Artculo Comentado

ETIFOXINA: LA NUEVA ESPERANZA EN NEUROGENERACIN

Autor: Artculo comentado por la Dra. Irina Dozo del original: Axonal Regeneration and
Neuroinflammation: Roles for the Translocator Protein 18 kDa.
Dra. Irina Dozo
Una revisin publicada en Journal of Neuroendocrinology brinda informacin sobre los alentadores
resultados obtenidos en la regeneracin axonal y en el control de la respuesta neuroinflamatoria,
tras la administracin de Etifoxina.
La Etifoxina es una molcula diseada para el tratamiento de los trastornos de ansiedad. Al unirse
a un sitio especfico del receptor cido gamma aminobutrico (GABA A) el frmaco favorece la
activacin de la entrada de cloro postsinptica con la consecuente despolarizacin celular. La
potenciacin de la transmisin gabargica, produce una inhibicin que se traduce clnicamente en
una marcada disminucin de las manifestaciones de ansiedad del paciente. Como efecto adicional,
Etifoxina estimula la neuroesteroidognesis, potenciando su efecto ansioltico. Precisamente, los
resultados de esta investigacin sobre regeneracin axonal, involucran a la sntesis de los
derivados del colesterol, mediada por la ligadura de la molcula al receptor TSPO 18 kDa
(translocador proteico).
Los desarrollos en neurociencias han identificado que las lesiones y las enfermedades
neurodegenerativas del sistema nervioso central y perifrico se acompaan de un aumento de la
expresin del TSPO (up regulation). Este fenmeno, forma parte de la respuesta inmune que se
desencadena en los macrfagos y clulas de Schawnn ante la agresin neuronal que se revierte
una vez que se completa el proceso regenerativo. En consecuencia, el receptor TSPO representa
un blanco teraputico emergente en el campo de la investigacin molecular aplicada a la
regeneracin. Sin embargo, la bsqueda de un ligando que estimule la actividad mitocondrial para
la biosntesis de colesterol que adems module la respuesta inflamatoria deletrea ante la injuria
neuronal, constitua un desafo pendiente para la investigacin.
Esta experimentacin consisti en la aplicacin de Etifoxina en animales previamente lesionados a
nivel del nervio citico, en el transcurso de las 24 horas posteriores a la injuria.
Sorprendentemente, el grupo tratado con Etifoxina (50mg/kg/da) present signos evidentes de
regeneracin axonal 10 das despus de la criolesin, mientras que el control, persisti sin
cambios. La evaluacin de los resultados del tratamiento indic que en este estadio, la etifoxina
promueve modificaciones regenerativas a nivel de los axones de dimetro mediano (2.5 a 5
micrones). A 15 das de la lesin por congelamiento, estos axones presentaban una morfologa
regular y estaban rodeados de mielina, con una apariencia similar a los axones indemnes. Sin
embargo, la expresin de los neurofilamentos no se replic entre los axones de menor dimetro
(<2.5 micrones).

Al precisar la localizacin de los biomarcadores de neuroregeneracin, los resultados de la

