Kuliah Interaksi PDF

Centers for Education &
Research on Therapeutics
Blok Emergency/ TA 2014-2015
Interaksi obat
Dr. Risdawati Djohan, M.Kes.,Apt
Blok
Emergency/
TA 2014-2015
Research
on Therapeutics
Blok
Emergency/
TA 2014-2015
Research
on Therapeutics
Interaksi yang menguntungkan:

penisilin dengan probenesid, probenesid
menghambat sekresi penisilin di tubuli ginjal
kadar penisilin dalam plasma
efektivitasnya dalam
terapi gonore
kombinasi obat antihipertensi
meningkatkan efektivitas
dan mengurangi efek
samping
kombinasi obat antiasma
kombinasi obat antidiabetik
meningkatkan
efektivitas;
kombinasi antibiotik antipseudomonas
kombinasi obat antikanker
juga meningkatkan
efektivitas

Research
on Therapeutics
Blok
Emergency/
TA 2014-2015
kombinasi antibiotik
antipseudomonas
kombinasi obat antikanker
juga meningkatkan
efektivitas
kombinasi obat anti-HIV

a
memperlambat timbulnya
resistensi virus terhadap
obat
kombinasi obat antihepatitis
kombinasi obat untuk H. pylori
kombinasi antibiotik betalaktam

dengan penghambat penghambat
betalaktamase
kombinasi sulfametoksazol dengan

trimetoprim

Research
on Therapeutics
Blok
Emergency/
TA 2014-2015
Faktor yang memudahkan terjadinya

interaksi obat: polifarmasi
Survei (1977)
insidens efek samping pada pasien dirawat di
rumah sakit karena polifarmasi :
3,5% pada pemberian 0-5 macam obat
54% pada pemberian 16-20 macam obat

Research
on Therapeutics
Blok
Emergency/
TA 2014-2015
Interaksi obat penting secara klinik, jika

meningkatkan toksisitas dan/atau
mengurangi efektivitas terutama jika
menyangkut obat dengan batas keamanan yang
sempit (indeks terapi yang rendah atau slope log
DEC yang curam) misalnya:
glikosida jantung
antikoagulan
obat-obat sitostatik.

Research
on Therapeutics
Blok
Emergency/
TA 2014-2015
Batas Keamanan
Dosis terapi median atau dosis efektif median
(=ED50): Dosis yang menimbulkan efek terapi
pada 50% individu disebut
Dosis letal median (=LD50): dosis yang
menimbulkan kematian pada 50% individu, atau
menimbulkan keracunan pada 50% individu
(dosis toksik 50% = TD50)
Dalam studi farmakodinamik di laboratorium,
indeks terapi suatu obat dinyatakan dalam rasio
berikut:

Research
on Therapeutics
Blok
Emergency/
TA 2014-2015

Case 1: Torsades de Pointes
Monahan BP et al. JAMA 1990;264(21):27882790.

Ventricular Arrhythmia (Torsades de

Pointes) with Terfenadine Use
39-year-old female Rx with terfenadine 60
mg bid and cefaclor 250 mg tid 10 d
Self-medicated with ketoconazole 200 mg
bid for vaginal candidiasis
2-day Hx of intermittent syncope
Palpitations, syncope, torsades de pointes
(QTc 655 msec)

Symptomatic
Medroxyprogesterone
Ketoconazole
Cefaclor
Terfenadine
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
Day of Administration

Case 2: Rhabdomyolysis
Adapted from: Sinoway L, Li J. J Appl Physiol 2005;99:522.

Rhabdomyolysis:
Atorvastatin & Fluconazole
76-year-old male with Hx of chronic atrial
fibrillation and aortic stenosis
Initial prescription medications:
Bisoprolol
Digoxin
Warfarin
Doxicycline
Fucidic acid
Prednisolone
Esomeprazole
Pravastatin
Fluconazole
Kahri J et al. Rhabdomyolysis in a patient receiving atorvastatin and fluconazole. Eur J Clin
Pharmacol 2005;60:905907.

