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MicroRNAs y su interaccin las clulas cancerosas y el

microambiente tumoral.
Las clulas cancerosas crecen en un entorno compuesto por mltiples
componentes (fibroblastos, clulas endoteliales y la infiltracin de clulas
inmunes) que apoyan el crecimiento del tumor y que contribuyen a la resistencia
a la terapia. Una manera en que estos tipos de clulas promueven la progresin
del cncer es mediante la alteracin de la expresin de microRNAs (miRNAs),
pequeos ARN no codificantes que regulan negativamente la expresin de
protenas, ya sea en las clulas cancerosas o en las clulas normales asociadas.

Los cambios en la expresin de los genes miARN puede ser provocada por
Interaccin directa entre las clulas del estroma y las clulas del cncer
Factores paracrinos secretadas por cualquiera de los tipos de clulas
Comunicacin directa entre clulas a travs de mirnas secretadas.
La expresin alterada de los miRNAs es el principal mecanismo que
desencadena su ganacia o prdida de funcin en las clulas cancergenas. Hay
que tener en cuenta el papel importante de los exosomas que son pequeas
vesculas que secretan todas las clulas y que contienen protenas y molculas
de ARN mensajero y microARN.
Las investigaciones sobre miRNAs deben enfocarse en Entender el papel de
miRNAs en las complejas interacciones entre el tumor y las clulas en su
microambiente es necesario si queremos entender la progresin del tumor para
poder traducir los avances del laboratorio en el desarrollo de nuevos marcadores
pronsticos y nuevas estrategias teraputicas, as como desarrollar nuevas
tcnicas para la deteccin de miRNAs.

Las clulas cancerosas crecen en un entorno compuesto por mltiples


componentes que apoyan el crecimiento del tumor y que contribuyen a la
resistencia a la terapia. Los principales tipos de clulas en el microambiente
tumoral son fibroblastos, clulas endoteliales y la infiltracin de clulas inmunes
todos los cuales se comunican con las clulas cancerosas. Una manera en que
estos tipos de clulas promueven la progresin del cncer es mediante la
alteracin de la expresin de microRNAs (miRNAs), pequeos ARN no
codificantes que regulan negativamente la expresin de protenas, ya sea en las
clulas cancerosas o en las clulas normales asociadas. Los cambios en la
expresin de los genes miARN puede ser provocada por la interaccin directa
entre las clulas del estroma andcancer clulas, por factores paracrinos
secretadas por cualquiera de los tipos de clulas o incluso a travs de miRNAs
comunicacin directa entre las clulas throughsecreted. La comprensin del
papel de miRNAs en las complejas interacciones entre el tumor y las clulas en
su microambiente es necesario si queremos entender la progresin del tumor y
disear nuevos tratamientos.
El microambiente tumoral (TME)
El TME se compone de fibroblastos, vasos sanguneos, clulas inmunes, clulas
de apoyo, molculas de sealizacin y la matriz extracelular. La proporcin de
este estroma en los cnceres humanos puede contener ms de 90% .El tumor y
el microambiente que rodea se relacionan entre s a travs de interacciones
estrechas y constantes y juntos tienen un papel significativo en los resultados del
tratamiento (Figura 1).
Las clulas endoteliales recubren la superficie interior de los vasos sanguneos
y los vasos linfticos, formando una interfaz entre la sangre o la linfa que circula
en el lumen y el resto de la pared del vaso. En los tumores, el crecimiento
agresivo y no regulado de las clulas transformadas neoplsicamente que
sobreexpresan factores pro-angiognicos conduce al desarrollo de redes de
vasos sanguneos desorganizados que son fundamentalmente diferentes de lo
vasculatura. Normal
Fibroblastos asociados con el cncer (CAF) son un componente importante de
los estroma. CAFs tumorales aisladas de pacientes con cncer tienen una
morfologa y funcin diferente de los fibroblastos normales y se ha demostrado
que la promocin de la invasin y el crecimiento de las clulas tumorales. CAF
producen factores de crecimiento (factor de crecimiento endotelial vascular
(VEGF)) y citoquinas (factor de crecimiento transformante beta (TGF-),
interleucina (IL) -6, IL-10) que activan la matriz extracelular adyacente, que
entonces contribuye al crecimiento de las clulas cancerosas. Adems, CAF son
la fuente primaria de una matriz extracelular alterada, que contiene fibronectina
y colgeno, que tambin contribuye a tumor crecimiento.4 factores Major
secretadas incluyen citoquinas proinflamatorias tales como IL-1 y IL-8, que se
han asociado con efectos protumorignicas. Una quimiocina prominente que es
secretada por CAF es 1 clulas estromales derivadas factor, que principalmente

seales a travs del receptor de quimiocinas CXC, que promueve la CAF


proliferation.4 conserven sus caractersticas (al menos parcialmente) cuando se
cultivan en ausencia de clulas malignas, lo que sugiere que que han sufrido
alteraciones genticas o epigenticas. Una reciente serie de estudios inform
alteraciones genticas en CAF microdissected derivados de mama, cabeza y
cuello y cncer de ovario (OvCa) .Sin embargo, un anlisis cuidadoso de mama
y de ovario CAF demostraron que tales alteraciones genticas son
extremadamente raros. Es ms probable que el fenotipo estable de CAF
est regulada por cambios epigenticos, como se sugiere por un anlisis de
genoma de estroma cncer de mama.
Muchos cnceres son impulsados por la inflamacin mediada por clulas
derivadas de mdula sea, tales como monocitos y macrfagos. Los macrfagos
son clulas inmunes innatas que tienen funciones indispensables en la respuesta
inmune innata y adaptativa. Ellos pueden ser activados por una variedad de
estmulos y polarizada a funcionalmente diferentes fenotipos. Dos subconjuntos
distintos de los macrfagos son ahora reconocidos: clsicamente activado (M1)
y, alternativamente, los macrfagos activados (M2) macrophages.9 M1 expresan
una serie de citocinas proinflamatorias, quimiocinas y molculas efectoras, tales
como factor de necrosis tumoral-, IL-12, IL -23, inducible xido ntrico sintasa y
principales complejos de histocompatibilidad de clase I y II. En contraste, los
macrfagos M2 expresan una amplia gama de molculas anti-inflamatorios, tales
como IL-10, TGF- y la arginasa. En la mayora de los tumores, los macrfagos
infiltrantes son del fenotipo M2, que proporciona un microambiente
inmunosupresor para el crecimiento tumoral. Adems, estos macrfagos
asociados al tumor (TAM) segregan muchas citocinas, quimiocinas y proteasas,
que tambin promueven la angiognesis tumoral, crecimiento, metstasis y
immunosuppression.9 Esta opinin es sobre el papel que microRNAs (miRNAs)
tienen en la comunicacin entre las clulas tumorales y componentes de la TME
(Figura 1).
miRNAs Y CNCER
miRNAs son pequeas ARN no codificantes, 19-22 nucletidos (nt) de largo, los
que inhiben la expresin gnica a nivel postranscripcional. Ellos se transcriben
primero como partes de las molculas ms largas, de hasta varias kilobases de
longitud (pri-miRNA), que se procesan en el ncleo en ARN de horquilla de 70 a
100 nt de la ribonucleasa doble tranded RNAspecific, Drosha. A continuacin de
la Horquilla pre-miRNAs son transportados por exportin 5 al citoplasma, donde
son sometidos a procesamiento posterior por un segundo ribonucleasa, doble
cadena especfica-llamada Dicer. En los animales, los miRNAs de cadena
sencilla son incorporado en ARN inducida por silenciar complejo y principalmente
bind ARNm especfico en motivos de secuencias especficas,
predominantemente dentro de la regin no traducida 3 'de la transcripcin, que
son significativamente, aunque no completamente, complementaria a la miRNA.
El dplex mRNA / miRNA entonces inhibe la traduccin mediante el bloqueo de
iniciacin o a travs de aumento de la degradacin del ARNm.

Dada la frecuencia con la que los genes miARN motivos diana se conservan
dentro de la 3 'regiones no traducidas, se estima que casi todos los genes
humanos se conservan objetivos de miRNAs y que para cada miARN hay
aproximadamente 200 genes que transportan motivos conservados dentro de la
secuencia 3' no traducida regin.
miRNAs, que estn desregulados con frecuencia en muchos tipos de cncer, se
han demostrado tener papeles en mltiples facetas de la tumorignesis. La clula
cancerosa funciones autnomas de miRNAs se han revisado a fondo
elsewhere.In esta revisin, el foco ser en las funciones autnomas no celulares
de miRNAs en las clulas del cncer, especficamente cmo alteraciones en la
expresin de miRNA en clulas de cncer promueve la tumorignesis
modificando el TME. La modificacin de la TME a travs de la regulacin de la
expresin de miRNA por oncogenes se inform por primera vez en 2006. El uso
de un modelo colonocito con la expresin estable de Ras o Ras y myc, Dews et
al. myc demostr que regula al alza la familia miR-17-92, por lo tanto, la
promocin de perfusin de la sangre y de las clulas endoteliales reclutamiento.
Una fuerte relacin entre miRNAs y los cnceres humanos se ha establecido.
Una comparacin de los genes miARN expresin en tejidos normales y
tumorales mostr cambios globales en la expresin de miRNA en diversos
tumores malignos humanos. Adems, mapeo de 186 genes miARN humanos
revelaron que se encuentran con frecuencia en sitios frgiles y otras regiones
cromosmicas asociadas con el cncer. En consecuencia, los miRNAs se han
identificado ya sea como oncogenes (por ejemplo, el miR-155, miR-17-5p, miR21, miR-221/222) o supresores de tumores (por ejemplo, el miR-34, miR-15a,
miR 16-1, let-7) .As, mientras que la desregulacin miRNA en clulas de cncer
tiene un papel conocido en la progresin tumoral, metstasis y la terapia de la
resistencia, miRNAs han sido recientemente demostrado a participar en los
componentes de reprogramacin de la TME de proporcionar asistencia para el
rgano del cncer .
Reprogramacin de clulas somticas mediante miRNAs
Hasta hace 9 aos, se crea que la mayora de los tejidos diferenciados fueron
bloqueados irreversiblemente en sus estados de diferenciacin y tejidos que slo
podan ser generados con clulas madre pluripotentes. Esto cambi en 2006,
con la demostracin de que la expresin de los cuatro factores de transcripcin
podra reprogramar fibroblastos somticos en inducidas pluripotentes cells.Since
madre entonces, se identificaron miRNAs que se expresan slo en clulas madre
embrionarias y se inform de que el miR-30216 podra reprogramar somtica
clulas pluripotentes inducidas en cells.17 tallo Adems, se demostr que la
expresin de dos miRNAs (miR-9/9 * y miR-124) podra convertir fibroblastos en
neuronas, 18 que demuestra el poder de miRNAs para reprogramar fibroblastos
adultos. Estos datos mostraron que el genoma tiene mucha ms plasticidad de
lo esperado y que los miRNAs son poderosos reguladores de esta plasticidad.
En el contexto del cncer, se desarroll la idea de que la investigacin de la

