobianos. La unin
a ribosomas (tetraciclinas, fenicoles, aminoglucsidos, macrlidos, lincosamidas), el lugar para
la sntesis de protenas en la clula, puede inhibir la formacin de protenas o provocar la formacin de protenas defectuosas que, al final, son perjudiciales para el organismo. El material
nuclear de los microbios es otra diana; la interferencia con el ADN celular (quinolonas fluoradas,
metronidazol) o el ARN (rifampina) inhibe la divisin celular, as como las funciones celulares
iniciales. Generalmente, la sntesis de ADN daado provoca la muerte celular. Otras dianas intracelulares incluyen las vas metablicas, como la sntesis del cido flico (sulfonamidas) que,
cuando se interfiere, evita la formacin de materiales vitales para el microorganismo.
Disponibilidad del frmaco

Absorcin
Hay que tener cuidado, cuando se selecciona el antibitico, de que la disposicin del frmaco
rena las necesidades del paciente (v. la explicacin previa sobre los factores del hospedador).
La disponibilidad de preparaciones de frmacos determina la seleccin del mismo en muchos
casos, porque no todos los frmacos estn disponibles para administrarse por todas la vas. Para
maximizar las concentraciones plasmticas del frmaco, y por tanto, las titulares, se prefiere la
administracin por va intravenosa para los pacientes crticos o para los tejidos que son difciles de penetrar; la administracin intramuscular y la subcutnea son la segunda y la tercera
opcin, respectivamente. Sin embargo, la absorcin oral de los antimicrobianos se prefiere
como va de administracin a largo plazo para pacientes no hospitalizados y cuando el objetivo
del tratamiento farmacolgico es el tracto gastrointestinal.
Ntese que aunque un frmaco puede ser 100% biodisponible despus de la administracin
oral (el frmaco se absorbe totalmente), el ritmo de absorcin puede ser lo bastante lento como
para que el efecto del pico se minimice (aunque la duracin del frmaco en la circulacin pueda
ser prolongada). La eficacia puede estar disminuida, especialmente para los organismos con una
CIM elevada o para frmacos dependientes de la concentracin. Las preparaciones de liberacin lenta administradas por va oral o parenteral deben utilizarse con cuidado, porque la absorcin prolongada (ritmo de liberacin controlado) puede ser tan lenta que no se alcancen las
concentraciones teraputicas. El riesgo de resistencia est aumentado en dichas situaciones. La
administracin tpica es la nica ruta para los frmacos que son demasiado txicos para que se
administren al hospedador por va sistmica. Sin embargo, hay que tener cuidado con los frmacos aplicados sobre la piel que est daada, pues puede haber bastante absorcin para poner
al paciente en riesgo de desarrollar toxicidad. Los frmacos aplicados en el canal auditivo pueden ser ototxicos, especialmente en presencia de un tmpano perforado.
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Distribucin
Una vez en la circulacin, el antimicrobiano tiene que distribuirse bien hasta los tejidos diana
(el punto de infeccin). Anatmicamente, los capilares pueden dividirse en tres tipos, cada uno
de los cuales representa una barrera creciente para la penetracin del frmaco [100]. Los capilares sinusoidales, que se encuentran principalmente en la corteza suprarrenal, la glndula pituitaria, el hgado y el bazo, bsicamente no presentan ninguna barrera al movimiento de los frmacos. Los capilares fenestrados, como los que estn localizados en los riones y las glndulas
