Determinacion de La Concentracion Plasmatica y Salivar Del Acido Acetilsalicilico

/
14C
UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID

Facultad de Medicina
Departamento de Pediatra
BIBLIOTECA UCM
530 145630X
DETERMINACION DE LA
CONCENTRACION
PLASMATICA Y SALIVAR DE SALICILATO,
EN NIOS CON ARTRITIS CRONICA
JUVENIL, MEDIANTE CROMATOGRAFA
LQUIDA DE ALTA RESOLUCION
~1
1
4
tun
B tb
ta
Elia Acitares
Suz~O1 6 c a
Madrid, 1991
Coleccin Tesis Doctorales. NY 266/91
XS 3co
JZSGO
Ella Acitores Suz
Edite e imprime la Editorial de la Universidad
Complutense de Madrid. Servicio de Reprograf la.
Escuela de Estomatologa. Ciudad Universitaria,
Madrid, 1991.
Ricoh 3700
Depdsho Legal: M-33722-1991
La Tesis doctoral de D.aii~

titulada
-4~A~.
c..ozzcj-
3@Z$,t-rt=~z.<.tr,~,
Director Dr. D F>4eco r4U. kv-e~rS

n-ea~~ 4j
fue leda en la Facultad de MEDICINA de la
el da .4~ de
de 19/9. ante el tribunal constituida
por los siguientes Profesores:
Presidenta
Vocal
Vocal
Secretario
lrr
~0 644.s- 0 ~
A4
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habiendo reoJbido la calificacin de
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Ct&p
2de .~C~~~-trQ
Madrid, a ~
Z44~j
de 194<
El SecretarIo del Tribunal,
XZ~k--x~i-~1
A__
DEPARTAMENTO DE PEDIATRA
FACULTAD DE MEDICINA
DEPARTAMENTO DE FISIOLOGIA VEGETAL
FACULTAD DE BIOLOGA
DETERMINACION DE LA CONCENTRACION PLASilATICA Y SALIVAR DE

SALICILATOEN NIOS CON ARTRITIS CRONICA JUVENIL.NEDIANTE
CROMATOGRAFA LQUIDA DE ALTA RESOLUCION
AUTORA: ELIA ACITORES SUZ

DIRECTORES~ II ESTRELLA LEGAZ GO14ZALEZ
FRANCISCO VALVERDE MORENO
MADRID 1990
DEPARTAMENTO DE PEDIATRA.
FACULTAD DE MEDICINA
DEPARTAMENTO DE FISIOLOGA VEGETAL
FACULTAD DE BIOLOGA
DETERMINACION DE LA CONOENTRACION PLASMATICA Y

SALIVAR DE SALICILATO, EN NIOS CON ARTRITIS
CRONICA JUVENIL, MEDIANTE CROMATOGRAFA LQUIDA
DE ALTA RESOLUCION
ELIA ACITORES 512

Madrid 1990
AMI FAMILIA
Quiero agradecer a las siguientes personas su colaboracin y su ayuda4

A la Prof. DI LE,
Legas Gonzlez,
Prof. Titular de
Fisiologa Vegetal, de la Facultad de Biologa, de la UCM,

por haber hecho posible la realizacin de esta investigaojn. Gracias a sus orientaciones,
&
su dedicacin,
a su
apoyo personal y a su espritu cientfico he podido inialarme en la Cromatografa Limaida de Alta Resolucin.
Al Prof, D.F. Valverde Moreno, Prof. Titular de pediatra de la Facultad de Medicina de la UCM, por su direecin y colaboracin en el aspecto clnico de esta investgacln y por sus enseflanzas,
a lo largo de ni estan-
cia como Residente en el Hospital Clnico de San Carlos.

Al Prof, D. S. Casado de Fras, Catedrtico de Pediatra
de la Pacfltad de Medicina de la 11CM por facilitarme
la realizacin
diatra
de este trabajo
que l dirige
en el Departamento de Pe-
y por su influencia en mi formacin
peditrica.
Al
Prof.
Flsiologla
D.
C.
Vicente
de
Crdoba,
Catedrtico
Vegetal de la Facultad de Biologa
de
de la 1CM,
por permitir la entrada de muestras de material no vegetal

en el
Laboratorio
de su
Departamento
y por su ayuda en
todo momento.
A los doctores
Jete
de Ecaidentes,
Medicina Preventiva
F.
Prez y C.
Fernndez,
respectivamente
del
Hospital
residente y
del Departamento
Clnico
de
de San Carlos,
por su asesoramiento en la metodologa estadstica.
~~~~
Al Dr. E. Vargas, Jete de Residentes del Servicio de
Farmacologa Clnica del Hospital Clnico de San Carlos,
por sus consejos en los aspectos farmacolgicos.
A D. R, Farias de Alba, arquitecto, por su inestimable ayuda en la infornatizacin de los datos.
A O. A. Legaz Gonzlez, arquitecto, por su colaboracin y sus ideas en la realizacin de los grficos.
A todos los compaeros del Departamento de Fisiologa
vegetal,
junto a los que pas tantas horas trabajando y
aprendiendo. Gracias por todas las dudas que ne resolvieron y por su afecto,
A todo el personal sanitario <mdicos, ATS, au,<ilia
res de enfermera) del Departamento de Pediatra del Hospital Clnico, por su colaboracin desinteresada y por el
cario que siempre me han mostrado.
A Qumica Farmacctica Bayer SA.,
por su ayuda bi-
bliogrfica y econmica y por la gentileza de suministrarnos el AAS en forma de polvo.

Finalmente quiero
agradecer
tanto a
los
como a sus familiares su comprensin y su ayuda.
pacientes
INDICE
pgina
Agradecimientos
Abreviaturas
ndice de figuras
y tablas
1. INTEODUCCION
1. Artritis Crnica Juvenil: Definicin y generalidades,
2. Trataniento de la Artritis Crnica Juvenil,

2.1. Objetivos.
2.2. Tratamiento farmacolgico.
3. Terapia saliclica
en la Artritis
Crnica Jive
dI,
3.1. propiedades farmacolgicas de los salicilatos,
3.1.1. Efecto antiinflamatorio.
3.1.2.
Efecto analgsico.
3.1.3.
Efecto antitrmico.
3,1,4. Efecto plaquetario.
3.1.5. Efectos gastrointestinales.
3.1.6.
Efectos hepticos.
3.1.7.
Efectos renales,
3.1.8. Efectos sobre el equilibrio cido
base y sobre los electrolitos,
3.1.9. Efectos sobre el n~etabolismo,
3,1.10. Efectos endocrinos.
3.1,11. Otros efectos.
3.2. TOxicidad de los salicilatos.
3.3. Propiedades far,wacocinticas de los salicilatos.
3,3,1. Absorcin.
3.3,2. Distribucin,
a> Unin a protenas plasmticas.
b) Distribucin en liquido sinovial.
e) Distribucin en el liquido ce
fa lorraquideo.
d> Distribucin
a travs
de la
placenta y de la leche materna.
e) Distribucin en saliva.
3,3.3, MetabolismO y excrecin,
3.4, posologa e implicaciones clnicas de las
propiedades farmacocinticas.
.7
4.
Determinacin de las concentraciones de salicilato.

4.1. Concentraciones plasmticas de salicilato.
9
lo
12
12
12
13
14
15
le
17
18
18
19
19
21
22
22
22
23
23
24
28
32
33
4.1.1,
Bases para la interpretacin de

las contraciones plasmticas de
salicilato.
4,1,2. Mtodos analticos:
a) Mtodos espectrofotomtricos.
bj Mtodos espectrofluorimtricos.
o> Mtodos oronatogrficos.
4.2. Concentraciones salivares de salicilato.
4.2.1.
Obtencin de la muestra de saliva.
4.2.2,
Bases para la interpretacin de
las concentraciones salivares de
salicilato,
4.2.3,
Mtodos analticos.
IT.
III.
on.igrvos
34
35
35
37
37
39
40
40
43
44
MAYRRI2L Y METOBOS
1. PoblacIn.
48
2, Toma de muestras de sangre y de saliva.
49
3. Estimacin del pH salivar y del pH urinario.
51
4. Reactivos.
51
5. Extraccin de salicilato.
5.1. Extraccin de salicilato total a partir de
muestras de plasme.
5.2. Extraccin de salicilato a partir de muestras de saln.
6. Determinacin de salicilato en plasza y en saliva mediante HPLC.
52
7. Preparacin de las disoluciones patrn.
57
8. Parmetros estudiados,
8.1, reas bajo las curvas.
8,2. Promedios de las concentraciones salivares
da salicilato y promedios de las concentraciones plasmticas de salicilato total,
en el intervalo dc 12 horas.
8.3. Relacin entre las concentracIones plasmticas de salicilato m,ciyna y mnima,
58
SS
9. Mtodo estadstico.
59
53
54
55
59
59
IV - RESULTADOS
1. Resultados del mtodo de anlisis empleado.
1.1, Tiempos de retemcin.
1.2, Limite de deteccin,
1.3, Linearidad.
52
62
62
62
2. Resultados del estudio experimental.

2.1.. Resultados individuales,
74
77
2.2. Resultados globales.

2.2.1. ConcentracIones
plasmticas
de
salicilato total.
2.2.2. concentraciones salivares de salicilato.
2,2.3. Valores del cociente C.ASIC,AS~.
2.2.4. Valores del pH urinario.
2.2.5. Valores del pH salivar.
2.3. ResultadOs de los anlisis de regresin y
correlaciones.
2.3.1. Relacin entre la C,AS y la C,,ASt.
2.3.2. Relacin entre la CAS y el pH salivar.
2.3,3. Relacin entre el cociente CAS
C,AS~ y el pH salIvar.
2.3.4. Relacin entre la C,AS~ y el pH
urinario.
2.3.5. RelacIn entre la CAS y el pH urinario
2.3.6, RelacIn entre la C,AS~ y- el cociente C,AS/C,,AS,.
2.3.7, Relacin entre el cociente CAS/
CRAS, y el pH urinario.
117
117
124
124
125
126
138
138
138
138
139
139
139
140
1. DISCUSION
157
VI, CONCLUSIONES
174
VII.
178
BIBLIOGRAFIA
INDICE DE FIGURAS
Fig. 1
Fig. 2
Fig. 3
ng. 4
Fiq. 5
Fiq, 6
p.
E
11
20
p. 25
p. 55
Frmulas estructurales del AS y del AM.

Mecanismos de accin del AAS y derivados.
Relacin entre la salicilemia, los efectos farmacolgicos y las complicaciones
de los salicilatos.
Metabolismo del AAS.
Esquema que muestra las diferentes etapas
seguidas por las muestras de plasma y de
saliva, antes de la inyeccin del residuo

seco reconstituido,
en la columna cromatogrfica.
p. ESA- Cronatograrna representativo del anlisis
de una disolucin patrn en plasma con
una concentracin de AS de 116 gg. mV y
300 pg. mV de DFA.
B
Cronatogramna representativo del anlisis

de una disolucin patrn en saliva con
una concentracin de AS de 13 ig, mV y
Fig. 7
p. 57
Fig. E
p. 69
Fig. 9
p, 11
Fig, 10 p. 73
100 sg. ml~ de OFA.

Cromatogranmas representativos del anlimis de las 5 muestras de planma, obtenidas del paciente J.O.A., a las Oh, 2, 4,
8 y 12 horas de la administracin de AM.
Cromatogranas representativos del anlisis de las 5 muestras de saliva, obtenidas del paciente J.0.A., a las Oh, 2, 4,
8 y 12 horas de la administracin de AAS.
Rectas de calibracin de la concentracin
plasmtica de salicilato total. En A:
Calibracin directa; y= -0226 + O179,
r=OSl. En E, Calibracin indirecta, referida a la difenilamina <DFA); y O124
+ OlSlx, rO96.
Rectas de calibracin de la concentracin
salivar de salicilato.
En A; Calibracin
directa; y 0175 + 3631x, r096

En 5:
Calibracin indirecta, referida a la di
fenilanina
<DnA); y 0O73x + l303x,
ng.
11 p. SO
r=O99.
9 1 (E.A.P.). Variaciones de
Paciente n
las concentraciones plasmticas de salicilato total (C~AS,), de las concentraciones salivares de AS (C,.AS) y de la relacin entre ambas (C.AS/C9~St), entre O
12 horas despus de la administracin de
Fiq.12 p. 84
aspirina
Paciente n0 2 <A.C.R4
Variaciones de
las concentraciones plasmticas de salicilato total <C,AS,), de las concentraciones salivares de AS (GEAS) y de la relacin entre ambas <C.AS/ CASt>, entre O y
ng. 13 p.
SS
aspirina.
paciente n9 3 <G.C.A.). Variaciones de
las concentraciones plasmticas de salicilato total <GEAS,), de las concentraciones salivares de AS <CRAS) y de la relacin entre ambas (C.AS/ C~AS~),
Fig
Fig.
l4-~ p. 92
15 p. 96
entre O y

aspirina
paciente n9 4 <A.R.P.). Variaciones de
las concentraciones plasmticas de salicilato total <C~AS,>, de las concentraciones salivares de AS <CSAS) y de la relacin entre ambas (CAS/ C~ASC), entre O Y
12 horas despus de la adainistracin
aspirina.
paciente n0 5 <5HS.)
Variaciones
de
de
las concentraciones plasmticas de salicilato total <C,AS~), de las concentraciones salivares de AS (C.AS) y de la rela-
cin entre ambas <CRAS/ CPAS~), entre O y
flg. 16 pO0
Fig.17 p. 104

aspirina.
Paciente uQ E (S.S.A~>- Variaciones de
las concentraciones plasmticas de salicilato total (C,.AS~), de las concentracio-
nes salivares de AS (CRAS> y de la relacin entre ambas (C.AS/ C~AS~)> entre O y

aspirina.
5 7 <A.M.V.). Variaciones de
paciente n
las concentraciones plasmticas de salicilato total (C,,AS~>, de las concentracio
mes salivares de AS (GEAS) y de la relacin entre sitas <C.AS/ CPAS~>, entre O y
Fig.lS- p. 106
12 horas despus de la administracin

aspirina.
paciente n5 6 <C.M.L.>. Variaciones
de
de
las concentraciones plasmticas de salicilato total {CEASt>, de las concentraciones salivares de AS (CRAS) y de la reacin entre ambas (C,AS/ CPAS~), entre O y
aspirina.
~ig.19 p. 112
paciente
ji0
(J.OA.>
Variaciones
de
las concentraciones plasmticas de salicilato total (C,ASJ, de las concentracionc. salivares de AS (C,AS) y de la relacin entre
FIg.20 p. 116
sitas (C,AS/ C~AS~), entre
O y

aspirina.
Paciente nt 10 (LOS.). Variaciones de
las concentraciones plasmticas de salicilato total (C,.ASt), de las concentraciones salivares de AS (GEAS> y de la rea
cin entre astas (CEAS/ C,AS~), entre O y
Fig.21 p. 122
Fig22 p. 129
Fig.23 p. 132

aspirina.
Variacin de la concentracin plaemtica
media de salicilato total (C~AS~>, entre O
y 12 horas despus de la administracin
de aspirina, en los 10 pacientes estudiados.
Variacin
de la concentracin
salivar
media de salicilato
(C.AS), entro O y 12
horas despus de la administracin
de
aspirina, en los 10 pacientes estudiados.
Variacin del valor medio de la relacin
entre la concentracin salivar de salicilato y la concentracin plasmtica de
salicilato
total (C.As/CAS~), entre O y
12 horas despi~s de la administracin de
aspirina, en los 10 pacientes estudiados.
Fig.24 p. 135
Fig.25 p. 137
Fig.26 p. 142
Fig.27 p. 144
Variacin del valor ,nedto del pH en orma, entre O y 12 horas despus de la administracin de aspirina, en los 10 pacientes estudiados.
Variacin del valor medio del pH en salva, entre O y 12 horas despus de la administracin de aspirina, en los 10 pacientes estudiados.
Relacin entre la concentracin salivar
de salicilato
<CRAS) y la concentracin
plasmtica de salicilato total <C~AS,), en
los 10 pacientes estudiados. Se obtuvieron 5 pares de nuestras de plasme y de
saliva de cada nio, en el intervalo entre O y 12 horas despus de la adininistracin de aspirina.
de salicilato <CRAS) y el
en saliva en
los 10 pacientes estudiados. Se obtuvie-
pu
ron 5 muestras de saliva
en cada nio,
en
Fig.28 p. 146
el intervalo entre O y 12 horas despus

de la administracin de aspirina.
Relacin entre el cociente de la concen
tracin salivar y plasmtica de salicilate cC.ASC,As~) y el pH en saliva, en los
10 pacientes estudiados. Se obtuvieron 5

muestras de plasna y 5 de saliva en cada
nio, en el intervalo entre O y 12 horas
despus de la administracin de aspirina.
Fiq.29 p. 148
Fig.30 p. 150
Relacin entre la concentracin plasmtica de salicilato total <415,) y el pH en
erina, en los 10 pacientes estudiados. Se

obtuvieron 5 muestras de plasma y 5 de
erina en cada nio en el intervalo entre
0 y 12 horas despus de la administracin
de aspirina.
de salicilato
(C.AS) y el pH en orina,en
los 10 pacientes estudiados. Se obtuvieron 5 muestras de saliva y 5 de erina en
cada nio, en el nter-vale entre O y 12
Fig.31 p. 152
horas despus de la administracin de

aspirina,
Relacin entre el cociente de la concentracin salivar y plasmtica de salicilato <C.AS/CM,) y la concentracin plasmtica de salicilato total <C,AS,), en los
10 pacientes estudiados. Se obtuvieron 5
pares de muestras de plasna y de saliva
en cada nio, en el intervalo entre O y
aspirina.
Fig.32 p. 154
Relacin entre el cociente de la concentracin salivar y plasmtica de salicilate (C,AS/C,AS~) y el pH en erina en los 10
pacientes
estadiados.
Se obtuvieron
5
muestras de plasma, 5 de saliva y 5 de
erina en cada nio, en el intervalo entre

0 y 12 heras despus de la administracin
de aspirina.
INDICE DE TABLAS
1- p.
IIp.
3
6
III-p. 9
V-p.
27
vp.
VI-p.
48
76
vIp. 75
Formas clnicas de comienzo de la ACJ.

Principales frmacos utilizados en el tratamiento de la ACJ.
Diferentes preparados saliclicos.
Constantes de l~ arden y constantes de
Michaelis recogidas en varios estudios sobre
cintica de eliminacin de salicilatos.
Perfil clnico de los pacientes.
Determinaciones practicadas en sangre en les
10 pacientes, trae 9 das de tratamiento con
AAS.
5 1 (E.A.Pj. Variacin de las
Paciente n
concentraciones plasmticas de salicilato
total (C~AS~), de las concentraciones salivares de AS <C,AS), de la relacin entre
ambas <C.AS/C,,AS~), del pH urinario y del pH
salivar en el intervalo de O a 12 horas despus de la administracin de aspirina.
Se
detallan tambin el promedio de las concentraciones plasnticas de solicilato
total
(C7~) y el promedie de las concentraciones
salivares de salicilato
VIIIp. 52
<d~>,
en el inter-
vale de 12 heras,
Paciente n5 2 <A.C.L). varicin de las concentraciones plasmticas de salicilato total
(C,,AS~>, de las concentraciones salivares de
AS
<CRAS),
de la relacin entre
ambas
(C$S/C,AS~), del pH urinario y del pH salivar en el intervalo de O a 12 horas despus
de la administracin de aspirina. Se detalan tambin el promedio de las concentraciones
plasmticas
de
salicilato
total
y el promedio de las concentraciones
<C.AS), en el intervalo de 12 horas,
tXp.
86
2 3 <G.C.A.). Varicin de las conPaciente n

centraciones plasmticas de salicilato total
<C~AS, de las concentraciones salivares de
AS
<CRAS), de
la relacin
entre
ambas
<CRAS/C,AS~), del pH urinario y del pH salivar en el intervalo de O a 12 horas despus
Se deta-
llan tambin el promedio de las concentraciones plasmticas

de
salicilato
total
Kp. 90

salivares de salicilato <~X~), en el intervalo de 12 horas.
Paciente n9 4 <A.R.P.). Varicin de las concentraciones plasmticas de salicilato total
de las concentraciones salivares de
<CRAS), de la relacin entre ambas
AS
<C,ASIC~AS,), del pH urinario y del pH salivar en el intervalo de O a 12 horas despus

de la administracin de aspirina. Se detallan tambin el promedio de las concentraciones
plasmticas
de
salicilato
total
(C~~) y el promedio de las concentraciones
salivares de salicilato <~Xr>, en el intervalo de 12 horas.
XIp.
94
Paciente n5 5 <S.M.V.). Varicin de las concentraciones plasmticas de salicilato total

(Cts
AS
1), de las concentraciones salivares de

(CRAS), de
la relacin entre ambas
(CRAS/CPAS~), del pH urinario y del pH salivar en el intervalo de O a 12 horas despus

plasmticas de
salicilato
total
salivares de salicilato <d~), en el intervalo de 12 horas.
xip.
98
5 6 (5.5.1.). varicin de las conPaciente n

(C
1,AS~), de las concentraciones salivares de
AS
<CRAS),
de
la
relacin
entre
ambas
<C.AS/C,,ASt), del pH urinario y del pH salivar en el intervalo de O a 12 horas despus

plasnticas
de
salicilato
total
<C~~> y el promedio de las concentraciones
salivares de salicilato <CXfl, en e], interXIIIp.
102
valo de 12 9 horas.
