Seminario de patologas

Progeria
BIO141C
Profesor encargado: Dr. Jorge Campusano
Ayudante Jefe: Macarena Vergara
Facultad de Ciencias Biolgicas
Pontificia Universidad Catlica de Chile
Ayudantes: Daniela Molina
Sergio Hidalgo

05 de junio de 2015

Integrantes:
-Felipe Molinos.
-Oscar Herbosa.
-Rmulo Melo.
-Pier Lombardi.
-lvaro Lenis.

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Facultad de Ciencias Biolgicas - College de Ciencias Naturales y Matemticas
Departamento de biologa celular y molecular

Introduccin
El siguiente informe tiene como objetivo comprender la enfermedad de la progeria, en
al mbito molecular, la cual puede presentarse de diferentes formas. Uno de ellos es el
sndrome de Werner, tambin conocido como "progeria de los adultos", que presenta
sus primeras manifestaciones entre los 15 y 30 aos de vida. Luego, podemos
encontrar el sndrome de Cockayne, presentndose en la segunda dcada de vida y el
sndrome de Mulvill-Smith, cuyos casos han sido espordicos. Sin embargo, el actual
informe se enfocar nicamente en la progeria infantil.
La progeria infantil o sndrome de Hutchinson-Gilford (HGPS), es una enfermedad
gentica poco frecuente, que afecta a 1 de cada 4 millones de nios recin nacidos.
Fue descrita por Hutchinson y Gilford en el ao 1886. (Pardo Andrea y Castillo Silva,
2002). Esta, se caracteriza por la aparicin de signos de envejecimiento prematuro
entre los primeros 2 aos de vida de nios o nias aparentemente sanos. En general,
este proceso se produce entre 5 a 10 veces ms rpido de lo normal, por lo que
aparentan una mayora de edad. La expectativa de vida para los pacientes con progeria
infantil es de 13 aos, con rangos entre 7 y 27 aos.
La mutacin causante del HGPS activa un splicing alternativo en el gen LMNA, dando
como resultado una protena defectuosa que genera los sntomas caractersticos de
este sndrome

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Desarrollo
En una persona sana, el gen LMNA es transcrito en una molcula de RNA para la
produccin de la pre-lmina A, pero para que esta se pueda producir, la molcula de
RNA debe pasar antes por un proceso de maduracin. En este proceso encontramos el
splicing, el cual consiste en la eliminacin de los intrones de la molcula de RNA que
no contienen informacin relevante para la sntesis de esta protena.
Cuando el proceso de maduracin concluye, la molcula de ARN es llevada al citosol,
donde los ribosomas son los encargados de traducir la molcula de RNA en la protena
pre-lmina A. Esta protena debe sufrir la prdida de sus 15 ltimos aminocidos de su
extremo carboxilo terminal, junto con otros cambios antes de entrar nuevamente al
ncleo y formar parte de la red de filamentos intermedios de la lmina nuclear.
Cuando la persona sufre de progeria, el gen LMNA se encuentra mutado debido a un
intercambio de una base por otra. Este intercambio de base causa que al momento de
producirse la molcula de RNA para la sntesis de la pre-Lamina A en el proceso de
transcripcin, se origine un splicing alternativo que elimina total o parcialmente el exn
11 de la molcula de RNA. Esta nueva molcula de RNA luego de ser traducida por los
ribosomas del citosol, produce una protena que carece de 50 aminocidos, los cuales
son necesarios para que se pueda llevar a cabo el proceso de maduracin de la prelmina A. Esta nueva protena que es conocida como progerina, vuelve a entrar al
ncleo para unirse a la red de filamentos intermedios de la lmina nuclear.
La protena lmina A, cumple la funcin de mantener la integridad estructural del ncleo
de la clula y coordinar la actividad de un grupo de factores de transcripcin, quienes
se asocian a la estructura de la membrana nuclear para mantener su estabilidad y
actividad.
Cuando ocurre la mutacin en el gen LMNA y se produce progerina en vez de Lmina
A, causando problemas al momento de mantener la estabilidad estructural del ncleo
debido a que la progerina carece de ciertos cambios post traduccionales que deba
sufrir con anterioridad, lo que impide que esta pueda mantener la estabilidad estructural
de la membrana nuclear y la organizacin de los procesos que deben llevar a cabo los
factores de transcripcin. Esta falla afecta la funcin de los tejidos, causando muchos
de los sntomas caractersticos de este sndrome.
La Lmina A participa tambin la regulacin del proceso de replicacin celular, pero en
aquellas personas que padecen progeria, la progerina reemplaza a la Lmina A, y al no
poder cumplir la mismas funciones que la Lmina A debido a que carece de ciertos
procesos post traduccionales, no puede coordinar el proceso de replicacin de manera

