3-5
lo que sugiere
que esta poblacin puede obtener un beneficio particular de la prevencin secundaria intensiva.
Un elemento clave en la biopatologa de eventos isqumicos cardiovasculares es el de plaquetas
activadas. 6 La aspirina reduce el riesgo de eventos isqumicos tanto entre los pacientes que
presentan un sndrome coronario agudo y en la prevencin secundaria en pacientes con
antecedentes de infarto de miocardio.
08.11
de los receptores en la prevencin secundaria a largo plazo despus de un infarto de miocardio Sin
embargo, no se ha establecido. Las guas de prctica en los Estados Unidos y Europa actualmente
recomiendan el tratamiento con un P2Y
12
12
antagonista de los
de la terapia ticagrelor: 90 mg dos veces al da, que se ha estudiado previamente en los sndromes
coronarios agudos, 11 y 60 mg dos veces al da, que fue seleccionada para proporcionar un poco
menos, pero sigue siendo consistente, plaquetas inhibicin.
MTODOS
Diseo del estudio y Supervisin
En este estudio doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo,
17
la asignacin al azar en 1161 sitios en 31 pases (vase el anexo complementario, disponible con
el texto completo de este artculo en NEJM.org). El ensayo fue diseado como una colaboracin
entre los Trombolisis en Infarto de Miocardio (TIMI) Grupo de Estudio, los comits ejecutivos y de
direccin, y AstraZeneca, el patrocinador del ensayo (ver el anexo complementario). El protocolo
fue aprobado por el comit de tica pertinentes en cada sitio participante.
La base de datos en bruto se proporcion a la Comisin de Estudio TIMI, que lleva a cabo todo el
anlisis de datos de forma independiente del patrocinador. El primer borrador del manuscrito fue
escrito por los primeros y ltimos autores, y todos los coautores particip en posteriores revisiones
del manuscrito. Los autores del Grupo de Estudio TIMI asumen la responsabilidad de la exactitud e
integridad de los datos y todos los anlisis, as como por la fidelidad de este informe para el
juicioprotocolo (disponible en NEJM.org).
Poblacin de estudio
Los pacientes elegibles haban tenido un infarto de miocardio espontneo de 1 a 3 aos antes de la
inscripcin, eran por lo menos 50 aos de edad, y tena una de las siguientes caractersticas de
alto riesgo adicionales: edad de 65 aos o ms, la diabetes mellitus que requiere medicamento, un
segundo antes infarto de miocardio espontnea, enfermedad coronaria de mltiples vasos, o
disfuncin renal crnica, definida como un aclaramiento de creatinina estimado de menos de 60 ml
por minuto. Los pacientes eran elegibles si no fue planeado uso de un P2Y
12
antagonista de los
tratamiento del estudio 5 das antes del procedimiento y reanudarlo cuando se considere apropiado
por el mdico tratante. Todos los pacientes tenan que tomar aspirina en dosis de 75 a 150 mg al
da.
Puntos Finales
El criterio de valoracin principal de eficacia fue la combinacin de muerte cardiovascular, infarto
de miocardio o un accidente cerebrovascular. Los puntos finales secundarios fueron muerte
cardiovascular y muerte por cualquier causa. Criterios de valoracin de eficacia exploratorios
preespecificados fueron la combinacin de muerte por enfermedad coronaria, infarto de miocardio
o accidente cerebrovascular; los componentes individuales de los puntos finales compuestos; y los
criterios de valoracin adicionales de revascularizacin urgente coronaria, hospitalizacin por
angina inestable y ataque isqumico transitorio. El punto final primario de seguridad fue la
hemorragia mayor TIMI. Otros puntos finales de seguridad incluyen hemorragia intracraneal y
hemorragia
mortal. Las
definiciones
de
los
puntos
finales
se
proporcionan
en
Para controlar el error global de tipo I, alfa se asign a la comparacin de cada dosis ticagrelor con
placebo (con el uso de una correlacin de 0,5 entre las estadsticas de prueba), y un enfoque
Haybittle-Peto se utiliz para tener en cuenta un anlisis interino de la eficacia que se realiz por el
comit de monitoreo de datos independiente, lo que resulta en un nivel de significacin de 0,026
siendo considerado para indicar la significacin estadstica en los anlisis finales. Probabilidades
de eventos se expresan como estimaciones de Kaplan-Meier de incidencia acumulada a los 36
meses. Los cocientes de riesgo y los intervalos de confianza del 95% se generaron con el uso de
una de riesgos proporcionales de Cox modelo, y todos los valores de P reportados son de dos
caras.