7 (A,M.V.). Varicin de las conpaciente n
centraciones
plasmticas de salicilato total
<C,A54, de las concentraciones salivares de
AS (CRAS), de la relacin entre ambas
<CRAS/CkSt), del pH urinario y del pH salivar en el nter-vale de O a 12 horas despus
plasmticas
de salicilato
total
(CXZ) y el promedio de las concentraciones
XIVp. 106
salivares de salicilato <C~E, en el. intervalo de 12 horas.

paciente n0 8 <C.M.Lj. varicin de las concentraciones plasmticas de salicilato total
de las concentraciones salivares de
AS <CRAS), de la relacin entre
ambas
(CRAS/C~AS~). del pH urinario y del pH salivar en el intervalo de O a 12 horas despus
de la administracin de aspirina. Se detalan tambin el promedio de las concentraciones
plasmticas
de salicilato
total
salivares de salicilato <aS), en el intervale de 12 horas,
XVp, 110
5 9 CJ.0.A.). Varicin de las conPaciente n

(C,AS~~, de las concentraciones salivares de
AS
<CRAS),
de
la relacin entre ambas
(C.AS/C~AS~), del pH urinario y del pH salivar en el intervalo de O a 12 horas despus

de la administracin de aspirina. Se detalan tambin el promedio de las concentracienos
XVIp. 114
plasmticas
de
salicilato
total

<~Afl>, en el intervalo de 12 horas.
Paciente n5 10 <R.G.S.). Varicin de las
concentraciones plasmticas de salicilato
total
<C,AS~), de las concentraciones
res de AS <CRAS>, de la relacin
saliva-
entre ambas
CCSAS/CPA5~), del pH urinario y del pH salivar en el intervalo de O a 12 horas despus

plasmticas
de
salicilato
total
<C$S~) y el promedio de las concentraciones
salivares de salicilato (~X~>, en el interXVII-p.
119
valo de 12 horas.
Relacin entre las concentraciones plasmticas de salicilato total <CPAS~) a las O y 12
horas de la administracin de aspirina, en
los 10 pacientes estudiados.
KVIIIp.120
XTXp. 123
Valores de la nedida <y), error standard

<ES) y rango de las concentraciones plaen~
ticas de salicilato total, en los 10 pacientes estudiados, a tiempo O y a las 2, 4, 8 y
12 horas de la administracin de aspirina.
Relacin entre las concentraciones mxima y
mnima de salicilatos total en plasma <Re.
mx ndn.) en los 8 pacientes que alcanzaron
el estado de equilibrio.
xxp. 127
XXI-p.
130
XXIIp. 133
Valores de la media (~>, error estandard

<ES) y rango de las concentraciones salivares de salicilato
en los 10 pacientes estudiados, atie,npoya las 2,41 8y 12horas de la adninistracin de aspirina.
Valores de la media <ir>, error estandar <ES)
y rango del cociente <C.AS/%ASt), en los 10
pacientes estudiados, a tiempo O y a las 2,
4, 8 y 12 horas de la administracin de aspirina.
Resultados de la relacin entre el promedio
de las concentraciones salivares de salicilato <C~) y el promedio de las concentraciones
XXIIIp.155
XXIV-p. 170
plasmticas
de
salicilato
total
en
el
intervalo
de
12
heras
en los 5 pacientes en estado de
equilibrio.
Resanen de las correlaciones estudiadas, Se
detalla el coeficiente de correlacin y la
significacin estadstica.
Comparacin de los valores de pH salivar
obtenidos en el estudio de Levy et al. y la
presente investigacin.
ABREVIATURAS
AAS:
ABC:
Acido acetilealicilico
rea bajo la curva
concentracin frente al
tiempo ACJ:
Artritis Crnica Juvenil
AGa
cido gentisico
AGtJ:
cido gentisrico
AINE:
AntiinflamatOrio no esteroideo
Mu
Artritis Reumatoide
AS:
cido saliclico
AS,:
cido saliclico libre
Mt:
cido saliclico total
MU:
cido salicilrico
CL:
Cromatografa Lquida
CG:
Cromatografa gaseosa
4:
Concentracin plasmtica
C~AS,:
Concentracin plasmtica de salicilato libre
C9St
Concentracin plasmtica de salicilato total
C,z
Concentracin salivar
CRAS:
Concentracin salivar de salicilato
Promedio de las concentraciones plasmticas de
salicilato total, en el intervalo de 12 horas
Promedio de las concentraciones salivares de
salicilato, en el intervalo de 12 horas
C.AS/C~AS,: Relacin entre la concentracin salivar de salicilato y la concentracin plasmtica de salicilato libre
CAS/C,AS~: Relacin entre la concentracin salivar de salicilato y la concentracin plasmtica de salicilato total
Relacin entre el promedio de las concentraciones salivares de salicilato y el promedio de
las concentraciones plasmticas de salicilato
total, en el intervalo de 12 horas
CV:
Coeficiente de variacin <%)
DFA:
Difenilanina
DS:
Desviacin tpica
ES:
Error estndar
HPLC:
Cromatografa Lquida de Alta Resolucin
Hm
Tamao de la muestra
PG;
Prostaglandina
Re. max:
mm:
Relacin entre las concentraciones plasmticas
de salicilato mxima y minina
SAO:
AcilglucurnidO del AS
SPG:
Glucurnido fenlice del AS
Ya
media de la muestra
L INTBODUOCICN
1,
INTRODUCCIN
1. ARTRITIS CRNICA JUVENIL, bEFINICIN Y GENERALIDAflES

La Artritis Crnica Juvenil <ACJ) es Una enfermedad sistmca del tejido
toria
conectivo,
de naturaleza inflama-
y de curso crnico, que tiene especial predileccin
por la sinovial articular, pero que tambin puede afectar

a otras estructuras del aparato locomotor y diversos rganos (1>.
En la reunin de expertos celebrada en Oslo,
en
1977 bajo los auspicios de la Organizacin Mundial de la

Salud <OMS), se defini la ACJ como una artritis de ms de
tres meses de duracin, en un sujeto menor de 16 aos y en
el que se excluyen otras causas de artritis. Como la definicin es muy amplia, la aparicin de psoriasis, de una
enteropatia o de cualquier otra entidad definida, obliga a
excluir del diagnstico
los requisitos
de ACJ, a un paciente que cumpla
anteriores.
La evolucin es por tanto f un-
damental, para confirmar la primera impresin diagnstica.

Basndose en criterios
nocen tres
puramente clnicos
se reco-
formas de comienzo en esta enfermedad; ACJ de
comienzo sistmico o enfen,iedad de Still, ACJ poliarticu

lar y ACJ pauciarticular.
Para
catalogar a ufl paciente
dentro de una de estas formas es conveniente obsevarle al

menos
durante 6 meses y tener en cuenta dos reglas que
proponen Mozziconacci (2):

a) Considerar como sistmica toda A~ que presente en un
momento cualquiera de su evoluoin, un periodo duradero
de fiebre elevada con grandes oscilaciones.
b) Considerar
las
cono pauciarticular
que la afectacin
articulaciones.
est
slo aquellas fornas

limitada
cono mximo
Todas las articulaciones
en
a
se contabili-
zarn singularmente, salvo el raquis y las articulaciones del carpo y del tarso (3).
Aunque
la
Asociacin Anericana
de Enfermedades
Reumticas <APA) y la Liga Europea contra las Enfermedades

ReunatOlgicas
clnicas
(SULAR) reconocen nicamente
antes mencionadas,
para subdividir
las
formas
hay motivos en la actualidad,
las formas poliarticlar y pauciarticular
en des subgrupos <Tabla 1).
Tabla Y. Formas clnicas de comienzo de la ACJ.
IACJ de comienzo poliarticular:
con factor reuzaatoide Ig M

con factor reu,natoide Ig M
+
-
IIACJ de conienzo pauciarticular:

-
Tipo 1
asociada a uveitis crnica y anticuerpos antinucleates <ANA) 4Tipo II asociada a }IL.AB27
IIIACJ de comienzo sistroico.
La ACJ es una de las ms importantes enfermedades

crnicas de la infancia
Su incidencia no est bien preci-
sada. Alrededor del 5% de todos los casos de Artritis

matoide <AP) se inician
en la edad peditrica
Ren
(4>. La pro
vaLencia estimada por diversos

de 0,1 a 1,1. por 1000 habitantes
En cuanto e la
~i
autores para
la ACJ varia
<5>.
de comienzo
se observan dos
claros picos de mayor frecuencia, el primero entre los 2 y

los 5 afios y el segundo entre los 7 y los 11 aos, El sexo
femenino presenta una clara predileccin respecto a los
varones <3d) para esta enfensedad <6).
La etiologa permanece an desconocida. Actualmnente, se piensa que es una afeccin de causa multifacterial,
con un presumible sustrato constitucional. Se postulan dos
hiptesis sobre su etiopatogenia: Una sostiene que la en
ferisedad resultara de la infeccin por un microorganismo
todava no identificado y otra propone que se trata de una
reaccin de hipersensibilidad o autoinmune ante un estimulo desconocido, en un husped genticamente predispuesto
(7).
La lesin anatorsooatolaica principal de la ACJ es
una sinovitis
crnica no supurada.
se vuelven edematosos, hipernicos
Los tejidos
y resultan
sinoviales
infiltrados
por linfocitos y clulas plasmticas. Si la sinovitis

siste e]. cartlago
articular
acaba eroaien6ndose y destru-
yndose, dando lugar a deformidad,

huesos y anquilosis
articular
per-
subluxacin,
fusin de
<4). Sin embargo el nrons
tice de esta enfermedad no es siempre malo, ya que el 50

72% de los casos de ACJ curan o dejan secuelas leves (8)
La evolucin de esta enfermedad depende de Una serie de
factorest
entre
otros, de un diagnstico precoz,
de un
tratamiento farmacolgico y fisioteraputicc precoz, correcto y vigilado, de la forma clnica de comienzo, de la

edad de inicio de la enfermedad y finalmente de la colaboracin de los padres y del apoyo psicosecial.
2. TRATAMIENTO DE LA ACJ
2.1. Objetivos
El tratamiento de esta enfermedad debe cubrir los
siguientes
objetivos
Aliviar el dolor y la inflamacin articular
Mantener una buena funcionalidad articular
prevenir deformaciones y complicaciones
Asegurar un normal desarrollo psicofisico, facilitando

la integracin del nio en la vida familiar, escolar y
social.
Resulta evidente que conseguir estas metas resul-
tar posible slo gracias a una estrecha colaboracin de

pedatras, psiclogos, ortopedas, fisioterapeutas, oftalmlogos. .
(9,10).
2.2. Tratamiento farmacolgico

El nio con ACJ, adems de la medidas generales y
de la necesaria fisioterapia, precisa un tratamientO medicamentoso y en contadas ocasiones de un tratamiento quirrgico <11).
El tratamiento farmacolgico, aunque no es especifico, pues desconocemos la etiologa de esta enfermedad,

si ayuda a controlar el dolor y los signos inflamatorios.
Existe una gran variedad de preparados, algunos ampliamente experimentados (salicilatos, corticoides), otros menos
utilizados por sus efectos secundarios <inrunosupresores)
y algunos escasam,ente ensayados, por el momento o en fase
de experimentacin
<transer factor,
levamisol,
interfe-
rn, horaenas timicas etc.) <12,13,14). En la tabla It se

muestran los principales frmacos empleados en el tratamiento de esta enfermedad.
Tabla II. Principales frmacos utilizados en el tratamien
te de la ACJ.
1. Antiinflamatorios no esteroideos
Salicilatos
Indometacina
Fenilbutazona
Tolmetin
Ibuprofn
Naproxn
- Acido mefemmico
Diclofenao
PitO,Cicain
2, Antiinflamatorios esteroideos
Predmisena
3. Antirrewmticos de accin lenta
Sales de oro
Antipaldicos
Hidroxicleroquina
Cloroquina
Penicilasina
Thmunosupresores: Clerambucil
Ciclofosfaxaida
Azatriopina
Levamisol
Hormonas tfricas
Factor transfer
Actualmente, incluso tras el descubrimiento de los

nuevos
antiinflamatorios no esteroideos
<AIME),
para
la
mayora de los pedatras y reumatlogos, la aspirina y sus

derivados siguen constituyendo una droga de eleccin en e).
tratamiento de la ACJ <15,16,17,18,19) En ello probablemente influyen dos factores, el primero,
el conocimiento
que el mdico tiene de este producto y por le tanto de sus

efectos
secundarios y el
segundo,
el que ninguno
de los
productos modernos (a pesar de que haya que reconocerles,

en general,
una forma de administracin
ms cmoda y una
menor incidencia de efectos secundarios> ha demostrado ser

claramente superior al cido acetilsalicilico (A.AS> (20).
A continuacin nos valses a referir exclusivamente
al tratamiento
farmacolgico de esta enfermedad, con sali-
cilatos
3. TERAPIA SALICILICA EN LA ACJ

Desde antiguo se usaron las cortezas de Alano y de
sauce,
que contenan salicina, para tratar el dolor,
gota y la fiebre.
En 1952 se sintetiz
la
por primera vez el
AAS, pero hasta 1893 no se desarroll un mtodo para sintetizar este producto a gran escala (21>.
El cido saliclico
(AS) e cido ortohidroxibefl
zoico, es tan irritante que slo puede usaras externamente, y por ello se han sintetizado varios derivados de este
cido para el use sistmico, Se distinguen 2 grupos:
a) Esteres del AS, obtenidos por sustitucin en el qrupo

carboxile,
b) Esteres de salicilato de cidos
orgnicos, en los que
el grupo carboxilo del AS se conserva y la sustitucin

se hace en el grupo OH,
Par ejemplo la aspirina es un
ster del cido actico (Figura 1).
Figura 1~ Frmulas estructurales de AS y del MS
-~
COOH
COOH
o
AS
Los
AM
des
preparados ms comnmente
empleados,
de
salicilato, para use sistmico son el AM y el salicilato

de sodio. Recientemente han surgido, en el mercado farmacutico, nuevos preparados, derivados de los salicilatoS,
con una menor accin irritante sobre la mucosa gstrica~
la aloxipirina, el benorilato, el diflunisal, el salsala
to, y el acetilsalicilato de lisina. Este ltimo tiene la
ventaja de poder administrarse por vis parenteral <22,23).
Los salicilatos pueden presentarse baje distintas
frmulas farmacuticas; las formas micronizadas, efervescentes o solubles
de AM se absorben ms rpidamente que
la forma tradicional
(24).
Las frmulas con recubrimiento
entrico producen menos lesiones gastroduodemales, pero su

absorcin es ms lenta. Esta absorcin se ha mejorado con
los grnulos de recubrimiento entrico (25).
En la tabla
III se muestra una relacin de los salicilatos ms comnmente empleados en el tratamiento de la ACJ.
Tabla III. Diferentes preparados saliclicos.
-MS
Salicilato de sodio
Salicilato de colina, salicilato de magnesio

- Aloxipitina
<polmero de xido de aluminio y de AAS)
BenorilatO (ster de paracetaniol y de AAS)
Difluflisal <salicilato difluorado no acetilado)
Salsalato (cido salicilslicilicO)

AcetilsalicilatO de lisina
3.1. Proniedades farm,aooloiCaS de los salicilatos
3.1.1. Efecto antiinflamatorio
La eficacia de la aspirina y de otros salicilatos

con un grupo acetilo se debe, en gran parte, a su capacidad para inhibir la biosntesis de prostaglandiflas
sustancias que intervienen en
<26).
respuesta inflamatoria
Las PG favorecen la vasodilatacitl y en menor grado
el edema.
ros,
la
(PG),
En la artritis y en otros procesos
en los que se producen lesiones
infla,flatO
o traumas de
las
membranas celulares, se estinula la formacin de PG. Actualmente es
conocido que los
salicilatos con
un grupo
lo
acetilo actan inhibiendo la actividad de la oiclooxqenasa <Fig. 2> como consecuencia se inhibe la sntesis de PO,
proetaciclinas
superxidos,
y tromboxanos,
as como La
formacin de
los cuales tienen una gran importancia en el
desarrolle de la inflamacin, segn se ha comprobado recientemente (27,28). El AM tambin obstaculiza los mediadores qumicos de la calicreina e inhibe la adherencia de
los granulocitos que daan la vasculatura. Tambin estab
lisa los lisosomas e inhibe la emigracin de los polimor
fonucleares y nacrfagos hacia el lugar de la inflamacin,
De esta manera se disminuye la actividad lesiva sobre el
tejido, limitando tas consecuencias de la reaccin autigenoanticuerpo <24)~
3.1.2. Efecto analgsico
Se debe tambin a la inhibicin de la cicleoxige

masa y a la no formacin de superxidos y PO, principales
mediadores del doler <27>. Parece que tambin deprimen el
tlamo ptLco,
uno de los centros fundamentales de las
sensaciones dolorosas (30>.

El AM ea muy til en el tratamiento de dolores
moderados o leves de origen preferentemente perifrico y
con componente inflamatorio (27,31).
11
ng.
2. Mecanismo de accin del ArtE y derivados
Fosfolipidos de la meabran, celular

Fosfolipasa
cido araquidnico
ciclooxi~enasa
<inhibida por Abs y
derivados)
Endoperxidos
Peo:
SINTITAS
Plaquetas
Tromboxamo A2
Vasoconstriccian
Agrsgscin plaquetaris
>pcu
SINTETASA
Clulas endoteliale
Prostsciclinas
J~)
Vseodilata.cin
Potencia el edema
Inhibe la agregacin
plaquetaria
0*: Radical superxido
ISOHERASA
Gr,nulccitos
Macrfago,
Hastocitos
PO
PC
Ja
~2
va::di!stacln
Potencia el
edema
12
3.1.3. Efecto antitrmico

~a reduccin de la temperatura elevada se relacio
ma tambin con la inhibIcin
de la sntesis
de PC, ya que
hay evidencias de que la temperatura elevada se encuentra

mediada por la liberacin
de dichas sustancias
cin de la fiebre se produce por vasodiiatacin
La reduc(32>.
3,1,4. Efecto plaqizetatio

Los derivados acetilados del AS producen una inhibicin de la agregacin plaquetaria,
forma irreversible,
por la prdida,
de
de la capacidad oxidante de la cicloo-.
xigenasa <32,33). La exposicin breve a la aspirina acet

la e inactiva la cicloexigenasa y dado que las plaquetas
no pueden sintetizar nuevo enzima, se altera la produccin
de trostoxanoA
2 durante toda la vida de las plaquetas. Por
ello el efecto del AM y de sus derivados,
sobre la agre-
gacin plaquetaria, dura 811 das <34). Esta propiedad se

utiliza para la profilaxis
de los accidentes cerebrovaso-o
lares, de la enfermedad coronarla y de la trombosis arterial.
3.1.5. Efectos gastrointestinales

La
aspirina
produce
irritacin
efecto se debe a un doble mecanismo:
gstrica.
por un
lado,
Este
a la
accin local de este frmaco, que permite la retrodifusin

del cido a la mucosa e induce la lesin histica,
y por
otro lado, a la inhibicin de la sntesis de PC gstricas,
13
que actuaran como protectoras <35). En les animales, la

administracin de Pa ha prevenido las erosiones gstricas
(28). A fin de evitar las alteraciones digestivas se han
recomendado las ferinas tamponadas, las microencapsuladas y

las de cubierta entrica <1).
Les salicilatos
pueden producir vmitos a conse-
cuencia de la estimulacin del sistema nervioso central,

despus de la absorcin de grandes dosis.
Es comn que se produzca un pequeo aumento en la
prdida fecal de sangre con la administracin
la
prdida
diaria
mental
ml/da aproximadamente,
de cerca
utilizando
de aspirina;
de 1 ml aumenta
la aspirina
a 4
dosis
habituales (35).
3.1.6. Efectos hepticos
El AAS puede causar hepatitis

subolinica, que
leve, por lo comn
se manifiesta por una elevacin
de las
transaminasas <36). Atheya et al. <37) encontraron transa

minasas elevadas en el 65% de los pacientes con ACJ, gua
hablan seguido tratamiento con aspirina. En otro estudio,

realizado por Oougthy et al.
<38), la toxicidad heptica
slo se observ en el 16% de los pacientes tratados.
La
hepatotoxicidad es dosis dependiente y suele aparecer con

salicilemas
superiores
a 25 mg/lOO nl.
Esta hepatitis
nunca evoluciona a la cronicidad y suele ser reversible,

incluso si se contina el tratamiento <39).
14
Raramente se ha observado una hepatotoxicidad severa que justifiqte la interrupcin de la saliciloterapia.

Desde que en 1992 se encontr una asociacin estadstica
mente significativa entre el Sndrome de Reye y el consumo
de AM, se pens que este sndrome podra considerarse una

intoxicacin saliclica,
en ambos procesos
y la
La misma sintomatologa
similitud
en las
lesiones
clnica
hepti-
cas, puestas de manifiesto por microscopia ptica, apoyaban esta hiptesis. Sin embargo, posteriormente se encontraren diferencias importantes entre el saliciliemo crnce y el 8. de Reye: El perfil caracterstico de los aminocidos plasmticos en el 5. de Reye
<incremento de la
glutantina, alanina y lisina) contrastaba con la normalidad
o disminucin de aminocidos plasmticos en la intoxicacin saliclica.

rale.,
Por otro lado las alteraciones estructu
observadas por microscopio electrnico en el 5. de
Reye <dafio mitecondrial)
no han sido detectadas en el Sa
licilismo crmico (40,41).

