microambiente tumoral.
Las clulas cancerosas crecen en un entorno compuesto por mltiples
componentes (fibroblastos, clulas endoteliales y la infiltracin de clulas
inmunes) que apoyan el crecimiento del tumor y que contribuyen a la resistencia
a la terapia. Una manera en que estos tipos de clulas promueven la progresin
del cncer es mediante la alteracin de la expresin de microRNAs (miRNAs),
pequeos ARN no codificantes que regulan negativamente la expresin de
protenas, ya sea en las clulas cancerosas o en las clulas normales asociadas.
Los cambios en la expresin de los genes miARN puede ser provocada por
Interaccin directa entre las clulas del estroma y las clulas del cncer
Factores paracrinos secretadas por cualquiera de los tipos de clulas
Comunicacin directa entre clulas a travs de mirnas secretadas.
La expresin alterada de los miRNAs es el principal mecanismo que
desencadena su ganacia o prdida de funcin en las clulas cancergenas. Hay
que tener en cuenta el papel importante de los exosomas que son pequeas
vesculas que secretan todas las clulas y que contienen protenas y molculas
de ARN mensajero y microARN.
Las investigaciones sobre miRNAs deben enfocarse en Entender el papel de
miRNAs en las complejas interacciones entre el tumor y las clulas en su
microambiente es necesario si queremos entender la progresin del tumor para
poder traducir los avances del laboratorio en el desarrollo de nuevos marcadores
pronsticos y nuevas estrategias teraputicas, as como desarrollar nuevas
tcnicas para la deteccin de miRNAs.
Dada la frecuencia con la que los genes miARN motivos diana se conservan
dentro de la 3 'regiones no traducidas, se estima que casi todos los genes
humanos se conservan objetivos de miRNAs y que para cada miARN hay
aproximadamente 200 genes que transportan motivos conservados dentro de la
secuencia 3' no traducida regin.
miRNAs, que estn desregulados con frecuencia en muchos tipos de cncer, se
han demostrado tener papeles en mltiples facetas de la tumorignesis. La clula
cancerosa funciones autnomas de miRNAs se han revisado a fondo
elsewhere.In esta revisin, el foco ser en las funciones autnomas no celulares
de miRNAs en las clulas del cncer, especficamente cmo alteraciones en la
expresin de miRNA en clulas de cncer promueve la tumorignesis
modificando el TME. La modificacin de la TME a travs de la regulacin de la
expresin de miRNA por oncogenes se inform por primera vez en 2006. El uso
de un modelo colonocito con la expresin estable de Ras o Ras y myc, Dews et
al. myc demostr que regula al alza la familia miR-17-92, por lo tanto, la
promocin de perfusin de la sangre y de las clulas endoteliales reclutamiento.
Una fuerte relacin entre miRNAs y los cnceres humanos se ha establecido.
Una comparacin de los genes miARN expresin en tejidos normales y
tumorales mostr cambios globales en la expresin de miRNA en diversos
tumores malignos humanos. Adems, mapeo de 186 genes miARN humanos
revelaron que se encuentran con frecuencia en sitios frgiles y otras regiones
cromosmicas asociadas con el cncer. En consecuencia, los miRNAs se han
identificado ya sea como oncogenes (por ejemplo, el miR-155, miR-17-5p, miR21, miR-221/222) o supresores de tumores (por ejemplo, el miR-34, miR-15a,
miR 16-1, let-7) .As, mientras que la desregulacin miRNA en clulas de cncer
tiene un papel conocido en la progresin tumoral, metstasis y la terapia de la
resistencia, miRNAs han sido recientemente demostrado a participar en los
componentes de reprogramacin de la TME de proporcionar asistencia para el
rgano del cncer .
Reprogramacin de clulas somticas mediante miRNAs
Hasta hace 9 aos, se crea que la mayora de los tejidos diferenciados fueron
bloqueados irreversiblemente en sus estados de diferenciacin y tejidos que slo
podan ser generados con clulas madre pluripotentes. Esto cambi en 2006,
con la demostracin de que la expresin de los cuatro factores de transcripcin
podra reprogramar fibroblastos somticos en inducidas pluripotentes cells.Since
madre entonces, se identificaron miRNAs que se expresan slo en clulas madre
embrionarias y se inform de que el miR-30216 podra reprogramar somtica
clulas pluripotentes inducidas en cells.17 tallo Adems, se demostr que la
expresin de dos miRNAs (miR-9/9 * y miR-124) podra convertir fibroblastos en
neuronas, 18 que demuestra el poder de miRNAs para reprogramar fibroblastos
adultos. Estos datos mostraron que el genoma tiene mucha ms plasticidad de
lo esperado y que los miRNAs son poderosos reguladores de esta plasticidad.