RESULTADOS
Los pacientes del estudio, Estudio de Drogas y Seguimiento
Un total de 21,162 pacientes fueron sometidos a la asignacin al azar a partir de octubre de 2010
hasta mayo 2013 (Fig. S1 en el anexo complementario). Las caractersticas al inicio del estudio se
muestran en la Tabla 1 TABLA1. Caractersticas de los pacientes al inicio. La mediana de tiempo desde
el infarto de miocardio calificacin de la aleatorizacin fue de 1,7 aos (rango intercuartlico, 1,22,3); 53,6% de los eventos clasificatorios fueron elevacin del segmento ST infarto de
miocardio. Un total de 83,0% de los pacientes tena antecedentes de intervencin coronaria
percutnea, y el 59,4% tenan enfermedad coronaria de mltiples vasos. Casi todos los pacientes
(99,9%) recibieron la aspirina, que fue dado a una dosis entre 75 mg y 100 mg en el 97,3% de los
pacientes.
Un total de 20.942 pacientes (99,0%) recibieron al menos una dosis del frmaco del estudio. Las
proporciones de pacientes en cada grupo que interrumpe el tratamiento prematuramente durante la
duracin del ensayo fueron 32,0% en el grupo que recibi 90 mg de ticagrelor dos veces al da,
28,7% en el grupo que recibi 60 mg de ticagrelor dos veces al da, y 21,4% en el grupo de
placebo (P <0,001 para la comparacin de cada dosis ticagrelor frente a placebo). La mayora de
los abandonos prematuros en los dos grupos ticagrelor se debieron a eventos adversos (Fig. S1 en
el anexo complementario).
La duracin media de seguimiento fue de 33 meses (rango intercuartlico, 28-37), resultando en
56,004 pacientes-ao de seguimiento. Determinacin del punto final primario fue completa para el
99,2% de los potenciales pacientes-ao de seguimiento.
Eficacia
Las dos dosis cada ticagrelor redujo significativamente, en comparacin con el placebo, el ndice
del punto final primario compuesto de muerte cardiovascular, infarto de miocardio o un accidente
cerebrovascular. Las tasas de Kaplan-Meier a los 3 aos eran 7,85% en el grupo que recibi 90 mg
de ticagrelor dos veces al da, 7,77% en el grupo que recibi 60 mg de ticagrelor dos veces al da,
y 9,04% en el grupo placebo (razn de riesgo para 90 mg de ticagrelor frente a placebo, 0,85; 95%
intervalo de confianza [IC], 0,75-0,96; p = 0,008; hazard ratio de 60 mg de ticagrelor frente a
placebo, 0,84; IC del 95%, 0,74 hasta 0,95, p = 0,004) (Figura 1 FIGURA 1
de
muerte cardiovascular por s sola, pero este efecto no fue significativo (Tabla 2TABLA 2
sobre la base del procedimiento de prueba jerrquico preespecificado, la evaluacin de todos los
dems puntos finales de eficacia fue considerado como exploratoria.