En la actualidad, no se descarta la posibilidad de
que el ArtE acte en asociacin con les virus, en el desencadenamiento del 5. de Reye, ya que la mayora de los pacientes han ingerido AM en los prdromos de la enfermedad
viral,
3.1.7.
Efectos renales
Los
salicilatos
pueden producir una disminucin
reversible del indice de filtracin
glomerular,
en perso
15
mas con un trastorno
renal previo,
hecho que puede ocurrir
tambin, aunque rara vez, en personas normales. Aunque el

uso crnico
de
nefrotoxicidad,
salicilatos
slo rara
vez se asada
con
la ingesta prolongada y excesiva de mez-
clas analgsicas, que contengan salicilatos
y paracetamol
o salicilarsida pueden producir necrosis papilar y nefritis
intersticial
3.1.8.
en ciertos individuos <Z4).
Efectos sobre el equilibrio cidobase y sobre los
electrolitos
A dosis teraputicas los salicilatos producen una
alcalosis respiratoria
extra e intracelular que pronto se
compensa con un aumento de la excrecin renal de bicarbonato, acompaflado de sodio y potasio.
sta es la etapa de
alcalosis respiratoria compensada. Cuando las dosis txicas son grandes se produce una depresin respiratoria
el salicilato,
por
incrementndose la c0
2 plasmtica y dtsml
muyendo el pH sanguneo. Como la concentracin plasmtica

de bicarbonato ya es baja, el
estado
cidobase en esta
etapa es esencialmente una acidosis respiratoria no com-
pensada, a la que se superpone una acidosis metablica

verdadera, causada por la acumulacin de cidos, debida a
tres procesos: por un lado, los derivados del AS se disocian al pH plasmtico y en dosis txicas desplazan unos 2
3 nEqil de bicarbonato plasmtico,
en 20 lugar la depre-
sin vasomotora, causada por las dosis txicas de salicilato, deteriora la funcin renal, con la consiguiente acu
16
mulacin de cidos fuertes de origen metablico y en tercer lugar, los cidos orgnicos (e. pirvico, c. lctico
y acetecido) se acumulan secundariamente a la perturbacin inducida por los salicilatos
en el metabolismo de los
hidratos de carbono (32,42).

Esta serie de acontecimientos tambin produce alteraciones
en el
equilibrio
de agua y
electrolitos
La
baja PCO
2 plasmtica produce menor reabsorcin tubulorremal
de bicarbonato y mayor excrecin renal de sodio, potasio y

agua. Adems por medio de la sudoracin inducida por los
salicilatos
y por la prdida insensible de agua a travs
de los pulmones durante
la hiperventilacin,
rpidamente una deshidratacin
3.1.9.
se produce
(34).
Efectos sobre el metabolismo

Los salicilatos desacoplan la fosforilacin
oxide-
tiva provocando hipertermia, glucogenosis y acidosis metablica.

Sobre el metabolismo de los hidratos de carbono,
les efectos de los salicilatos
son complejos. La aspirina
a dosis usuales tiene un efecto en la tolerancia a la glucosa
Los salicilatos disminuyen la concentracin de glu-
cosa sangunea en diabticos,
pero
en sujetos
normales,
los niveles elevados de esta droga pueden aumentar la glucena,

fatasa,
como resultado de la induccin de la glucosa6fos

por lo. salicilatos
<29,34),
17
Sobre el metabolismo del nitrgeno, el
salicilato
a dosis txicas, causa un significativo balance negativo

de nitrgeno,
Los
caracterizado
salicilatos
por aninoaciduria,
tambin
la
reducen
bloqueando parcialmente la incorporacin
de acetato
cidos grasos. Tambin inhiben la lipolisis

la
adrenalina
en las
clulas
lipognesis
a les
estimulada por
adiposas y desplazan
a los
cidos grasos de cadena larga, de los sitios de unin en

las protenas plasmticas humanas. La combinacin de estos
efectos producen un aumento de la entrada y de la oxidacin de los cidos grasos en el msculo, hgado y otros
tejidos y una disminucin de las concentraciones plasmticas de los cidos grasos libres, fosfolipidos y colesterol
(34>.
3.1.10. Efectos endocrinos

Sobre la corteza suprarrenal las dosis muy grandes
de salicilatos estimulan la secrecin de esteroides por la
corteza suprarrenal y aunentafl transitoriamente las con-
centraciones plasmticas de adrenocorticoides
libres, por
desplazamiento
Sin
de las
protenas
plasmticas.
embargo
hay abundantes pruebas de que los efectos
antiinflamato-
rios de los salicilatos
de estos efec-
son independientes
tos sobre los adrenocorticoides,

La administracin crnica de salicilatos
el yodo ligado a las protenas plasmticas
y depuracin tiroidea
disminuye
y la captacin
de yodo, pero aumenta el consumo de
18
oxigeno y la desaparicin de tiroxina y triyodotironina de

la circulacin (34).
3.1.11, Otros efectos
La accin uricosrica de los salicilatos
depende
mucho de las dosis. Con dosis diarias bajas de 2 gramos o

menos,
la aspirina
plasmtico,
aumenta los
en tanto que dosis
valores
de
superiores
cido
rico
a 4 graznes al
da reducen la concentracin de uratos en plasma a menos

de 2,5 mg/lOO ml (28,32).
Las dosis
txicas de salicilato afectan directa-
mente al aparato cardiovascular y es posible que depriman
la funcin cardiaca.
3.2. ToxIcidad de los salicilatos
La concentracin de AS en sangre,
clinicamente
eficaz, est muy cerca de la concentracin txica,
por lo
que no es infrecuente el salicilismo. En las formas leves

la intoxicacin saliclica se manifiesta por cefalea, zumbidos
de odos,
irritabilidad,
visin
borrosa,
nuseas,
vmitos, congestin nasal y taquipnea. Grados ms intensos

de salicilismo
fusin
mental,
se caracterizan por hiperventilacin,

alteraciones
del
equilibrio
con-
cidobase,
incluso coma y colapso.

La gravedad de la intoxicacin est en funcin de
la salicilemia. Si se encuentra entre 50 y 80 mg/lOO ml se
considera una intoxicacin discreta, entre 80 y 110 mg/lOO
19
ml moderada, entro 110 y 160 mg/lOO ml
una intoxicacIn
grave y por encima de 160 mg/lOO ml puede ser mortal.

en la figura .1 se observan los efectos farmacolgicos y las complicaciones de los salicilatos, en relacin
la salicilezaia, de una manera esquemtica.

La frecuencia de intoxicacin
saliclica
miento de la ACJ es muy variable,
en el trata-
como lo demuestran los
resultados de diferentes autores. Mkela et al.
(43) en-
centraron sigues de salicilismo
en el 47% de los niffos con
ACJ,
con dosis
tratados
en
su estudio,
de
AM
de
100
ng/kg/da, oscilando sus niveles de AS en pisana entre 15

y 50 mg/lOO nl, Calabro et al. <44) en una revisin de 100
nUlos con ACJ tratados con aspirina a
encontraron
un
8%
de
salicilismo,
90 mg/kg/da slo
con
concentraciones
plasmticas entre 15 y 35 ng/lOO nl).
3,3. Proniedades fansacecinticas de los salicilatos
3.3.1. Absorcin
Los salicilatos
ingeridos por va oral se absorben r-
pidamente, parte en el estmago y otra parte en el instes

tino delgado superior
<45). La absorcin
produce por un mecanismo de difusin

las
liposolubles
gastrointestinales.
merosos factores,
no ionizadas,
de salicilato
se
pasiva de las molcu-
a travs de las membranas
La absorcin est determinada por nuparticularmente
la desintegracin y di-
20
Figura 3. Relacin entre la salicilemia y los efectos farmacolgicos y las complicaciones de los salicilatos
(toma-
do de Shearn (28)).
j
II:
Keru3
kt.cts
Thnltct..at.
C&SplAzaaiteaa
nafl
Cotap.ai.sc.atn
Con
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Thtotsrmn.1. ga.trta
fiasen. it..
tea., tone. 4.
ht?na.n. IbUldad
21
solucin
si
se tonan tabletas,
el
pH en las
superficies
mucosas, la cantidad de comida en el estmago, la postura,

el ejercicio etc.
<21). Si el pH gstrico aumenta, s sa-
licilato est ms ionizado y esto
tiende
a disminuir
la
absorcin, pero por otro lado si el pH aumenta en el estmago tambin aumenta la solubilidad de esta droga y por
tanto su absorcin. La presencia de alimentos retrasa la
absorcin de salicilatos <46,47),
En un estudio realizado por Rowland st al.
<48>
tras la administracin de una disolucin acuosa de aspirina,
se observ que el AM segua una cintica de primer
orden. La concentracin plasmtica
se incrementaba rpida-
mente, alcanzndose la concentracin mxima a los

tos de
la
ingesta
y declinando
posteriormente
25 minude forma
rpida.
3.3.2. Distribucin
Despus de su absorcin el salicilato se distribuye en casi todos los tejidos del organismo y en casi todos
los lquidos
transcelulares, principalmente por procesos
pasivos dependientes del pH. Por ejemplo puede detectarse

en
el
liquido
sinovial,
en
el
<LCR), en el liquido peritoneal,
liquido
cefalorraquideo
en la saliva y en la le-
che <34>.
Segn Grabani st al.
cin para
los
salicilatos
C~9)
el volumen de distribu-
en los adultos varia
de 9,6 a
12,7 litros. Levy y Taffey (50) calcularon el volumen apa
II
22
rente de distribucin para los nios, en 1S2 ml/kg. Segn

el
estudio realizado
seria algo inferior,
por Wilson
et
al.
(51)
esta
cifra
alrededor de 120140 sil/kg.
a) Unin a protenas miasmticas. A concentraciones
tera-
puticas, el 80-90% del salicilato se une a las protenas plasmticas, especialmente a la albmina (52).
Cuando
las
concentraciones
plasmticas
aumentan,
la
fraccin libre de AS (fraccin de AS no unida a protenas) tambin aumenta

puede existir
<53).
En la
hipoalbuminenia
Artritis
Renmatoide
dando lugar
a un nivel
proporcionalmente mayor de salicilato

El salicilato
nina,
la penicilina,
triptfano,
roides,
libre
compite con la tiroxina,

la
fenitoina,
la sulfimpirazena,
la
en plasma.
la triyedotiro
bilirr<ubina,
posiblemente
los
este
el cido rico y el naproxeno por los sitios
unin con las protenas plasmticas
el
de
<34).
b) Distribucin en el licuida sinovial. La unin del AS a

las protenas del liquido sinovial es considerablemente
ms baja que en plaseta y esto comnmente se explica por

las menores concentraciones de albmina de dicha f luiperTfianece en el
11-
quido sinovial tiempo despus de haber desaparecido
del
do. Soren demostr que la aspirina
plasme (54).
c) Distribucin
en el LCR.
Se ha escontrado que tanto el
AS como el AM difunden lentamente en el LCR, debido al

alto grado de ionizacin del AS a pH de 7,4
<pH plasm
23
tico).
Si el pl! plasmtico desciende, se incrementa la
entrada de AS en LCR <55).

d) Distribucin a travs de la olacenta
secrecin en la
leche materna. El AS atraviesa fcilmente la placenta,

siendo las
altas
concentraciones
plasmticas
neomatales ms
que las concentraciones maternas (56).
Los salicilatos
se distribuyen enseguida en la leche de
mujer y aunque despus de una sola dosis, la cantidad

ingerida por el lactante es pequefta, son posibles considerables exposiciones a salicilatos si la madre ingiere grandes cantidades de ellos <57,58).
e) Distribucin en
la
saliva.
Los
salicilatos,
como
la
mayora de los frmacos, pasan a la saliva por difusin

pasiva.
En ello influyen varios factores.
la fijacin
del frmaco a las protenas
plasmticas, ya
que la unin de la droga a las protenas

es prcticamente
despreciable
(59,60)
El primero es
en la saliva
(esto es consis-
tente con el bajo contenido protico de este fluido,
aproximadamente 300 mg/lOO m)
<61). varios
estudios
con otras drogas han demostrado que slo la fraccin

libre de un cido dbil es capas de difundir a travs
del epitelio
librio
salivar,
(62,63).
El
alcanandose rpidamente un equisegundo factor
paso de un frmaco a la saliva
del que depende el
es su liposolubilidad,
propiedad que determina la velocidad de difusin de las

sustancias a travs de las membranas (59,60).
factor es
El tercer
el grado de ionizacin del frmaco en esos
24
fluidos, el cual depende de la constante de disociacin

y del pH de los fluidos.
La relacin
entre la concen-
tracin salivar y la concentracin plasmtica de cidos

dbiles puede preverse a partir
de la siguiente
frmu-
la:
pH,
10 <pH.pK,)
10 (pH,p74)
logaritmo negativo de la constante de disociacin

de un cido.
donde 5 es la concentracin de la droga, P es la concentracin de la droga libre
en el plasisa, p~. es el pH
salivar, pH~ es el pH plasmtico y pR, es el pK del cido (59,64,55).
Por ltimo,
el cuarto factor del que
depende el paso de una droga a la saliva
serian las
alteraciones hemodinrnicas generales, ya sean agudas o

crnicas. Si por ejemplo se encuentra reducida la irrigacin sangwinea en general,
tambin se ver reducida
la irrigacin de las glndulas salivares,

cira
a una menor difusin
de
lo que condu-
la droga a la
saliva
3.3.3. Metabolismo y excrecin

La aspirina
se absorbe principalmente
como
tal,
pero una parte de ella es hidrolizada a AS por las esteraea. de la mtcosa intestinal,
Posteriormente
e]. ster ab-
sorbido se hidroliza rpidamente a AS en e]. plasma,

hgado y en los eritrocitos
sinovial (34).
en el
y ms lentamente en el lquido
25
El componente acetil de la aspirina, tras la adxni

nistracin oral o intravenosa de sta, se encuentra en las
clulas de la mucosa gstrica,
o se libera
como dixido
de
carbono, despus de atravesar el ciclo de Krebs (67).

El catabolismo del AS es principalmente heptico.
El AS se exoreta parcialmente sin ningn cambio y el reato
se metaboliza a travs de cuatro vas (68), segn se muestra en el esquema de la figura 3:
a) conjugndose con glicina para dar cido
salicilrico
(ASU)
b) conjugndose con cido glucurnico para dar el ster
acilglucurnido
<SAO, salicyl acyl glucuronide)
o) conjugndose con cido glucurnico para dar el ter o

glucurnido fenlico (Epa, salicyl phenolic glucuron
de)
d) oxidndose para convertirse en cido gentisico (AG)
Figura
4. Metabolismo del. AM tomado de Neede y Erooks
(21)
SAG
MS
AS
Cir~tica de Worden
--Cintica cJe MichaeUs-Menten
26
El ASti por oxidacin microsomal puede dar lugar a

cido qentisrico
travs
glicina
de cido
(ASti)
y ste tambin puede obtenerse a
gentisico
por
(AS),
conjugacin
con la
<69).
La eliminacin
del
AS es
dif wide rpidamente a travs

activamente por el
El
tbulo proxinal.
Los conjugados de AS
siendo dependientes
glomerular y de la secrecin tubular
Parece que existen
diferencias
de AS segn el sexo. Grahas et al.

les salicilatos
en el hombre
AS libre
del glomrulo y es secretado
se excretan tambin renalmente,

filtracin
urinaria.
en la
<21).
eliminacin
<1977) comunicaron que
se eliminan ms lentamente en la mujer que
<~~)
Otras investigaciones
banjo, que la eliminacin
les plasmticos ms bajos

La cintica
de la concentracin
sugieren sin sin-
de AS es mayor en el varn,
lo cual a igualdad de dosis,
una cintica
con
los varones alcanzaran nive-
(70).
de eliminacin
plasmtica
del AS es dependiente
de esta droga, debido a la
limitada capacidad de dos de sus vas principales

transformacin:
de la
de bio
la del ASti y la del SPG. Ambas vas siguen
micaeliana,
guen una cintica
lineal
mientras que las otras vas

o de primer orden (71,
72,
si73,
74). Las constantes. de estos procesos han sido bien estudiadas y determinadas por diversos autores
(abla LV).
<68,
75,
76>
fi
o
.04
o>
1
4>
.5
a
o>
14
0
o
oe
u
Lb
oe
:4
.04
e
o:fi
44
uo
4,
:4
1
o>
.5
1,
o
04
.54>
e
a4>
e
04
.0
e
14
4L
4
.5
o,
eo
eLb
o
e
1
Lb
e4
u>
ti
uOc,
psi
:4
1
e
4,
28
Debido a su
cintica dosis
dependiente la
vida
media de eliminacin variar en funcin de la dosis, Segn

Levy la senivida plasmtica de eliminacin del salicilato
es come sigue:
a> Cuando la dosis es tan pequea, que todo el proceso de
eliminacin sigue una cintica
media de eliminacin
de primer orden,
la vida
es de 2,9 horas aproximadamente.
b) Cuando la dosis es tan grande que se satura el proceso

de formacin del ASTJ, la vida media se increinenta hasta
22 horas <71).
Existen
nter
no
obstante,
considerables
intraindividuales que
variaciones
pueden explicar
incluso
vidas medias de 41 horas.
La excrecin renal de AS es extremadamente sensibis al pH urinario
(77).
El efecto que provoca el pH uri-
nario sobre el aclarainiento
del salicilato
con altas
pero
concentraciones,
tambin
es ms marcado
se ha observado
con dosis bajas,
3.4. Posolocia e imnlicaciones clnicas de las proniedades
fartsacocinticap de los salicilatos

Para algunos
frmacos existe
una
clara
relacin
entre su concentracin plasmtica <Ce> y su efecto teraputico.
Este concepto se ha denominado margen o rango ter-
putice (78). En la ACJ e). rango teraputico del salicila

te
plasmtico
nig/lOOml).
total
es
relativamente
Segn Dougthy st
al.
estrecho
<1530
<38) parece que la mejor
29
respuesta antiinflamatoria Se obtiene con una concentracin plasmtica de AS total (C,AS~) entre 20 y 30 mg/lOO ml
<1,12,2 mmol/L) y este margen est aceptado mundialmente.
La dosis diaria de AM recomendada en los libros
de texto modernos es de 90-100 mg/kg de peso o incluso
mayores <4,79). Cuando se relaciona con la superficie corporal <sc.)
la dosis recomendada es de 3 g/m s.c./dia.
Sin embargo con dosis equivalentes, ajustadas
por kg de
peso, se han observado pronunciadas variaciones interindviduales
incluso
intraindividuales
en
la
C~AS.
(43,80,81,82,83,94).
Conviene pues individualizar
(ES)
la dosis de lAS. Lev-y
propone una pauta de tratamiento razonable y relati-
vamente conservadora,
Consiste en iniciar
el
tratamiento
con un dosis diaria de AAS de 60 mg/kg de peso y cinco o

siete das ms tarde, cuando se ha alcanzado el estado de
equilibrio, una a tres horas despus de la dosis se extrae
una nuestra de sangre para la determinacin de los niveles
plasmticos de AS~. Si
la concentracin es menor de 15
mg/lOO ml y la respuesta al tratamiento es inadecuada, la

dosis diaria debera incrementarse a 80 mg/kg pero, revi-
sando una semana despus en el paciente la respuesta clnica y determinando nuevamente la C,AS~.
Los ajustes en la dosificacin
muy cuidadosos ya que pequeos
diaria debern ser
incrementos
en la dosis
diaria de lAS pueden causar incrementos desproporcionados
30
en la C.AS~. Ello se debe a la

principales,
<61>
saturacin de sus dos vas
la del ASU y la del SPG (68).
Paulus et al.
demostraron que una elevacin en La dosis diaria de
salicilato
de 65 mg/kg de peso a 100 mg/kg de peso daba
lugar a un incremento en la C,AS~, tres veces mayor.

Conviene tener en cuenta que las elevaciones
en la
donie diaria de RAE dan lugar a un aumento en la vide meda de eliminacin del
frmaco y como consecuencia
de
ello, el tiempo en alcanzar el nuevo estado de equilibrio

se ver alargado. Tsuchiya y Levy <86) por simulacin conp~tarizada comunicaron que con dosis de 0,5 g cada 8 horas, el tiempo en alcanzar el
estado de equilibrio
era
slo de 2 das, pero si la dosis se elevaba a 1 g se tardaba entonces 7 das.

En Lo referente al. intervalo de dosis se ha sugerido,
sobre
la base da estudios de vigilancia de estas
drogas, que la administracin

con prolongados intervalos
de grandes dosis de aspirina
de dosis, causa una mayor inci-
dencia de cf cotos indeseables, que la administracin de la

misma dosis diaria con intervalos ms frecuentes (43,97>.
La explicacin de este hecho se basa en las mayores concentraciones plasmticas mximas, obtenidas con los ntervalce de dosis ms prolongados.
bien controlado,
Sin embargo en un estudio,
realizado por Cassell
et
al.
<62),
la
diferencia entre las concentraciones plasmticas mxima

de AS, administrando
la misma dosis diaria
de salicilato
31
cada 8 y cada 12 horas fue tan solo de 3 puntos
(27,9 y
30,8 mg/LOO sil respectivamente).

Basndose
Giacom2ini
(89)
en
anlisis
predijeron
farnacocinticos,
concentraciones
Lev-y
adecuadas
y
de
salicilato en plasna, para terapia antiinflamatoria, administrando

horas.
la droga cada 8 12 horas, mejor que cada 4-6
Esta prediccin
fue confirmada posteriormente
para
adultos (82,89,90> y para millos con ACJ (43,91,92).