En el contexto del cncer, se desarroll la idea de que la investigacin de la
(quimioquinas (motivo CC) ligando 5). Varias otras miRNAs tambin resultaron
ser downregulated dentro de TAM, incluyendo miR-142-3p, 62 miR-125b63 y
miR-19a-3p.Downregulation de miR-142-3p limitado la infiltracin tumoral de los
macrfagos y reduce el efecto teraputico de transfer.62 adoptiva de clulas T
Restauracin de la expresin de miR-125 ter en los macrfagos promovido una
respuesta antitumoral por la orientacin interfern factor 4 regulador, un
promotor conocido del fenotipo de macrfagos M2. Los macrfagos han sido
encontrado para regular a la baja miR-19a-3p en el TME, posiblemente a travs
de un factor.64 soluble cncer derivado de la regulacin a la baja de miR-19a-3p
promovido transductor de seal y activador de la transcripcin 3 (STAT3) de
sealizacin, ya que el miR-19a-3p directamente se dirige a Fra-1 (antgeno
relacionado-Fos), un miembro de la (complejo de protena relacionada con
adaptador-1) de la familia AP1 involucrados en la polarizacin de macrfagos y
la regulacin aguas arriba de expresin STAT3.STAT3 en los macrfagos, que
promueve la supresin inmune, fue rescatado a la sobreexpresin de miR-19a3p. En contraste, en el cncer de pncreas miR-146a est regulada
positivamente en los monocitos para evitar su diferenciacin y la expresin de
coestimuladora molecules.67 Este es un mecanismo similar de la evasin
inmune como se ve con la regulacin a la baja de miR-142-3p, que no slo es
crtica para la infiltracin de macrfagos, sino tambin para los macrfagos
differentiation.Additionally, niveles elevados de miR-200 en las clulas mieloides
reducen la angiognesis a travs de la focalizacin de VEGF que limita el
crecimiento del tumor en un modelo de cncer de pulmn murino. miR-511-3p
es parte de un interesante ciclo de retroalimentacin negativa en TAM en el que
se regula de forma coordinada con el receptor de manosa, un marcador de TAM.
Sin embargo, en lugar de promover la tumorignesis, miR-511-3p regula
negativamente protumoral expresin gnica. Esto indica que no todos
reprogramacin miARN en los macrfagos impulsar la tumorignesis, pero
puede ser el resultado de la realimentacin negativa que limita las capacidades
protumorignicas de TAMs
EL PAPEL DE miRNAs EN MDSCs
MDSCs son componentes del compartimento mieloide que, como TAM, regular
la inmunosupresin dentro del TME. Por lo tanto, estos MDSCs pueden, a travs
de cncer dirigida miARN reprogramacin, suprimir las respuestas inmunitarias
y promover el crecimiento del tumor. Una matriz de miARN identificado ocho
miRNAs desregulados en MDSCs tumor infiltrante en un modelo murino de
cncer de mama. miR-494, miR-882 y miR-361 se upregulated y dejar-7e, miR713, miR-133b, miR-466j y miR-322 downregulated. miR-494 era el miARN
upregulated ms significativamente y promovi la invasin del cncer de mama
a travs de la supresin de la antitumorales CD8 respuestas de clulas T,
posiblemente en respuesta a TGF-.miR-494 fue mostrado para apuntar PTEN
en MDSCs, que es responsable de la mayor inmune supresin de las clulas T
CD8. Otra evidencia sugiere que varios miRNAs son downregulated en MDSCs
promover la diferenciacin de las clulas mieloides en MDSCs y regular las vas
de sealizacin inmunosupresores. La regulacin a la baja de miR-223 en la
mdula sea era crtico para los progenitores mieloides de diferenciarse en
CONCLUSIN
Esta revisin destaca la importancia emergente de miRNAs en la comunicacin
entre las clulas cancerosas y la TME. La adicin de otro nivel de complejidad,
representada por las interacciones entre el cncer y las clulas del estroma que
implican la regulacin de miRNAs, presenta otro obstculo para una
comprensin global del crecimiento del tumor y la progresin, mientras que
tambin proporciona dianas teraputicas nuevas y prometedoras. Aunque hay
muchos desregulaciones especficos del cncer de miRNA en tanto las clulas
cancerosas y las clulas de la TME, hay algunos miRNAs que han sido
reportados a ser desregulado en los componentes de TME en ms de un cncer
(Figura 5). Estos podran tener un papel ms fundamental en la comunicacin
bidireccional entre las clulas cancerosas y la TME.
