Anda di halaman 1dari 17

2

KATA PENGANTAR

Puji Syukur atas rahmat Tuhan Yang Maha Kuasa, karena atas Kehendak-Nya penulis
dapat menyelesaikan Paper dengan judul Sindrom Paraneoplastik pada Kanker Paru.
Paper ini dibuat sebagai salah satu tugas dalam Kepaniteraan Klinik Senior
(KKS) di bagian Ilmu Penyakit Paru. Pada kesempatan yang baik ini, penulis
mengucapkan banyak terima kasih kepada dr. Supiono, Sp.P, dr. Ruswardi,
Sp.P, dr. Wahyudi, Sp.P, dan dr. Sri Rezeki, Sp.P, selaku pembimbing
Kepaniteraan Klinik Senior (KKS) di bagian Ilmu Penyakit Paru di RSU Haji Medan,
yang telah memberikan masukan yang berguna dalam proses penyusunan paper ini.
Mengingat pengetahuan dan pengalaman penulis serta waktu yang
tersedia untuk menyusun paper ini sangat terbatas, penulis sadar masih banyak
kekurangan baik dari segi isi, susunan bahasa maupun sistematika penulisannya.
Untuk itu kritik dan saran pembaca yang bersifat membangun sangat penulis harapkan.
Penulis berharap kiranya paper ini dapat menjadi masukan yang berguna dan bisa
menjadi informasi bagi tenaga medis dan profesi lain yang terkait dengan masalah
kesehatan pada umumnya.

Medan,

September 2015

Penulis

DAFTAR ISI
HALAMAN JUDUL ...................................................................................
KATA PENGANTAR ..................................................................................
DAFTAR ISI ...............................................................................................

i
ii
iii

BAB I PENDAHULUAN ...........................................................................


1.1 Latar Belakang ...............................................................................

1
1

BAB II TINJAUAN PUSTAKA .................................................................


2.1. Definisi Sindrom Paraneoplastik...................................................
2.2. Epidemiologi .................................................................................
2.3. Patofisiologi Sindrom Paraneoplastik............................................
2.4. Klasifikasi Sindrom Paraneoplastik ..............................................
2.5. Neurological Paraneoplastic Syndrome .......................................
2.6. Non-Neurological Paraneoplastic Syndrome ................................
BAB III SIMPULAN...................................................................................
DAFTAR PUSTAKA
BAB I
PENDAHULUAN
Sindroma paraneoplastik adalah kelompok gangguan klinis yang
terkait dengan penyakit keganasan yang tidak langsung berkaitan
dengan efek fisik dari tumor primer atau metastasisnya. Sindroma
ini mungkin terjadi karena produksi tumor zat yang secara langsung
atau tidak langsung menyebabkan gejala gejala yang jauh, deplesi
dari substansi normal yang mengarah ke manifestasi paraneoplastik
atau respon host terhadap tumor yang menghasilkan sindroma
tersebut.
Salah satu sindrom paraneoplastic terjadi pada kanker paru, dan
mungkin manifestasi pertama dari penyakit ataupun kekambuhan.
Fenomena
langsung,

paraneoplastic
obstruksi,

tidak

ataupun

berhubungan
metastasis.

dengan

Kanker

paru

invasi
dan

khususnya kanker paru sel kecil (SCLC) adalah kanker yang paling
umum

berhubungan

dengan

sindrom

paraneoplastic.

Namun,

beberapa sindrom paraneoplastic lebih sering ditemukan pada


kanker paru bukan sel kecil (NSCLC).
Luasnya sindrom paraneoplastic tidak berhubungan dengan ukuran
tumor

primer.

Dalam

beberapa

kasus

mungkin

mendahului

diagnosis keganasan sementara dalam kasus lain dapat terjadi di


akhir perjalanan penyakit atau mungkin itu muncul sebagai gejala
pertama kekambuhan. Jika pasien kanker paru memiliki sindrom
paraneoplastic biasanya pasien tersebut menderita hanya satu
sindrom.

Data

literatur

menyebutkan

sindrom

paraneoplastic

multiple pada pasien yang sama jarang dan sebagian besar


dijelaskan dalam laporan kasus

BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
2.1. Definisi Sindrom Paraneoplastik
Sindrom paraneoplastic adalah kumpulan gejala yang merupakan
akibat dari adanya kanker dalam tubuh, tetapi bukan karena
adanya sel kanker lokal. Fenomena ini dimediasi oleh faktor
humoral (oleh hormon atau sitokin) yang disekresikan oleh sel-sel
tumor

atau

dengan

respon

imun

terhadap

tumor.