otra cuestin a tener en cuenta,
con salicilatos,
plasmticos
al.
<93)
es la progresiva
en el tratamiento
disminucin
de niveles
de AS en tratamientos prolongados. Muiler et
comunicaron este hecho en
voluntarios Sanos y
Grahan st al, (49) obsevaron, en un grupo de pacientes con

<AH),
un
aclaraniento corporal de AS
ms alto que en los sujetos controles
significativamente
de igual
sexo, edad
y peso. Day st al. (94) y Gtlnsberg et al, <95>, demostraron en pacientes con Mi, que el uso prolongado de salicilato induce su propio metabolismo, y que el. incremento en
la produccin del Mli, su principal metabolito,
es la cau-
sa de elle.
Finalmente hay que considerar
cacienes
las posibles inipl
farmacolgicas de otras drogas con los
tos. Por ejemplo el use asociado de anticido,

mizar las molestias gstricas,
plasmticos
de AS.
puede disminuir
La aloalinizacin,
anticidos en el pH urinario,
que
salicilapara mini-
los niveles
producen
aumenta la excrecin
los
renal
32
de AS y en consecuencia disminuye la
del mismo <77,96,
97).
Otro
ejemplo de
interaccin farmacolgica es
empleo de corticoides asociados,

niveles plasmticos de AS
tracin de anticidos
sis de salicilato,
<80). El suspender la adminis-
y corticoides,
txicas
a la capacidad
metablicas,
sin disminuir
limitada
de sus dos vas principales

urinaria
pH- dependiente y a
metabolismo,
la biotransforma
cin del AS es sumamente compleja, y ello

existan grandes variaciones
a elle
unimos las
con otras drogas,

cindible
la
en la
a su unin saturable a prote-
a su excrecin
la induccin de su propio
la do-
(40).
En resumen, debido
nas,
que tambin reducen los
puede dar lugar a elevaciones
de AS, que resulten
el
posibles
nter
da lugar
a que
e intraindivduales.
interacciones
Si
farmacolgicas
se comprende el por qu se hace impre-
individualizacin
de la dosis
en la
terapia
con salicilatos.
4. DETflMIflCTOI< DE LA CONOnTRACION DE SALICILaTO

Actualmente
xito,
se
la dosificacin
puede afrontar
con garantas
a la nedida del paciente.
de
Esto se
ha conseguido gracias a los avances de las tcnicas analticas en
los ltimos
veinte alio, que han permitido un
estudio sistemtico de Las concentraciones de ciertos fAr

nacos y de sus metabolitos en los diversos fluidos orgnicos: sangre, erina, saliva, LCR, sudor,..
<78).
33
4.1. Concentraciones nlas,sttcas de salicilatos

El objetivo primordial de cualquier accin teraputioa
es conseguir una respuesta deseada.
deber,
invariablemente,
Esta respuesta
poderse someter a algn tipo de
medicin o valoracin, Para algunos frmacos su respuesta

es fcilmente
paciente;
medible,
tanto
ejemplos de ello
por el mdico como por el

son la
tensin arterial, la
glucemia o la diuresis. Para otros frmacos como los antiinflamatorios no esteroideos, la respuesta del paciente
es ms difcil de cuantificar y la monitorizacin de niveles sricos puede resultar til para despejar dudas teraputicas (78).
En el caso de los salicilatos el margen teraputice es muy reducido (15-30 mg/lOO nl), por sta y por las
razones expuestas en el apartado anterior las concentraciones plasmticas de AS sern la gua para la correspondiente individualizacin de la dosificacin..
Habitualmente,
valoran
libre
los
la concentracin
ms salicilato
mtodos
analticos
de salicilato
unido a protenas).
total
da
rutina
<salicilato
Dado que es la
fraccin libre del frmaco la que ejerce el efecto biolgico y puesto que la unin de saLicilato a las protenas
plasmticas puede verse afectada por diversas enfermedades

o por otras drogas, seria de utilidad la cuantificacin de
los niveles del AS libre. Sin eabargo la determinacin del
frmaco libre
ultrafiltracin,
requiere un paso previo de dializacin
sta es una tcnica muy compleja y muy
34
costosa, que no est al alcance de todos los laboratorios

y no resulta por tanto aconsejable en los anlisis de rutina (98,99).
4.1.1.
Bases para la interpretacia de las cOncentrado...

mes plasmticas de salicilato
Un nivel plasmtico de salicilato no e.
slo una
cifra, precisa de multitud de matizaciones y su interpre.

tacin debe realizarse siempre en conjuncin
con un cono-
cimiento exacto del paciente, de la enfermedad que padece,

de la severidad de la misma y temiendo en cuenta
la res-
puesta clnica que puede esperarse tras el tratamiento

este contexto, reviste
inters el conocimiento
En
de la pre-
sencia de enfermedad heptica o de insuficiencia renal,

as como de todos aquellos factores fisiopatolgicos, que
son capaces de alterar la respuesta del organismo a
un
determinado frmaco (100).

En trminos generales,
datos posibles
el
paciente:
debemos
conocer todos
los
acerca del tratamiento que est recibiendo

duracin
del mismo,
dosis
diaria,
cambios
efectuados en los ltimos das, va de administracin

tiempo transcurrido
y el
desde la ltlrsa toma hasta. la extrac-
cin de la muestra, asimismo es imprescindible
conocer si
est tomando otros medicamentos.

Cuando las concentraciones plasmticas
Disco fluctdan apreciablerente
sis,
de un fr
durante un intervalo
de do-
debido a la absorcin, distribucin y eliminacin de
35
la droga, se hace necesaria la extraccin de varias muestras de sangre, durante un mismo intervalo de dosis. Afortunadamente, en el caso de los salicilatos, las concentraciones plasmticas
de esta droga no cambian mucho durante
un intervalo de dosis de ocho o ms horas, de manera que

una sola muestra de sangre, 13 horas despus de la ltima
dosis
es suficiente para la valoracin
de los
niveles
plasmticos (85).
En un estudio realizado por Pachman et al. (91> se
comprobaron las escasas fluctuaciones en la C,M~ en un intervalo de dosis de 9 horas, en nios con ACJ, en tratamiento con aspirina. La
relacin entre la concentracin
mxima y minina, para niveles mayores de 20 mg/lOO m, fue

menor de 1,3.
El mantenimiento de las concentraciones plasmticas se produce siempre y cuando se haya completado la fase
de distribucin y el frmaco se encuentre en estado de
equilibrio, es decir, que sus concentraciones plasmticas
se repitan en los mismos valores tras cada administracin,
lo que significa un estado de equilibrio entre la cantidad
del frmaco administrada y la cantidad eliminada durante
un periodo de tiempo (101).
4.1.2. Mtodos analticos

Entre los mtodos de cuantificacin de salicilatos
destacan los siguientes:
36
a) Mtodos esnectrofotomtricos. Fueron los que primariamente se utilizaron. Estos mtodos emplean la quelacin
del hierro por el AM o sus anlogos, que producen un
compuesto de color prpura, cuya absorbancia es medida
fotomtricamente, Son mtodos sencillos y barates pero
los reactivos muestran poca especificidad para los salicilatos.

Se han descrito varios mtodos, entre todos ellos citaremos el mtodo de Trinder (102) y el de Reller (103).
Sobre este ltimo se han descrito modificaciones para
mejorar resultados (104).
(105)
El mtodo de Brodie et al.
para evitar interferencias con otras
sustancias
realiza la extraccin del salicilato de la muestra de

sangre con cloruro de etileno.
Ultimaniente se han descrito
mtodos que asocian una
tcnica enzirstica con un mtodo espectrofotomtrico a

fin de mejorar la especificidad. Se conoce, desde hace
algunos
aos, que la
enzima salicilatononeoxigenasa,
en presencia de NADR o de NAnFE y

cilato
en catecol
02
convierte el sali-
<106), de acuerdo con el siguiente
esquema:
Salicilato
}Ufl(P)E + 2 +
0r> Catecol
HADCP)
E~0
00~
Se han desarrollado varios mtodos en los que se determina la concentracin de salicilato en funcin del NAflF
consunido, que es cuantificado espeotrofotomtricente
(107,108>. Chubb st al, (109) describen otra tcnica en
la que el catecol reacciona con 4aminofenol para dar
37
un producto de color azul, que es detectado colorim

tricamente.
b) Mtodos esr,ectrofluorimtricos. Se basan en el siguiente principio: Cuando twa radiacin de gran poder ener-
gtico tropieza con tomos o molculas dispersas en un

medio, los excita y da origen a la emisin de radiaciones por parte de aqullos, de igual o menor energa que
la radiacin excitatriz. La concentracin de las molculas en una disolucin guarda relacin con la intensidad de la luz emitida (fluorescencia) por dichas molculas <110).
Para determinar la concentracin de AS en sangre se han
descrito varios mtodos espectrofluortmttricos
en
la
literatura (111,13.2).
c) Mtodos cronatoprficos. La cronatograf la es una tcnica analtica en la cual Los componentes a separar se
distribuyen en dos fases, una de las cuales es el lecho
estacionario, mientras que la otra se mueve por percOlacin, a travs de este lecho.
Cuando la fase mvil es un gas se habla de cromatografa gaseosa
(CG> y si
es un liquido
de ororsatografia
lquida (CL). Ajobos mtodos son especficos y de gran

sensibilidad,
evitar las
sin embargo la CL tiene la ventaja
derivatizaciones de
las muestras que
necesarias en la CG. walter st al.
de
sOn
<113) describieron
un mtodo basado en CG para la determinacin de AAS y
AS en plasma.
38
Basndose en la naturaleza de la fase estacionaria, la

CL puede dividirse
en cromatografa de
adsorcin de
particin o reparto de intercambio tnico y de exclu-
sin (114).
La crorsatografla de reparto, una de las ms utilizadas,
es el resultado de repetidas absorciones y deserciones,
durante el movimiento de les componentes de la muestra,
a lo largo de la fase estacionaria,
alcanzndose la
separacin gracias a las diferencias en los coeficientea de reparto de los distintos componentes de la muestra.
La moderna cromatografa lquida
<HPLC,
del
ingls
de alta
hiqh-perforniance
resolucin
liquid
chromatography) ha superado a la clsica CL. Con esta

nueva tcnica se increisenta la eficacia en la separacin,
al lograr un mayor nmero de platos tericos. Se
han desarrollado numerosos mtodos basados en EPLC,

para el control de calidad de diferentes formulaciones
de AM
<115,116) y para la determinacin de AM,
AS y
sts principales metabolitos en sangre <11,lS,l19,120,

121,122,123).
Para 1. cuantificacin de AS en pIsana hay que
tener en cuenta ciertas precauciones en la extraccin de
las muestras, debido a la alta probabilidad de degradacin
enzimtica, del AM.
El perfil de la hidrlisis del. AM
respecto al pH, nuestra una tpica curva sigmoide Con una

estabilidad mArina a pH:2,5 (21). La degradacin enzinit
39
ca del AM plantea un serio problema al analista. nos son

los sistemas ensimticos
hidrlisis
principales,
responsables
de la
del AM en AS. Uno est presente en el eritro-
cito y otro en el plasna.
Slo si se bloquca la actividad
de estas enzimas podr nedirse con seguridad La concentracin de XIS y de AS (21).

Para este fin se han utilizado diversos inhibidores
enzimticosm
Rowland y
Riegelman
(124)
recomiendan
recoger muestras de sangre con fluoruro y extraer el pas

ma innediatamente y congelarlo.
congeladas
de plasma,
media de hidrlisis
Pero incluso
conteniendo
de 24 das
AlE,
las muestras
tienen
una vida
<113), motivo por el cual
los anlisis deben ser realizados lo ms rpidamente posible. Rumble st al.
<125> compararon distintos inhibidores
enzimticos y encontraron que el. mejor era el fluoruro,
4.2. Concentraciones salivares de salicilato

La extraccin de muestras de salive presenta numerosas ventajas metodolgicas sobre el plasma, ya que puede
ser obtenida mediante tcnicas no invasivas y adems resulta ms econmica y ms rpida. Por otro lado permite la
obtencin de muestras, aisladas o seriadas, de pacientes
anttilatorios en su propia casa o en la consulta. Resulta
de gran utilidad en la poblacin general, pero sAs an en
nios y ancianos,
40
4.2.1. Obtencin de la muestra de saliva
La influencia del origen de la muestra de salive,

es decir, si procede de la glndula partida, submaxilar o
es una mezcla de ambas, est todava sin estudiar para el
AS. Sin embargo, estudios realizados para la difenlhidan..
tena (125) y para la carbamacepina (127> no han encontrado diferencias en este sentido,
Lo ideal
es recoger la saliva bajo condiciones
anaerobias, para lo cual se han ideado diversos dispositivos con presin

parotideo.
esto
negativa
para
la
coleccin
del
Sin embargo para la monitorizacin
es impracticable
e incluso
imposible,
liquido
de rutina
y le
que se
utiliza habitualmente es un simple tubo en el que el propie sujeto vierte una mezcla de saliva.
4.2,2.
Bases para la interpretacin de las concentrado..

mes salivares de salicilato
Do, hechos justifican la utilidad de los niveles
salivares de un deteminado frmaco en el control de un

tratamiento:
a) que los niveles salivares reflejen
los niveles
plasm-
ticos
b> que los niveles salivares sean un exponente ms exacto

del efecto farmacolgico, que los propios niveles plasmticos de AS total, porque puedan reflejar la concentracin del frmaco libre en plasma (129).
41
Para el
seguimiento de un tratamiento mediante
niveles salivares, lo ideal son frmacos que mantengan una

relacin constante
entre la
concentracin
salivar y la
plasmtica, entre distintos individuos y en un mismo individuo a lo
largo del tiempo.
De esta manera, el nivel
plasmtico puede obtenerse del nivel salivar, multiplican-
do ste por una constante.

Cuando se observan variaciones
saliva/plasma en distintos
individuos,
en esta relacin
pero la relacin
permanece constante en las muestras de un determinado pa-
ciente, basta con una sola determinacin de esta relacin,

para poder utilizar
los niveles salivares de un frmaco en
lugar de los niveles plasmticos.

Para otros frmacos, las diferencias en la relacin saliva/plasma se han descrito en un mismo individuo
en funcin del tiempo, como sucede con la teofilina (64),
pero dado que estas diferencias se producen sobre la base

de absorcin del frmaco, los niveles salivares pueden ser
utilizados para el control del tratamiento, si se sebo
ciona el momento de la extraccin, en la fase postabsort
va.
La excrecin salivar de frmacos y de otros compuestos es bien conocida. La excrecin salivar de cidos
dbiles,
tales como los salicilatos
<129,130.), sulfamidas
(60,131) y barbitricoS (60,129> se han investigado con

sumo detalle. Rilmean y Thayssen (131) en 1955 encontraron
que las concentraciones de algunas sulfamidas en la saliva
42
eran proporcionales
a la
concentracin
de la droga
es el plasma, Estas observaciones sugirieron
libre
que la deter
ninacin del nivel de un frmaco en salva podra ser una
tcnica de utilidad en la investigacin de la cintica de

absorcin y eliminacin de los frmacos. Con esta hipte
Bis Graham y Rowland (132), ea 1972 realizaron un estudio
en tres sujetos sanos, a Loa que se les administr aspirima y comprobaron que la concentracin de AS, en una mezcla
de saln era proporcional a la C,AS~. Dadas las ventajas
de esta tcnica no invasiva,
centracin salivar
en diversos
la determinacin
de AS <C.AS) se utiliz
estudios biofansacuticos,
de la con-
posteriormente
sobre diferentes
preparaciones de aspirina (46,133,134).
Aarons et al.
(135)
en 1977 en dos voluntarios
sanos demostraren una positiva

C,AS y las concentraciones
correlacin
linear
entre la
plasmticas de AS libre
y AS
total <C~ASi y C
9AS~ respectivamente). Tambin en 1977, P-
rezHateo et al,
<135) comunicaron nuevamente, una corre-
lacin entre las concentraciones plasmticas de AS libre y
total y las concentraciones de AS salivar. En esta ocasin

el estudio se realiz en un grupo de pacientes con Artritis I~eumatoide en tratamiento con salicilatos.
con AtT,
en
este sentido, despus de haber revisado la literatura,
es
El dnice trabajo
de Levy st al.
realizado
en nios
(131), en 1980, Estos autores confirmaron
los datos anteriores, en nios entre 4 y 11 afice de edad,
43
que reciban trataniiento con aspirina cada O horas,

embargo observaron apreciables variaciones
les en la relacin
C.AS/C,AS~ que limitaban
Sin
interindividua
el uso de
determinacin de la CAS, como medida indirecta
la
de la C,AS~
y de la C,A5
1.
4.2.3. Mtodos analticos

Para la determinacin de salicilato salivar se han
utilizado diversas tcnicas: la simple lectura de la fluorescencia directa, que realizan Prez-Mateo st al, (136)
en su estudio,
el
mtodo de Brodie
trabajo de Lev-y et al.

Graham y Rovana
(105) empleado en el
(137> o el mtodo fluorlintrico
(132),
estudios farmacocinticos.
que utilizan
la
de
mayora de los
II. OBJETIVOS
45
II. OBJETIVOS
La necesidad de determinar
mtica de salicilatos
la concentracin plas-
en nios con ACJ, en tratamiento con
AAS, con las molestias que supona a estos pacientes la

extraccin de sangre, nos llev a valorar la posibilidad
de cuantificar la concentracin de salicilatos en saliva,
como medida indirecta
de la C,AS~. Est tcnica no invas
va, indolora, cmoda y econmica solamente se haba utilizado en algunos estudios experimentales.
/
Se propusieron los siguientes objetivos:

1. Desarrollar
un mtodo analtico
para
la determinacin
de la CAS y de la C,AS~, lo suficientemente

especfico,
que permitiera
ciones de AS en saliva.
grafa
sensible y
estimar las bajas concentra-
Para ello se eligi
la Cromato-
Lquida de Alta Resolucin tcnica
hasta ahora
no utilizada en la determinacin de la CAS.

2. utilizando la metodologa analtica desarrollada, determinar la CAS y la C~AS~ en un grupo de nilios diag-
A
nosticados de Aa!, tratados con XIS cada 12 horas,
3. valorar la eficacia de un rgimen de tratamiento con
aspirina cada 12 horas en este grupo de pacientes
4. Estudiar la relacin CS/C9.S. en estos pacientes para

comprobar si el valor de esta relacin
constante entre diferentes individuos
mismo paciente a lo largo del tiempo.
se mantiene
e incluso en un
46
5. Por ltimo, determinar el grado de dependencia entre la

C,AS y la C,AS~, entre la C,AS y el pH en saliva, entre
la relacin C.AS/C?ASt y el pH salivar, entre La C,,AS~ Y
el px en orna, entre la CRAS, y la relacin C.AS/C?S. y
entre la relacin C.AS/C9.St y el pl! en orina.
III. MATERIAL Y METODOS
48
nI. I4fltEXtThL Y MTODOS
1. POBLACION
Se analizaron 10 nifes con ACJ, diagnosticados en

el Departamento de Pediatra del Mospital Clnico de San
(~
Carlos, con edades comprendidas entre 6 y 17 aflos
11,1 dos>. Cuatro eran varones y seis hembras. Todos cum-
plan los criterios
que definen la ACJ y se encontraban Cm
fase de actividad.
De los 10 nUlos, 2 eran formas poliar
ticulares,
uno de ellos Factor Reuniatoide positivo, E eran
pauciarticulares y 2 eran fornas sistnicas (Tabla 1).
Tabla Y. Perfil clnico de los pacientes
PACISIIZ
EDA
SEXO
FOflO. CLInCA
E.A.P.
12
II
lauciarticul.r
A.O.I,
17
Pauciarticular
G.C.A.
16
Poliarticular.
A.R.P.
10
Pauciarticular
3 aSes
5.H.V.
Pauciarticu1t~
3 sto.
5.5.A.
12
Pauciarticular
k.H.V.
16
II
PotL.rtkatar.
C.11.L.
12
P.ucartioular
1 aSo
J.O.A.
1.5.0.
7
9
V
5
Sistisie.
4 asCa.
SistEsic.
4 sena
10~se.
aSas
71 1->
11 aSas
1 aSo
El <+)
10 ao.
Antes del estudio se les explic a les padres y a

los nifes
las prueba.
que se les iban a realizar,
niendo de todos la conformidad para su realizacin.
obte-
49
A todos les pacientes se les adininistr AM durante 9 das, en forma de tabletas
convencionales de 500 mg.
y en algunos casos se afladi AM en polvo,

por Qumica Faniacutica Bayer, S.A.
suministrado
(viales de 100 y 250
mg. para ajustar la dosificacin>. La media de la dosis

diaria fue de 79,57 mg/kg/da, repartida
oral,
cada 12 horas.
tal administracin
Se les insisti
en dos tomas, va
en la correcta y pun-
del frmaco y en los posibles efectos
txicos, por si advertan alguno de ellos para que lo conunicaran telefnicamente

les adininistr
o acudieran a la consulta,
No se
concomitantenente ningn otro frmaco,
sal-
vo en el caso de A.C.R. que estaba tomando flerfenadina por

un proceso alrgico
y J.O.A. que tonaba un gel de hidrxi-
do de aluminio por antecedente de molestias qstricas.