reprogramacin de clulas del estroma asociadas con el cncer podra conducir


a una mejor comprensin de la progresin del cncer y a nuevos tratamientos.
Esta revisin destaca una serie de miRNAs y su papel en la reprogramacin de
los principales componentes de la TME y discute miRNAs que el cambio en las
clulas de cncer en respuesta a la interaccin con los componentes de la TME.
EL PAPEL DE miRNAs EN ENDOTELIAL asociada al cncer
CLULAS
Como las clulas endoteliales son crticos para la angiognesis y la regulacin
de la metstasis tumoral, su reclutamiento por las clulas cancerosas puede
promover sustancialmente la tumorignesis en general. A travs de la
manipulacin de la expresin de los genes miARN de las clulas endoteliales,
las clulas cancerosas son capaces toreprogram estas clulas para aumentar su
potencial angiognico (Figura 2).
En dos modelos de cncer diferentes, un enfoque similar fue tomada para
determinar cmo los cambios en la expresin de miRNA en clulas endoteliales
afectan a las clulas del cncer de co-cultivadas. Cuando las clulas endoteliales
fueron co-cultivadas con clulas de carcinoma hepatocelular (HCC), cuatro
miRNAs se alteraron significativamente (41,5 veces) en las clulas endoteliales,
con miR-146a, miR-181 y miR-* 140-5p upregulated y miR-302c Se encontr
downregulated.The regulacin al alza de miR-146a para promover la migracin
de las clulas endoteliales y la proliferacin y promover el crecimiento tumoral y
la vascularizacin. Esta actividad se produjo a travs de miR-146a directamente
dirigidas a cncer de mama, de aparicin temprana), que luego regula
negativamente la expresin de PDGFRA (receptor de factor de crecimiento
derivado de plaquetas, polipptido alfa) a travs de la focalizacin promoter.19
PDGFRA Cuando las clulas endoteliales fueron co-cultivadas con lneas
celulares de glioma, un anlisis conjunto de miARN identificaron 12 miRNAs que
se downregulated (miR-181, miR-101, miR-30b, miR-27a, miR-21, miR-22, miR23b, miR-31, miR-103 , miR-126, miR-29a y miR-125 ter) y uno upregulated
(miR-296). miR-296 se encontr para promover la angiognesis mediante el
aumento de la formacin del tubo endotelial y la migracin. Las clulas de glioma
reprogramaron las clulas endoteliales para regular positivamente miR-296 a
travs del factor VEGF y de crecimiento epidrmico. Tambin se demostr que
el VEGF upregulates la expresin de miR-10b y miR-196b en modelos de cncer
de mama y de pulmn murino. Se encontr que estos dos miRNAs a ser crticos
para la angiognesis y el crecimiento tumoral en estos tipos de cncer.
EL PAPEL DE miRNAs en las clulas endoteliales asociada al cncer
Como las clulas endoteliales son crticos para la angiognesis y la regulacin
de la metstasis tumoral, su reclutamiento por las clulas cancerosas puede
promover sustancialmente la tumorignesis en general. A travs de la
manipulacin de la expresin de los genes miARN de las clulas endoteliales,
las clulas cancerosas son capaces toreprogram estas clulas para aumentar su
potencial angiognico (Figura 2).

En dos modelos de cncer diferentes, un enfoque similar fue tomada para


determinar cmo los cambios en la expresin de miRNA en clulas endoteliales
afectan a las clulas del cncer de co-cultivadas. Cuando las clulas endoteliales
fueron co-cultivadas con clulas de carcinoma hepatocelular (HCC), cuatro
miRNAs se alteraron significativamente (41,5 veces) en las clulas endoteliales,
con miR-146a, miR-181 y miR-* 140-5p upregulated y miR-302c Se encontr
downregulated.The regulacin al alza de miR-146a para promover la migracin
de las clulas endoteliales y la proliferacin y promover el crecimiento tumoral y
la vascularizacin. Esta actividad se produjo a travs de miR-146a directamente
dirigidas a cncer de mama, de aparicin temprana), que luego regula
negativamente la expresin de PDGFRA (receptor de factor de crecimiento
derivado de plaquetas, polipptido alfa) a travs de la focalizacin promoter.19
PDGFRA Cuando las clulas endoteliales fueron co-cultivadas con lneas
celulares de glioma, un anlisis conjunto de miARN identificaron 12 miRNAs que
se downregulated (miR-181, miR-101, miR-30b, miR-27a, miR-21, miR-22, miR23b, miR-31, miR-103 , miR-126, miR-29a y miR-125 ter) y uno upregulated
(miR-296). miR-296 se encontr para promover la angiognesis mediante el
aumento de la formacin del tubo endotelial y la migracin. Las clulas de glioma
reprogramaron las clulas endoteliales para regular positivamente miR-296 a
travs del factor VEGF y de crecimiento epidrmico. Tambin se demostr que
el VEGF upregulates la expresin de miR-10b y miR-196b en modelos de cncer
de mama y de pulmn murino. Se encontr que estos dos miRNAs a ser crticos
para la angiognesis y el crecimiento tumoral en estos tipos de cncer.
miR-125 ter es otro miRNA que tiene claramente un importante, aunque en la
actualidad difcil de definir, papel en la reprogramacin de clulas endoteliales
durante la tumorignesis. En los gliomas una matriz miARN detectado la
regulacin a la baja de miR-125 ter, que fue confirmado a tener un papel en la
migracin endotelial. Una vez ms, el VEGF tuvo un papel en la reprogramacin
de las clulas endoteliales a travs de la alteracin de la expresin de miRNA.
VEGF downregulated miR-125 ter, que conduce a la regulacin al alza de MAZ
(asociado-Myc protena de dedo de zinc), que es un factor de transcripcin que
se une al promotor de VEGF. Este proceso en las clulas endoteliales promueve
claramente la vascularizacin y la angiognesis. Sin embargo, en otro informe
se muestra miR-125 ter ser upregulated por VEGF, factor de crecimiento de
fibroblastos (FGF) y la hipoxia en modelos murinos de cncer de pulmn que
resulta en una reduccin de la vascularizacin y la tumorignesis. Si estas
contradicciones sobre el papel de miR-125 ter en la reprogramacin de las
clulas endoteliales se basan en las diferencias de modelo de cncer o en
razones experimentales que hay que estudiar ms a fondo. En el cncer de
mama, las alteraciones en la expresin de los genes miARN han demostrado
que regulan la angiognesis a travs de efectos directos sobre las clulas
endoteliales y la infiltracin inmune. En concreto, la regulacin positiva de miR155 y miR-93 o de la regulacin a la baja de miR-126 y miR-29b se han
relacionado con la angiognesis a travs de efectos sobre las clulas
endoteliales, mientras que la regulacin negativa de miR-92a puede tener un
papel en la infiltracin de macrfagos. miR-126 se demostr que apuntar

directamente tanto factorbinding crecimiento similar a la insulina protena 2


(IGFBP2), que es un factor de reclutamiento endotelial secretada, y la
transferencia de fosfatidilinositol protena, citoplsmica 1, la protena de
transferencia de fosfatidilinositol que regula la secrecin IGFBP2. As, la
regulacin a la baja de miR-126 mejora la contratacin endotelial y el crecimiento
del tumor mediante el aumento de la secrecin de IGFBP2. miR-126 tambin se
demostr que emplear otro mecanismo distinto para la modificacin del gradiente
quimiotctico a travs de la orientacin MERTK (c-mer proto-oncogn tirosina
quinasa), que cuando secretada se une y neutraliza el factor quimiotctico
negativo, GAS6 (especfica de detencin del crecimiento 6) . Por lo tanto, la
regulacin a la baja de miR-126 dio como resultado la regulacin al alza de
MERTK, que, mediante la neutralizacin de los niveles fisiolgicos de GAS6,
condujo a mejoradas quimiotaxis de clulas endoteliales. De hecho, miR-126
downregulation se encontr que era necesario para el reclutamiento de clulas
endoteliales en este modelo de cncer de mama. La regulacin al alza de miR155 tambin se ha demostrado ser importante en el cncer de mama mediante
la promocin de la angiognesis a travs de la mayor migracin de las clulas
endoteliales y macrophages.25 miR-155 se dirige directamente a von HippelLindau supresor de tumores, E3 protena ubiquitina ligasa, que es crtico para los
efectos proangiognicos de la mayor expresin de miR-155.25 Adems, miR-93
se encontr que se upregulated en carcinoma de mama patients.24 El aumento
de expresin de miR-93 mejora la formacin del tubo endotelial, aumento de la
densidad de los vasos sanguneos en vivo y promovi la formacin de metstasis
de pulmn a travs de la focalizacin de gran tumor supresor de quinasa 2. La
expresin alterada de miR-29b, que se downregulated a travs de la prdida de
la protena de unin a GATA 3 , tambin promovido tumorignesis mediante el
aumento de la angiognesis, lo que resulta en un mal pronstico en cncer de
mama luminal. Downregulation de miR-29b mejorado la sealizacin de TGF-
y promovi una transicin epitelial-tomesenchymal general (EMT). Adems, la
expresin de VEGFA, ITGA6 (integrina, alfa 6), ANGPTL4 (angiopoyetina-like 4)
y LOX (lisil oxidasa), mediadores conocidos de la angiognesis, se correlacion
inversamente con la expresin de miR-29b.29 Adems, los cambios en los genes
miARN clulas de cncer, as como en las clulas endoteliales, son importantes
en el cncer de mama. La regulacin a la baja de miR-92a en las clulas
cancerosas se correlacionaron con un peor pronstico y la reduccin de la
infiltracin de macrfagos.