Sindrom

paraneoplastic yang khas berada antara usia setengah baya sampai


pasien yang lebih tua, dan mereka yang paling sering dengan
kanker paru, payudara, ovarium atau sistem limfatik (limfoma).
Kadang-kadang
sebelum

gejala

diagnosis

sindrom

keganasan,

paraneoplastic
yang

telah

menunjukkan
dihipotesiskan

berhubungan dengan patogenesis penyakit. Dalam paradigma ini,


sel-sel tumor mengekspresikan jaringan-dibatasi antigen (seperti
protein saraf), memicu respon imun anti-tumor yang mungkin
sebagian

atau,

jarang,

benar-benar

efektif

dalam

menekan

pertumbuhan dan gejala tumor. Pasien kemudian menjadi perhatian


klinis ketika respon imun tumor ini istirahat toleransi kekebalan
tubuh dan mulai menyerang jaringan normal yang menyatakan
bahwa (misalnya neuron) protein.
2.2. Epidemiologi
Sindrom paraneoplastic terjadi pada sekitar 10% - 15% dari pasien
dengan

penyakit

ganas.

Meskipun

relative

jarang,

sindrom

paraneoplastic penting untuk dikenali, karena beberapa alasan:

1. Sindrome ini mungkin mewakili manifestasi awal dari sebuah


neoplasma tersembunyi.
2. Pada pasien yang terkena, sindrome ini dapat mewakili
masalah

klinis

yang

signifikan

dan

bahkan

mungkin

mematikan.
3. Sindrome ini mungkin menyerupai penyakit metastatik dan
karena itu mengacaukan pengobatan.
4. Sindrome ini dapat berfungsi sebagai marker tumor pada
pasien

yang

kekambuhan,

diobati
atau

pada

sebelumnya
pasien

untuk

yang

mendeteksi

menjalani

terapi

adjuvant untuk memandu pengobatan lebih lanjut.


3.3. Patofisiologi Sindrom Paraneoplastik
Patofisiologi sindrom paraneoplastic adalah kompleks dan menarik.
Ketika tumor muncul, tubuh dapat menghasilkan antibodi untuk
melawannya dengan cara mengikat dan menghancurkan sel-sel
tumor. Sayangnya, dalam beberapa kasus, antibodi ini bereaksi
silang dengan jaringan normal dan menghancurkannya, yang dapat
mengakibatkan gangguan paraneoplastic. Misalnya, antibodi atau
sel T diarahkan terhadap tumor keliru dan menyerang sel-sel saraf
yang normal. Deteksi antibodi anti-saraf paraneoplastic pertama
kali dilaporkan pada tahun 1965.
Dalam kasus lain, sindrom paraneoplastic hasil dari produksi dan
pelepasan zat aktif fisiologis oleh tumor. Tumor dapat menghasilkan
hormon, prekursor hormon, berbagai enzim, atau sitokin. Beberapa
kanker menghasilkan protein yang dianggap fisiologis dalam rahim
oleh sel embrio dan janin tetapi tidak untuk sel dewasa normal. Zatzat ini dapat berfungsi sebagai penanda tumor (misalnya antigen
Carcinoembryonic

[CEA],

alpha-fetoprotein

[AFP],

karbohidrat

antigen 19-9 [CA 19-9]). Lebih jarang, tumor dapat mengganggu


jalur metabolisme normal atau metabolisme steroid. Akhirnya,
beberapa sindrom paraneoplastic sifatnya idiopatik.

2.4. Klasifikasi Sindrom Paraneoplastik


Sindrom

paraneoplastic

secara

umum

dapat

diklasifikasikan

menjadi neurologis dan non-neurologis, dan non-neurologis dapat


dibagi lagi menjadi beberapa subtype
Non-neurologic
Endocrinophathy

Neurologic
Lambert-Eaton

Cushing Syndrome
SIADH
Hypercalcemia
Hypoglycemia

myasthenic
Carcinoid syndrome
Syndrome
Polycythemia
Paraneoplastic cerebellar
Degeneration
Encephalomyelitis
Limbic encephalitis
Mucocutaneous

Hematological
Granulocytosis
Polycythemia
Trousseau sign
Nonbacterial thrombotic
endocarditis
Anemia

Others

Brainstem encephalitis
Paraneoplastic
Opsoclonus

Anti-NMDA receptor
Encephalitis
Polymyositis

Infection-

Fever

associated

Not infection-

Acanthosis nigricans
Dermatomyositis

Membranous

Leser-Trlat sign
Necrolytic migratory
Erythema

osteomalacia
Stauffer syndrome

glomerulonephritis
Tumor-induced

associated

Sweet's syndrome
Florid cutaneous
Papillomatosis
Pyoderma gangrenosum
Acquired generalized
Hypertrichosis