endocrinas, contienen poros (de 50-80 nm de tamao) que facilitan el movimiento entre el plasma y el intersticio. Dado que la proporcin de superficie capilar respecto al volumen de lquido
intersticial es tan grande, el movimiento de los frmacos no unidos a protenas desde el plasma
hacia el intersticio se produce rpidamente en estos tejidos [100,101]. Los capilares continuos,
como los que se encuentran en el cerebro, el LCE, los testculos y la prstata, presentan la barrera de las clulas endoteliales con una unin fuerte [100]. Para dichos tejidos, esto presenta
una barrera adicional que dificulta la penetracin de los frmacos que no son liposolubles. El
msculo y el tejido adiposo tambin contienen capilares continuos. Los estudios que examinan la relacin entre las concentraciones plasmticas del frmaco y el tejido, y concretamente las concentraciones tisulares intersticiales, tienen el inconveniente de las diferencias en la
metodologa. Muchos estn basados en homogeneados tisulares, que es un modelo inadecuado
porque incluye por lo menos tres compartimentos: el vascular, el intersticial y el intracelular.
Son preferibles los estudios ms recientes que utilizan microsondas para obtener lquido intersticial. En general, los datos preliminares en el laboratorio del autor indican que las concentraciones intersticiales de los frmacos igualan o exceden las concentraciones plasmticas del
mismo en los tejidos que tienen capilares fenestrados. Para las infecciones en tejidos con capilares no fenestrados, las dosis de los frmacos normalmente deberan ser ms elevadas, sobre
todo para los frmacos hidrosolubles (-lactmicos y aminoglucsidos, sulfonamidas concretas, tetraciclinas concretas). La comparacin de los datos de la CIM con las concentraciones
tisulares (no homogeneado) del frmaco puede ser til cuando se disean regmenes de dosificacin para estos tejidos.
Se pueden predecir ejemplos de distintos patrones de distribucin basndose en el Vd
(volumen de distribucin). Aunque el Vd de un frmaco no indica a qu tejidos se distribuye, se
puede utilizar para aproximar la probabilidad de la penetracin del tejido. Por ejemplo, los frmacos hidrosolubles tienden a distribuirse slo al lquido extracelular, y por eso con frecuencia
tienen un Vd que se aproxima al del lquido extracelular (0,2-0,3 l/kg). Por el contrario, un frmaco liposoluble puede penetrar en todas las membranas ms fcilmente y, por tanto, tiene ms
probabilidades de que se distribuya en la totalidad del agua corporal; el Vd con frecuencia se
aproxima o excede los 0,6 l/kg. Los frmacos con una Vd mayor de 0,6 l/kg pueden acumularse en los tejidos. Hay que tener cuidado incluso con los tejidos que se caracterizan por tener un
flujo sanguneo excelente. Por ejemplo, la distribucin de -lactmicos, aminoglucsidos y sulfonamidas concretas dentro de las secreciones bronquiales suele ser menor del 30% de lo que
es en el plasma [92,102,103].
Los antimicrobianos liposolubles deberan utilizarse en infecciones que son ms difciles de
tratar, incluyendo aquellas que estn asociadas con una reaccin tisular o causadas por organismos intracelulares, y cuando el punto de infeccin presenta una barrera de distribucin. La distribucin tisular de los antimicrobianos aminoglucsidos y de la mayora de -lactmicos est
limitada al lquido extracelular; por el contrario, otros muchos antibiticos (quinolonas fluora-
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das, macrlidos, combinaciones de trimetoprim-sulfonamida) se distribuyen bien a todos los