miR-29b, miR-214 y miR-195 tambin se downregulated en HCC y coordinar el


TME a travs de la regulacin de las clulas endoteliales. Como es el caso en el
cncer de mama, regulacin a la baja de miR-29b en la tumorignesis HCC
mejorada mediante el aumento de la densidad de microvasos y el tubo endotelial
formation.26 Este efecto puede ser debido a un aumento en la matriz
metalopeptidasa 2 (MMP-2) expresin causado por la regulacin a la baja de
miR-29b, que promueve VEGFR (tambin conocida como Flt-1 (fms
relacionadas con tirosina quinasa 1)) de sealizacin en el endotelial
cells.Another miRNA, miR-195, se dirige directamente a VEGF en HCC. La

regulacin a la baja de miR-195 aument la expresin de VEGF, que conduce al


aumento de las clulas endoteliales de ramificacin y la formacin del tubo
durante la co-cultivo. Un anlisis de una matriz de miARN de tumores de
pacientes con HCC encontr que miR-214 fue altamente downregulated y que
esta regulacin a la baja era indicativo de un prognosis.31 peor miR-214 se
encontr para regular las clulas endoteliales a travs de ramificacin dirigido al
factor de crecimiento derivado de hepatoma, que es se sabe estn involucrados
en la angiognesis.
En el cncer de pulmn, regulacin a la baja de miR-519c, miR-126 y let-7b se
encontr para promover la angiognesis a travs de efectos sobre las clulas
endoteliales. Adems, regulacin a la baja de miR-200b se demostr para
promover la metstasis a travs de la regulacin de la CAF y la regulacin de la
contratacin de las clulas endoteliales en la renal y OvCa as como el cncer
de pulmn. miR-519c, que se downregulated por el factor de crecimiento de
hepatocitos, la angiognesis regulada por la orientacin factor inducible de
hipoxia-1.32 La regulacin a la baja de miR-519c en el cncer de pulmn
promovi la secrecin de factores proangiognicos, VEGF-A, FGF bsico y IL-8,
que mejor la formacin del tubo endotelial y aumento de la densidad de los
vasos sanguneos dentro de la TME.
Adems, se demostr que la regulacin a la baja de miR-126 y dejar-7b tanto en
el tumor y el estroma se asoci con un aumento de la densidad de microvasos y
un peor prognosis. Although el mecanismo y mediadores de este aumento de la
densidad de los microvasos se no se conoce, esta observacin sugiere un papel
de miRNAs en la angiognesis en el cncer de pulmn.
Downregulation de miembros de la familia miR-200 se ha encontrado para
afectar a la actividad de las clulas endoteliales y se ha demostrado, a travs del
anlisis del conjunto de datos del Genoma del Cncer Atlas, para indicar un peor
pronstico en el pulmn, renal y OvCa. Aunque el papel de miR-200 en EMT es
bien conocido, se demostr que la regulacin a la baja de miembros de la familia
miR-200 reduce la cantidad de clulas endoteliales en el TME a travs de la
orientacin IL-8. Adems, el aumento de expresin de miR-200 en las clulas
endoteliales migracin y la formacin de tubos reducidos, lo que indica que miR200 es un regulador de la angiognesis en el TME.
Evidencia de modificacin epigentica de la expresin de miARN para promover
la angiognesis se observ en OvCa, melanoma y glioblastoma. Adems de la
regulacin a la baja de miR-200 en OvCa, miR-484 se encontr que se
downregulated en Ova muestras tumorales de pacientes y se relacion con un
aumento en los vasos sanguneos,
posiblemente a travs de la orientacin VEGFB y VEGFR2. En el melanoma,
pases in vivo de las clulas cancerosas para generar clones altamente
metastsicas indicaron que miR-1908, miR-214, miR-199a-5p y miR-199-3p se
upregulated y mediadores funcionales de metstasis. Incremento en la expresin
de miR-1908, miR-199a-5p y miR-199a-3p indica una peor prognosis.36 Estos
miRNAs fueron muestra para regular la densidad microvascular, el reclutamiento

de clulas endoteliales y el melanoma metstasis, y su mayor expresin fue


vinculado a un peor pronstico. Su mecanismo de accin era a travs de la
orientacin DNAJA4 (DnaJ (Hsp40) homlogo, subfamilia A, miembro 4) y
tambin la apolipoprotena E, lo que reduce el reclutamiento de clulas
endoteliales mediante la unin de la lipoprotena de baja densidad
receptorrelated protena 8 receptor en las clulas endoteliales. Un enfoque
similar, usando los pases en vivo, fue tomada con glioblastoma.
Una lnea de glioblastoma humano se pas en ratones desnudos para identificar
clones con diferentes tasas de inactividad determinado por la tasa de derivacin
al desafo. En las lneas de glioblastoma crecimiento rpido, miR-580, miR-588
y miR-190 se downregulated, que aument factores proangiognicos TGF, factor
inducible por hipoxia-1, FGF2, TIMP-3 y Kras. Reconstitucin de miR-588 en
rpido crecimiento lneas celulares de glioblastoma reduce el reclutamiento de
clulas endoteliales y clulas supresoras mieloides derivados (MDSCs). Por otra
parte, el aumento de la expresin de miR-93 en el glioblastoma promovido la
proliferacin de clulas endoteliales y la migracin, posiblemente a travs de la
orientacin B8 integrina.
En resumen, muchos de los cambios epigenticos en los genes miARN
expresin en el cncer implican la contratacin de las clulas endoteliales, que
promueven la angiognesis. Sin embargo, un gran nmero de estudios identific
otras clulas dentro del TME que cambian la expresin de miRNA en el entorno
del cncer
EL PAPEL DE miRNAs en CAF
Los fibroblastos regulan la angiognesis, metstasis, EMT y composicin de la
matriz extracelular dentro del tumor. No es sorprendente que los miRNAs son los
principales reguladores de las funciones de promocin de tumores de CAF, y es
cada vez ms evidente que el cncer dirigida cambios regulan esta red miARN.
En un gran nmero de cnceres, CAF se han demostrado para promover la
tumorignesis upregulating y la regulacin negativa de miRNAs especficos
(Figura 3).
Durante la tumorignesis miRNAs son downregulated con frecuencia en lo que
se ha considerado como un mecanismo de desdiferenciacin.
Ms especficamente, las clulas de cncer de pulmn downregulate miR-200b,
que se dirige a Flt-1 para promover la CAF migracin que aumentar la
metstasis.
Aunque la mayora de miRNAs que se alteran en el microambiente se
downregulated, el aumento de varios miRNAs de nota se ha demostrado para
promover la tumorignesis. Estos incluyen oncomiRs conocidos, como miR-21 y
miR-155. miR-21 se ha demostrado que ser muy upregulated en fibroblastos
de pacientes en mltiples tipos de tumores, incluyendo el cncer colorrectal,
carcinoma43 de clulas escamosas y cncer de pncreas.

El aumento de expresin de miR-21 por los fibroblastos se demostr que


upregulate -actina de msculo liso, lo que resulta en la adquisicin de un
fenotipo de miofibroblastos ms activado. Las clulas cancerosas regulados
miR-21 a travs de factores solubles, incluyendo TGF-, que se ha demostrado
para ser relevantes en varios modelos de cncer diferentes. Por ejemplo, el TGF se demostr que upregulate miR-143 en el CAF en el cncer gstrico de tipo
scirrhous. Estos resultados ponen de manifiesto que la regulacin de la
tumorignesis por 'oncomiRs' no es cncer autnoma sino ms bien una funcin
de todo el rgano tumor.
Como se mencion anteriormente, el miR-155 es a menudo upregulated en CAF.
miR-155 tiene un papel prominente en la inflamacin, ya que est directamente
regulada por el factor nuclear kappa-B, 47 un regulador bien conocido de la
funcin CAF. Recientemente hemos informado de que la regulacin positiva de
miR-155 contribuy a la transicin de los fibroblastos normales en epipln CAF
en el anlisis de la expresin gnica de estos OvCa.48 CAF y los efectos de la
regulacin al alza de miR-155 mostr un aumento en la expresin de quimiocinas
y otros inmunitario moduladores, que pueden ser congruentes con los efectos de
miR-155 y su regulador conocidos, factor nuclear-kappa B. Sin embargo, an
ms la diseccin del papel de miR-155 y su superposicin con el factor nuclear
kappa B en la promocin del crecimiento del tumor por CAF tendr que ser
perseguido ms all, ya que este estudio se centr en la desregulacin
coordinada de tres miRNAs (la regulacin al alza de miR-155 con la regulacin
a la baja de ambos miR-31 y miR-214) 0,48
Una matriz de miRNA tambin se utiliz para identificar vas de sealizacin
alteradas en fibroblastos de pacientes con cncer de mama. miR-221-5p, miR221-3p y no se encontraron miR-31-3p que se upregulated en estos CAF. Los
autores luego realiz ontologa de genes anlisis, la bsqueda de vas que fueron
regulados por mltiples miRNAs desregulados. Se identificaron muchos vas,
incluyendo la protena quinasa mitogenactivated, IL-6, la unin estrecha, la
insulina, quimioquinas, TGF- y la sealizacin del receptor del factor de
crecimiento de hepatocitos. Un anlisis adicional validado la activacin de la IL6 y va de sealizacin corriente abajo de TGF- con un aumento de MMP-1,
MMP-2, MMP-9 y en los CAF de cncer de mama. Sin embargo, ser necesario
el papel y la importancia de estos miRNAs upregulated en la regulacin de CAF
a ser diseccionado ms porque miR-205, miR-200c, miR-200b, miR-141, miR101, miR-342-3p, let-7 g y miR-26b Curiosamente, el estudio comentado
anteriormente, que lleva a cabo un conjunto de miARN para identificar la
expresin desregulada de CAF en el cncer de mama, encontr que el miR-31
se upregulated, mientras que el informe sobre las metstasis Ova encontr que
el miR-31 se downregulated. Adems de perfiles de expresin de miRNA en el
cncer de endometrio mostr que el miR-31 se downregulated en fibroblasts.This
regulacin a la baja de miR-31 permite la expresin de la protena especial 2-AT
ricos vinculante secuencia, la promocin de la invasividad del cncer de
endometrio y el crecimiento. La aparente paradoja de la diferente regulacin de
miR-31 en diferentes tipos de cncer puede reflejar el origen del tejido distinta
que determina el contexto nico para el crecimiento de cada tumor individual.