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ptima, causando que este ocurra de manera bastante ms lenta en comparacin con
la velocidad con la que ocurre originalmente.
Otra de las fallas que genera la progerina dentro de las funciones celulares, es el
aumento inapropiado de la actividad de la protena quinasa, la cual es una de las tantas
causas que genera cardiopatas en los pacientes que sufren de Progeria.
Adems de los sntomas descritos anteriormente, podemos encontrar una disminucin
en la produccin de sudor, hipotricosis, hiperpigmentacin de la piel en reas
expuestas al sol, hipoplasia de uas, venas prominentes de la calota, micrognatia,
clavculas cortas, piernas arqueadas, extremidades superiores delgadas, talla y peso
bajo, maduracin sexual retardada, labios delgados con cianosis perioral y voz de tono
alto.
El diagnstico de la progeria es fundamentalmente clnico y se plantea en nios que
presentan los signos iniciales de enfermedad entre el primer y segundo ao de vida
No existe en la actualidad ningn examen concluyente que certifique el diagnstico de
progeria. No obstante el hallazgo ms constante en estos pacientes ha sido el aumento
del cido hialurnico en la excrecin de la orina. Por otro lado, si bien no son
diagnsticos, existen ciertos signos radiolgicos e histopatolgicos que se han descrito
para la progeria.
Algunos autores han referido adems la presencia de un pigmento (lipofuscina) en
diferentes tejidos, con distribucin similar a la encontrada en pacientes con
envejecimiento normal; sin embargo, estos hallazgos no han sido uniformes dentro de
los estudiados, lo que impide que sea utilizado como un diagnstico confiable.
La progeria actualmente no posee tratamientos establecidos para curar esta
enfermedad, pero se estn desarrollando. Dentro de estos tratamientos se encuentran:
El frmaco lonafarnib (FTI) es un inhibidor de las farnesil-transferasa, que no permite la
unin del grupo farnesilo a la progerina. Investigadores han provado el efecto del FTI
en cultivos celulares y en modelos animales con HGPS, logrando revertir las
alteraciones de la estructura nuclear, as como mejorar la condicin cardiaca de los
ratones tratados con el FTI al compararlos con ratones no tratados. El frmaco impide
que la protena anormal se una al ncleo de las clulas y as los sntomas de la
progeria disminuyen.
La terapia antisentido para la HGPS, consiste en la utilizacin de un oligonucletido
que contiene la secuencia complementaria del exn 11, para evitar la prdida de
informacin del ARNm mutado y as evitar la produccin de progerina. (Modificado de
Gonzlez Morn Mara 2014).
Otro posible tratamiento para la HGPS, consiste en la utilizacin de rapamicina,
frmaco inmunosupresor que se utiliza para evitar el rechazo de rganos trasplantados

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en personas que sufren progeria. Recientes investigaciones demostraron que la
rapamicina puede prolongar la vida en ratones sanos (Harrison, et al., 2009; Miller, et
al., 2010), y reducir lesiones aterosclerticas en ratones a pesar de tener una severa
hipercolesterolemia, incluso cuando los ratones tienen una dieta rica en grasas
(Waksman, et al., 2003). Adems se ha reportado que la rapamicina elimina la
progerina a travs de la autofagia.
La IGF1 (Insulin growth factor 1) es una protena encargada de regular el metabolismo,
crecimiento, diferenciacin celular y la supervivencia de la mayora de los tejidos
mamferos. Para que estos procesos ocurran, son mediados por 2 receptores
relacionados, el receptor de insulina y el receptor de IGF1. La IGF1 acta
principalmente en clulas del tejido pancretico, del endotelio vascular y del sistema
nervioso central. Es por esto que se estn realizando estudios en base a esta protena
con el fin de crear un nuevo tratamiento para la progeria
En la actualidad, solo se han desarrollado ensayos en humanos con lonafarnib para
analizar su potencial como posible tratamiento para la Progeria. Los ensayos se
realizaron el ao 2007, y sus resultados se publicaron el 2012 (Gordon, et al., 2012).
En este ensayo participaron 26 nios de 16 pases, los cuales recibieron dos veces al
da lonafarnib por va oral durante dos aos y medio. Los nios que terminaron su
tratamiento mostraron mejora en uno o varios aspectos como el aumento de peso, la
rigidez esqueltica y sobre todo en su sistema cardiovascular. (Maria Gonzales 2014)

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Conclusin:
Mediante lo estudiado en este informe sobre el HGPS, se ha logrado comprender las
caractersticas de este sndrome ms all de cambios fsicos. De este modo fuimos
capaces de comprender cmo este sndrome afecta molecularmente a los que lo
padecen. Tan rpido es el envejecimiento de los que lo sufren que el rango de vida de
estos es de 7 a 27 aos, con un promedio de 13 aos.
Como apreciamos en el desarrollo de este informe, este sndrome es una mutacin del
gen LMNA lo que causa que se produzca la protena progerina en vez de la lmina-A,
esta ltima es la que se produce en una persona sana. Como se explico anteriormente,
no hay un examen que permita concluir el padecimiento de esta enfermedad. No
obstante, en la mayora de los pacientes se observ un aumento en la excrecin de
cido hialurnico en la orina.
No existen curas ni tratamientos que se apliquen a humanos con el HGPS, sin embargo
hay experimentos que han resultado exitosos en animales, entre los cuales destacan
algunos como: el tratamiento a travs de la utilizacin de oligonucletidos que
contienen la secuencia complementaria del exn 11 y la administracin del frmaco
farnesil transferasa inhibidor (FTI) para revertir las alteraciones de la estructura nuclear
y mejorar la condicin cardiaca de los ratones de prueba.

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(Modificado de Musich y Zou 2009 Gonzlez Morn Mara 2014, p.434).

http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0187893X14700631?np=y
http://www.scielo.cl/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0370-41062002000100002