tejidos corporales, incluyendo la glndula prosttica y el ojo [53]. Hay que tener cuidado incluso con los tejidos que se caracterizan por un excelente flujo sanguneo. Por ejemplo, a pesar del
excelente flujo sanguneo de los alvolos, la distribucin de los -lactmicos, los aminoglucsidos y de unas sulfonamidas concretas dentro de las secreciones bronquiales es, generalmente, menor del 30% de la del plasma [92,102,103]. El xito inicial de la terapia antimicrobiana
puede estar facilitado por la inflamacin en aquellos puntos que presentan una barrera sangretejido; sin embargo, una vez que se resuelve la inflamacin, la distribucin del frmaco puede
disminuir de nuevo. La barrera hematoenceflica o LCE representa un desafo, porque no slo
evita el movimiento de los antimicrobianos dentro del SNC sino que transporta activamente o
destruye algunos antimicrobianos (penicilinas, cefalosporinas concretas). El imipenem, la trimetoprim-sulfonamida, y las quinolonas fluoradas pueden alcanzar concentraciones bactericidas para algunas infecciones en el SNC (concretamente, en organismos con una CIM baja), y el
cloranfenicol puede alcanzar concentraciones bacteriostticas [104]. Por otro lado, algunos tejidos pueden facilitar el tratamiento de la infeccin mediante la acumulacin de los frmacos.
Para los tejidos que concentran el frmaco, la prueba de C&A puede subestimar la sensibilidad.
Los ejemplos incluyen frmacos que tienen excrecin renal o biliar, y, por tanto, pueden exceder la CPF desde 30 a muchos centenares de veces. Los frmacos que se excretan por va renal
alcanzan rpidamente la orina. Sin embargo, hay que tener cuidado de no asumir que las concentraciones elevadas en la orina se equiparan a concentraciones ms elevadas en otros tejidos
del sistema urinario. Sin embargo, otros componentes del tracto urinario, como el rin y concretamente la prstata, son ms difciles de penetrar. La acumulacin fagoctica de determinados frmacos (quinolonas fluoradas, macrlidos, determinadas lincosamidas) hasta varios centenares de veces superior a la plasmtica puede facilitar el tratamiento de las infecciones
intracelulares (Brucella spp, organismos deficientes en pared celular, parsitos intracelulares,
organismos intracelulares facultativos como Staphylococcus spp) [34,93-95]. Ntese, sin
embargo, que la acumulacin del frmaco no aumenta necesariamente la eficacia contra los
organismos intracelulares. El frmaco acumulado queda secuestrado en los organelos subcelulares, donde no pueden alcanzar al organismo. Es ms, el frmaco acumulado que se libera
cuando mueren los fagocitos en el punto de infeccin puede aumentar las concentraciones a las
que est expuesto el microbio. Boeckh et al [98] demostraron que la acumulacin de enrofloxacina en las clulas sanguneas de la seria blanca fagocticas provocaba la liberacin del frmaco a los tejidos inflamados en el perro, dando apoyo a la idea de que la acumulacin puede
facilitar el xito teraputico. Los frmacos que no se acumulan en las clulas sanguneas de
la serie blanca (alcanzan una concentracin inferior de una a cinco veces, aproximadamente la plasmtica) incluyen los -lactmicos, los aminoglucsidos y el metronidazol. Los frmacos que se acumulan moderadamente en las clulas sanguneas de la serie blanca incluyen
el cloranfenicol (de una a cinco veces) y determinadas sulfonamidas (de tres a cinco veces)
[99]. Por ltimo, la prueba de C&A tambin subestima la eficacia de los frmacos que se pueden aplicar por va tpica en el punto de infeccin. En estas situaciones, se pueden alcanzar
concentraciones de la CIM de hasta muchos miles de veces. El fundamento para obtener
datos de C&A puede ser controvertido, pero la identificacin de los organismos y alguna
indicacin de sensibilidad son prudentes, especialmente si falla la terapia inicial. Desde
luego, las pruebas de sensibilidad apoyarn la terapia sistmica, que generalmente debera
acompaar a la terapia tpica.
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La unin de un frmaco con protenas plasmticas puede afectar directa o indirectamente la