Curiosamente, en el cncer de endometrio la regulacin a la baja de miR-148a,


as como de miR-31, en el CAF es fundamental para la promocin de la
tumorignesis. La regulacin a la baja de miR-148 en CAF aumenta la actividad
de Wnt a travs de la expresin elevada de Wnt10b (tipo alas MMTV familia del
sitio de integracin, miembro 10B), que es un objetivo de miR-148.
Otro estudio que lleva a cabo el anlisis conjunto de miARN en CAF en el cncer
de mama inform seis miRNAs que se downregulated ms de 10 veces,
incluyendo miR-7f, let-7 g, miR-107, miR-15b, miR-26b y miR-30b. La regulacin
a la baja de miR-26b en CAF promovi la migracin de fibroblastos, que es un
determinante funcional del fenotipo CAF. Adems, la regulacin a la baja de miR26b en CAF promueve la invasin de la lnea celular de cncer de mama
humano, MCF-7.52 Adems, fosfatasa y homlogo de tensina (PTEN) expresin
se redujo en el estroma de los pacientes con cncer de mama invasivo, que se
correlaciona con el miR expresin -320. La prdida de expresin de PTEN en los
fibroblastos del estroma llevado a una secretoma protumorignicos, que fue
parcialmente mediada por la regulacin a la baja de miR-320. Adems, los
autores determinaron que miR-320 directamente regulada la ETS2 factor de
transcripcin (v-ets virus de la eritroblastosis aviar E26 homlogo de oncogn 2),
y sitios de unin ETS2-se encontraron en 20 genes de
secretoma 54 genes identificados a travs de la eliminacin de PTEN. La
regulacin a la baja de miR-320 en fibroblastos promovi la invasin de clulas
de cncer y la proliferacin endotelial a travs de la orientacin directa de MMP9 y EMILIN2 (microfibrilla elastina interfacer 2), respectivamente.
EMILIN2 es un factor secretado importante para la angiognesis a travs de la
promocin de la proliferacin de clulas endoteliales. Eso miR-320 regula la
expresin de MMP-9 y EMILIN2 tanto se indic directa e indirectamente por la
presencia de sitios de unin ETS2-que son responsables de su regulacin. As
miR-320 se dirige al factor de transcripcin aguas arriba y aguas abajo de los
mediadores que regulan la secretoma protumorignicos de los fibroblastos.
En el cncer de prstata, como en el cncer de mama, se downregulated
miRNAs en CAF para promover la tumorignesis. En el cncer de prstata, la
regulacin a la baja de miR-15 y miR-16 en CAF fue probablemente mediado a
travs de la activacin de la AKT y quinasas vas seal extracelular regulada, la
promocin de la migracin del cncer de prstata y la neovascularizacin. Estos
datos se suma a nuestra conciencia de la diversidad de la regulacin de los
genes miARN en fibroblastos, basado en diferentes tipos de tumores y otros
factores fisiolgicos desconocidos. Asimismo, se mostr a ser downregulated
significativamente.
EL PAPEL DE miRNAs en clulas mesoteliales asociada al cncer
Aunque OvCa interacta con CAF, el microambiente primaria para las clulas
Ova es la clula mesotelial. Estas clulas cubren el peritoneo, la serosa del
intestino delgado y grueso y el epipln.

Los sitios ms comunes de metstasis del tumor ovrico primario son el


peritoneo abdominal y el epipln.
La metstasis est mediada por la unin de las clulas mesoteliales Ova a las
clulas antes de que puedan acceder a los fibroblastos situados debajo.
Recientemente, se demostr que el TGF--estimulado clulas mesoteliales
primarios humanos, que indujeron la expresin de MMP-2 y MMP-9, fueron
capaces de promover la unin celular y la proliferacin del cncer a travs de
miembros de la familia downregulating miR-200. En consecuencia, la entrega de
miRNAs familia miR-200 a clulas mesoteliales en ratones inhibe OvCa
implantacin de clulas y dissemination.56 Nos mostr recientemente que la
interaccin directa de las clulas Ova con clulas mesoteliales, que cubren la
superficie de la epipln, provoca un ADN metiltransferasa 1 disminucin mediada
en la expresin de miR-193b en las clulas cancerosas. La reduccin de miR193b dio lugar a la regulacin al alza de su tipo uroquinasa objetivo activador del
plasmingeno, una proteasa asociada a tumor conocido.
Las seales paracrinas emitidos por el TME dieron lugar a la desregulacin de
un miARN clave en las clulas cancerosas, la promocin de los pasos iniciales
de OvCa colonizacin metastsica
La desregulacin de los miRNAs en TAM PROMUEVE tumorignesis
Las clulas cancerosas reprogramar y regulan la expresin de los genes miARN
de la infiltracin de clulas inmunes, no slo para suprimir una respuesta inmune
antitumoral, sino tambin para secuestrar la respuesta de cicatrizacin de
heridas de estas clulas para promover la tumorignesis. Antigenpresenting
clulas, especialmente los macrfagos, se ha demostrado que sea un objetivo
principal de esta conversin. Representan un objetivo ideal, dada su
yuxtaposicin entre el sistema inmune innato y adaptativo. Los macrfagos que
infiltran el TME adoptan un fenotipo polarizado M2, que promueve el crecimiento
del tumor ms que el fenotipo inflamatorio M1. Como era de esperar, las clulas
cancerosas
upregulate y regular a la baja varios miRNAs en las clulas inmunes para limitar
su respuesta antitumoral y reprogramar ellos a la tumorignesis (Figura 4).
miR-155 es un regulador bien conocido de la respuesta inmune, que implica
clulas T, clulas NK, clulas B y clulas presentadoras de antgeno (macrfagos
y clulas dendrticas). Cabe destacar que el miR-155 se ha encontrado para ser
downregulated persistentemente en TAM. Se han demostrado que los factores
solubles de HCC para regular a la baja miR-155, el aumento de la expresin del
factor de transcripcin C / EPB y el aumento de la produccin de IL-10. Cuando
la expresin de miR-155 fue restaurado en los macrfagos o clulas dendrticas,
ambas respuestas directas e indirectas antitumorales fueron promovidos a travs
de la mejora de la funcin de las clulas T. SOCS1-155-dirigida Mir (supresor de
la sealizacin de citoquinas 1), C / EPB y posiblemente Ship1, que son
supresores de la transcripcin de T helper de tipo de produccin 1 de citoquinas
(por ejemplo, factor de necrosis tumoral-, IL-12, interfern-, CCL-5

(quimioquinas (motivo CC) ligando 5). Varias otras miRNAs tambin resultaron
ser downregulated dentro de TAM, incluyendo miR-142-3p, 62 miR-125b63 y
miR-19a-3p.Downregulation de miR-142-3p limitado la infiltracin tumoral de los
macrfagos y reduce el efecto teraputico de transfer.62 adoptiva de clulas T
Restauracin de la expresin de miR-125 ter en los macrfagos promovido una
respuesta antitumoral por la orientacin interfern factor 4 regulador, un
promotor conocido del fenotipo de macrfagos M2. Los macrfagos han sido
encontrado para regular a la baja miR-19a-3p en el TME, posiblemente a travs
de un factor.64 soluble cncer derivado de la regulacin a la baja de miR-19a-3p
promovido transductor de seal y activador de la transcripcin 3 (STAT3) de
sealizacin, ya que el miR-19a-3p directamente se dirige a Fra-1 (antgeno
relacionado-Fos), un miembro de la (complejo de protena relacionada con
adaptador-1) de la familia AP1 involucrados en la polarizacin de macrfagos y
la regulacin aguas arriba de expresin STAT3.STAT3 en los macrfagos, que
promueve la supresin inmune, fue rescatado a la sobreexpresin de miR-19a3p. En contraste, en el cncer de pncreas miR-146a est regulada
positivamente en los monocitos para evitar su diferenciacin y la expresin de
coestimuladora molecules.67 Este es un mecanismo similar de la evasin
inmune como se ve con la regulacin a la baja de miR-142-3p, que no slo es
crtica para la infiltracin de macrfagos, sino tambin para los macrfagos
differentiation.Additionally, niveles elevados de miR-200 en las clulas mieloides
reducen la angiognesis a travs de la focalizacin de VEGF que limita el
crecimiento del tumor en un modelo de cncer de pulmn murino. miR-511-3p
es parte de un interesante ciclo de retroalimentacin negativa en TAM en el que
se regula de forma coordinada con el receptor de manosa, un marcador de TAM.
Sin embargo, en lugar de promover la tumorignesis, miR-511-3p regula
negativamente protumoral expresin gnica. Esto indica que no todos
reprogramacin miARN en los macrfagos impulsar la tumorignesis, pero
puede ser el resultado de la realimentacin negativa que limita las capacidades
protumorignicas de TAMs
EL PAPEL DE miRNAs EN MDSCs
MDSCs son componentes del compartimento mieloide que, como TAM, regular
la inmunosupresin dentro del TME. Por lo tanto, estos MDSCs pueden, a travs
de cncer dirigida miARN reprogramacin, suprimir las respuestas inmunitarias
y promover el crecimiento del tumor. Una matriz de miARN identificado ocho
miRNAs desregulados en MDSCs tumor infiltrante en un modelo murino de
cncer de mama. miR-494, miR-882 y miR-361 se upregulated y dejar-7e, miR713, miR-133b, miR-466j y miR-322 downregulated. miR-494 era el miARN
upregulated ms significativamente y promovi la invasin del cncer de mama
a travs de la supresin de la antitumorales CD8 respuestas de clulas T,
posiblemente en respuesta a TGF-.miR-494 fue mostrado para apuntar PTEN
en MDSCs, que es responsable de la mayor inmune supresin de las clulas T
CD8. Otra evidencia sugiere que varios miRNAs son downregulated en MDSCs
promover la diferenciacin de las clulas mieloides en MDSCs y regular las vas
de sealizacin inmunosupresores. La regulacin a la baja de miR-223 en la
mdula sea era crtico para los progenitores mieloides de diferenciarse en