2.5. Neurological Paraneoplastic Syndromes


2.5.1. Lambert-Eaton myasthenic syndrome (LEMS)
Kanker Penyebab Utama: Kanker Paru Sel Kecil (SCLC)
Mekanisme Penyebab: Immunologic
Merupakan gangguan autoimun langka yang ditandai dengan
kelemahan otot pada tungkai, hiporefleksia, dan disautonomia.
Merupakan hasil dari reaksi autoimun, dimana antibodi terbentuk
pada voltage-gated calcium channels di neuromuscular junction.
Sekitar 60% dari mereka dengan LEMS memiliki keganasan, kanker
paru-paru sel kecil paling umum; Oleh karena itu dianggap sebagai
sindrom paraneoplastic. Orang yang terkena LEMS biasanya lebih
dari 40, meskipun dapat terjadi pada semua usia. Diagnosis
biasanya dikonfirmasi dengan elektromiografi dan tes darah; hal ini
juga

membedakannya

dari

myasthenia

gravis,

penyakit

neuromuskular autoimun terkait. Jika penyakit ini berhubungan


dengan kanker, pengobatan langsung ke kanker sering mengurangi
gejala LEMS. Pengobatan lain yang sering digunakan adalah steroid,
azathioprine dan imunoglobulin intravena, yang menekan sistem
kekebalan tubuh, dan pyridostigmine dan 3,4-Diaminopyridine,
yang

meningkatkan

transmisi

neuromuskular.

Kadang-kadang,

pertukaran plasma diperlukan untuk menghapus antibodi.


2.5.2. Paraneoplastic Cerebellar Degeneration
Kanker Penyebab Utama: lung, ovarian cancer, breast
carcinoma
Mekanisme Penyebab: --PCD dipercaya sebagai akibat dari reaksi autoimun yang ditujukan kepada
komponen sistem saraf pusat (khususnya sel Purkinje). Hal ini diduga
dipicu ketika sel-sel tumor (paling sering ovarium atau kanker payudara)
mengeluarkan protein yang biasanya dikeluarkan dalam otak (ini adalah
Purkinje neuronal protein disebut cdr2). Hal ini diyakini memicu respon
imun anti-tumor yang tidak hanya signifikan secara klinis, tetapi juga
respon imun anti-saraf. Pasien biasanya mengeluh pertama kesulitan
dengan berjalan, yang berlangsung berminggu-minggu sampai berbulanbulan. Diplopia dan vertigo mungkin gejala awal.
Hilangnya kecekatan, dysarthria, dan oscillopsia yang terkait dengan
nystagmus

muncul.

Gangguan

ini

biasanya

meninggalkan

pasien

kecacatan. Sistem motorik halus atau disfungsi kognitif dapat muncul.


Pencitraan mungkin menunjukkan difus atrofi cerebellum, tapi kontras
meningkatkan lesi atau luka dengan efek massa bukan bagian dari PCD.
Pengujian

CSF

biasanya

menunjukkan

pleositosis

limfositik

dan

konsentrasi protein sedikit meningkat selama fase awal dari gangguan.

PCD membuat pasien tidak bisa berjalan, dan disartria sering parah.
Setelah gangguan mencapai tahap ini, pengobatan dengan imunosupresi
atau pengobatan yang efektif dari keganasan jarang menghasilkan
perbaikan yang signifikan. Pasien dengan PCD dan limfoma Hodgkin ini
didominasi laki-laki dan lebih muda dari betina. Gangguan sering
berkembang pada pasien yang telah dirawat karena limfoma Hodgkin.
Jenis PCD juga tampaknya menjadi heterogen molekuler. PCD yang terkait
dengan limfoma Hodgkin tampaknya memiliki prognosis yang lebih baik
untuk pemulihan. Perbaikan spontan terlihat pada 15% kasus dalam satu
rangkaian,

dan

satu

pasien

meningkat

secara

signifikan

dengan

pengobatan yang efektif limfoma Hodgkin.

2.5.3. Polymyositis
Kanker Penyebab Utama: Squamous Cell Carcinoma
of the Lung, Thymic Carcinoma
Mekanisme Penyebab: --Ini adalah jenis peradangan kronis dari otot-otot (myopathy
inflamasi) yang berhubungan dengan dermatomiositis dan inklusi
tubuh myositis. Etiologi polymyositis tidak diketahui dan mungkin
multifaktorial, mungkin berhubungan dengan faktor autoimun,
genetik, dan virus. Dalam kasus yang jarang terjadi, penyebabnya
diketahui menular, terkait dengan patogen yang menyebabkan
penyakit

Lyme,

toksoplasmosis,

dan

agen

menular

lainnya.