A cada
paciente se Le
practic una exploracin
general, haciendo hincapi en el aparato locomotor, antes

de iniciar
el tratamiento y otra el da que ingresaba para
hacer la extraccin de las muestras de sangre y de saliva,
2. TOMA DE MUESTRAS DE SAnGRE Y DE SALIVA

Los 10 pacientes ingresaron el da dcimo de tra-
tamiento, durante 12 horas, en el Departamento de Pediatra del Hospital Clnico de San Carlos de Madrid, Acudieron en ayunas y sin lavarse los dientes,
bles
interferencias
de saliva.
para evitar
posi-
con otras sustancias en las nuestras
50
De todas estos pacientes se obtuvieren muestras de

sangre y de nativa a tiempo cero (inmediatamente antes de
la dosis matutina de AAS) y a las 2, 4, 8 y 12 horas si
guientes.
Esta ltima extraccin
tambin se realiz antes
de La administracin oral de AM.

Para la obtencin de La sangre se procedi a canalizar
una vena perifrica
del brazo o de la mano. En la
primera extraccin se obtuvieron 6 ml. de sangre para la

determinacin de hemoglobina, henaties, hematocrito, vol
sien corpuscular
medio,
leucocitos,
frmula
leucocitaria,
plaquetas, 108, 6?T, fosfatasa alcalina, creatinina y proPosteriormente con otra jeringa, cargada
tenas totales.
con 0,1 ml. de una disolucin saturada de fluoruro sdico,

para inhihXr la hidrlisis del AM,
(124)
se obtuvieron 3
ml. ms de sangre para la determinacin de la concentra

cin de salicilato
total
en plasma. Este volumen de sangre
fue vertido en un tubo de vidrio,
heparina, ltica,
que contena 75 USPIl de
<V20505 EL de Terumo Co. Blgica), y se
centrifng a 1.500 x g durante 10 minutos a 2C. Se separ

posteriormente
el plasma y se congel en un tubo de poes-
tireno a 2O~C hasta su posterior anlisis.

Para mantener la va perifrica permeable y evitar
posteriores venopwiciones se coloc un goteo glucosalino
<2/3
1/3) a 7 getas por minuto. En las extracciones de
sangre se tuvo la precaucin de prescindir de los dos primeros mililitros
de sangre que fluan a travs de la cnu-
la, antes de recoger los 3 ml. de sangre.
51
Las muestras de saliva se obtuvieron simultneamente con las muestras de sangre.
Los pacientes vertieron
3 ml. de saliva, directamente en un tubo de vidrio graduado. En aquellos en los que el flujo salivar esa escaso se
estimul la salivacin hacindoles mAsticar un trozo de
Parafilm enrollado.
3. ESTIXACION DEL pl! SALIVAR Y URINARIO

Antes de congelar la saliva en el mismo tubo que
se recogi,
se deterinin el pH de la mezcla salivar con
varillas indicadoras de pH, suministradas por Merck. Pos-
teriormente las nuestras
salivares fueron
congeladas a
20C hasta su procesamiento. A cada paciente se le recogi

una miccin despus de cada extraccin de sangre y de sa
liva para estimar el pR urinario. El mtodo que se utiliz
para esta determinacin fue el mismo que para la saliva~
REACrIVOS
El AS y la difenilanina
(DPA)
se obtuvieron de
Sigma Chexo. Co. (St. jonia, MO, EEUU>. el fluoruro mdico

<NaF>, el cloruro mdico (NaC), el cido actico, el cido ortofosfrico, el cido clorhdrico <HCl) y el ter
dietilico
los suministr Merck (Ramn Cornet, Espafla) y el
cloroformo, acetonitrilo,
hexano, acetato de etilo,
agua y
metanol (grado HPLC) se obtuvieron de Carlo Erba <Farmita

laCarlo Erba, Miln,
Italia>.
52
5. EXTRACCION DE SALICILATO
Para
la
extraccin
de
salicilato,
partir
de
muestras acuosas, se probaron diferentes disolventes orgnicos, procediendo de la siguiente
manera:
Se prepar una disolucin de 0,4 mg. m de AS en

Isetanol (grado HPLC): agua (1:9,
agitando durante 30
y/y),
segundos (s). El AS se extrajo empleando tres volmenes x

tres veces, de las siguientes mezclas orgnicas,
a) Cloroformo: acetonitrilo
b) ter dietilico:
c) Acetonitrilo:
(60:40,
hexano (80:20,
y/y).
y/y).
metanol; cido ortofosfrice
(91,5:8,0,5,
y/y).
d) Acetato de etilo <100%).

e) ter dietilico <100%).
La fase orgnica se evapor a sequedad bajo una

corriente
de aire en obscuridad. Siempre se tuvo la pre-
caucin de retirar
los tubos
inmediatamente despus
de
secarse y de mantener una temperatura de evaporacin menor

0C. EL residuo seco se suspendi en 200 1. de neta
de 20
nol (grado HPLC), conteniendo 0,3 ng. n.l~ de 05%, como
patrn externo. En la columna cronatogrfica se inyectaron
10. ~l.
de esta disolucin.
Les resultados obtenidos
se
expresan como cuentas de rea de AS en relacin a las de

DrA, frente a la masa en pg., de AS inyectada en la columna,
El ter dietilico
100% result ser el agente ex-
tractor ms eficaz, ya que una vez analizadas la fase or
53
gnica y la acuosa, esta ~ltiiti&

contena menos del 0,3% de
la concentracin
ter dietilico
inicial
de AS. Desde este momento, el
100% se emple en las sucesivas extraccio-
nes de AS a partir de muestras acuosas.

5.1. Extraccin de salicilato
total a partir de muestras
denlasm
De cada muestra de plasma, conteniendo NaF,
se
pipetearon 0,5 ml. en un tubo de vidrio de centrfuga, de

10 ml. de volumen, conteniendo 15 ng. de cloruro mdico
(NaC).
SG
agit durante 30
5.
mente 0,5 ml. de agua destilada.
y se afladieron posterior
Se volvi a agitar duran-
te 60 s. y a continuacin las nuestras fueron desprotein
zadas con 0,5 mil. de cido clorhdrico <EC) 3N, agitando

nuevamente GOs. La disolucin se centrifug finalmente a
1260
it
a 2Q C durante 10 mis, Al sobrenadante que se
obtuvo se le afladi ter dietilico
(3 volmenes x
tres
veces>, agitando durante 10 mm. y centrifugando despus a
1260 x
a 29 0 durante otros 10 nin. en cada extraccin.

La fase orgnica, conteniendo el AS, se evapor a
sequedad, bajo una corriente de aire, en obscuridad, con

la precaucin de retirar el tubo inmediatamente despus de
la evaporacin completa, y procurando una temperatura de
evaporacin nenor de 20C,
El residuo mece se resuspendi cm 200 4, de mctanol <grado HPLC), conteniendo 0,3 mg. m- de dlfenilamina
(patrn externo), De esta disolucin se inyectaron 10 pl.
54
en la columna cromatogrfica 3 veces consecutivas.
En la
figura 5 se nuestra un esquema de todo el proceso. El anlisis oromatogrfico, para cada muestra de plasma, se realiz por duplicado. El valor de la C,AR~ se calcul a partir
de la media de los 6 valores obtenidos.
(2 anlisis
para cada muestra y 3 inyecciones en cada anlisis).
5.2. Extraccin de salicilato a partir de muestras de Sa

liva
A 0,5 ml.
agua destilada
desproteinizada
de saliva
se agit
aadindole
se le aadieron
durante
o,s
30 s.
o,s
ml. de
La muestra fue
ml de HCI 3M y agitando
durante SOs. Se centrifug como las muestras del plasma, a

1260 x g durante 10 mm. y con el sobrenadante se procedi
de igual manera que con el plasma, sin embargo para la
saliva se aadi el patrn externo a una concentracin de
0,1 mg. m. (flg.
5). Tambin se realiz el anlisis cro-
natogrfico de cada muestra de saliva por duplicado.
El
valor de la CAS se calcul a partir de la media de los 6

valores obtenidos.
55
Pig. 5. Esquema con las diferentes etapas seguidas por las

muestras de plasma y de saliva, antes de la inyeccin del
residuo seco reconstituido, en la columna croisatogrfica.
0,5 sI de
0,5 ml de
PLASMA con HaB
15 sg de Nac
________
Agitacin
(30
SalvA
5.)
0,5 ml
Agitacin (60 a.)
de
agua destilada
Agitacin
60
Agitacin
60 a.)
9.)
0,5 ml de ECl 3 U
Agitacin <60
Cantrifugac:
Precipitado
<se desecha)
ti
1260
5.)
it
g <10 mit.)
4,5
ml de ter
dietilico
Repetir 3 AgitacIn (10

veces la
extraccin y centrifugacin
posterior
Li0
a 1260 x
>
y cantrifugacln
posterior a l2EOxg
(10 sin.>
Repetir 3 veces
la extraccin
sin.)
Evaporacin
Reconstitucin en
Hetanol (grado UPLO>: 200 Id
OBRa 3 sg. ml~
g <10 sUn.>
<se desecba)
Agitaejtn (10 mini]
it
Precipitado
SOERtUnASTE
<1 5 mI)
SOBREMAflAE
C 1,5 nl)
<
Centrifugacin a 1 50
Evaporacin
Reconatitucin en
Metanol
DrA:
(grado Ufl<Cs 200 pl
3 sg. mt
56
6. DETERMINACION DE SALICILA!IV EN PLASMA Y SALI7VA MEDIANTE

~LC
previo al anlisis
cromatogrfico,
se practic un
barrido en la zona del ultravioleta entre 195 y 350 un, en

un espeotrofotmetro de doble haz modelo 024590 (Varian),
de una disolucin de AS preparada de igual forma que los
patrones. La mxima absorbancia se observ a 237 un. de
longitud de onda, con lo cual, a partir de este momento
fue tomada conto la Longitud de onda de anlisis.
La fase orgnica, donde se recupera el salicilato
fue evaporada a sequedad, segn se describi en el apartado anterior,
S residuo seco se resuspendi en metanol
(grado Hfl.C) conteniendo dii enilar.ina cono patrn externo

y se inyect en la columna crortatogrfica.
Las condiciones del anlisis
fueron las siguien-
tos:
Equipo: Cromatgrafo Varian 5060, equipado con un In-
yector, Rheodyne
(Ra 7125) y un Integrador
Computador
vista 01)5401 de Varian.

-
Columna, Fase reversa, Spherisorb 0052 de un. de partcula (200 mm. x 4,6 mm. di.) de Sugelabor.
Fase mvil.
Metanol:
FlujO: 1 ml. min~.
Volumen de inyeccin:
Temperatura. 250.
Presin: 140 atm.
agua:Acido actico.
10 pl.
<400.98:2,
57
Longitud de onda: 23) nr. Suministrada por un detector
de longitud
de onda variable
11V-VIS
(VarichrOm TM
VINIlO de varian).
UAFEt 0,002.
?atrn
0,1 ng. ml~ para muestras procedentes de saliva.
Velocidad del papel:O,3 cm. mm,
1:
externO, Difenilaflhina en metano
0,3 mg. m para muestras procedentes de plasna.
PREPARACTON DE LAS DISOLUCIONES PATRON
Los patrones de salicilato
se prepararon inmedia-
tamente antes del ensayo, para evitar su posible degrada

cin. Con objeto de obtener resultados altamente comparables entre las concentraciones de AS, procedente de las
disoluciones patrn y las concentraciones de AS, procedente de las muestras de plasma y saliva, el AS de las disoluciones patrn se extrajo tambin con ter dietilicO. Se
prepararon concentraciones crecientes de AS, entre 50 y
508 hg. m en el caso de la recta patrn utilizada en
plasrsa y entre 1 y 38 pg. m par la recta patrn utilizada en saliva. Todas las nuestras se disolvieron en plasna
y saliva libres de droga, agitando despus, durante 10
mm. A continuacin el AS fue extrado empleando 3 volmenes x 3 veces de ter dietilico.
La fase orgnica Se eva
por a sequedad y el residuo seco se resuspondi en 200
58
pl. de netanol (grado HPLC), de los cuales se inyectaron

10 ~i1, en la columna cromatogrfica.
Los resultados de la calibracin directa se expresan en cuentas de rea de AS <respuesta del detector a 237
mm.)
frente a la masa inyectada de AS patrn (en pg.),
inyectada en la columna.
Para la calibracin indirecta se procedi de igual
manera, salvo que el residuo seco procedente de la fase
orgnica etlica,
se resuspendi en 200 pl.
de metanol
<grado HPLC), conteniendo 0,1 6 0,3 mg. m de difenulam

na, como patrn externo. Les resultados se expresan como
la razn de cuentas de rea entre AS y difenilamina (respuesta del detector
a 237 nr.)
de AS patrn inyectada
El ajuste
frente
a la masa <en pg.)
en la columna.
por mininos cuadrados de ambas rectas,
directa e inversa, permite extrapolar la concentracin de

AS extrada de placee o de saliva, en funcin de las cuen-
tas de rea obtenidas.

8, PAIU.METROS ESTUI3 Lance
8.1. Axea bale la curva tar~

Tanto para plasme como para salisa
ABC
concentracin
se calcul el
frente a tiempo, por el mtodo trape-
zoidal, con la ayuda del programa Pharinacologic Calcula

tion Systeu, Versin
4.0,
Springer Verlag,
Nueva
York
1985.
59
8.2. Promedio de las GIS y de las C..AS. en el intervalo de

12 horas
<c.z.s
y CSaS. resbectivamentel
Arabes promedios se calcularon dividiendo el ABC

correspondiente
por 12 horas (tiempo del
intervalo de
dosis).
8.3. Relacin entre las concentraciones mxina y minina
(Re mx:nin) Esta relacin se obtuvo de dividir
la C,AS~ ms elevada, en el intervalo de dosis, por el
C~AS~.
9. METODO ESflflISflCO
Antes de proceder al anlisis
estadstico
se ha
comprobado que las nuestras siguen una distribucin normal, mediante el clculo del coeficiente de asimetra y
apuntalamiento,
aplicando la prueba de KolnogorcvSmirnov.
Los datos de loe resultados globales se expresan

cono media y error standar de la media (X t ES). El ES se
ha calculado dividiendo la desviacin standar <51)) por la

raz cuadrada del tamaflo de la muestra (N) y se ha utilizado cono una estimacin
de la dispersin.
?anbin,
en
algunos, casos se ha utilizado el coeficiente de variacin

DS
CV
x 100
50
Para
verificar
la
relacin
entre dos variables
aleatorias y su posible dependencia <138) se han realizado

anlisis de regresin.
Los datos se han considerado estadisticamente significativos

de 0,01 (p
cuando se ha obtenido una probabilidad menor

<
0,01).
Los datos estadsticos

denador
IBM?S2/s0
Ecosoft Inn 1984.
se han realizado
con la ayuda del
en un or-
programa Microstat
Gj
IV. RESULTADOS
62
IV. RESULTADOS
1. RESULTAnOS DEL METODO DE ANALISIS EMPLEAnO
1.1.
Tiemnos de retencin
Los tiempos de retencin
nilamina
figura
fueron
6
2,8 y 4,3 minutos
se muestran
una disolucin
para el AS y para la dif erespectivamente.
2 cromatogramas:
patrn en plasna
En la
Uno corresponde
(A) y el otro
a una diso-
lucin patrn en saliva (B).

En la figura 7 se muestran los cromatogramas obtenidos del antlisis de las 5 muestras de piasma, recogidos
0 9 (J0.A.> y en la figura 8 se muestran,
en el paciente n
de manera similar, los cromatoqrmnas de las 5 muestras de
saliva de ese misnio paciente.
1,2. LImite de deteccin

Bajo las condiciones descritas en el mtodo, usando
0,5 ml de plasma y 0,5 ml de saliva e inyectando 10 pl, el
limite de deteccin fue de 5 ng de masa inyectada de AS en
la columna. El limite de deteccin se tom como la cantidad de componente dado, para una relacin sefial/ruido de
2:1.
1.3. Una
En la figura 9 se muestran las rectas de calibracin para plasma. En la fiqura SA se representa la calibracin directa,
enfrentado la nasa de AS
inyectada,
en
63
gg, y el nmero de cuentas de rea de AS, definida por la

recta y
0226 +0179 x (r
O91).
En la figura 9. B se puede observar la calibracin

indirecta donde se representa la nasa de AS inyectada, en
~tg, frente a la relacin entre el nmero de cuentas de AS
y el nmero de cuentas de difenilainifla. El coeficiente de
correlacin fue mayor en este caso (r
regresin es y
0124
0,96). La recta de
0l5l x.
En la figura 10 se muestran, de manera similar, las

rectas de calibracin para las muestras de saliva,
En la
figura 10.A, la calibracin directa, representando la masa

inyectada de AS frente al nmero de cuentas de rea de AS,
mostr un elevado coeficiente de correlacin <r
La recta correspondiente es y
0,175
3,531 x.
0,56).
En la
figura 10.B, la correlacin entre la nasa inyectada de AS

y la relacin entre el nmero de cuentas del AS y el nmero de cuentas
de la difenilaitifla
se aproxina a la unidad
0,013
(t
(calibracin
indirecta>
0,99). La recta obtenida es y
1,303 x.
64
Figura 6
A Cromatograma representativo
del anlisis
aln patrn en plasna, con una concentracin
de una disolude AS de 116
y 30t wgnl de DrA.
E- Crow.atoqraiva representativo del anliala de una disOLu-~

cin patrn en saliva, con una concentracin de AS de 13
~q~mr y 100 ~tgm1/de UPA.
65
Spg OEA
AS
lj,g DrA
AS
0.33
L
02468
tiempo<min)
c
o
o
4>
02488
orn po Cm n)
66
Figura 7
Cromatogranas representativos
del anlisis
de las 5 mues-
tras de plasma, obtenidas del paciente J.O.A., a las 0, 2,

4,
6 y 12 horas de la administracin
de AM.
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o,
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en
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u,
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69
Figura a
Cresatogranas
representattvoa
del anlisis de las 5 mues-
tras de saln, obtenidas del paciente J.O.A., a los 0, 2,

4, B y 12 horas de la administracin de AM.
41
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cl
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69
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70
Figura 9
Rectas
de calibracin
salicilato
total.
0.179 x, r
la bfl; y
de ls
concentracin
En A: Calibracin
directa;
plasnAtioa
y
0,226
de
+
0,91. En Rs Calibracin indirecta, referida a

0,124
0,151 x, r
0,98.
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o
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Masa de AS Inyectada (iig>
Figura 10
Rectas de calibracin
de la concentracin
salivar
de sal
cilato. En A: Calibracin directa; y

0,175 + 3,631 x,
- 0,9E. En Rs Calibracin indirecta referida a la DrA; ~
0,073
1,3033 x, r
0,99.
f
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73
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4
o
a,
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u,
no
q~O
Masa deAS inyectada (jJg>
74
2. RESULTADOS DEL ESTUDIO EXPERIMENTAL
Todos los pacientes, al ser ingresados, confirmaron

el cumplimiento exacto del trataniento,
A.M.V., que olvid
salvo
la toma vespertina del AM,
la paciente
el da 49
del tratamiento.
Los 10 nios estudiados, con ACJ, se encontraban en
fase de actividad, antes del tratamiento, con signos in
flainatorios articulares evidentes. En la exploracin clnica practicada el da del ingreso,
con AM, se observ, en 4 pacientes,
tras 9 das de terapia

una desaparicin
con
pleta de los signos flogsticos articulares, con movilidad

articular normal (pacientes S.S.A., A.M.v., C.M.L. y
J.0.A.), en 2 pacientes haban desaparecido tambin los
signos inflamatorios
en las
la movilidad
resultaba
activa
limitada (pacientes
articulaciones
dolorosa
se
(pacientes
pero
encontraba
A.R.P. y R.G.S.) y en 4 pacientes
sistan todava los signos inflanatorios,

intensidad,
afectas,
per-
aunque con menor
E.A.P, A.C.R., G.C.A., S.M.V.).
Solamente en un caso se registraron efectos adversos, en forma de naseas. En los controles henatolgicos
realizados (sistemtico de sangre y bioquimica hemtica),
me se presentaron alteraciones atribuibles al tratamiento.
(tabla VI), En algunos pacientes, se observaron cifras de
hemoglobina bajas,
que coincidieron con las
encontradas
previamente al tratamiento, hallazgo que es frecuente, en

este tipo de pacientes.
75
De los 10 pacientes se obtuvo uit total de 50 paree

de nuestras de sangre y de saliva, 5 nuestras de sangre y
5 de saliva de cada niflo,
1
1
8
1
.1
1
k
1
1
j
a
77
2.1 flesultados
individuales
Paciente
n~ 1.
<E.A.P.)
En la tabla vI! se detallan las variaciones de las

concentraciones
plamticas
y C,.AS>, en el intervalo
y salivares
de salicilato
(CPASt
de O a 12 horas despus de la ad-
ministracin de aspirina. En la figura 11. A, se representa la C,AS~ frente al tiempo.
Esta oscil entre 84 y
32,16 mg/lOO m, alcazndose el mKino a las 2 horas de la

tona de). AM. En la figura 11.5 se representa la C,AS frente al tiempo. Tambin se registr el mximo valor a las 2
horas (CAS mxima: 1,61 ing/lOOnl). Posteriormente la CAS
fue disminuyendo progresivamente. En la figura ll.C se ponen de manifiesto las
dIferencias encontradas en la rela-
cin C.M/CFASt en los
5 pares de nuestras de pisana y de
saln
de
este
paciente.