MDSCs en un modelo de cncer de mama murino. Estable sobreexpresin de


miR-223 impidi la diferenciacin en MDSCs y la capacidad de promover el
crecimiento del tumor a travs de la supresin inmune. miR-17-5p y miR-20a
regulan el potencial inmunosupresor de MDSCs travs de la focalizacin de los
cnceres STAT3.7 downregulate estos miRNAs, el aumento de la expresin de
STAT3, que a su vez mejora la inmunosupresin, parcialmente a travs de
STAT3 induccin de especies reactivas del oxgeno es production.It evidente,
por tanto, que las clulas cancerosas reprogramar el compartimento mieloide
para evadir el sistema inmune y promover la tumorignesis. Estas alteraciones
miARN limitan directamente la respuesta inmune a travs de los macrfagos de
polarizacin de un M1 a un fenotipo M2 e indirectamente a travs de los
macrfagos de reprogramacin y MDSCs para inhibir la respuesta inmune
adaptativa. Sin embargo, ahora hay evidencia creciente de que las clulas
inmunes dentro de la TME son, ellos mismos, capaces de regular la expresin
de los genes miARN en las clulas cancerosas.
Factores solubles secretadas a partir de macrfagos se ha demostrado que
regular a la baja miR-7 en el cncer gstrico y promover la tumorignesis.
Adems, los experimentos de co-cultivo de emparejamiento astrocitos con tres
tipos de tumores diferentes que comnmente metstasis en el cerebro
(melanoma, mama y pulmn) mostraron que los astrocitos
downregulate miR-768-3p cuando se expone a las clulas cancerosas. Adems,
se encontr que la regulacin a la baja de miR-768-3p promover
chemoresistance y madre del cncer properties.74 celular En un modelo de
OvCa, MDSCs, se mostr a upregulate miR-101 y promover el cncer
'troncalidad' y miR-101 se demostr que protena 2, que une a los promotores de
Sox2 (SRY (regin determinante del sexo Y) -Box 2) y Nanog objetivo C-terminal
de unin. Clulas dendrticas foliculares promovidos chemoresistance en linfoma
folicular y linfoma de clulas del manto a travs de la regulacin positiva de las
clulas dendrticas foliculares-miR 181a.76 comnmente encontrado conforme
con las clulas del linfoma. Esta interaccin se demostr que upregulate miR181, que se dirige a la nica protena BH3 Bim, haciendo que las clulas del
linfoma menos sensible a la mitoxantrona
EL PAPEL DE miRNAs EN tumor infiltrante linfocitos (TIL)
Los componentes del sistema inmune adaptativo paradjicamente tienen dos
funciones en el cncer con clulas CD8 T y clulas T CD4 que realizan la
vigilancia tumor mientras que las clulas T reguladoras (Treg) suprimir las
respuestas antitumorales. Para evitar la deteccin y eliminacin inmune, las
clulas cancerosas suprimen directamente las clulas T a travs de mltiples
mecanismos, incluyendo la desregulacin de la expresin de miRNA. Adems,
las clulas cancerosas subvierten indirectamente el sistema inmune a travs de
la mejora de las funciones supresoras de clulas inmunitarias adaptativas tales
como las clulas Tregs y NKT mediante la alteracin de los genes miARN
expresin en estas clulas. Adems de la regulacin de miRNAs en TIL, las
clulas cancerosas se han mostrado alteraciones en su propia programacin

miRNA con el fin de evitar la deteccin inmunolgica. Clulas CD4 T aisladas de


pacientes con glioblastoma multiforme muestra reprimidos expresin de miR-1792 miembros de la familia, mientras que la familia miR-17-92 ha demostrado ser
generalmente aumentada en T helper tipo 1 T CD4 cells.This sugiere un sesgo
de T clulas hacia un T helper de tipo 2 fenotipo en el TME. Adems, el TGF-,
una citoquina supresora inmune-comnmente elevada en el cncer, suprime
antitumorales respuestas de clulas T por upregulating miR-23a en TIL, que
apunta a la protena inducida por la maduracin de linfocitos B-1 la reduccin de
linfocitos T citotxicos expresin de molculas efectoras antitumoral, granzima B
y el interfern-.As discuti previamente, miR-155 es un miRNA asociados con
la inflamacin en el TME. Incremento en la expresin de miR-155 en las clulas
T ha demostrado promover respuestas antitumorales. expresin de miR-155 en
las clulas T negativamente correlacionada con SOCS1 y SHIP1, los
reguladores de la activacin de clulas T y la funcin. Por otra parte, el miR-155
en conjunto con miR-146a en las clulas T regula miRNAs production.79
interfern no slo estn desregulados en las clulas T efectoras. Una
comparacin entre la matriz miARN Tregs perifrica y el tumor infiltrante Tregs
desregulacin demostrada de varios miRNAs, que pueden ser reguladas por
Foxp3. Estos estudios demuestran que las clulas cancerosas regulan miRNAs
en las clulas T que son importantes para antitumorales respuestas de clulas
T. Evitar la vigilancia inmune ha sido recientemente incluido como una
caracterstica del cncer. Las clulas cancerosas alterar la expresin de factores
de transcripcin, receptores de la superficie, quimiocinas y citocinas solubles /
Ahora parece tambin miRNAs de subvertir el sistema inmunolgico. En el
glioblastoma multiforme, miR-124 se downregulated significativamente en
comparacin con tejido cerebral normal. Downregulation de miR-124 aument
Treg infiltracin y reduce la produccin de citoquinas TIL potencialmente a travs
de la expresin alterada de STAT3, un objetivo de miR-124.81 ms en el portal
de la trombosis tumoral venosa, el TGF- se demostr que downregulate miR34a, que se enfoca en la contratacin de quimioquinas Treg CCL-22. El aumento
de expresin de CCL-22 promovido Treg infiltracin. Por lo tanto lo que
demuestra que la desregulacin de miRNAs dentro de las clulas cancerosas
pueden alterar la TME travs de la manipulacin de clulas T reguladoras.
Adems de Tregs, las clulas NKT pueden suprimir la TIL tambin. Clulas de
glioma, se mostr a aumentar la proporcin de IL-10 y IL-6 productoras de
clulas NKT posiblemente a travs de la regulacin al alza de miR-92a, que
suprime la capacidad de respuesta NKT y, posiblemente, funcin de las clulas
T CD8. Lneas celulares de HCC fueron mostrados para alterar la expresin de
miR-222 y miR-339 para orientar la molcula de adhesin intercelular 1 reducir
antitumoral responses.85 de clulas T Adems de las clulas de cncer de
alterar la expresin de los genes miARN para evitar el sistema inmune, las
clulas cancerosas pueden regular la expresin de los genes miARN usar el
sistema inmune para promover la metstasis. Clulas T que se infiltraron en el
cncer de prstata FGF11 producido, que upregulated miR-541 en las clulas de
cncer de prstata. La regulacin positiva de miR-541 mejorado en la invasin
in vitro de cncer de prstata potencialmente a travs de MMP-9 y del receptor
de andrgenos signaling.86 En conjunto, estos datos apoyan la idea de que los

cambios generalizados en la expresin de miRNA en clulas de cncer de


promover la tumorignesis y determinan el comportamiento del cncer,
incluyendo la evasin inmune
miRNAs, clulas madre mesenquimales (MSC) y las clulas cancerosas
MSC son reclutados de forma rutinaria en los tumores slidos con el fin de apoyar
la tumorignesis travs de la mejora de la angiognesis, metstasis y la
modulacin inmune. Dado que miRNAs regulan la expresin de protenas, que
influyen en la diferenciacin y activacin de las clulas, no es sorprendente que
las clulas cancerosas cambios directos en la expresin de los genes miARN en
MSCs a reprogramar en clulas tumorales de promocin. No se encontraron las
MSC de tejido adiposo mamario downregulate miR-15b, miR-27b y miR-29b en
respuesta a los medios de comunicacin acondicionado de mama humano lneas
celulares de cncer. La regulacin a la baja de estos miRNAs, que promueven
la migracin de MSC, fue inducida por factores solubles. Curiosamente, arrays
miARN de lneas celulares de cncer de mama con diferentes grados de
potencial metastsico indicaron que miR-126/126 * fueron significativamente
downregulated en el lines.88 clula ms metastsico Como estos miRNAs
estroma objetivo cellderived factor de 1, una quimiocina conocida para reclutar a
MSCs TME, su regulacin a la baja promueve la metstasis del cncer de mama
mediante el aumento de la contratacin de las MSC. Colectivamente, estos
estudios demuestran que, en cncer de mama, miRNA cambios tanto en los
MSCs y las clulas cancerosas mejorada de reclutamiento de crianza de MSCs
al cncer. Adems, MSC downregulate miR-200b y MIR-200c en las clulas
MCF-7 a travs de TGF-, lo que resulta en la regulacin positiva de ZEB1 (zinc
dedo E-box vinculante homeobox 1) y ZEB2, lo que sugiere un papel para las
MSC en la promocin EMT.91 As miARN reprogramacin en ambos MSC y las
clulas de cncer de mama est involucrado tanto en la contratacin de las MSC
a la TME y los efectos protumorignicas de MSC en el TME. Adems, la
capacidad de las MSC para reprogramar las clulas cancerosas no se limita a
cncer de mama. En HCC, MSCs upregulated miR-155 a travs de la secrecin
de S100A4, una protena de unin a calcio que tiene un papel conocido en la
promocin de la metstasis, de ese modo promover la tumorignesis. Basado en
esta evidencia colectiva, miRNA reprogramacin de tanto las clulas cancerosas
y las MSCs tiene un papel en la regulacin de la tumorignesis.
Comunicacin directa entre el TME y el cncer de clulas a travs de
TRANSFERENCIA DE miRNAs
Los exosomas (y otras microvesculas) proporcionan los medios para que tanto
el microambiente y el cncer que alteran la epigentica en el tumor a travs de
la transferencia directa de miRNAs.93 Esta transferencia directa introduce
miRNAs que se dirigen posteriormente y alteran funcionalmente las clulas que
entran. Varios estudios han puesto de manifiesto la transferencia de miRNAs por
exosomas de clulas cancerosas a las clulas endoteliales para promover la
angiognesis y la metstasis. En un modelo de cncer de mama murino, miR210 se encontr que se upregulated en exosomas derivados del cncer, la