La importancia de miRNAs y su capacidad para reprogramar las clulas para
regular la funcin dentro de la TME se aclarar adicionalmente como nuestra
comprensin de la biologa de los genes miARN progresa y la complicada red de
la TME se revela. Los estudios en esta revisin confirman que existe una
ABREVIATURAS
VE-cadherina, cadherina endotelial vascular; IGFBP2, crecimiento similar a la
insulina protena de unin al factor-2; MERTK, c-mer proto-oncogn tirosina
quinasa; MMP-2, matriz metalopeptidasa 2; VEGF, factor de crecimiento
endotelial vascular; HIF1A, factor inducible por hipoxia 1, subunidad alfa; IL,
interleucina; VEGFR, receptor del factor de crecimiento endotelial vascular; TGF, factor de crecimiento transformante beta; ETS2, v-ets virus de eritroblastosis
aviar E26 homlogo oncogn 2; EMILIN2, elastina microfibrilla interfacer 2;
CCL5, quimioquinas (C-C motivo) ligando 5; PTEN, fosfatasa y homlogo de
tensina; SOCS1, supresor de la sealizacin de citoquinas 1; STAT3, transductor
de seal y activador de la transcripcin 3; CEBPB, CCAAT /
protena de unin al promotor de (C / EBP), beta; HCC, carcinoma hepatocelular;
PDGFRA, receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas, polipptido
alfa; FGF, factor de crecimiento de fibroblastos; EMT, la transicin epiteliotomesenchymal; MDSC, clulas supresoras mieloide derivados; AKT, v-akt
timoma murino homlogo oncogn viral; OvCa, cncer de ovario; TAM,
macrfagos asociados a tumores; MSC, de clulas madre mesenquimatosas;
TLR, Toll-like receptor
RESUMEN
Los microRNAs (miRNAS) son una clase de RNAs no codificantes que actan como
reguladores de la expresin gnica. Las secuencias de muchos de ellos estn
ABSTRACT
The microRNAs (miRNAs) are a type of non-coding RNAs that act as gene
expression regulators. The sequences of many of them are preserved into unrelated
organisms, all of which suggests that these molecules do participate in essential
biological processes. The miRNA expressions are often altered in many types of
human cancers and they are critical to carcinogenesis, since they work as tumor
suppressor genes or as oncogenes. Recent studies have proved that miRNAs are
very associated to the cancer progression including the growth of tumor, the
tumoral differentiation, the adhesion, the apoptosis, the invasion and the formation
of metastasis. This literature review presented the basic and translational research
carried out in the last decade, a period that may be called "the revolution of
miRNAs" in the molecular oncology. It covered the characteristics, the biogenesis
and processing and the functions of miRNAs as well as the mechanisms that modify
their expression in cancer. The miRNAs have aroused great interest because of their
potential applications in the field of medicine; therefore, the future perspectives in
the diagnosis, prognosis and treatment of cancer by using miRNAs were also
addressed.
Key words: miRNAs, human cancer, diagnosis, prognosis, therapy.
INTRODUCCIN
La transformacin maligna es un proceso que involucra alteraciones genticas,
como las mutaciones puntuales y las anomalas cromosmicas, y alteraciones
epigenticas, como la metilacin del ADN, las modificaciones postraduccionales de
las histonas y la hipermetilacin de los promotores. Todas estas variaciones
influyen en el crecimiento celular, la apoptosis y la diferenciacin. En etapas ms
avanzadas de la carcinognesis, otros cambios pueden promover la angiognesis, la
invasin de los tejidos adyacentes y la metstasis en sitios distantes. Los genes
PERSPECTIVAS FUTURAS
Las investigaciones sobre miRNAs deben enfocarse en la identificacin de firmas
moleculares tejido-especficas que regulen las metstasis; explorar los miRNAs que
desempean un papel importante en la regulacin de las clulas madres