eficacia antimicrobiana. Directamente, slo el frmaco no unido es farmacolgicamente activo.
El frmaco unido queda retenido en la vascularizacin; dentro del lquido intersticial o dentro
de la clula, la nueva unin del frmaco no unido de nuevo vuelve ineficaz al frmaco. El
impacto directo de la unin a protenas sobre la eficacia del frmaco refleja la interpretacin de
la C&A. La prueba C&A se basa en la CIM determinada en ausencia de protena. La farmacocintica en la que se basa la CIMPC (siendo la Cmx una consideracin importante) generalmente se basa ms en el frmaco total que en la fraccin no unida. Para una protena que se une de
manera insignificante, esta desconexin generalmente no es significativa. Sin embargo, a medida que aumenta la fraccin, la prueba de C&A puede sobrestimar mucho la eficacia: un frmaco que est ligado con protenas al 50% en realidad nada ms alcanza el 50% de la Cmx en el
frmaco activo. Por tanto, la CIM de punto clave de dichos frmacos debera bajarse en funcin
de la fraccin unida. Sin embargo, el CLSI an no ha tenido en cuenta la unin a la protena
cuando se determinan los criterios interpretativos. Los antimicrobianos que se unen mucho a
una protena (doxiciclina) tambin pueden ser efectivos con menor rapidez, porque pueden
necesitar ms tiempo para que se distribuyan los frmacos no unidos al tejido diana [92,105].
Ms an, una vez que se distribuye el frmaco no unido dentro del tejido, puede unirse otra vez
a protenas inflamatorias u otras. Los informes sobre estudios farmacocinticos se basan, generalmente, en el total del frmaco, ms que en el que no est unido. Adems, el Vd y la eliminacin (por tanto, la semivida de eliminacin) pueden verse afectados por la unin a protenas
[105]. Debera intentarse basar las decisiones teraputicas en el frmaco no unido.
El movimiento del frmaco dentro de las bacterias tambin debe tenerse en cuenta. Los organismos gramnegativos ofrecen un desafo diferente que los organismos gramnegativos. La eficacia de todos los antimicrobianos depende de que el frmaco alcance y penetre la pared celular del
organismo diana. Aunque la pared celular de los organismos grampositivos es accesible para los
agentes quimioteraputicos con relativa frecuencia, la de los organismos gramnegativos est protegida bajo numerosas capas de estructuras asociadas a la pared celular. Las protenas implantadas en la membrana ms externa, conocidas como porinas o protenas de membrana externa, forman poros a travs de los que pueden penetrar pequeas molculas (incluyendo los frmacos).
Aunque los frmacos liposolubles pueden ser capaces de difundirse pasivamente (hasta cierto
grado) a travs de esta envoltura externa, as como a travs de las porinas, para los frmacos
hidrosolubles (-lactmicos, aminoglucsidos), las porinas son el mtodo predominante mediante el cual los frmacos son capaces de acceder a la pared celular, y por tanto, al posterior movimiento hacia el interior del organismo [16]. El tamao de las porinas vara entre los organismos,
contribuyendo a las diferencias en la resistencia a los frmacos que, con frecuencia, caracterizan
a estos organismos. Por ejemplo, Pseudomonas spp tiene porinas extremadamente pequeas, lo
que excluye la penetracin de muchos frmacos. La eficacia de las penicilinas extendidas (ticarcilina, piperacilina) viene dada, en parte, debido a su menor peso molecular, y por tanto, su facilidad de penetracin. Otras protenas en la capa externa de los organismos gramnegativos actan
como mecanismos de transporte activo, que pueden transportar molculas pequeas, incluyendo
frmacos, dentro de la clula. Los organismos pueden cambiar el componente lipdico o catinico de los lipopolisacridos (LPS), dificultando con ello la penetracin del frmaco.
Los papeles del pKa del frmaco y el pH ambiental de un tejido diana sobre la eficacia del
frmaco ya se han determinado. La ionizacin puede disminuir el movimiento del frmaco a
travs del LPS de los frmacos que se mueven pasivamente a travs de esta capa.
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Eliminacin del frmaco