En los anlisis exploratorios, hubo una reduccin significativa, en comparacin con el placebo, en
la tasa de infarto de miocardio tanto con la dosis de 90 mg y la dosis de 60 mg de ticagrelor y una
reduccin significativa, en comparacin con el placebo, en la tasa de accidente cerebrovascular
con la dosis de 60 mg. Anlisis agrupados combinando la dosis de dos ticagrelor grupos se
muestran. Las dos dosis ticagrelor cada redujeron significativamente la tasa de criterio de
valoracin compuesto de muerte por enfermedad coronaria, infarto de miocardio o accidente
cerebrovascular (Tabla 2). La tasa de muerte por cualquier causa no difiri significativamente con
cualquiera de las dosis ticagrelor, en comparacin con el placebo (Tabla 2). Tampoco hubo
diferencias significativas en las tasas de revascularizacin urgente, hospitalizacin por angina
inestable o ataque isqumico transitorio; estos eventos cada ocurrieron en menos de 1,2% de los
pacientes en general y se muestran en la Tabla S1 en el anexo complementario. Estimamos que,
por cada 10.000 pacientes que iniciaron el tratamiento (es decir, en un anlisis por intencin de
tratar), 40 eventos de punto final primario por ao se pueden prevenir con ticagrelor en una dosis
de 90 mg dos veces al da y el 42 End- primaria eventos de punto por ao se pueden prevenir con
ticagrelor en una dosis de 60 mg dos veces al da (vase el anexocomplementario).
No hubo heterogeneidad aparente en la eficacia de ticagrelor en cualquiera de las dosis con
respecto al riesgo de que el punto final primario compuesto en los principales subgrupos. Estos
subgrupos incluyeron edad, sexo, raza, peso, tipo de ndice de infarto de miocardio, el tiempo de
calificar infarto de miocardio a la aleatorizacin, la historia de percutnea coronaria intervencin, la
presencia o ausencia de la diabetes, la presencia o ausencia de multivaso coronaria enfermedad,
la presencia o ausencia de crnica enfermedad renal, la dosis de aspirina, y regin geogrfica (Fig.
S2 en el anexo complementario).
Seguridad
El tipo del punto final primario de seguridad de hemorragia mayor TIMI fue mayor con las dos dosis
ticagrelor que con placebo. Tasas de Kaplan-Meier a los 3 aos eran 2,60% en el grupo que recibi
90 mg de ticagrelor dos veces al da, 2,30% en el grupo que recibi 60 mg de ticagrelor dos veces
al da, y 1,06% en el grupo placebo (razn de riesgo de 90 mg de ticagrelor frente a placebo, 2,69;
IC del 95%, 1,96-3,70; p <0,001; razn de riesgo de 60 mg de ticagrelor frente a placebo, 2,32; IC
del 95%, 1,68-3,21; p <0,001) Seguridad Final Puntos como 3-Year Las estimaciones de Kaplan-Meier.), sin
aparente heterogeneidad entre los principales subgrupos (Fig. S3 en el anexocomplementario). Las
tasas de hemorragia TIMI menor, sangrado que lleva a la transfusin y la hemorragia que conduce
a la interrupcin del frmaco del estudio fueron tambin significativamente mayor con ticagrelor que
con placebo (Tabla 3). Las tasas de hemorragia fatal o no fatal hemorragia intracraneal no difirieron
significativamente entre los dos grupos de dosis ticagrelor y el placebo (Tabla 3). Estimamos que,
por cada 10.000 pacientes que iniciaron el tratamiento (es decir, en un anlisis por intencin de
tratar), 41 TIMI eventos de hemorragia importante por ao seran causados con ticagrelor en una
dosis dos veces al da de 90 mg y 31 hemorragia mayor TIMI eventos por ao podran ser
causados con ticagrelor en una dosis dos veces al da de 60 mg (ver el anexocomplementario).