Rhabdomyolysis in Association with

Atorvastatin and Fluconazole Use
Pravastatin dosage increased from 40mg to
80mg/day
Pravastatin changed to Atorvastatin 40mg
After 7 days Extreme fatigue
After 3 weeks Hospitalized for dyspnea
Creatinine 1.36
CK 910 I.U.
Dx: Renal Failure and DEATH

Kahri J et al. Eur J Clin Pharmacol 2005;60:905907

Fatal Rhabdomyolysis
Death
Dyspnea & CK 910
Fatigue
Atorvastatin
Pravastatin 80mg
Pravastatin 40 mg
Fluconazole
Weeks

Research
on Therapeutics
Blok
Emergency/
TA 2014-2015
Insidens interaksi obat sulit diperkirakan, k/

1. dokumentasi masih sangat kurang
2. seringkali lolos dari pengamatan dokter (k/ pemahaman
mekanisme dan kemungkinan terjadinya interaksi obat
kurang baik)
interaksi obat berupa peningkatan toksisitas reaksi idiosinkrasi
interaksi obat berupa penurunan efektivitas diduga akibat

bertambahnya keparahan penyakit
terlalu banyak obat yang saling berinteraksi sehingga sulit untuk
diingat

Research
on Therapeutics
Blok
Emergency/
TA 2014-2015
3. kejadian atau keparahan interaksi dipengaruhi oleh

variasi individual:
pasien lanjut usia
penyakit parah
kapasitas metabolisme
polimorfisme genetik
Penyakit tertentu:
gagal ginjal a/ penyakit hati yang kronik
penyakit jantung kongestif
faktor-faktor lain
dosis besar
obat ditelan bersama-sama
penggunaan obat bebas/suplemen/ herbal, merokok, dll.

Research
on Therapeutics
Blok
Emergency/
TA 2014-2015
Istilah
Hiperreaktif efek dihasilkan pada dosis rendah sekali
Hiporeaktif efek dihasilkan pada dosis dosis tinggi

sekali
Hipersensitif efek yang berhubungan dengan alergi
obat.
Supersensitif keadaan hiperreaktif akibat denervasi atau

akibat pemberian kronik suatu bloker reseptor yang
merupakan denervasi farmakologik.
Toleransi keadaan hiporeaktif akibat pajanan obat
bersangkutan sebelumnya.

Research
on Therapeutics
Blok
Emergency/
TA 2014-2015
Istilah
Takifilaksis atau toleransi akut toleransi yang terjadi
dengan cepat setelah pemberian hanya beberapa dosis
obat
Resisten Jika toleransi timbul akibat pembentukan
antibodi terhadap obat, misalnya terhadap insulin.
Idiosinkrasi istilah yang digunakan untuk efek obat

yang aneh (bizzare), ringan maupun berat, tidak
tergantung dari besarnya dosis, dan sangat jarang terjadi.
digunakan secara simpang siur istilah ini berubah menjadi
reaksi alergi obat atau akibat perbedaan genetik.

Research
on Therapeutics
Blok
Emergency/
TA 2014-2015
Mekanisme interaksi obat

1. interaksi farmaseutik atau inkompatibilitas
(datap terjadi sebelumdan sesudah pemakaian obat)
2. interaksi farmakokinetik
GI tract
Plasma
Liver
Kidney
3. interaksi farmakodinamik
Dpt terjadi di organ target
Dpt terjadi sistemik ( misal tekanan darah)

Research
on Therapeutics
Blok
Emergency/
TA 2014-2015
INKOMPATIBILITAS
Terjadi di luar tubuh antara obat yang tidak
dapat dicampur (inkompatibel)
interaksi langsung secara fisik a/kimiawi
inaktivasi obat
pembentukan endapan
perubahan warna dan lain-lain
perubahan yang tidak terlihat

Research
on Therapeutics
Blok
Emergency/
TA 2014-2015
INKOMPATIBILITAS (lanjutan)
Interaksi farmaseutik yang penting (bagi seorang dokter):
interaksi antar obat suntik
interaksi antara obat suntik dengan cairan infus.
i-a antara obat dg obat a/ obat dg vehicle
Gentamisin + karbenisilin inaktivasi gentamisin
penisilin G + vitamin C inaktivasi penisilin G
amfoterisin B dlm lrt garam fisiologis a/lrt Ringer
amfoterisin B mengendap
fenitoin dalam larutan dekstrosa 5% fenitoin mengendap