La ruta a travs de la que se elimina el frmaco es una consideracin importante por muchas
razones. Primero, si el tejido diana es tambin una ruta de eliminacin para el frmaco, se pueden esperar concentraciones ms elevadas del frmaco en el lugar. Segundo, si el frmaco es
txico para un rgano de eliminacin, debera evitarse la utilizacin del frmaco si ste ya est
afectado. Por ltimo, si el frmaco es txico para cualquier tejido, debera utilizarse con precaucin en presencia de alteraciones en el rgano de eliminacin, o deberan modificarse adecuadamente los regmenes de dosificacin.
Efectos adversos de los frmacos
Las acciones que minimizan la toxicidad del hospedador aumentan el xito teraputico. Las
clulas del hospedador son eucariotas, mientras que las bacterias son procariotas. Por tanto, los
objetivos del tratamiento antibacteriano son muy diferentes de las clulas mamferos, por lo
que, como clase, los antibacterianos (pero no los antifngicos) tienden a ser seguros. Por ejemplo, los antibiticos -lactmicos se hallan entre los antimicrobianos ms seguros, porque tienen como objetivo una estructura de la pared celular que no est presente en las clulas de los
mamferos. Con frecuencia, incluso si las estructuras celulares estn presentes en el microbio y
en el hospedador, las diferencias en la estructura dan lugar a propiedades de unin antimicrobiana diferentes. Por ejemplo, las sulfonamidas y las quinolonas fluoradas tienden a ser seguras porque los antibiticos tienen una afinidad mucho mayor por las enzimas bacterianas que
por las enzimas de los mamferos. Al igual que con otros frmacos, la incidencia de reacciones
farmacolgicas predecibles (tipo A) a la mayora de antimicrobianos se correlacionan con la
concentracin mxima del frmaco o la CPF. Sin embargo, la nefrotoxicidad y la ototoxicidad
inducida por los aminoglucsidos son una excepcin; la toxicidad tiende a estar relacionada con
la duracin de la exposicin, y es ms probable si las CPD mnimas estn por encima del mximo [106-108]. De vez en cuando, la toxicidad de los antimicrobianos refleja su mecanismo de
accin, si tiene lugar la accin microbiana en las clulas mamferas y es estructuralmente similar. Por ejemplo, la colestina y la polimixina actan sobre las membranas celulares y bacterianas. La administracin de cualquier frmaco est asociada con una elevada incidencia de nefrotoxicidad (probablemente, porque el frmaco est concentrado en las clulas de los tbulos
renales); por tanto, su uso est generalmente limitado a la va tpica de administracin. Los frmacos que inhiben la sntesis de protena mediante su unin a los ribosomas (tetraciclinas, cloranfenicol) pueden causar efectos antianablicos (limitados) en el hospedador con dosis lo bastante altas. Para la mayora de los frmacos antimicrobianos, la toxicidad del hospedador puede
producirse a travs de mecanismos que no estn relacionados con sus mecanismos de accin.
Los aminoglucsidos causan nefrotoxicidad y ototoxicidad, no por la inhibicin ribosomal
(su mecanismo de accin antibacteriana) sino porque se acumulan activamente (tal como hacen
en los organismos bacterianos) en las clulas de los tbulos renales (o pelos ticos) y los lisosomas hasta concentraciones que causan alteraciones lisosomales. La aplicacin tpica tiene
ms probabilidades de causar ototoxicidad con los aminoglucsidos y otros frmacos. Las quinolonas fluoradas causan degeneracin retiniana en los gatos a travs de mecanismos an no
definidos. La tilmicosina causa estimulacin -adrenrgica (potencialmente letal); la naturaleza custica de la doxiciclina puede causar erosin esofgica en los gatos.
Muchos antimicrobianos causan diarrea debido a su efecto sobre la musculatura lisa (eritromicina) o sobre la microflora bacteriana. Las alergias son una reaccin adversa causada por los
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antimicrobianos menos frecuente. Algunos frmacos causan reacciones anafilactoides debido a