promocin de tubo endotelial y la ramificacin. Esta transferencia de miR-210 a


travs de exosomas promueve la tumorignesis mediante el aumento de las
clulas endoteliales en la TME. Adems, los exosomas de una lnea celular de
cncer de mama humano derivado de upregulated expresin de miR-105 en las
clulas endoteliales, la promocin de la metstasis a los pulmones y el cerebro.
Los exosomas reducen las barreras endoteliales a travs de miR-105
focalizacin de zonula occludens.95 tambin se encontr miR-105 a ser
elevados en exosomas aislados del suero de cncer de mama patients.95
Observaciones similares fueron hechas en otros varios tipos de cnceres. A
travs de co-cultivo de cinco lneas de clulas tumorales diferentes, incluyendo
cncer de pulmn de clulas no pequeas, glioblastoma, cncer pancretico,
cncer colorrectal y melanoma, con las clulas endoteliales y la realizacin de
una matriz de miARN en las clulas endoteliales, miR-9, miR-96, miR-182 y miR183 se encontr que la migracin constante upregulated.96 Especficamente, la
secrecin de cncer mediada de miR-9 en exosomas promovido y densidad
endotelial in vivo, lo que, a su vez, promovi tumor growth.The regulacin al alza
de miR-9 en endotelial clulas a travs de la entrega exosoma promovieron la
angiognesis a travs focalizacin SOCS5, lo que resulta en un aumento de
STAT1 y STAT3 activation.96 En glioblastoma, varios miRNAs conocidas que
son altamente expresado (let-7a, miR-15b, miR-16, miR19b, miR-21, miR-26a,
miR-27a, miR-92, miR-93, miR-320 y miR-20) fueron encontrados en las
microvesculas aisladas de patients.97
Adems, estas microvesculas promovieron la formacin de tubo endotelial en
una manera dependiente de ARN, lo que sugiere que los miRNAs en estas
microvesculas avanzan angiogenesis.97 Adems, parece que los cnceres
pueden regular a la baja miRNAs para limitar su incorporacin en exosomas que
limitaran la tumorignesis.
Un ejemplo de inhibicin de la transferencia de genes miARN tumor a travs de
exosomas es la transferencia de miR-1 en microvesculas resultantes de la
reconstitucin de miR-1 en glioblastoma, que actuaba para reducir tumor
growth.98 La regulacin al alza de miR-1 en las clulas endoteliales reducida de
las clulas endoteliales reclutamiento y la ramificacin a travs de miR-1
focalizacin de ANXA2 (anexina A2), que est altamente expresado en algunos
tipos de cncer y promueve la tumorignesis. Curiosamente, la composicin
miARN vari entre las clulas madre del cncer renal y las clulas de cncer
renal. Mediante la utilizacin de una matriz de miARN de microvesculas de
pacientes con cncer renal y clasificacin de clulas madre del cncer con
expresin de CD105, se demostr que 24 miRNAs se upregulated y 32 miRNAs
se downregulated en las clulas madre de cncer renal en comparacin con las
clulas madre no cancerosas renales. Adems, estas microvesculas promueven
la adhesin endotelial y la invasin de una manera dependiente de ARN, lo que
ilustra el potencial de las diferencias en la composicin de miARN de exosomas
dentro del mismo tumor de diferentes tipos de clulas cancerosas. La
transferencia de miRNAs a las clulas endoteliales no se limita a cnceres
slidos. Los exosomas de leucemia upregulated la expresin de

la familia miR-17-92 en las clulas endoteliales durante la co-cultivo y la


formacin de rama endotelial promovido y migration.Collectively, estos estudios
demuestran que las clulas cancerosas alteran directamente la composicin
miRNA de las clulas endoteliales a travs de la transferencia de exosomal de
miRNAs derivados del cncer para modificar el TME . Estos cambios cancerosas
mediada en la expresin de miRNA en clulas endoteliales promueven la
angiognesis y la invasin tumoral. transferencia de genes miARN a travs de
exosomas de cncer no est restringida a las clulas endoteliales. Fibroblastos,
clulas estromales derivadas de mdula sea y macrfagos exosomas de
captacin de cncer, lo que conduce a la regulacin al alza de miRNAs derivados
del cncer que alteran la funcin de estas clulas. En un modelo de cncer de
prstata, 'oncosomes' aislado de las clulas epiteliales de la prstata
transformadas con infeccin Kras mostraron aumento de los niveles de miR1227. Los oncosomes fueron tomadas por CAF, que indujeron su mobility.102
matriz A miARN de exosomas aislados de una lnea celular de melanoma
identificaron 154
miRNAs dentro de las clulas estromales de mdula sea exosomes.103 en
cocultivo tomaron estos exosomas, lo que aument la migracin. Exosomas
cncer-producido tambin regulan el sistema inmune para promover la
tumorignesis a travs del receptor (TLR) de sealizacin Toll-like.
Los exosomas de lneas celulares de cncer de pulmn, se mostr a unirse a
TLR8 humano y murino TLR7, que es fundamental para la tumorignesis en un
modelo de cncer de pulmn murino. En concreto, el miR-21 y miR-29a se
secretan en exosomas de las lneas celulares de cncer de pulmn y con destino
a TLR8.104 Adems, miR-29 se demostr que colocalize
con marcadores exosoma en muestras de cncer de pulmn humano.
Por lo tanto, la evidencia indica que las clulas cancerosas directamente
reprogramar las clulas del estroma para apoyar la progresin del cncer a
travs de la transferencia de genes miARN por medio de exosomas. Aunque se
sepa ms sobre la secrecin de exosomas de clulas de cncer y sus efectos en
la tumorignesis, clulas estromales, incluyendo los macrfagos y las MSC,
segregar exosomas que modulan la expresin de miRNA de las clulas
cancerosas, regulando as la tumorigenicidad. IL-4 macrfagos activados,
promoviendo un fenotipo M2, se mostr a secretar exosomas contienen miR223.The exosomas macrophagederived upregulated miR-223 durante la cocultivo con una lnea celular de cncer de mama, que promovi
invasiveness.Exosomes cncer de mama secretadas por las MSC aisladas de la
mdula sea de pacientes con mieloma proliferacin promovido mltiple y
metstasis. Sin embargo, las MSC de pacientes sanos inhibieron la
tumorignesis en el mieloma mltiple. Cuando la composicin miARN de los
exosomas de MSCs tomadas de pacientes con mieloma mltiple se compar con
la de los pacientes sanos, se encontr que 16 miRNAs ser downregulated y 2
upregulated.

Curiosamente, el miR-15, un conocido miARN supresor de tumores, se


downregulated en exosomas de MSC aisladas de regulacin a la baja del
mieloma mltiple patients.This de miR-15, junto con otros cambios miARN dentro
exosomas, dio lugar a efectos protumorignicas de exosomas. En un modelo de
cncer gstrico,
miR-214, miR-221 y miR-222, se mostr a ser altamente upregulated y se
encontraron las MSC para transferir miR-221 a travs de exosomes.However,
MSC tambin reducen la tumorignesis a travs de la secrecin exosomal. En
un modelo murino de cncer de mama, exosomas de MSC transferidos miR-16
en las clulas de cncer de mama reduciendo
capacity.108 angiognico miR-16 redujo la angiognesis a travs de la
orientacin VEGF, interfiriendo con la capacidad de las clulas de cncer de
mama para promover ramificacin endotelial, migrar y aumentar la densidad de
los microvasos.
Transferencia de miRNAs entre las clulas no se limita a los envases
microvescula. Se ha demostrado que miRNAs se transfieren a travs del
contacto directo de clulas a travs de uniones gap, funcionalmente alteracin
de la expresin de protenas a travs de los genes miARN focalizacin del
ARNm. Un estudio reciente que pueda ser relevante para nuestra comprensin
del microambiente inmunolgico mostr que miRNAs de macrfagos fueron
transferidos a las clulas HCC reducidos proliferation.Specifically, miR-142 y
miR-223, que son altamente expresado en los macrfagos, las clulas se
transfieren a travs de HCC el contacto directo de clulas mediada por uniones
comunicantes.