El
mximo
de
este
cociente
(0,071) se alcanz a las 4 horas,

En la tabla vi! se detallan tambin los valores del
pH salivar (rango: 715) y del pH urinario (rango: 57).
Se nuestran tambin los promedios de las concentraciones
plasmticas
dosis
y salivares
(~L~ y CXK
de salicilato, en el intervalo de
respectivamente).
En tAJ.
i ~
SC
mantuvo dentro del margen plasmtico considerado tera#u

tico
18,94 mg/lOOnl>. El ~X fue de 0,82 mg/lOOml.
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79
Figura 11
9 1 (E,A.P>. Variaciones de las concentraciones

Paciente n
plasmticas de salicilato total (C.,AS~), de las concentraciones salivares de AS (C.AS) y de la relacin entre atas
(C,AS/C,,AS~), entre O y 12 horas despus de la administracin de aspirina.
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81
Y
Paciente
ita 2
(A.C.R)
En la tabla VI:! se muestran los valores de las

concentraciones plasnAticas de AS total y de las concentraciones
tras.
salivares de salicilato en los 5 pares de sues
En la figura
12.A se observa que la C
1AS, ms elevada
se obtuvo a las 2 horas (C,A.S. nxima: 21,90 mg/100w1). La

menor 0,15, fue de 10,2 mg/lOOml
En la figura 12.2 se re-
presenta la CAS frente al tiempo. El rango de la CAS os

cil entre 0,31 y 1,23 ing/lOOnl, con el mximo valor a las
4 horas de la toma de AM. En la figura 12.0 se representa
la relacin C.AS/C,,AS, frente al tiempo. ge observa que este
cociente vari a lo largo del tiempo, alcanzndose el valor mximo (0,060> las 8 horas.
En la tabla VIII se muestra que el valor del pU salivar, en A.C.R., se mantuvo constante, mientras que el pH
urinario
vari entre
5 y 6.
margen teraputico (4X~

de 0,95 mg/lOOml (tabla
El Lt,XE, se mantuvo dentro
del
17,22 mg/lOOml), y el ~
fue
VIII>.
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93
Figura 12
0 2 (A.C.R.>. Variaciones de las concentraciones

paciente n
plasmticas de salicilato total (C~AS.), de las concentraclones salivares de salicilato <C.AS) y de la relacin entre atas (C.AS/C,AZ), entre O y 12 horas despus de la
adxainistracitz de aspirina.
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12
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horas
85
9 3 (G.C.A.)
Paciente
En la tabla ix correspondiente
a este
paciente,
se
nueetran las concentraciones plasmticas de salicitato total (C,1S~). El rango de esta concentracin oscil entre
13,15 y 29,8 mg/lOOnl. En la figura 13.A se representa la
C,,ASt frente
alcanz,
al tiempo y
se observa que la C,AS~ mxima se
cono en la mayora de los pacientes,
a las 2 ho-
ras, descendiendo despus de forma paulatina. En la figura

l3.B, en la que se representa la cAS frente al tiempo, la
evolucin de la %AS es similar a la CVASC, alcanzndose
tambin la mxima concentracin
a las 2 horas de la adral
nistracin de aspirina. En la figura 13.0 se muestran las

variaciones
de la relacin
12 horas.
El rango
C,,AS/C,AS~ en el intervalo
de O
de esta relacin fue de 0,037 a
0,052.
En la tabla IX se observa que el pH en orina comenz a variar
a partir
de las 8 horas de la toma del AM.
LO
mismo ocurri con el pH salivar que hasta entonces se habia mantenido
constante.
En esta misma tabla
se detallan
el fK~ y el d~ (23,18 y 1,08 mg/lOOsil, respectivamente).
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Figura 13
paciente na> 3 (G.C.A.).
Variaciones
de las concentraciones
plasmticas de salicilato total (CAS4, de las concentraciones
salivares
tre ambas
de salicilato
(C.AS> y de la relacin
en-
(C.AS/C,AS~), entre O y 12 horas despus de la
administracin de aspirina.
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paciente u
(A.R.P.)
En la Tabla X se muestran las variaciones de la

0,1%, de la C.AS y de la relacin
sentacin
14.A>
grfica
de
la
C,AS,
C.,AS/C,AS~.
frente
al
se observa que el mxino de esta
obtuvo a las
2 horas,
con un valor
En la repre-
tiempo
(figura
concentracidfl
se
de 17,49 mg/lOOml. La
C,AS oscil entre 0,09 y 0,58 mg/lOOml. En la figura 14.B

se representa
la C$S frente
al tienpo.
concentracin fue elevndose hasta

descendi de forma lenta.
Se observa que esta
las 9 horas y luego
En la figura
14.C se observa que
el mximo valor del cociente C,AS/C~AS~ se registr

horas de la toma de aspirina. (C.AS/C,AS~ nxina
La tabla
a las E
0,039).
x informa de los valores del pH urinario
<rango. 56>, del pH salivar
<rango 6,S8>, del SAS~ y del
0A5. El C,,AS~ en el intervalo de 12 horas,
fue algo infe-
rior
eficaz
al valor mnimo del rango teraputico
13,75 wg/lOOml) y el
a~
obtenido
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fue de 0,36 mg/lOOInl.
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Figura 14
5 4 (A.R.P.). Variaciones de las concentraciones
paciente n
plasmticas de salicilato total <C,AS~> de las concentraciones salivares de salicilato <CSAS> y de la relacin entre ambas
(C.AS/C9.S<>, entre O y 12 horas despus de la
administracin de aspirina.
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2.
paciente
5 (S.M.V.)
En la tabla XI se muestran los valores de las concentracionee
plasmticas
tiempo 0, y a las 2, 4,
de aspirina.
plasmticas
(rango:
senta
salivares
de
salicilato,
8 y 12 horas de la administracin
Esta paciente present las concentraciones
de salicitatO
total ms bajas de todo el grupo
3,8113,93 mg/1005il).
la C,AS~ frente
al
En la figura
15.A se repre-
tiempo y se observa que el valor
mximo de esta concentracin se registr a las 2 horas y

luego
fue disminuyendo
centraciones
salivares
(rango:
00,55
muestra
las variaciones
horas,
progresivamente.
de salicilato
ng/100m1).
En
la
Tambin las confueron
figura
las menores
15,B, donde
de la CAS, en el intervalo
se
de 12
se observa que la C,AS sigui una evolucin paralela
a la C~AS~, tambin con un mximo a las 2 horas.

a la relacin
C.AS/C,18
las 4 horaS, alcanzndose
En cuento
se obtuvo el valor ms elevado a

valores muy bajos posteriOllflen-
te.
El pH urinario oscil entre 6 y 7,5 y el pH salivar

vari
escasamente,
en la tabla
entre 7 y 7,5.
XI. Como caba esperar
concentraciones
de salicilato,
Estos datos se muestran
los promedios de las
en el intervalo
ras,
tanto para plasma como para saln
jos
de
todo
0,l9/100Ifll,
el
grupo
(UXN~s
respectiVamente)
6,66
de 12 ho-
fueron los ms ba-
mg/lOOml
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Figura 15
0 5 <S.M.V.). Variaciones de las concentraciones
Paciente n
plasmticas de salicilato total (C,A5~), de las concfintra
ciones
salivares
de salicilato
(C.AS) y de la relacin
en-
tre ambas (CAS/%M~), entre las O y 12 horas despus de la

administracin
de aspirina.
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horas
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Paciente n~ 6 (S.8.A.)
En la tabla XII se muestran las concentraciones

plasmticas y salivares de salicilato.
En este paciente se
observaron la C
1,AS~ y la QIS ms elevadas de todos el grupo
(CAS~: 40,49 ng/lOOml y C,AS: 5,075/lOOnl respectivamente).

La C,AS~ mxina se alcanz a las
nistracin de aspirina,
8 horas de la
admi-
sin embargo en saliva se obtuvo a
las 2 horas de la toma de AM, En la figura 16.A y lE.B se

observan las curvas de la C1AS, y C,AS, frente al tiempo, en
el intervalo de 12 horas. En la figura l6.C se aprecia la
gran variabilidad del cociente %AS/C,M. en Cite paciente,
con una amplitud de 0,081 a 0,155,
En la tabla XII se detallan los valores del pH urimario y del pH salivar. El primero oscil entre 5 y 5,5,
siendo el rango del pu salivar mayor <entre 7 y 8,5). Tanto el ~
como el CAS se mostraron muy elevados <32,89
y 2,96 mg/lOOntl, respectivanente).
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Figura 16
9 E (S.S.A.>. Variaciones de las concentraciones
paciente n
plasmticas
de
concentraciones
salicilato
salivares
total
(C9.St),
de salicilato
<C.AS>
de
las
y de la
relacin entre ambas (C,AS/C,,AS~>, entre O y 12 horas despus

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101
Paciente n~ 7 (A.14V.)
En la tabla XIII se observan las variaciones de las
concentraciones plasmticas de AS total
y en la figura
DA, representacin grfica de la C,AS~ frente al tiempo,

se muestra
la progresiva
elevacin de la CFAS~,
hasta
alcanzar su mximo (29,74 mg/lOOnl) a las 4 horas, En la

figura fl.B se muestra la evolucin de la 4A5 en el
intervalo de 12 horas. El mximo de las C,AS es obtuvo a las
2 horas (l,~5 mg/lOOnl>. En la figura 17~C. se observan las
variaciones de la relacin CAS/C,AS~, con el valor mximo
a
las O horas de la administracin de aspirina. El rango de
este cociente fue 0,014 a 0,077.

En la tabla XIII se indican tambin los resultados
del pH urinario
y del pH salivar
en esta nia.
El pH
urinario oscil entre 5 y 6,5 en las 5 muestraS de erina y

el pH salivar entre 6,5 y 7,5. Tambin se indican el valor
de 4XS~ (26,88 ng/lOOn,l) y el del ~X& (0,79 mg/l~0ml)
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103
Figura 17
9 7 (A.M.V.). Variaciones de las concentraciones
Paciente n
plasmticas
de
salicilato
total
(C,1Sd,
de
las
concentraciones
salivares
de salicilato
<C,AS)
y de
la
relacin entre ambas (C.AS/C~AS~), entre o y 12 hora. despus
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horas
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105
Paciente
Los
resultados
relacin
CAS/C,AS~,
muestran
en la
despus
tabla
de
la
0,15,,
de
la
0A5 y
de
la
correpondentes a esta paciente, se

XIV.
salvo
de la administracin
concentraciones
(C.H.L.>
plasmticas
la C,AS, da
de aspirina,
de
las 2
horas
el resto de las
salicilatos
total
se
mantuvieron por debajo de 15 xog/lOOml. En la figura 18.A se

muestra la evolucin que sigui la C9S
1, en el intervalo de
12
horas.
Las concentraciones salivares
de AS
oscilaron
entre 0,01 y 0,40 mg/lOOnil, alcanzndose el valor mxime a

las 12horas (Fig. lBS).
En la figura l8~C se muestran las
variaciones del cociente C.ASIC,1S1, en el intervalo de O a

12 horas despus de la administracin de aspirina (rangos
0,0010,024).
En la tabla
XIV se detallan los valores de pH
urinario (rangol 57) y del pH salivar (rangol 6,57,5). El

~
para este paciente,
O, lSmg/lOOifll.
fue de 12,42 ng/lOOnl y el CAS de
..
lO
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43
430
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>1 4 0. 0. 13
107
Figura 18
m 8 <c.E.L.). variaciones de las concentraciones
paciente m
plasmticas
de
concentraciones
salicilato
salivares
de
total
salicilato
(C,1Sfl,
(C.AS)
de
y
las
de
la
relacin entre ambas (C.AS/C9St), entre O y 12 horas despus

de la adnttnistracin
de aspirina.
40
o
o
o
~ 20
e
se.
e
0~
12
hOras
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e
15
o
o
O~24p?k~
o,
cra5~
e
k
heras
109
Paciente
9 (J.O.A.)
La tabla xv muestra las variaciones de la C,ASI y de
la C,AS. La Ca>ASt oscil entre 7,42 y 16,87 mg/lOO nl. Como

se observa en la figura 19.A, el mximo de la C~AS, <16,87
ng/lOOml) se obtuvo a las 4 horas de la toma del AM,
descendiendo hasta 9,82 ,ng/lOOml, a las 12 horas. El rango
de la CAS
fue de 0,34 a 0,86 mg/lOOml.
El mximo de la
CAS, se alcanz sin embargo, a las 2 horas <figura 19.B>.

En cuanto a la relacin CM/C,AS, la amplitud fue de 0,025
a 0,071. En la figura l9.C se observa la variacin de este
cociente, a lo largo del intervalo de 12 horas.
Los valores del pH urinario y del pH salivar se
muestran en la tabla XV. El pH en orina vari entre 5 y 6,5

y el pH en saliva entre 7 y 7,5. il 9N~ se acerc a 15
ng/lOOml
(~~13,60
mg/lOOml (tabla XV)~
ng/lOOml> y el
fue de 0,50
a> . -e 11
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N
NI
.43
<4
111
Figura 19
Paciente n~ 9. (J.0,A.). Variaciones de las concentraciones

plasmticas
de
concentraciones
salicilato
total
(C,,AS~>,
relacin entre ambas (C.ASIC,AS
de
las
<C.AS) y de la
1), entre O y 12 horas despus
de la administracin
de aspirina.
112
40
o
.
30
o
o
~ 20
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2
1~
horas
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o
~l1
o
(JI
Q5~
4.
01
o
i~ horas
113
Paciente n~ 10 (R.G.S.>
En esta nia los valores
de la
a las 0,
2, 4
y 8 horas despus de la torna de AM, se mantuvieron dentro
del margen teraputico eficaz, no as la C,1SO> de las 12

horas (tabla Xv!). El mximo valor de la C~AS~ se registr
a las 2 horas (Figura 20.A). En la figura 20.D, se observa
que la variacin temporal de las concentraciones salivares
cte salicilato
fue similar a la de las concentraciones
plasmticas de salicilato
total. La relacin C,AS/C,.A3
11 osos
tz un valor mnimo y mximo de 0,023 y 0,040, respectivamente. En la figura 20.0, se ha representado la variacin
temporal de este cociente, en el intervalQ de 12 horas.
En la tabla XVI se observa que el pH registrado en
las
distintas muestras de orina oscil entre 5 y 5, no
mostrando variacin alguna el pH salivar. El Ca>ASt se detala tambin en la tabla
xvIp
su valor fue de 17,29 mg/LOO
ml y el del CAS de 0,64 mg/lOO m,
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115
Figura 20
0 10 (R.G.S.>. Variaciones de las concentracioPaciente n

nes plasmticas de salicilato total <C~d, de las coticen
tractones
(C,AS) y de la relacin
entre ambas (c.As/ca>As~)> entre O y 12 horas despus de la

administracin
de aspirina.
116
40
o
30
1
o
o
o 20
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10
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11
2 4
(Nt
O>6
l~ horas
t2 Ii&F
1.17
2.2. Resultados Globales
2.2.1. Concentraciones de salicilato total en plasmat
Este estudio
las concentraciones
de equilibrio.
se dise con objeto de determinar

plasmticas de salicilato,
Para valorar
si
en estado
se habla alcanzado esta
situacin se compararon, en el dcimo da de tratamiento

con aspirina, las concentraciones plasmticas de salicilato total a las O horas (innedlataanente antes de la primera
toma de aspirina)
y a las 12 horas <inmediatamente antes
de la 2s toma del frmaco>. Cuando el cociente entre atas

concentraciones se aproxima a la unidad se dice que se ha
alcanzado el estado de equilibrio.
En la tabla XVII se
muestra la relacin SAS. (Oh)/C
1AS. (12h) para cada pacien-
5
te. Como se deduce de ella, hubo 2 nulos, los pacientes n
1 y n5 7 , que no alcanzaron el estado de equilibrio, ya
que presentaron una relacin de 229 y O57, respectivamente. Sin embargo,
en los restantes 8 niEles la ~
ES de
este cociente fue de l04 + OO76.

Los niveles plasmticos de M~ variaron ampliamente, entre 381 y 4094 mg/lOOml. La W ES, de las 50 determinaciones de la C,AS~, fue de 1732 Z l21mg/l0OIIIl. En
la tabla XVIII, se detallan la t, el ES y el rango de, las
concentraciones plasmticas de salicilato total, a tierapo,
O y a las 2,4,8 y 12 horas, despus de la administracin
de aspirina. En la figura 21, se representa la variacin
lis
de Ase,
del valor medio de las concenttatioT>O5 plasmticas

en los
10 pacientes
estudiados,
botas, Como muestra la figura

plia,
siendo ms nanifiesta
intervalo,
la variabilidad
de
12
fue muy am-
a las 4 y a las 8 horas.
bin se observa que, en general,

las 2 horas,
en el
Pain
la mayor C,,AS~ se obtuvo
aunque individualmente
algn
paciente
tard.s
ms tiempo en alcanzar el valor mximo.

En cada paciente se calcul
las
concentraciones
plasmticas
en el intervalo
taxr,bin el promedio de
de
salicilato
total,
de dosis. La 5? ES de estos
dios, en los 10 pacientes
estudiados
pronle
fue de l828 lo8
mq/lOOml.
En los pacientes
termin la relacin
en estado
de equilibrio,
entre las concentraciones
de salicilato total mxima y mnima

relacin
se calcul
dividiendo
se de-
plasmticas
<Re. mx.mn).
Esta
la C,AS~ mxima entre
el
C,AS~, es decir,
Rel.mx:min
CRAS. mxima
En la tabla XIX se detaila

pacientes,
en estado de equilibrio.
relacin fue de 1>09 a 209.

C,AS~ dentro del
(pacientes
esta relacin
margen
El
En aquellos
teraputico
marcados con un asterisco,
rango
de esta
pacientes
considerado
en la
los valores de la Re, mx:win se encontraron

1>28.
para los
tabla
entre
COn
Ufl
eficas,
XIX),
1>23 y
119
tabla 1711. Aclacin entre las concentraciones plasmticas

de salicilato
total (CPASt) a las O y 12 h de la adininis
tracln de aspirina en los 10 pacientes estudiados.
Aque9 1 y nC 7)
no
llos sealados
con un de
asterisco
(pacientes
alcanzaron
el estado
equilibrio,
ya quen en stos, la
relacin entre ambos concentraciones no se aproximaba a la

unidad.
-_
Paciente
C,AS~
<Oh>
nl (E.>.?.>t
19>3
n2 (A,G.R.)
n03 (G>O.A.)
n4 (A,R.P.)
C.,AS~ (121i)
C$S~ <Oh) IC,.ASt (lZh)
8,4
2>29
12
10>2
1>17
16>55
1315
1>25
6>68
8>81
0>75
n05 <S.H>V.)
4>34
3>81
1>13
nOS <S.S.>.,)
16>54
19>77
0>82
n07 <LH.V.)t
13>97
24>21
0>57
nOS <C,M.L>)
11>17
9>48
1>17
n9 <LOA.>
7>42
9>82
0>75
16>24
12>14
1>33
n10
(1.0.5.>
126
~abla XVIII. Valores de la media <y), error standard

<ES>
y rango de las concentraciones plasmticas de salicilato
total, en los 10 pacientes estudiados, a tiempo O y a la
2,4,8 y 12 horas de la administracin de aspirina.
Tiempo
ES
Oh
12r40
2h
Ah
2237
2115
12h
Rango
1>48
434193
10
212
2>80
13>9332>16
7>0040>94
10
10
1824
VSi
4Th.2753
10
9>97
1>71
3>8l2421
10
121.
Figura 21
Variacin de la concentracin plasmtica media de salicilato
total
nistracin
y 12 horas despus de la adm
(C,AS~> entre
de aspirina,
en los
10
pacientes
estudiados.
Las barras indican el error standard de la media.
122
C~ ASt
IlOOmI)
Cmg
Tiempo Ch
123
Tabla XIX. Relacin entre las concentraciones
mxima y mnima de salicilato total en plasrea (Re. mxonn), en los

O pacientes que alcanzaron el estado de equilibrio. Esta
relacin se calcul dividiendo la concentracin plasmtica
mxima de salicilato total. (C,ASt mx> entre el promedio
de la. concentraciones plasnAticas de salicilato total en
el intervalo de 12 h
Los pacientes sefialados con
un asterisco, presentaron un
N~ considerado teraputicamente eficaz>
<cxr~>>
Xci. mAi,min
Paciente
1>27
3 <G.C.>.)~
~g8o
23>18
1>28
1>27
2>09
n6 <S.5.A4~
40>94
32>89
1>24
124
2.2.2> Concentraciones salivares de salicilato

entre o y
Los niveles de AS en saliva variaron

507 mg/lOOnl,
siendo
la 3?
ES082
. 013 mg/1Oom~
(N50).
XX se muestran los valores de la 3?>
En la tabla
ES de los 10
pacientes
estudiados,
a tiempo
O y a las
2,4,8 y 12 horas despus de la administracin de aspirina>

En la figura
22 se representa
el valor medio de las con-
centraciones
salivares,
al tiempo.
frente
El mximo valor
de la C,AS se obtuvo, en general, a las 2 horas de la toma

de AM. La variabilidad en las concentraciones
salivares
fue grande, obtenindose una mayor dispersin a las 2 y 4

horas.
Taribin se calcul el promedio de las concentra..
ciones salivares
de salicilato,
en el intervalo
ras (~Xfl>, para cada uno de los pacientes.