la desgranulacin directa de los mastocitos. Deberan diferenciarse las reacciones alrgicas verdaderas de las reacciones anafilactoides (ms habituales en la administracin intravenosa [quinolonas fluoradas]). Estas ltimas pueden producirse con la primera dosis, y pueden ser dependientes de la dosis. Las reacciones anafilactoides pueden minimizarse con la administracin de
una primera dosis pequea, antes de la terapia. Por el contrario, las alergias inducidas por un
frmaco generalmente requieren la administracin previa o una duracin de la terapia suficiente para permitir la formacin de anticuerpos al frmaco, que acta como un hapteno (generalmente, 10-14 das, aunque para las sulfonamidas basta con 5 das). Se han documentado pocas
alergias farmacolgicas en los animales. Entre las ms destacadas estn las reacciones a las sulfonamidas potenciadas.
Las reacciones adversas a los antimicrobianos pueden reflejar su xito antimicrobiano.
Muchos frmacos administrados por va oral provocan alteraciones de la microflora gastrointestinal normal (v. las discusiones previas). Por ejemplo, Streptococcus spp estn asociados
normalmente con infecciones oportunistas. Las infecciones causadas por miembros de este
gnero (Streptococcus pyogenes en las personas y Streptococcus canis en otros animales) estn
asociadas con el sndrome de shock estreptoccico txico (SSET) y la fascitis necrotizante (FN)
[109]. Estos sndromes parecen reflejar la presencia de genes superantgenos codificadores de
bacterifagos lisognicos codificados en los organismos bacterianos [109]. Los genes superantgenos son grandes inductores de la proliferacin de clulas T; la presencia de superantgenos
causa despus la liberacin de citocinas del hospedador en cantidades que pueden ser suficientes para causar efectos letales. En un estudio, se identific un gen superantgeno estreptoccico
codificador de bacterifagos en la mayora de S. canis aislado. La induccin de estos genes
puede conducir a la lisis bacteriana y a la posterior liberacin de citocinas proinflamatorias y
otras citocinas destructoras. Adems, la utilizacin de quinolonas fluoradas se ha asociado con
el SSET y la FN en perros [110].
La liberacin de endotoxinas es otro ejemplo de xito teraputico que puede conducir a un
posible fallo teraputico. La liberacin de endotoxinas es un efecto lateral de los antimicrobianos que se produce con el xito teraputico, y que puede influir en la seleccin del antimicrobiano para el paciente infectado con un nmero elevado de organismos gramnegativos
[38]. Las endotoxinas causan ms liberacin de citocinas y otros mediadores del shock
sptico. La mayora de estos efectos estn mediados por el componente lipdico A de la molcula de LPS, que queda expuesta despus del tratamiento antimicrobiano. En los seres
humanos que experimentan un shock endotxico, el resultado de la terapia antimicrobiana
se ha relacionado con los niveles plasmticos de endotoxinas. Un grupo de antibiticos causa
la liberacin de endotoxinas de los organismos gramnegativos. Se han hecho intentos de
correlacionar la cantidad de endotoxina liberada con el tipo de antimicrobiano, y concretamente con su mecanismo de accin.
Se ha sugerido que el crecimiento bacteriano continuado o la lisis celular rpida y la muerte son criterios importantes para la liberacin de endotoxinas despus de la terapia antimicrobiana. Por el contrario, los ritmos de muerte bacteriana y de eficacia antimicrobiana no parecen
estar relacionadas con el ritmo y la cantidad de endotoxinas liberadas. La cantidad de endotoxinas vara entre los tipos de antimicrobianos, e incluso dentro de las clases. La liberacin
puede estar relacionada con el mecanismo de accin. Entre los frmacos utilizados tradicionalmente para tratar la septicemia, los aminoglucsidos se han asociado con la menor liberacin
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de endotoxinas, y los -lactmicos con la mayor liberacin (con imipenem o meropenem, que
causan la menor cantidad de liberacin de endotoxinas entre los -lactmicos [111]). Las diferentes cantidades de endotoxinas liberadas por los -lactmicos pueden reflejar diferentes afinidades de los frmacos para las diferentes protenas ligadoras de penicilina. La liberacin de
endotoxinas por parte de las quinolonas es variable, en funcin del estudio. Sin embargo, en un
estudio de peritonitis por E. coli en ratones, el imipenem y la ciprofloxacina causaron menos
liberacin de endotoxinas que la cefotaxima [38]. Determinadas cefalosporinas de tercera generacin tambin parecen estar asociadas con menor liberacin de endotoxinas. En un estudio de
pacientes septicmicos con pielonefritis aguda, la cantidad de endotoxinas liberadas no se diferenci entre la cefuroxima, la ciprofloxacina y la netilmicina, y cada uno se estim seguro en el
paciente septicmico [112].
La liberacin de endotoxinas tambin puede ser dependiente de la dosis (o de la concentracin). Por ejemplo, la liberacin de endotoxinas es mayor a la mitad de la dosis recomendada
de ciprofloxacino (3 mg/kg frente a 7 mg/kg), de acuerdo al modelo descrito previamente [38].
No se han establecido las acciones que pueden minimizar las secuelas de la liberacin de endotoxinas despus de la terapia antimicrobiana. Presumiblemente, administrar una dosis ms lentamente puede disminuir el ritmo de liberacin de endotoxinas. Se ha documentado la unin y
la posterior inactivacin de las endotoxinas por parte de los antimicrobianos, concretamente
para los antimicrobianos catinicos, como las quinolonas, los aminoglucsidos y la polimixina
[38,113]. La importancia clnica de la unin de las endotoxinas a los antimicrobianos an no se
ha establecido.
AUMENTO DE LA EFICACIA ANTIMICROBIANA