CONCLUSIN
Esta revisin destaca la importancia emergente de miRNAs en la comunicacin
entre las clulas cancerosas y la TME. La adicin de otro nivel de complejidad,
representada por las interacciones entre el cncer y las clulas del estroma que
implican la regulacin de miRNAs, presenta otro obstculo para una
comprensin global del crecimiento del tumor y la progresin, mientras que
tambin proporciona dianas teraputicas nuevas y prometedoras. Aunque hay
muchos desregulaciones especficos del cncer de miRNA en tanto las clulas
cancerosas y las clulas de la TME, hay algunos miRNAs que han sido
reportados a ser desregulado en los componentes de TME en ms de un cncer
(Figura 5). Estos podran tener un papel ms fundamental en la comunicacin
bidireccional entre las clulas cancerosas y la TME.
La importancia de miRNAs y su capacidad para reprogramar las clulas para
regular la funcin dentro de la TME se aclarar adicionalmente como nuestra
comprensin de la biologa de los genes miARN progresa y la complicada red de
la TME se revela. Los estudios en esta revisin confirman que existe una

comunicacin activa entre las clulas cancerosas y el estroma mediada a travs


de cambios miARN.
Sin embargo, el alcance de esta comunicacin an no se ha explorado a fondo.
Actualmente, la mayora de los cambios detectados en el miARN TME estn
dictadas por las clulas cancerosas. Sin embargo, hay muchas pruebas de que
las clulas endoteliales, fibroblastos y clulas inmunes que infiltran influyen en la
tumorignesis. Es probable que nos encontraremos con que los miRNAs son
factores importantes en la influencia de las clulas del estroma en la progresin
del cncer.
Clnicamente alterar la expresin gnica y la focalizacin ARN ha tenido un xito
limitado, sin embargo, es un rea activa de investigacin. La complicacin
principal con terapias de ARN-focalizacin, como la mayora de terapias contra
el cncer, es especificidad para el TME y clulas cancerosas.
La comprensin de cmo las clulas cancerosas se comunican con el estroma
en el TME, especialmente a travs de los exosomas, puede descubrir una va
para la orientacin especfica. La especificidad, el embalaje y la proximidad de
los exosomas que contienen los genes miARN-dentro de la TME son todava
desconocidos. Sin embargo, estas caractersticas de exosomas es probable que
sean
explor activamente, como la comprensin de ellos podra dar lugar a beneficios
clnicos distintos. Si podemos determinar que ciertos exosomas
miRNAcontaining estn destinados a ser absorbidos por las clulas especficas,
podramos proporcionar un mecanismo y va para la focalizacin de clulas
especficas, lo que permite la entrega de los productos quimioteraputicos y gen
terapias.
Eso miRNAs y las protenas no son empaquetados al azar dentro de los
exosomas se evidencia por las diferencias en las proporciones de miRNAs
contenidas dentro de exosomas en comparacin con el contenido total de la
clula. El contenido de miARN de exosomas aisladas de la sangre perifrica de
pacientes Ova es significativamente
alterada de la de los pacientes sanos, lo que sugiere que el perfil de miARN de
exosomas puede ser utilizado para el diagnstico.
La pregunta sigue siendo si los exosomas que se encuentran en la sangre se
corresponden con exactitud a los exosomas liberados en el TME. Aunque las
clulas cancerosas se cree que producen la mayora de los exosomas que
contiene los genes miARN-, como se ilustra en esta revisin, clulas endoteliales
y clulas inmunes infiltrantes secretan exosomas en el TME tambin. Es posible
que una vez que la comunicacin
entre las clulas cancerosas y el estroma se decodifican, estas vas de
comunicacin miARN pueden ser explotados en las estrategias para la deteccin
temprana del cncer, monitoreo respuestas teraputicas o, potencialmente, para
la terapia dirigida contra el cncer.

ABREVIATURAS
VE-cadherina, cadherina endotelial vascular; IGFBP2, crecimiento similar a la
insulina protena de unin al factor-2; MERTK, c-mer proto-oncogn tirosina
quinasa; MMP-2, matriz metalopeptidasa 2; VEGF, factor de crecimiento
endotelial vascular; HIF1A, factor inducible por hipoxia 1, subunidad alfa; IL,
interleucina; VEGFR, receptor del factor de crecimiento endotelial vascular; TGF, factor de crecimiento transformante beta; ETS2, v-ets virus de eritroblastosis
aviar E26 homlogo oncogn 2; EMILIN2, elastina microfibrilla interfacer 2;
CCL5, quimioquinas (C-C motivo) ligando 5; PTEN, fosfatasa y homlogo de
tensina; SOCS1, supresor de la sealizacin de citoquinas 1; STAT3, transductor
de seal y activador de la transcripcin 3; CEBPB, CCAAT /
protena de unin al promotor de (C / EBP), beta; HCC, carcinoma hepatocelular;
PDGFRA, receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas, polipptido
alfa; FGF, factor de crecimiento de fibroblastos; EMT, la transicin epiteliotomesenchymal; MDSC, clulas supresoras mieloide derivados; AKT, v-akt
timoma murino homlogo oncogn viral; OvCa, cncer de ovario; TAM,
macrfagos asociados a tumores; MSC, de clulas madre mesenquimatosas;
TLR, Toll-like receptor

MicroRNAs en el cncer: de la investigacin a la


prctica clnica

MicroRNAs in cancer - from research to the clinical practice

MSc. Maydeln Frontela Noda


Instituto Nacional de Oncologa y Radiobiologa. La Habana, Cuba.

RESUMEN
Los microRNAs (miRNAS) son una clase de RNAs no codificantes que actan como
reguladores de la expresin gnica. Las secuencias de muchos de ellos estn

conservadas entre organismos no relacionados, lo cual sugiere que estas molculas


participan en procesos biolgicos esenciales. Frecuentemente, la expresin de los
miRNAs est alterada en muchos tipos de cnceres humanos y resultan crticos en
la carcinognesis, ya que funcionan como genes supresores tumorales o como
oncogenes. Estudios recientes han demostrado que los miRNAs estn muy
relacionados con la progresin del cncer, que incluye el crecimiento del tumor, la
diferenciacin, la adhesin, la apoptosis, la invasin y la formacin de metstasis.
En esta revisin se presenta la investigacin bsica y traslacional que ha emergido
en la ltima dcada, un perodo que puede ser considerado como el de la
"revolucin de los miRNAs" en la oncologa molecular. En ella se incluyen las
caractersticas de los miRNAs, su biognesis y procesamiento, sus funciones y los
mecanismos que alteran su expresin en cncer. Los miRNAs han generado un gran
inters por sus aplicaciones potenciales en medicina, por lo que, adems, se
refieren sus perspectivas futuras en el diagnstico, pronstico y terapia del cncer.
Palabras clave: miRNAs, cncer humano, diagnstico, pronstico, terapia.

ABSTRACT
The microRNAs (miRNAs) are a type of non-coding RNAs that act as gene
expression regulators. The sequences of many of them are preserved into unrelated
organisms, all of which suggests that these molecules do participate in essential
biological processes. The miRNA expressions are often altered in many types of
human cancers and they are critical to carcinogenesis, since they work as tumor
suppressor genes or as oncogenes. Recent studies have proved that miRNAs are
very associated to the cancer progression including the growth of tumor, the
tumoral differentiation, the adhesion, the apoptosis, the invasion and the formation
of metastasis. This literature review presented the basic and translational research
carried out in the last decade, a period that may be called "the revolution of
miRNAs" in the molecular oncology. It covered the characteristics, the biogenesis
and processing and the functions of miRNAs as well as the mechanisms that modify
their expression in cancer. The miRNAs have aroused great interest because of their
potential applications in the field of medicine; therefore, the future perspectives in
the diagnosis, prognosis and treatment of cancer by using miRNAs were also
addressed.
Key words: miRNAs, human cancer, diagnosis, prognosis, therapy.

INTRODUCCIN
La transformacin maligna es un proceso que involucra alteraciones genticas,
como las mutaciones puntuales y las anomalas cromosmicas, y alteraciones
epigenticas, como la metilacin del ADN, las modificaciones postraduccionales de
las histonas y la hipermetilacin de los promotores. Todas estas variaciones
influyen en el crecimiento celular, la apoptosis y la diferenciacin. En etapas ms
avanzadas de la carcinognesis, otros cambios pueden promover la angiognesis, la
invasin de los tejidos adyacentes y la metstasis en sitios distantes. Los genes

ms conocidos, que se relacionan con el cncer, codifican para protenas y se


clasifican en oncogenes y genes supresores de tumores. La identificacin de los
cambios genticos y epigenticos que afectan sus funciones es lo que ha permitido
el reconocimiento de su asociacin con el cncer humano.
Sin embargo, una de las grandes sorpresas de la biologa moderna fue el
descubrimiento de que solamente alrededor de 2 % de los genes que conforman el
genoma humano codifica para protenas.1 En aos recientes, con la introduccin de
las tcnicas de alto procesamiento para el estudio de la expresin gnica como los
microarrays y la secuenciacin del transcriptoma completo, se determin que al
menos 90 % del genoma se transcribe activamente2,3 y que el transcriptoma
humano es ms complejo que el conjunto de genes que codifican protenas, ya que
exhibe una cuantiosa expresin de RNAs no codificantes.4-6 Entre ellos se
encuentran los microRNAs (miRNAs), los cuales participan en los mecanismos de
regulacin gnica7,8 y se ha demostrado que su expresin alterada desempea un
papel importante en la transformacin maligna de las clulas humanas.9

CARACTERSTICAS DE LOS miRNAs


Los miRNAs son molculas de RNA pequeas (aproximadamente 22 nucletidos)
que estn conservadas a travs de la evolucin y que participan en el
silenciamiento postranscripcional de los genes. Estn presentes en organismos
multicelulares y en virus. Se localizan en todos los cromosomas humanos, excepto
en el cromosoma Y. Cerca del 50 % se encuentran agrupados y la transcripcin es
policistrnica. Se localizan frecuentemente en sitios frgiles, y en regiones de
amplificacin o prdida de heterocigocidad, asociadas a cncer. Pueden estar
situados en regiones intergnicas o en intrones de genes que codifican protenas,
con menor frecuencia residen en los exones, pero con una orientacin anti-sentido
con respecto al gen que codifica protenas.10
Se estima que 1-5 % del genoma humano corresponde a los miRNAs, lo cuales
pueden regular al menos 30 % de los genes que codifican protenas.11 Cada miRNA
puede interactuar con cientos de RNA mensajeros (RNAm) 12 ya sea directa o
indirectamente. De igual forma, la expresin de un simple RNAm puede ser
modulada cooperativamente por mltiples miRNAs.13