de estos promedios fue 084 Z 025 mg/100n1
dc 12 ho-
El valor medio
(2. ES>>
2>2>3. Valores del cociente C~AS/C,,M~

Es conveniente
para la determinacin
la C,,AS~, por medio de la saliva,

se mantenga constante
que la relacin
entre diferentes
diados,
a lo largo
e inclu-
Este cociente
en ninguno de los pacientes
del intervalo
de
C.A8/C,As~
individuos
so en un mismo sujeto a lo largo del tiempo.

no se mantuvo constante
indirecta
de 12 horas,
estu-
ni tampoco
4
125
entre los 10 nios,
ya que se observ una gran variabili-
dad entre elles.

En la tabla XXI se muestran la X, el ES y el rango
de este cociente, en los 10 pacientes, a tiempo O y a las
2,4,8 y 12 horas despus de la toma de AM.
En la figura
23 se representa
la variacin tempo-
ral del valor medio de este cociente, en el grupo de pacientes
del estudio,
durante el intervalo
de O a 12 horas>
Se puede observar que este cociente ascendi de 0040 (a

las O horas) a O054 (a la 2 horas) y posteriornente fue
disminuyendo hasta 0>031
< a la 8 horas) para mantenerse
constante hasta el final del intervalo,

En vista
de las apreciables
variaciones
intraind
viduales en la relacin C,M/C~AS~, se valor la posibilidad

de utilizar
traciones
la relacin
plasmticas
entre el promedio de las concen-
de salicilato
de 12 horas (~~/d~),
total,
en el intervalo
en loe pacientes que haban alcan-
zado el estado de equilibrio. Esta relacin ~K/dXJ>osci

16 de 0012 a 0090, con una Y ES de 0041 78.103.
Estos datos se muestran en la tabla XXIX.
2.2.4. Valores del pH urinario

El rango de]. pH urinario oscil entre 5 y 7>5, en
las 50 nuestras de orina. En la figura 24 se representan
los valores medios del pH en erina, en los 10 nios estu
diados, a tiempo O y a las 2,4,8 y 12 horas despus de la
126
administracin de aspirina. Se observa en esta figura que

los valores del pH aumentaron hasta las 4 horas y luego se
mantuvieron alrededor de 6.
2>2.5> Valoree del pu salivar

El valor
del
(N=503. En la figura
pH salivar,
tervalo
pH
salivar,
tras
fueron discretos
presentan las diferentes

rienda y cena).
que se relacionan
estudiados
y descensos
En la figura
con la ingesta
as
medios
de).
dei.
de
IJ~>.
aspirina>
valer
25 las
e).
del, pH
flechas
re-
(desayuno,
comida,
me-
del pH salivar
no
comidas
Las variaciones
65
durante
la adninistraoia
Se observa que los ascensos

salivar
entre
25 se muestran loe valores
en los 10 pacientes
de 12 horas,
varid
de alimentos.
parece
127
Tabla XX. Valores de la media <IT>, error standard <ES) y

rango de las concentraciones
salivares de salicilato,
en
los 10 pacientes estudiados, a tiempo O y a las 2,4,8 y 12
horas de la administracin de aspirina>
Tiempo
Oh
2h
4h
eh
12h
ES
052
l36
1<06
0<66
0<45
O12
0<43
0<29
0<18
0<18
Rango
14
009l33
0<405<07
0<133<65
0<022<20
02<18
10
10
10
10
10
128
Figura 22
Variacin de la concentracin salivar media de salicilato

<C>AS), entre o y 12 horas despus de la administracin do
aspirina, en los 10 pacientes estudiados. Las barras indican el error standard de la media>
129
CsAS
<mglGG mi>
1~1
0
10
~.
Tiempo (h)
130
Tabla XXI> Valores de la media (y>, error standard <Es> i

rango del cociente CAS/C,AS~ en los 10 pacientes estudiados
a tiempo O y a las 2,4,6 y 12 horas de la adxttinlstracin

de aspirina.
Tiempo
Oh
1
0040
ES
79.l0
Rango
3
3
2h
0>054
4h
O045
1106,10
3
5>6,10
Sh
003O
5>6,10
12h
0>031
9>4 10
3
3
14
0O090081
10
00230>l55
10
0>0100>089
10
0>0040>060
10
00>110
10
131
Figura 23
Variacin
del valer medio de la relacin
entre la concen
tracin salivar de salicilato y la concentracin plasmtica de salicilato
total
(C.AS/C~AS~>, entre O y 12 horas des-
pus de la administracin de aspirina, en los 10 pacientes

estudiados.
da.
Las barras
indican el errer
standard de la se
_-n
132
CSASICpASt
1:
Tiempo Ch)
133
Tabla LXII. Resultados de la relacin entre el promedio de

las concentraciones salivares de salicilato <CH) y el
promedio de las concentraciones plasmticas de salicilato
total ~
en el intervalo de 12 horas <~KA/dX>t>, en
los 8 pacientes en estado de equilibrio.
Pacientes
0.KS
nOZ <A>C.R.>
03 (OCA>)
n
n4 <A.R.P.)
0>95
1>06
17>22
23>18
0055
0>045
0>36
13>75
0~O26
nOS <S.M.V.)
0>19
6>66
0>028
nOS (3.S.A.)
2>96
32>89
0090
n98 CC.X.L.>
0>15
o5o
12>42
13>60
0>012
0>036
0>64
17>29
0>037
~O9
<3>O.A>)
nnO <R.O.S.)
! ES 0041 7>8,10>
tange 0>0120>090
134
Figura 24
Variacin del valor medio del pH en orina,
entre O y 12
horas despus de la administracin de aspirina, en los 10

pacientes estudiados, Las barras indican el error standard
do la media,
135
pH
en orina
7,
f
5f~~I
10 12
tic mpo<h)
136
Figura 25
Variacin dei valor medio del pH salivar,
entre O y 12
horas, despus de la administracin de aspirina, en los 10

pacientes estudiados. Las barras indican el error standard
de la media y las flechas coinciden con las comidas real
sadas
por
C=Cena>.
los
nios
(D=oesayuno,
eComida,
H4lerienda,
137
pH
ensaflva
D
75
1.4
A}
Z264\
1
o
~o
Tiempo<h)
138
2.3.
Resultados de los anlisis de represin
correla-ET1 w119 488
clames
Se comentan a continuacin los diferentes anlisis

de regresin realizados,
as como las correlaciones entre
las diferentes variables estudiadas.
2.3.1.
Relacin entre las concentraciones salivares de AS
r las concentraciones plasmticas
de
salicilato
total
Se realiz un anlisis de regresin para los 50
valores de CAS y para los 50 de C,AS, obtenidos, observndose una buena correlacin
lineal entre atas variables
<rO,74, p<0,OO00l). En la figura 26 se muestra la nube de

63+6,Slx.
puntos y la recta de regresin y=ll,
2.3.2.
Relacin
entre
salicilato
No se observ
ambas variables,
lacin
r0,l9,
las
concentraciones
salivares
de
y el pH salivar
una
relacin
de dependencia
ya que se obtuvo un coeficiente

p>0,Cl
(N.S.).
En la figura
entre
de corre-
27 se muestra
la nube de puntos.
2.3.3. Relacin entre el cociente C.M/C,,AS~ y el pH salivar

Analizando estas
dos variables
se obtuvo un coefi-
ciente de regresin r=0,26, p>O,0l (N.a.), sin significa
139
cin estadstica, Podemos concluir que astas variables son

independiente <ng. 28>>
2>3>4.
Relacin entre las concentraciones plasmticas de

AS y el pH urinario
Tampoco entre estas dos variables existi relacin

29, p>O,Ol,N.S,). En la figura 29 se
de dependencia <r0,
nuestra la nube de puntos.
2>3.5.
Relacin entre las
concentraciones salivares de
salicilato y el pH urinario
Para el nivel de significacin establecido <PCO,Ol)
no existi relacin de dependencia entre ambas variables,
De ello da idea la figura 30 que muestra la nube de puntos, <r0,35, p0,Oll,N.S.).
2.3.6. Relacin entre la C,.AS. y el cociente C,,AS/C$S

5
El cociente C.AS/SAS~ depende directamente
de la
7
SAS.
ya que muy
se obtuvo
un coeficiente
de regresin
r0,431
que result
significativo
(r0~00o5>
En la figura
se muestra la nube de puntos y la recta de regresin y
11,63
141,43x. Se puede deducir que cuanto mayor sea la
09.8. mayor ser tambin el cociente
C.AS/C,ASt.
140
2.3.7. Relacin entre el cociente C.AS/C,AS~ y el pH urinaro

Se observ una relacin de dependencia
tre ambas variables
p=O,006),
de tal
que no es atribuible
forma,
disminuye la relacin
que
al
al azar (rO,38,
aumentar
el
C.S/C9.st. En la figura
la nube de puntos y la recta
de regresin
inversa en-
pH urinario
32 se muestra
y6,O9S,14x.
En la tabla XXIII se resumen todas las relaciones

analizadas entre las diferentes variables, detallando los
coeficientes de correlacin y la existencia o nO de sign
ficacin estadstica>
141
Figura 26
Relacin
entre
la
concentracin
(C,AS) y la concentracin
salivar de
plasmtica
salicilato
de salicilato
total
(C,,ASt), en los 10 pacientes estudiados. Se obtuvieron 5

pares
de muestras
de plasma y de saliva
de cada nio,
en
el intervalo de O a 12 horas despus de la administracin

de aspirina.
y
11,53
6,91 x (r
0,14, pO,OCOOl)
142
cpAst
(mg
/IOOml
5
6
C~AS(mg/1~nt
143
Figura 27
Relacin
entre
la
concentracin
salivar
de
salicilato
(C,AS> y el. pH en saliva, en los 10 pacientes estudiados.

Se obtuvieron
5 muestra,
de saliva
en cada
niElo,
en el
intervalo entre O y 12 horas despus de la administracin

0
de aspirina. <r = 0,19, p>O,Ol>. Las cifras indican el n
de deterxninaciones que coinciden en el punto sealado.
144
pl-I ensativa
8.5>
o
8-
7.5J2.
..
7-
~5.
en.
1 ~
2.5
~s
~a
5~
CsAS Cmg/lOOmi>
145
Figura 28
Relacin
entre
plasmtica
los
10
el cociente
de salicilato
paciente
de la concentracin
salivar
(C.AS/C,AS~) y el pH en saliva,
estudiados,
Se obtuvieron
nuestras
y
en
de
plasma y de saliva en cada nio, en el intervalo entre O y

12 horas despus de la administracin de aspirina
(r..O,26,
p>O,Ol). Las cifras indican el nmero de determinaciones

que coinciden en el punto seifalado.
146
pH ensaliva
O5 AS)
CpASt
147
Figura 29
Relacin
lato
entre las concentraciones
total
<C9.St) y el pH en orina,
plasnticas
de salici-
en los 10 nios esta-
diados. Se obtuvieron 5 muestras de plasma y 5 de erina en

cada nio,
en el intervalo
entre O y 12 bOtas despus de

29, p>O,Ol). Las cifras
la administracin de aspirina <r0,
indican el nmero de deterninaciolles que coinciden en el
punto sealado.
a-
148
pH enorina
7.5 -
7
6.5
OC
en
6-
0t
00
...A.
5,5
5
O.
OO~
o o
e
20
25
1
5
10
15
30364045
CpASt (mg /lOOml)
149
Figura 30
Relacin
entre
la
concentracin
salivar
de
salicilato
(C.AS> y el pH en orina en los 10 pacientes estudiados. Se

obtuvieron 5 muestras de saliva y 5 de orina en cada nio,
en el intervalo entre O y 12 horas despus de la adminis11>~
Las cifras
indican
tracin de aspirina <r0,35, rO,O

el nmero de determinaciones que coinciden en el punto
sealado.
150
1~>.
ph enorina
OsAS <mg iQOrn
151
Figura 31
Relacin
entre
plasmtica
el cociente
de salicilato
de la concentracin
(C.AS/C~AS~)
salivar
y la concentracin
plasmtica de salicilato total CC,AS~), en los 10 pacientes

estudiados. Se obtuvieron 5 pares de muestras de plasma y
de saliva
en cada nio,
en el intervalo
entre
O y 12 ho-
ras, despus de la administracin de aspirina (y

141,43 x, r
0,47, p
0,0005).
11,63
152
% A St
(mg /100 ml
014 OIS
C
5AS/C~ ASt
153
Figura 32
Relacin entre el cociente de la concentracin salivar y

plasmtica
de salicilato
<C.AS/%AS~) y el pH en orina,
en
los 10 pacientes estudiados. Se obtuviexon 5 nuestras de
plasma, 5 de saliva y 5 de orina en cada nio, en el in

tervalo de O y 12 horas despus de la administracin de
aspirina
(r0,38, p.cO,Ol). Las cifras indican el nmero
de determinaciones
que coinciden
en el punto sealado>
rn
154
pH enorina
87.5-
7-
6.5- o
OB
Oea
5.5 5
o?....
...~
0
O
002 0fl4 ~6
000
008 010 0.12 014 0.16
CsA>S 1 CpASt
155
Tabla flu. Resumen de las correlaciones estudiadas> Se

detallan el coeficiente de correlacin y la significacin
estadstica.
Les asteriscos
indican las correlaciones
que resulta-
ron significativas>
(N>S.
no significativo>
Variables
CAS
C,AS.
r
pH salivar
pH urinario
C~AS~
C,AS
C.AS/C,.AS~
0,74 *
p < 0,01
r 0,29
p0,Ol (14.8.>
r 0,19
p>O,Ol (8.5.)
r = 0,26
p>O,Cl <14.8.)
r 0,35
pO,Ol (14,8.>
r = 0,38
p<&,Ol *
r 0,02.
0,47*
p<
y. DISCUSION
157
y. DISCUSION
El anlisis cronatogrfico propuesto en la presente
investigacin
ha permitido
detectar
hasta
Sng de AS,
empleando tan solo 05 ml de plasma o de saliva. El escaso

volumen de la muestra utilizada supone una gran ventaja al
tratarse de pacientes peditricos.
El coeficiente de regresin de las rectas de calibracin directa e indirecta (Figs. 9 y 10>, alrededor de
1.0, indica que el mtodo es lineal, al menos en el rango
de las concentraciones ensayadas>
La hidrlisis del AM a AS, producida por las es
terasas plasmticas se ha evitado bloqueando la actividad
de estas enzimas. Para ello se ha empleado una disolucin

saturada de fluoruro
recomiendan
extraer
el
sdico>
Rewland y Riegelman
(124)
recoger las muestras de sangre con fluoruro

plasma y congelarlo
cluso muestras
inmediatamente.
congeladas de planta,
nen una vida media
de hidrlisis
Pero,
in-
conteniendo AM, tiede
este motivo, en el presente estudio,
24 das
(113>.
Por
los anlisis de las
muestras se realizaron en los 7 das siguientes a su congelacin. Existen resultados contradictorios en la biblio
grafLa sobre la eficacia de algunos inhibidores enzimtcos. Cham et al. (139> encontrarOn que la accin inhibidora del fluoruro potsico era incompleta y recomendaron el
sulfato de fisiostigsaina.
158
Sta embargo, Nieder y Jaegar
<120) afirmaron que
la inhibicin de las esteras plasmticas por la fisiostig

rnina y el diisopropilfluorofosfato era menos eficaz que la
producida por el fluoruro,
En la saliva no se previno la hidrlisis del AM
ya que segn los estudios de Graban, y Rowland <132) nO se
ha detectado hidrlisis significativa en las muestras de
saliva.
Para la precipitacin de protenas se utiliz el
cido clorhdrico, consigundose una precipitacin total.
Otros
autores han
utilizado el cido
perclrico
(140),
aunque parece que ste aumenta la hidrlisis del AAS. Para

Nieder y Jaeger (120> mezclar plasma y acetonitrilo, en la
misma
proporcin, da lugar a un sobrenadante con pocas
interferencias sobre los picos cozmatogrficos de Inters.

Tambin se han utilizado mezclas de cido perclrico con
metanol (120).
En cuanto al agente extractor, despus de comparar
diferentes
solventes
orgnicos,
el ter dietilico
result
ser el ms eficaz, ya que tanto e]. AS como e]. AM son muy,

solubles en l> Rovland y Riegehian <124> tambin utiliznron el ter detilico
para la extraccin
ma. gin embargo, Douidar et al. <119),
del AS del pas

comparando tambin
diferentes solventes, encontraron una escasa recuperacin

del AS, con el ter dietilico (slo el 34,7%). Para estos
autores, la mayor recuperacin de AS se obtuvo con acetato
de etilo (98%>> 81. cldroforno/tsopzopanol (1/1) conss.qut
159
recuperar un 65,8% del AS y el dicloruro de etileno un

55%>
Otra cuestin que se valor fue la posible subl
macin del AS durante
la evaporacin.
Este problema se
evit no empleando el vacio durante el proceso y retirando

las muestras inmediatamente despus de secarse, Mason y
Billilan <141> observarOn que el tiempo excesivo, la alta
temperatura o el vacio aplicado durante el proceso de evaporacin ocasionaban una sublinacin del AS. Segn Nieder
y Jaeger <120) el AS puede evaporarse a temperaturas infe0C. Estos autores observaron que con temperaturiores a 20
ras de evaporacin por encima de 20C, disminuye mucho la
precisin del anlisis cronotogrfico posterior.
Los mtodos analticOs. empleados, hasta el. momento, para determinar el AS en material biolgico son numerosos, Sin embargo, la falta de especificidad de los mtodos colorintricos (102,
103> o el problema de la deriva
tizacin necesaria, cuando se emplea la cromatografa de

gases <113) limitan el uso de estas tcnicas. La Cromatografa Lquida de Alta Resolucin presenta enormes ventajas sobres loe, mtodos analticos antes mencionados. Hasta
ahora no se habla
nacin
utilizado
de la concentracin
esta tcnica para la determide AS en saliva,
aplicado
a plasma y a orina.
Por tanto,
tigacin
supone una innovacin en este aspecto>
si se habla
la presente inves-
Son numerosos los trabajos que han observado una

gran variabilidad en
las concentraciones plasmtiOas de
160
salicilato total, en pacientes con ACJ tratados con dosis

equivalentes de salIcilato (43, 80, 81, 82, 83, 84). Este
hecho tambin se ha observado en el presente estudio> Ello
puede ser debido a las pronunciadas diferencias iriterind
viduales en la cintica de eliminacin del AS (43) y a la
acumulacin no lineal de la droga (68).
Es
posible tambin gte estas diferencias
cintica de eliminacin del AS,
entre distintos
Cm
la
indivi-
duos, o la falta del cumplimiento correcto del tratamiento

<aunque todos los pacientes aseguraron haber seguido exactanente
la terapia)
no alcazaran el
hayan sido la causa de que 2 pacientes
estado de
equilibrio
(situacin que se
produce cuando las concentraciones plasmticas se repiten

en los nismos valores tras cada administracin del frmaco, lo que significa un estado de equilibrio entre la cantidad del frmaco administrada
y la cantidad
eliminada).
Habitualmente, tras haber transcurrido 4 5 vidas medias

del frmaco (tiempo que tarda una sustancia en ver reducida su concentracin en sangre en un 50%), se alcanza este
estado, situacin que se esperaba conseguir tras 9 das de
tratamiento.
Generaimente,
la
administracin
de
aspirina
se
recomienda cada 6 u 9 horas> Esta dosificacin en la edad

peditrica
resulta incmoda porque el nio ha de
estar
pendiente de la torta del medicamento durante el horario
escolar. Un rgimen cada 12 horas presenta ms ventajas.

Por un lado le permite tomar al nio la aspirina en su
161
casa, coincidiendo con el desayuno y la cena y por otro

lado le asegura una pausa nocturna de 12 horas.
Durante los ltimos aos se han publicado diversos
resultados sobre la efectividad de los salicilatos, adrain
sitrados en 2 tomas al da. casael st al. (92>, en 1979,
en un estudio realizado en adultos
con AB,
que
seguan
tratamiento con trisalicilato de colina y magnesio, compararon un rgimen cada 8 horas con otro cada 12 horas> Con
este ltimo se obtenan unos niveles de salicilato planoStice total entre 17 y 30 mg/lOO nl, tras 5 das de terapa. La dosis administrada fue de 43
&
>19 ng/kg/da.
Tres aos ms tarde, Buter st al. (90> publicaron

un articulo analizando los resultados de la administracin
de AM tanpomado en
6 sujetos sanOs.
Emplearon un dosis
diaria media de 41,85,4 ng/kg peso (~ DE> y obtuvieron

concentraciones
plasmticas
de
salicilato
total
entre
11,66,5y 234,3 mg/lOO ml (XDE).

En 1985,
Evein et al,
<92>,
en esta ocasin en
pacientes peditricos con ACJ, compararon des pautas de

administracin de AlE <tabletas microencapsuladas), una de
ellas cada 8 horas y la otra cada 12 horas.
Demostraron
que es posible obtener niveles de AS plasmtico por encima

de 15 mg/lOO =1, durante la mayor parte del da, con el
rgimen de 2 tomas al da; la dosis empleada fue de 5612
mg/kg/da. Adems registraron unas concentraciones plasia.ticas de salicilato ms elevadas en la maana y primera
parte del da, Esto puede resultar beneficioso porque la
162
mayora de los pacientes presentan ms molestias durante

la maana <39>.