La disnea fue ms frecuente con las dos dosis ticagrelor, con tasas de 3 aos de eventos de
18,93% en el grupo que recibi 90 mg de ticagrelor dos veces al da, 15,84% en el grupo que
recibi 60 mg de ticagrelor dos veces al da, y 6,38% en el grupo placebo (P <0,001 para cada
dosis ticagrelor frente a placebo) (Tabla 3). La mayora de los episodios con ticagrelor eran o leve
(58,1%) o moderada (36,9%) en severidad. Las tasas de disnea que conduce a la interrupcin del
frmaco del estudio eran 6,5% en el grupo que recibi 90 mg de ticagrelor dos veces al da, 4,55%
en el grupo que recibi 60 mg de ticagrelor dos veces al da, y 0,79% en el grupo placebo (p <
0,001 para cada dosis ticagrelor frente a placebo) (Tabla 3). No hubo diferencias notables entre los
dos grupos de dosis ticagrelor y placebo en las tasas de eventos adversos renales o
bradyarrhythmic; Sin embargo, los eventos adversos de la gota fueron significativamente ms
frecuentes con ticagrelor que con placebo (Tabla 3). Las tasas de eventos adversos generales,
eventos adversos graves, y las causas no cardiovasculares de muerte se enumeran en la Tabla S2
en el anexo complementario.
DISCUSIN
Los pacientes que han sufrido un infarto de miocardio se mantienen en mayor riesgo de eventos
isqumicos en el largo plazo.
3.5
12antagonista
12-15
12
sugerido un beneficio para una mayor duracin del tratamiento antiplaquetario ms intensivo. 11,1821
Sin embargo, un ensayo dedicado de prevencin a largo plazo con clopidogrel en un fondo de la
22
24
12
receptores
bloqueo despus de 12 meses de terapia y que DAPT incluy slo a los pacientes que no haban
tenido una hemorragia clnicamente significativa y fueron capaces de seguir tomando un
P2Y 12receptores antagonista, lo que tendera a reducir al mnimo sus complicaciones
hemorrgicas. En PEGASUS-TIMI 54, en comparacin, la mayora de los pacientes comenzaron el
tratamiento con ticagrelor despus de una interrupcin de la terapia antiplaquetaria dual, ya que la
mayora de los pacientes se inscribieron cerca de 2 aos despus de un infarto de miocardio, y los
pacientes no fueron necesariamente excluidos del juicio si hubieran tenido una intervenir episodio
de sangrado o evento cardiovascular (excepto un infarto de miocardio recurrente). No obstante, en
trminos generales, los dos ensayos mostraron que la prolongada P2Y
12
bloqueo de los
11
matriculados pacientes con sndromes coronarios agudos en los que la disnea transitoria se asocia
con frecuencia con su enfermedad aguda, en contraste con los pacientes estables en el ensayo
actual, en el que el inicio de la disnea sera ms sorprendente y por lo tanto sera ms probable
que conduzca a la interrupcin.
Las dos dosis ticagrelor se asociaron con una magnitud similar de eficacia en el anlisis por
intencin de tratar. Sin embargo, las tasas de sangrado y la disnea fueron numricamente
inferiores con la dosis de 60 mg de ticagrelor que con la dosis de 90 mg, lo que resulta en una
menor tasa de interrupcin del frmaco del estudio y un mejor perfil de seguridad con la dosis de
60 mg. As, en general, la dosis de 60 mg puede ofrecer un atractivo perfil de riesgo-beneficio,
aunque estas diferencias no fueron significativas. Las dos dosis ticagrelor fueron estudiados en un
fondo de la aspirina en dosis bajas, como se recomienda para los pacientes con cardiopata
isqumica estable. 25,26
En conclusin, la adicin de ticagrelor, en una dosis de 90 mg dos veces al da o 60 mg dos veces
al da, a dosis bajas de aspirina redujo el riesgo de muerte cardiovascular, infarto de miocardio o un
accidente cerebrovascular y el aumento en el riesgo de hemorragia mayor TIMI entre los pacientes
que haba tenido un infarto de miocardio de 1 a 3 aos antes.