BIOGNESIS Y PROCESAMIENTO DE LOS miRNAs


La biognesis de los miRNAs comienza en el ncleo con la transcripcin de los
genes correspondientes por la RNA polimerasa II14 o III15 para dar lugar a un
miRNA primario (pri-miRNA), que est poliadenilado y tiene unido un grupo 7metil-guanilato (m7G) en el extremo 5, lo que se conoce como
caperuza.16 Subsecuentemente, este transcrito primario se procesa por la enzima
Drosha17,18 para formar un miRNA precursor (pre-miRNA), de aproximadamente 70
nucletidos, que se asemeja a una horquilla. Este es transportado hacia el
citoplasma por la exportina-5 (XPO5), donde la enzima Dicer lo procesa en un
miRNA duplex de 22 nucletidos. Una de las cadenas del duplex interacta con el
complejo inducido para el silenciamiento del RNA (RISC, por sus siglas en ingls), y
de esta manera interacta con el RNAm blanco19 (fig.), mientras que la cadena
complementaria se degrada. Existen 2 mecanismos de regulacin negativa de los
RNAm por los miRNAs. El hecho de que ocurra uno u otro est regido por el grado

de complementariedad entre el miRNA y el RNAm blanco. Si esta es imperfecta se


reprime la traduccin del RNAm. Los sitios de complementariedad para los miRNAs
que utilizan este mecanismo estn localizados en las regiones que no se traducen,
ubicadas hacia el extremo 3 del RNAm (regiones 3UTR, por sus siglas en ingls).
Si por el contrario, la complementariedad es perfecta, se induce un corte y
posteriormente ocurre la degradacin del RNAm. Los miRNAs que utilizan este
mecanismo encuentran sus sitios de complementariedad en secuencias codificantes
de los RNAm.20

FUNCIONES DE LOS miRNAs


Hasta la fecha se han identificado ms de 1 000 miRNAs en seres humanos, a
travs de los experimentos de clonacin y la utilizacin de la bioinformtica. Ellos
participan en la regulacin de numerosas vas metablicas y celulares,
notablemente en aquellas que controlan las modificaciones que ocurren durante el
desarrollo, la embriognesis, la preservacin de las clulas madre, la diferenciacin
de las clulas hematopoyticas y el desarrollo del cerebro. 21 La expresin alterada
de los miRNAs es probable que contribuya a la enfermedad humana, y entre otros
procesos, se ha relacionado con la progresin tumoral,22 que incluye el crecimiento
del tumor, la diferenciacin, la adhesin, la apoptosis, la invasin y la formacin de
metstasis.

Los primeros reportes sobre los miRNAs fueron en el gusano Caenorhabditis


elegans, donde las investigaciones condujeron a la descripcin de los genes lin423 y let-724, que codifican para RNAs pequeos que estn relacionados con
cambios del desarrollo en esa especie. Hasta ese momento, se crea que era un
fenmeno exclusivo en nemtodos, pero se realiz una serie de trabajos que
permitieron identificar y clonar miRNAs de diferentes organismos, incluyendo los
humanos, y se descubri que las secuencias nucleotdicas estaban
filogenticamente conservadas.25-28
La primera evidencia que relaciona los miRNAs con el cncer proviene de un estudio
realizado en pacientes con leucemia linfoctica crnica (CLL), que consisti en
examinar una delecin recurrente localizada en el cromosoma 13q14.3. Se encontr
que la regin comn ms pequea de la delecin codifica para 2 miRNAs: miR-15a
y miR-16-1, lo que sugiere su papel como genes supresores de tumores.29 Cuando
estos miRNAs se expresan normalmente se unen a la regin 3UTR del RNAm de la
protena anti-apopttica BCL2, lo que provoca la inhibicin de su traduccin, y
pueden activarse los mecanismos usuales de muerte celular programada. La
ausencia de miR-15a y miR-16-1 induce niveles elevados de esta protena y el
bloqueo de la apoptosis.30,31 Otros ejemplos de miRNAs que funcionan como
supresores tumorales son las familias de let-732 y miR-3433,34 (tabla).
Los miRNAs tambin pueden actuar como oncogenes. El ejemplo mejor estudiado
es el del cluster miR-17-92. Este incluye 6 miRNAs maduros (miR-17, miR-18a,
miR-19a, miR19b-1, miR20a y miR-92-1) que comparten un transcrito primario
comn generado del loci 13q31.3.35 El cluster est amplificado en varios tipos de
linfomas y tambin en cncer de pulmn, colon, pncreas y prstata.36-38 Su
expresin puede ser regulada directamente por los factores de transcripcin c-myc
y E2F.39,40 La sobreexpresin de este cluster se asocia con el desarrollo del
tumor.38 De igual forma, miR21,41,42 miR15543 y miR272/miR27344 son otros
ejemplos de miRNAs que actan como oncogenes (tabla).
En sntesis, cuando se altera la expresin de los miRNAs se desencadena su
ganancia o prdida de funcin en las clulas cancergenas, por lo que las
definiciones de oncogenes y supresores tumorales se han expandido para incluir a
los miRNAs, adems de los clsicos genes que codifican protenas.22,45 Otro aspecto
de inters es que los patrones de expresin de los miRNAs son tejido-especficos,
por lo que un mismo miRNA puede actuar como un oncogen o un supresor tumoral
en dependencia del contexto.46

MECANISMOS QUE ALTERAN LA EXPRESIN DE miRNAs EN


CNCER HUMANO
La expresin alterada de los miRNAs es el principal mecanismo que desencadena su
ganacia o prdida de funcin en las clulas cancergenas. La activacin de factores
de transcripcin oncognicos como myc es otro importante mecanismo que altera la
expresin de los miRNAs.47 Otra va puede ser la ocurrencia de aberraciones
cromosmicas, ya que el aumento de la expresin de los miRNAs se ha asociado
con amplificacin genmica38 y la disminucin de su expresin se ha asociado con
delecin cromosomal, adems de otros mecanismos como las mutaciones puntuales
y la metilacin aberrante de los promotores.48 Por otra parte, la represin global de
la biognesis de los miRNAs emerge como un mecanismo cncer-especfico, ya que
las mutaciones en componentes clave de la maquinaria de procesamiento de los
miRNAs, como Drosha, DICER1 y XPO5 promueven la transformacin maligna y la
carcinognesis.49

APLICACIONES CLNICAS DE LOS miRNAs


Teniendo en cuenta que la expresin alterada de los miRNAs est relacionada con el
desarrollo del cncer y la formacin de metstasis, ellos tienen un gran potencial
para funcionar como biomarcadores para el estado de la enfermedad y la
progresin, as como para el diagnstico, el pronstico, la clasificacin y la
evaluacin de factores de riesgo. En este sentido, ellos presentan algunas ventajas
como el hecho de que los miRNAs maduros son relativamente estables, el estudio
de su expresin no requiere de grandes cantidades de muestra, se pueden medir en
biopsias de tejido fresco e incluso se han detectado en tejido fijado en formalina y
embebido en parafina.50 Estudios recientes demuestran que tambin pueden ser
medidos en algunos fluidos biolgicos como suero/plasma o saliva, lo que ofrece
una va menos invasiva para el pesquisaje.51,52 Los perfiles de expresin de miRNAs
han sido utilizados para distinguir muestras tumorales de tejidos normales, para
identificar tejido tumoral de origen desconocido o de tumores pobremente
diferenciados, as como para distinguir diferentes subtipos de tumores. 53 Algunas
alteraciones de los miRNAs ocurren en pacientes a etapas tempranas, por lo que
pueden ser tiles para la deteccin precoz del cncer.54
Desde el punto de vista pronstico, se ha demostrado su utilidad como indicador
del resultado clnico,55 de la tendencia a la recurrencia y la metstasis56 y,
adicionalmente, puede ser predictor de la respuesta a un determinado
tratamiento.57 Los miRNAs no se han detectado solo en el tejido canceroso, sino
tambin en el tejido circundante, por lo que pueden servir para detectar
alteraciones en el microambiente del tumor.58 Se sospecha que el polimorfismo de
nico nucletido (SNPs, por sus siglas en ingls) dentro de los genes que codifican
miRNAs o sus blancos moleculares, es perjudicial y puede aumentar el riesgo de un
individuo a desarrollar enfermedades como el cncer.59
Se han explorado algunas estrategias con fines teraputicos para normalizar la
expresin de los miRNAs. Una de ellas tiene el objetivo de reducir la expresin de
los miRNAs con accin oncognica. Para ello se han sintetizado oligonucletidosmodificados anti-miRNAs (OMAs), conocidos como "antagomirs", que son
complementarios a los miRNAs endgenos y permiten su inhibicin de una manera
especfica.60 Para su aplicacin en la clnica ser necesario alcanzar su liberacin
efectiva en el tejido blanco, aspecto que se encuentra en investigacin.61 De igual
forma, se ha desarrollado un nuevo tipo de inhibidores de miRNAs llamado "miRNA
esponjas", que contienen mltiples sitios para unir a los miRNAs diana y son
capaces de inhibirlos con la misma eficacia que los OMAs.62 Otra estrategia consiste
en elevar la expresin de miRNAs con funcin de supresores tumorales. Esto puede
lograrse utilizando liposomas, polmeros, nanopartculas o vectores virales, que
contengan los miRNAs con expresin reducida y de esta forma restaurar sus niveles
normales. Estos novedosos diseos todava requieren de una evaluacin ms
exhaustiva para que constituyan oportunidades teraputicas para los pacientes con
cncer.61

PERSPECTIVAS FUTURAS
Las investigaciones sobre miRNAs deben enfocarse en la identificacin de firmas
moleculares tejido-especficas que regulen las metstasis; explorar los miRNAs que
desempean un papel importante en la regulacin de las clulas madres

cancergenas; traducir los avances del laboratorio en el desarrollo de nuevos


marcadores pronsticos y nuevas estrategias teraputicas, as como desarrollar
nuevas tcnicas para la deteccin de miRNAs.

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