Research
on Therapeutics
Blok
Emergency/
TA 2014-2015
INTERAKSI FARMAKOKINETIK
Salah satu obat mempengaruhi

Absorpsi
Distribusi
Metabolisme atau
Ekskresi
dari obat kedua,
kadar plasma obat kedua atau
Akibatnya: toksisitas atau efektivitas obat
Interaksi farmakokinetik tidak dapat diekstrapolasikan
ke obat

They Can Occur in the GI Tract

Sucralfate, some milk
products, antacids, and
oral iron preparations
Block absorption
of quinolones, tetracycline,
and azithromycin
Omeprazole,
lansoprazole,
H2-antagonists
Reduce absorption
of ketoconazole,
delavirdine
Didanosine (given
as a buffered tablet)
Reduces ketoconazole
absorption
Cholestyramine
Binds raloxifene,
thyroid hormone, and
digoxin

Interactions in the Plasma

To date, most protein bumping
interactions described are transient and
lack clinical relevance
The transient increase in free drug is
cleared more effectively

Spectrum of Consequences
of Drug Metabolism
Inactive products
Active metabolites
Similar to parent drug
More active than parent
New action unlike parent
Toxic metabolites

Microsomal Enzymes
Cytochrome P450
Flavin mono-oxygenase (FMO3)

Phases of Drug Metabolism

Phase I
Oxidation
Reduction
Hydrolysis
Phase II
Conjugation

Interactions Due to Drug Metabolism

Nearly always due to interaction with
Phase I enzymes, rather than Phase II
Commonly due to cytochrome P450
enzymes which have highly variable
activity and, in some cases, are
genetically absent or over-expressed

Phase I - Drug Oxidation

Cytochrome P450 Nomenclature,

e.g., for CYP2D6
CYP = cytochrome P450
2 = genetic family
D = genetic sub-family
6 = specific gene
NOTE: This nomenclature is genetically
based; it does not imply chemical specificity

Major Human CYP450 Isoforms
CYP1A2
CYP2B6
CYP2C8
CYP2C9
CYP2C19
CYP2D6
CYP2E1
CYP3A4
CYP3A5
CYP3A6

CYP450 Activity in the Liver

Relative Importance of
P450s in Drug Metabolism
CYP2E1
Relative Quantities
of P450s in Liver
CYP1A2
CYP2C
CYP1A2
CYP2C
CYP3A
CYP2D6
CYP2E1
CYP3A
CYP2D6
Shimada T et al. J Pharmacol Exp Ther 1994;270(1):414.

Polymorphic Distribution
Number of Subjects
Multiple groups of traits in which each

constitutes >1% of the population
91%
9%
PM
EM
Increasing Metabolic Capacity
URM

Cytochrome P450 3A
Responsible for metabolism of:
Most calcium channel blockers
Most benzodiazepines
Most HIV protease inhibitors
Most HMG-CoA-reductase inhibitors
Most non-sedating antihistamines
Cyclosporine
Present in GI tract and liver

CYP3A Inhibitors
Ketoconazole
Itraconazole
Fluconazole
Cimetidine
Clarithromycin
Erythromycin
Troleandomycin
Grapefruit juice
NOT Azithromycin

CYP3A Inducers
Carbamazepine
Rifampin
Rifabutin
Ritonavir
St. Johns Wort

Cytochrome P450 2D6

Absent in 7-9% of Caucasians,
12% of non-Caucasians
Over-expressed in up to 30% of East Africans
Catalyzes primary metabolism of:
Codeine
Many -blockers
Many tricyclic antidepressants
Inhibited by:
Fluoxetine
Paroxetine
Haloperidol
Quinidine
Aklillu E et al. J Pharmacol Exp Ther 1996;278(1):441 446.