Seleccin de la va
Los frmacos pueden seleccionarse basndose en su ruta de administracin. No todos los frmacos estn disponibles para la administracin parenteral u oral. La administracin parenteral
y, concretamente, la intravenosa, est indicada para las infecciones que ponen en peligro la vida
o siempre que haya que maximizar las concentraciones tisulares. Los frmacos parenterales
tambin estn indicados para el animal que vomita. Los frmacos orales estn indicados para
utilizarlos a largo plazo, para terapia externa y en el tratamiento de enfermedades del tracto gastrointestinal. Puede optarse por la terapia tpica para aumentar la liberacin de frmaco, con lo
que tambin se minimiza la toxicidad. Sin embargo, la terapia tpica con frmacos liposolubles
es mejor limitarla a situaciones en las que la terapia sistmica del mismo frmaco est implementada, evitando por tanto el desarrollo de concentraciones subteraputicas del frmaco en
otros tejidos distintos del punto local de aplicacin, como puede ocurrir si se aplica slo la
administracin tpica. La utilizacin de geles transdrmicos para liberar frmacos de manera
sistmica est totalmente desaconsejada. Los estudios no han podido demostrar una liberacin
eficaz de los frmacos antimicrobianos (v. Compuestos veterinarios en pequeos animales en
esta misma publicacin).
Diseo del rgimen de dosificacin
El rgimen de dosificacin debera disearse no slo para asegurar la eficacia antimicrobiana
sino para minimizar la aparicin de resistencias. El mejor abordaje es asegurar que llega bastante frmaco al lugar de la infeccin como para matar al microbio infectante.
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La terapia antimicrobiana debe aplicarse de un modo oportuno. Una dosis efectiva de antimicrobianos administrada con la primera aparicin de una infeccin clnica tiene mucho ms
efecto teraputico que la terapia iniciada una semana despus. Aunque, generalmente, deberan
seguirse las dosis recomendadas en el prospecto, cada vez deben hacerse ms excepciones a
medida que se aprende ms respecto a la optimizacin de la terapia antimicrobiana. En general,
para maximizar la eficacia, las dosis deberan aumentarse, sobre todo en las infecciones graves
o crnicas, en los tejidos que son difciles de penetrar o en las infecciones asociadas con cambios negativos en el punto de infeccin. Los prospectos de los productos pueden no reflejar los
nuevos hallazgos respecto a la eficacia antimicrobiana, porque las compaas farmacuticas
pueden escoger no soportar los costes asociados con la aprobacin de una nueva etiqueta que
refleja el nuevo rgimen de dosificacin. La modificacin de la dosis respecto a la del prospecto debera basarse en los datos del C&A, la literatura actual y los signos clnicos del
paciente. La terapia debera disearse no slo para asegurar la eficacia sino para minimizar la
aparicin de resistencias.
El diseo del rgimen de dosificacin debe basarse cada vez ms en una combinacin de farmacocintica y farmacodinmica. Cuanto ms cerca estn las concentraciones del frmaco conseguidas en el punto de infeccin a la CIM, mayor es la dosis (frmacos dependendientes de la
concentracin) o ms corto es el intervalo (frmacos dependientes del tiempo). Si la infeccin
est en un tejido que es difcil de penetrar, la dosis debera aumentarse ms. En medicina humana, las dosis de -lactmicos estn aumentadas hasta 10 veces cuando se tratan infecciones del
SNC. Una respuesta inflamatoria marcada del hospedador provoca un ajuste adicional; la utilizacin de un frmaco acumulado en los fagocitos puede ser preferible. La duracin de la terapia antimicrobiana est controvertida. Los pacientes febriles deberan tratarse hasta que hayan
estado sin fiebre durante 4 a 5 das [9,11]. Las infecciones crnicas pueden necesitar de 6 a
8 semanas o ms de tratamiento. Cuanto ms largo es el tratamiento aplicado, mayor es el riesgo de que se desarrollen resistencias. En la medicina humana, el objetivo de matar al microbio
infectante est enfocado cada vez ms a acortar la duracin de las dosis ms altas [114,115]. Se
hacen excepciones con las infecciones caracterizadas por crecimiento lento, por curacin lenta
o por inflamacin crnica. La duracin del tratamiento antimicrobiano tambin puede variar en
funcin de la gravedad de la enfermedad; generalmente, se recomiendan de 10 a 14 das de tratamiento para los pacientes granulocticos, septicmicos y gravemente enfermos, mientras que
de 7 a 10 das de tratamiento pueden ser suficientes para pacientes con infecciones menos
importantes. Si el mantra de los bichos muertos no mutan es cierto, mayores dosis en un
perodo de tiempo ms corto podran ser el abordaje en un futuro prximo.
Bibliografa
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MEDICINA DE PEQUEOS ANIMALES