Los resultados de todos estos trabajos nos decidieron a
utilizar en nuestra
investigacin,
un
rgimen
cada 12 horas. De los 10 nif&os tratados, de esta manera, 6

obtuvieron un C9d~ dentro del margen plasmtico terapeti
oc, otros 3 paciente se encontraron cerca del imite inferior considerado eficaz, ya que presentaron valores entre
12 y 14 mg/lOO ini y slo un paciente mantuvo cifras muy
bajas (CRAS, da S.M.V.
6,6 ng/lOO nl>. En estos 4 ltimos
nube, aunque mejoraron clinicamente,
la dosificacin re
sult insuficiente, Creemos, sin embargo, que este rgimen

0 4 y n~ 9, podra resulcada 12 boras en los pacientes n
tsr efectivo, ya que no se produjeron caldas bruscas en la
C,ASC (Fiqs. 14A y ISA>. Simplemente se recomend incrementar ligeramente la dosis. Por e.1 contrario, los pacientes
n~ 5 y n9 8 presentaron un descenso ms rpido en las concentraciones plasmticas de AS (Fige. lSA y iSA). En estos
2 nifios se modific la dosis y el intervalo de dosis se
reduje a 8 horas.
En el presente estudio, como en el de Kvoin et al>
<92) tambin se observaron mayores concentraciones
plasm-
ticas de salicilato en la primera parte del, da (Fig. 21>.

Algunos autores se han preocupado de los cambios
que se pueden producir en las concentraciones plasmticas
de salicilato, si se modifica el. intervalo de dosis. Caa
163
bro et al,
<44) sugirieron que al increnentar la dosis
fraccionada, para una misma dosis diaria se producen unas

concentraciones plasmticas do salicilato ms elevadas,
con lo cual se aumenta la incidencia de efecto adversos>
Sin embargo, Levy y Giacomin (88) examinaron este problema, por simulacin
computarizada, y observaron que las
diferencias en el tamao de la dosis fraccionada y en el
intervalo de la dosis tienen muy poca influencia sobre las

concentraciones plasmticas de salicilato total, una vez
alcanzado el estado de equilibrio. Los datos de nuestra
investigacin son consistentes con esta conclusin. Para
estudiar las variaciones en las concentraciones plasmticas de salicilato, en un intervalo de 12 horas, se valor
la
relacin entre
plasmticas.
las concentraciones
mxima y minina
Esta relacin en los pacientes de nuestro
estudio que alcanzaron el estado de equilirio, oscil entre 1,23 y 1,31 entre los que se encontraban con niveles
plasmticos de salicilato mayores de 15 ng/lOOml <tabla
XIX, pacientes marcados con un asterisco>. Estos resultados son similares a los del estudio de Pachinan et al, (91>
realizado en nios con ACJ, que fueron tratados con AM,
cada 8 horas, durante 5 das (dosis diaria: 80 mg/kg).
Estos autores comprobaron que con salicilemias mayores de
20 mg/lOOrol la Re. mx:n,in era menor de 1,3 y puede llegar a ser incluso ms pequea si la droga se admsinistra
ms frecuentemente que cada 8 horas, Por tanto, el momento
de la extraccin de una nuestra de sangre, durante un in
164
tervalo de dosis de 8 6 12 horas, no es critico cuando se

esperan concentraciones plasmticas de salicilato total
mayores de 15 mg/lOO nl, ya que no se observan fluctuaciones apreciables en la C,,As. en estos intervalos de dosis de
9 y 12 horas. Sin embargo, con cifras de salictemia bajas
(Tabla XIX, paciente n~ 5) las concentraciones plasmticas
varan ms y la Re, mxtinin puede ser mayor de 2.
Queremos resaltar la escasa incidencia de efectos
adversos en nuestro grupo de paciente>
De todos ellos,
slo un paciente refiri nauseas y en ninguno de los controles hematolgicos se observaron alteraciones atribuibles a la terapia> Esta falta de toxicidad probablemente
est en relacin con las concentraciones plasmticas obtenidas, ya que slo en un caso se obtuvo un
mayor de
30 mg/lOO ml y an as este paciente no refiri ninguna

alteracin txica,
En cuanto a los niveles salivares de salicilato,
el comportamiento fu similar al de las concentraciones
plasintiacas, nc slo por la evolucin semejante de Las
curvas cOncentracin/tiempo, sino tambin por la gran variabilidad interindividual demostrada, mayor proporcionalmente pata las concentraciones salivares (Fig. 21 y 22)>
Tambin se obtuvieron unos valores mayores, en las concentraciones salivares de salicilato durante la primera par-te
del intervalo de dosis,
Como caba esperar de este comportamiento similar
entre las concentraciones salivares y las plasmticas de
165
salicilato, se obtuvo una buena correlacin lineal entre

ambas variables <flg. 26); r= 0,74, P
<
0,00001. Esta co-
rrelacin permite, por interpolactn en la recta de regresin, deducir, a partir del rango plasmtico de salicilato
considerado eficaz <1530 mg/lOO nl), las concentraciones
salivares de AS, que serian eficaces para el tratamiento.
En la figura 26 las flechas indican este margen salivar,
que para la recta dada, estara comprendido entre 0,49 y
2,65 mg/ lOCr,
Varios grupos de investigadores ya haban observado esta dependencia entre la C,AS y la C,AS~, con un mayor
o menor grado de correlacin <132, 135, 136, 137>. En los
trabajos de Grahan y Rowland <132> y en el de Aarons st al
(133), en sujetos sanos, el coeficiente de correlacin fu
mayor de 0,90, sin embargo, en las investigaciones llevadas a cabo por PrezMateo et al,
(136>
y Levy et al,
<137) en pacientes adultos con AB y en niflos con ACJ, res

pectivamente, se obtuvieron unos coeficientes de regresin
algo memores
(r0,74 en el primer caso y rvO,708 en el
segundo,
La determinacin indirecta de salicilato a travs
de la saliva, no slo es indolora, econmica y cmoda sino
que adems permite estimar la concentracin de salicilato
libre en plasna (C,AS
1). Para Levy et al, (137) el grado de
correlacin entre la C,AS y la C,A51 es an mayor que la
165
existente entre la C>AS y la CPASt <r=O,944, p<O,0Ol, frente

a r0,108, p<O,OOl>
Cono se comentaba en el apartado 4.1 de la introduccin, es el AS libre el que tiene actividad farmacolgica y en teora,
seria preferible determinar su concen-
tracin plasmtica en vez de la ePA;. Pero las dificultades tcnicas, el tiempo requerido y el alto costo empleados en su determinacin,
droga
libre,
imitan la determinacin de la
en la nonitorizacin clnica
de rutina,
casos concretos: Por ejemplo, en pacientes con hipoalbuni

nenia, en aquellos con
funcin renal afectada o incluso
quienes estn recibiendo concomitantemente una terapia con

otras drogas que compitan con el AS en los sitios do unin
a las protenas plasmticas <S).
Aparte de demostrar una buena
correlacin entre
las concentraciones salivares y plasmticas de salicilato,

es conveniente, para la monitorizacin indirecta de las
concentraciones
plasmticas
de
AS,
que
la
relacin
se mantenga constante entre diferentes sujetos y

tambin en un mismo individuo a lo largo del tiempo> Este
cociente se
(132,
135,
estudi
135>,
en
los
trabajos
antes
mencionados
existiendo diferencias entre varios de
ellos. Graham y Rowland (132), los primeros en establecer

una buena correlacin entre la C,AS y la C,.As~, estudiaron
3 sujetos sanos, a los que hablan administrado una dosis
de aspirina de 550 ng>
Extrajeron numerosas muestras de
167
sangre y de saliva y los valores medios de las relaciones

C,AS/C~AS~ en los 3 sujetos fueron similares (0,0293, 0,0307
y 0,0394>, siendo muy pequeo el coeficiente de variacin,
en esta relacin, en cada uno <rango del coeficiente de
varlacin:4, a 10,9 %).
En el estudio de Aarons et al, (135)
utiliz
la misma metodologa
en 1977,
se
de Grahais y Rowland para las
detern~inacione5 analticas (130). Se eligieron 2 voluntarios sanos,

horas
a los que se les adxzimistr aspirina cada 8
desde 300 a 1500 mg, hasta alcanzar el estado de
equilibrio.
Se valor la relacin C.AS/C,AS~ en cada una de
las etapas del estudio y dicha relacin, en el primer sujeto, vari slo entre 0,041 y 0,049 y en el segundo entre
0,032 y 0,043.
Los resultados de PrezMateo et al. (136> difieren mucho de los resultados
este trabajo
se estudia
que
tratamiento
seguan
anteriormente
comentados. En
un grupo de 13 pacientes
con IR.
con lAS. A cada paciente
se le
recogi una nuestra de sangre y otra de saliva y la determinacin de la 0.18 y de la CAS se realiz
la fluorescencia
directa>
por lectura de
La XESde la relacin 0.AS/C,AS~
fue de 0,210,04, con un rango de 0,11 a 0,53, valOres 10

veces
superiores
los encontrados
por Grahais y Rowland
para el mismo rango de concentraciones>

La
Investigacin de Levy et al,
<137), cm 1980,
analiza estos datos de manera ms completa, en un grupo de
168
nios
con AtT,
tratados durante 5 das con AAS, cada 9
horas, a una dosis diaria aproximada de 80 mg/kg. El da

65 de tratamiento,
cada
paciente se
le
extrajeron
muestras de sangre y de saliva, a lo largo del intervalo

de dosis de 8 horas> El rango de la relacin CX~/C~~,
en
los 10 nios tratados en este estudio y que alcanzaron el

estado de equilibrio fu de 0,035 a 0,118,
con una 3?ES
O,079t7,5>~~~, cifras algo ms elevadas que las observadas

ero el presente estudio <kES = 0,0411,8>10->, Sin ernbargo,
ambos valores concuerdan bastante con los resultados
publicados por Grehan, y Rowland
(132)
y Aarons et
al>
(135>.
El ntodo de Grahare y Rowland <132), el mtodo de
Brodie (105>
y el mtodo de HPt.C, que hemos utilizado en
nuestro trabajo, son bastante ms especficos que la lectura de la fluorescencia directa que utilizan PrezMateo
et al. (135>. Posiblemente las diferencias en la metodologa puedan explicar las variaciones tan pronunciadas encontradas en la relacin
CAS/c,AS~.
Levy st al. (137> estudiaron tambin la relacin

0PASt (C.AS/c
entre la C,AS y la
9.s1>. Este cociente tuvo una
gran variabilidad tanto intra como interindividualmente,
con diferencias de hasta un 196% para un mismo paciente.
No se mostr en este trabajo la relacin C.AS/C9.S~, solo se
utiliz la relacin
169
Existen otras
cuenta
cuestiones
que
hay que tener
en
en la determinacin indirecta de salicilatos:
Es
conveniente que la relacin entre la concentracin salivar

y plasmtaica de salicilato sea independiente de la tasa
de flujo salivar,
independiente del pH salivar y del pH
plasmtico <o dependiente del pH de manera predecible) e

independiente de la C9.St
Robexte et al. (142> demostraron
que la relacin entre la concentraciones salivar y plasmtica de salicilato es independiente de la tasa de flujo
salivar, en un amplio margen.
Levy
et
al>
<137)
demostraron
que
la
relacin
CEAS/C?ASI, es dependiente de la CRAS, por tanto, al increnentarse
la
C~AS,
d~/%AS. (r0,597, p
tambin
<
se
incrementa
el
cociente
0,05). Estos autores tambin obser-
varon una independencia entre la relacin ~K~/C~A%
y la
C9.St (r0,28, NS). En nuestro estudio se confirm la dependencia entre la CRAS, y la relacin c.AS/C,AS~ (rvO,47,
0000l>
p<0,
En el trabajo de Levy et al> (137) se analiz tambin
la
influencia
de
pH
salivar
sobre
la
relacin
C,AS/C,AS
1. Los valores que se obtuvieron en este cociente
no se relacionaron con los pH salivares en la manera que
propone la teora de Rasmuseen (59), considerando constante el pH plasmtico en 1,4 y asumiendo el equilibrio de la
droga entre la sangre y la saliva.
110
Es importante el momento de la nedicin del pH de

la saliva, ya que si se deja la saliva en reposo se vuelve
alcalina, por prdida de dixido de carbono <128>,
En la
tabla XXIII se comparan los resultados de los pH salivares

obtenidos en el estudio de Levy et al. y los obtenidos en
cpresente trabajo>
Tabla flU. Resultados comparativos del pH salivar en el

estudio de Levy et al. (13?) y en el presente trabajo.
pH en salival < 6.5

Lev
7 st .1.
3
22
1
<1464>
Acitores
fNSO)
<341)
<142>
<4.62)
0
1 (02>
Levy et al.
<137)
>7,5 y <8(
75
>6,5 y C7
>5
>~ y<
20
41
(31,21>
j
<82%>
15
(251)
<4,61)3
Ji
1
<22)
(22)
obtuvieron un porcentaje mayor
de salivas con un pH salivar mayor de 7,5,
probablemente
porque no midieron el pH de la saliva innediatamente que

fu vertida, por el paciente en el tubo de ensayo,
sino
que el pH salivar se midi despus de que la nuestra fuera

extrada del congelador, pudiendo haber perdido dixido de
carbono durante la congelacin y descongelacin.
En los anlisis de regresin, que se realizaron,
en el presente estudio, la relacin C.AS/C,AS~ fue independiente del pu salivar,
Sin embargo,
si dependi del pH
171
urinario de forma inversa, aunque no con un alto grado de

correlacin (r=0,38, p=O,OOE>, como se nuestra en la figura 32. De manera que si aumenta el pH urinario el cociente CiAS/C9.St disminuye.
Por ltimo, queremos analizar la relacin entre el
pH en orina y la CPAS~. Como se desprende de los resultados
(rO,29, 14.8.) no ha existido una dependencia entre ambas
variables <fig. 29>. A primera vista, esto podra resultar
una contradiccin
con
la afirmacin de Levy y Leonards
de que el aclaramiento renal de AS es sutflnente sensible al pH urinario, de forma que con orinas alcalinas
elimina
ms cantidad
Sin embargo,
de esta droga y disminuye
la C,AS~.
analizando los 50 valores obtenidos
muestras de orina,
55
de las
se observa que solamente una muestra
present un pH urinario mayor de 7. por tanto podemos Concluir diciendo que la independencia entre el pH urinario y
la C,,AS~ se linita, slo a los valores de pH obtenidos en
las 50 muestras (rango del pH en orina
5-7,5).
Cono resumen de todo lo comentado hasta ahora, la

determinacin indirecta de AS por medio de la saliva, es
una tcnica muy cmoda, sobre todo en nios 00 ACJ. Aunque existe una buena correlacin entre la CAS y la C,AS~,
la gran
variabilidad observada en la relacin C.AS/C9~St
tanto intra como interindividuaimente y la dependencia de

este cociente respecto a la C~AS~ y al pH en orina, hacen
172
que esta tcnica tenga sus limitaciones. No obstante, puede resultar de mucha utilidad en los pacientes en los que
la extraccin de una muestra de sangre resulte un problema.
fi
VI
CONCLUSIONES
174
VI. CONCLUSIONES
1. Se ha desarrollado un mtodo de HPLC para la detennina

cin de las concentraciones plasnticas y salivares de
AS usando una columna de fase reversa, empaquetada con
ODS
2 <200 x 4,6 aun d.i.), como fase mvil metanol:
cido actico:
agua (400o2:98
y/y)
y deteccin a 237
mm. El mtodo ha resultado especifico, eficaz, rpido y

permite estimar una cantidad limite de analito de 5 ng.
El procedimiento de preparacin de las muestras ha evitado el sublimado del producto.
2. El grupo de pacientes, diagnosticados de Artritis Crnica Juvenil, fue tratado con idntica dosis diaria de
cido acetilsaliclco (79,57 mg/kg/da>,
cada 12 ho-
ras. La aplicacin del mtodo analtico revela una gran

variabilidad en las concentraciones plasmticas de salicilato total en los diferentes pacientes>
3. El 60% de los pacientes tratados con el rgimen de aspirina, antes mencionado,

plasmticas
de
salicilato
presentaron concentraciones
total,
dentro
del
margen
plasmtico considerado teraputicamemte eficaz,
4. La relacin entro las concentraciones
plasmticas de
salicilato total mxima y minina fue menor de 1,3,
en
los pacientes en estado de equilibrio, con salicilemias
175
mayores de 15 mg/lOO ml. No han existido pues grandes

fluctuaciones
cido
en
las
concentraciones
plasmticas,
saliclico total, en el intervalo de
de
12 horas.
Por tanto, el momentO de la extraccin de la muestra de

saliva no result critico en estos pacientes>
5, Se ha encontrado una buena correlacin estadstica entre las concentraciones salivares de cido saliclico y
las totales plasmticas ( rO,74, p<O,OOOOl).
6. La relacin C.AS/C,AS~ ha mostrado grandes oscilaciones

intra e interindividuales.
Dicha relacin depende di-
rectamente de la concentracin plasmtica de cido saliclico total, de tal manera que al aumentar esta ltima,
se incrementa linealmente el valor de la razn
(r0,47,
pO,OOOS>.
7. Existe una relacin inversa entre la razn C,AS/C9.St y

el
(r
pH
s
urinario, que no
0,38, p
puede
ser atribuida
al azar
0,006)
8. A pesar de la buena correlacin demostrada entre la

concentracin salivar de cido saliclico y la concentracin plasmtica de cido saliclico total, la gran
variabilidad
intra
interindividual
en la relacin
C.AS/C,ASt, la dependencia de esta relacin con la con
176
centracin plasmtica de salicilato total y con el pH

urinario, limitan el uso del anlisis de salicilato en
saliva, como mtodo indirecto de anlisis clnico>
~o
obstante, la concentracin salivar de cido saliclico

puede ser una aproximacin prctica a la estimacin de
la concentracin
plasmtica de salicilato
total,
en los
pacientes en que la extraccin do una muestra de sangre

no pueda realizarse.
VII. BIBLIOGRAFIA
178
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Determinacion de La Concentracion Plasmatica y Salivar Del Acido Acetilsalicilico

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Determinacion de La Concentracion Plasmatica y Salivar Del Acido Acetilsalicilico

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UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID

Coleccin Tesis Doctorales. NY 266/91

La Tesis doctoral de D.aii~

Director Dr. D F>4eco r4U. kv-e~rS

habiendo reoJbido la calificacin de

El SecretarIo del Tribunal,

DETERMINACION DE LA CONCENTRACION PLASilATICA Y SALIVAR DE

AUTORA: ELIA ACITORES SUZ

DETERMINACION DE LA CONOENTRACION PLASMATICA Y

ELIA ACITORES 512

Quiero agradecer a las siguientes personas su colaboracin y su ayuda4

Fisiologa Vegetal, de la Facultad de Biologa, de la UCM,

cia como Residente en el Hospital Clnico de San Carlos.

de la Pacfltad de Medicina de la 11CM por facilitarme

y por su influencia en mi formacin

Vegetal de la Facultad de Biologa

por permitir la entrada de muestras de material no vegetal

por su asesoramiento en la metodologa estadstica.

junto a los que pas tantas horas trabajando y

por su ayuda bi-

bliogrfica y econmica y por la gentileza de suministrarnos el AAS en forma de polvo.

como a sus familiares su comprensin y su ayuda.

2. Trataniento de la Artritis Crnica Juvenil,

Determinacin de las concentraciones de salicilato.

Bases para la interpretacin de

2, Toma de muestras de sangre y de saliva.

3. Estimacin del pH salivar y del pH urinario.

7. Preparacin de las disoluciones patrn.

2. Resultados del estudio experimental.

2.2. Resultados globales.

Frmulas estructurales del AS y del AM.

saliva, antes de la inyeccin del residuo

Cronatogramna representativo del anlisis

100 sg. ml~ de OFA.

directa; y 0175 + 3631x, r096

12 horas despus de la administracin de

cin entre ambas <CRAS/ CPAS~), entre O y

12 horas despus de la administracin de

nes salivares de AS (CRAS> y de la relacin entre ambas (C.AS/ C~AS~)> entre O y

mes salivares de AS (GEAS) y de la relacin entre sitas <C.AS/ CPAS~>, entre O y

12 horas despus de la administracin

sitas (C,AS/ C~AS~), entre

12 horas despus de la administracin de

12 horas despus de la administracin de

ron 5 muestras de saliva

el intervalo entre O y 12 horas despus

10 pacientes estudiados. Se obtuvieron 5

Relacin entre la concentracin plasmtica de salicilato total <415,) y el pH en

erina, en los 10 pacientes estudiados. Se

horas despus de la administracin de

erina en cada nio, en el intervalo entre

Formas clnicas de comienzo de la ACJ.

2 3 <G.C.A.). Varicin de las conPaciente n

llan tambin el promedio de las concentraciones plasmticas

y el promedio de las concentraciones

<C,ASIC~AS,), del pH urinario y del pH salivar en el intervalo de O a 12 horas despus

Paciente n5 5 <S.M.V.). Varicin de las concentraciones plasmticas de salicilato total

1), de las concentraciones salivares de

(CRAS/CPAS~), del pH urinario y del pH salivar en el intervalo de O a 12 horas despus

5 6 (5.5.1.). varicin de las conPaciente n

<C.AS/C,,ASt), del pH urinario y del pH salivar en el intervalo de O a 12 horas despus

salivares de salicilato <C~E, en el. intervalo de 12 horas.