imnunohistoqumica resultaron congruentes con el fenmeno observado. La stathmin like 2
protein (STMN), peripherin y NF 200 son los marcadores caractersticos de los axones en
crecimiento. Mientras que la STMN se concentr a nivel de los conos de crecimiento, la peripherin
conform los filamentos intermedios del citoesqueleto en las fibras de menor dimetro y NF 200
se expres en los axones regenerados de mayor tamao. En coincidencia con el registro de la
longitud axonal, la expresin de peripherin detectada por inmunomarcacin despus de la
exposicin a Etifoxina decay conforme a la disminucin de las fibras de menor dimetro,
mientras que los dos marcadores restantes, continuaron aumentando.
En conclusin, la aplicacin de Etifoxina produjo un incremento en la velocidad de regeneracin
axonal dos veces superior respecto del grupo control, que se tradujo en importantes avances en
las evaluaciones de la recuperacin funcional del miembro afectado. Tres das despus de iniciar el
tratamiento con Etifoxina y en forma simultnea con el aumento en la expresin de STMN, los
animales evaluados empezaron a manifestar signos de recuperacin de la sensibilidad. En el
transcurso de los 15 das posteriores, la sensibilidad se recuper en forma casi completa. En
cuanto a la motricidad gruesa evaluada por el test de rastreo de huellas, indic que 21 das
despus de la lesin, la muestra tratada con Etifoxina presentaba una recuperacin cercana al
rendimiento prelesional. Tambin se evalu la motricidad fina mediante un test automatizado que
registr la cantidad de errores del miembro afectado durante el desplazamiento del animal, a
travs de una escalera plana. Los avances en la coordinacin motora fueron evidentes en el corto
plazo y a tan slo 11 das de la lesin, la performance del grupo tratado result prcticamente
indistinguible de los animales indemnes. Por el contrario, los ratones que no recibieron
tratamiento no presentaron cambios en su rendimiento motor ni en el test de sensibilidad, aun
despus de un mes del inicio de la experimentacin. En estos casos, la denervacin produjo atrofia
muscular y retracciones tendinosas que determinaron limitaciones funcionales permanentes.
Posteriormente, otro modelo de investigacin que indujo una seccin completa del nervio,
permiti confirmar las observaciones realizadas. Las evaluaciones progresivas a los 7, 10 y 15 das
posteriores a la injuria, ratificaron que el crecimiento axonal duplic la longitud observada en el
grupo control.
La velocidad de regeneracin axonal combinada con el incremento del rendimiento funcional
constituyen los parmetros fundamentales que evidencian la posibilidad de una recuperacin
posterior a una lesin neurolgica. Estos hallazgos indican que la estimulacin de la
neuroesteroidognesis producida por Etifoxina en la unin al receptor TPSO, resulta ser una
alternativa viable para el tratamiento de las lesiones.
El translocador localizado en la membrana mitocondrial externa, consta de 5 dominios de
transmembrana que conforman un canal para el transporte de colesterol y otras molculas
lipoflicas hacia el interior de la organela. Esta caracterstica determina que el receptor se
concentre en aquellos tejidos particularmente afectados a la esteroidognesis como las glndulas
adrenales, gnadas y cerebro. La unin no competitiva de etifoxina con el translocador, produce

un incremento significativo en las concentraciones plasmticas y cerebrales de pregnenolona,

progesterona, 5 alfa dihidroprogesterona y alopregnenolona que promueven los efectos trficos
neuronales. Segn los autores, la redistribucin del colesterol a nivel mitocondrial juega un rol
importante en la sntesis de nuevas membranas celulares.
Adems, la ligadura de Etifoxina al receptor TPSO modula la respuesta inmune perifrica frente a
la injuria, disminuyendo la expresin del factor de necrosis tumoral (TNF alfa) e interleukina 1 beta
(ILK). En esta experimentacin, la administracin diaria de Etifoxina produjo una reduccin
importante de ambas citoquinas proinflamatorias que se evidenci tan slo dos das despus de la
lesin e involucr a toda la extensin del nervio criolesionado. Este efecto antiinflamatorio podra
estar asociado con la disminucin del efecto deletreo de los mediadores sobre la red neuronal
subyacentes al mecanismo del dolor neuroptico.
Hasta el momento, los resultados de las investigaciones centradas en el receptor TSPO estuvieron
limitadas por distintas condiciones de los ligandos utilizados como la escasa solubilidad y
penetracin de la barrera hematoenceflica o el perfil de seguridad que imposibilitaba la
investigacin en seres humanos.
La Etifoxina, es una droga con reconocida efectividad demostrada a travs de 30 aos de
presencia en el mercado farmacutico, inaugura una promesa teraputica para lesiones y
enfermedades degenerativas del sistema nervioso. Estos hallazgos demuestran que en su rol de
ligando del TPSO, la Etifoxina representa un buen candidato en la bsqueda de promotores de la
neuroregeneracin que alienta el desarrollo de futuras investigaciones.

Referencias
Girard. C, Liu S, Adams D, Lacroix C, Sineus M, Boucher C, Papadopoulus V, Rupprechts R,
Schumacher M, Groyer G: Axonal regeneration and neuroinflammation: roles for the translocator
protein 18 kDa. Journal of Neuroendocrinology 2011; 24:71-81.