Principios de la terapia antimicrobiana

UTILIZACIN JUICIOSA DE LOS ANTIMICROBIANOS

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IDENTIFICAR LA NECESIDAD DE LA TERAPIA ANTIMICROBIANA

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PRINCIPIOS DE LA TERAPIA ANTIMICROBIANA

Se puede resolver la infeccin

Terapia antimicrobiana previa?

Infeccin que pone

Identificar el tejido diana

Evaluacin de la respuesta del hospedador

Eliminar los restos

Evaluar los factores microbianos

Evaluar el estado del hospedador

Evaluar el riesgo de toxicidad

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IDENTIFICACIN DEL ORGANISMO DIANA

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Cultivo y prueba de sensibilidad: poner sentido a los nmeros

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Interpretacin del cultivo y del antibiograma

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microgramos por mililitro), o la cantidad mnima de antimicrobiano necesaria para inhibir el

Datos de difusin en gel

Fig. 2. Informe de sensibilidad obtenido a partir de un procedimiento de dilucin para dos

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Punto clave CIMa

Ciprofloxacinop (v. tambin enrofloxacina)

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Punto clave CIMa

CIM: concentracin inhibitoria mnima.

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ndices farmacodinmicos de la poblacin

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Evaluacin de la eficacia relativa de los antimicrobianos

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parmetros cinticos (concretamente, la Cmx), las diferencias entre especies en la

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