Cytochrome P450 2C9

Absent in 1% of Caucasians and
African-Americans
Primary metabolism of:
Most NSAIDs (including COX-2)
S-warfarin (the active isomer)
Phenytoin
Inhibited by fluconazole

Cytochrome P450 2C19

Absent in 2030% of Asians,
35% of Caucasians
Primary metabolism of:

Diazepam
Omeprazole
Phenytoin
Clopidogrel
Inhibited by:
Omeprazole
Ketoconazole
Isoniazid

Cytochrome P450 1A2

Induced by smoking tobacco
Catalyzes primary metabolism of:
Theophylline
Propranolol
Imipramine
Clozapine
Inhibited by:
Many fluoroquinolone antibiotics
Fluvoxamine
Cimetidine

Drug Transporters
P-Glycoprotein and others
Pump drugs out of cells, which alters
distribution
Found in the following tissues:
Gut
Gonads
Kidneys
Biliary system
Brain (blood-brain barrier)
Placenta

P - Glycoprotein Tissue Distribution
Marchietti S, et al. Clinical relevance of drug-drug and herb-drug interactions mediated by the
ABC transporter ABCB1 (MDR1, P-glycoprotein). The Oncologist 2007;12:927-41.

Digoxin and PGP

Digoxin is a PGP substrate
Increased digoxin plasma conc.
when combined with:
Quinidine
Talinolol
Erythromycin
Ritonavir
Verapamil
Clarithromycin
Itraconazole

Drug-Disease Interactions
Liver disease
Renal disease
Cardiac disease ( hepatic blood flow)
Acute myocardial infarction?
Acute viral infection?
Hypothyroidism or hyperthyroidism?

Grapefruit Juice and Felodipine
Hours after Dose
Dresser GK, et al. Clin Pharmacol Ther 2000;68(1):2834.
Hours after Dose

Drug-Herbal Interactions
St. Johns Wort with:
Indinavir
Cyclosporine
Digoxin
Tacrolimus
Possibly many others

Research
on Therapeutics
Blok
Emergency/
TA 2014-2015

After St. Johns Wort

Research
on Therapeutics
Blok
Emergency/
TA 2014-2015
Terima kasih

Kuliah Interaksi PDF

Diunggah oleh

Informasi Dokumen

Judul Asli

Hak Cipta

Format Tersedia

Bagikan dokumen Ini

Bagikan atau Tanam Dokumen

Opsi Berbagi

Apakah menurut Anda dokumen ini bermanfaat?

Apakah konten ini tidak pantas?

Hak Cipta:

Format Tersedia

Kuliah Interaksi PDF

Diunggah oleh

Hak Cipta:

Format Tersedia

Centers for Education &

Blok Emergency/ TA 2014-2015

Centers for Education &

Centers for Education &

Interaksi yang menguntungkan:

kombinasi obat antihipertensi

kombinasi obat antiasma

kombinasi obat antidiabetik

kombinasi antibiotik antipseudomonas

kombinasi obat antikanker

Centers for Education &

kombinasi obat antikanker

kombinasi obat anti-HIV

kombinasi obat antihepatitis

kombinasi obat untuk H. pylori

kombinasi antibiotik betalaktam

kombinasi sulfametoksazol dengan

Centers for Education &

Faktor yang memudahkan terjadinya

Centers for Education &

Interaksi obat penting secara klinik, jika

Centers for Education &

Centers for Education &

Centers for Education &

Case 1: Torsades de Pointes

Monahan BP et al. JAMA 1990;264(21):27882790.

Centers for Education &

Ventricular Arrhythmia (Torsades de

Monahan BP et al. JAMA 1990;264(21):27882790.

Centers for Education &

Centers for Education &

Adapted from: Sinoway L, Li J. J Appl Physiol 2005;99:522.

Centers for Education &

Centers for Education &

Rhabdomyolysis in Association with

Dx: Renal Failure and DEATH

Centers for Education &

Centers for Education &

Insidens interaksi obat sulit diperkirakan, k/

interaksi obat berupa penurunan efektivitas diduga akibat

Centers for Education &

3. kejadian atau keparahan interaksi dipengaruhi oleh

Centers for Education &

Hiporeaktif efek dihasilkan pada dosis dosis tinggi

Supersensitif keadaan hiperreaktif akibat denervasi atau

Centers for Education &

Idiosinkrasi istilah yang digunakan untuk efek obat

Centers for Education &

Mekanisme interaksi obat

Centers for Education &

Centers for Education &

fenitoin dalam larutan dekstrosa 5% fenitoin mengendap

Centers for Education &

Salah satu obat mempengaruhi

Centers for Education &

They Can Occur in the GI Tract

Centers for Education &

Interactions in the Plasma

Centers for Education &

Centers for Education &

Centers for Education &

Phases of Drug Metabolism

Centers for Education &