Polimiositis biasanya dianggap non-fatal.


Sebuah hipotesis bahwa cedera awalnya disebabkan pelepasan otot
auto antigen, yang kemudian diambil oleh makrofag dan disajikan
untuk CD4 + sel TH. Sel TH diaktifkan untuk mensintesis IFN- yang

merangsang makrofag semakin jauh inflamasi mediator rilis seperti


IL-1 dan TNF-
2.6. Non-Neurological Paraneoplastic Syndromes
2.6.1. Cushing syndrome
Kanker Penyebab Utama: Small-cell lung cancerm,
Pancreatic carcinoma, Neural tumors, Thymoma
Mekanisme Penyebab: Ectopic ACTH and ACTH-like
substance
ACTH dapat disekresi berlebihan pada pasien-pasien dengan
neoplasma

yang

memiliki

kapasitas

melepaskan peptide mirip ACTH

untuk

baik

menyintesis

secara

kimia

dan

maupun

fisiologik. ACTH yang berlebihan dihasilkan dalam keadaan ini


menyebabkan

rangsangan

yang

berlebihan

terhadap

sekresi

kortisol oleh korteks adrenal, dan disebabkan oleh penekanan


pelepasan ACTH hipofisis. Jadi, kadar ACTH yang tinggi pada
penderita

ini

hipofisisnya.
sekresi

berasal
Sejumlah

ektopik

berkembang

dari

dari

neoplasma,

besar

ACTH.

neoplasma

bukan

dari

dapat

menyebabkan

Neoplasma-neoplasma

ini

jaringan-jaringan yang berasal

kelenjar
biasanya

dari

lapisan

neuroektadermal selama perkembangan embrional. Karsinoma sel


paru,

karsinoid

dipankreas,

bronchus,

merupakan

timoma,

dan

contoh-contoh

tumor
yang

sel-sel
paling

pulau
sering

ditemukan. Beberapa tumor ini mampu menyekresi CRH ektopik.


Pada keadaan ini, CRH ektopik merangsang sekresi ACTH hipofisis,

10

yang menyebabkan terjadinya sekresi kortisol secara berlebihan


oleh korteks adrenal.
Diagnosis

banding

pasien

dengan

hiperkortisolisme

meliputi

penyakit Cushing, disfungsi adrenal, produksi ACTH ektopik, dan


hormon corticotropin-releasing (CRH) berlebih. Kelebihan produksi
pada hipofisis (penyakit Cushing) adalah penyebab tersering yakni
lebih dari 55% pasien, diikuti disfungsi adrenal, produksi ACTH
ektopik (terjadi pada 11% sampai 25%), dan CRH berlebihan, yang
cukup langka. Tanda dan gejala hiperkortisolisme klasik meliputi
truncal obesity, purple striae, hipertensi, kelelahan, moon face,
buffalo hump, kelemahan, depresi, amenore, hirsutisme, penurunan
libido, osteopenia, osteoporosis, gangguan penyembuhan luka,
gangguan toleransi glukosa diabetes, mudah memar, dan edema.
Sebaliknya, produksi ACTH ektopik dari SCLC menyebabkan miopati
dengan kelemahan, pengecilan otot, penurunan berat badan,
hiperpigmentasi, dan hipokalemia.
2.6.2. Syndrome of inappropriate antidiuretic hormone
(SIADH)
Kanker Penyebab Utama: small-cell lung cancer, CNS
malignancies
Mekanisme Penyebab: antidiuretic hormone
Sindrom antidiuretik hipersekresi hormon (SIADH) ditandai dengan
pelepasan berlebihan hormon antidiuretik (ADH atau vasopresin)
dari kelenjar hipofisis posterior atau sumber lain. Hasilnya adalah
hiponatremia dan terkadang kelebihan cairan. Hal ini biasanya

11

ditemukan pada pasien yang didiagnosis dengan karsinoma sel kecil


paru-paru,

pneumonia,

tumor

otak,

trauma

kepala,

stroke,

meningitis, dan ensefalitis.


Hormon Antidiuretik (ADH) bekerja pada sel-sel duktus koligentes
ginjal

untuk

meningkatkan

permeabilitas

terhadap

air.

Ini

mengakibatkan peningkatan reabsorbsi air tanpa disertai reabsorbsi


elektrolit. Air yang direabsorbsi ini meningkatkan volume dan
menurunkan osmolaritas cairan ekstraseluler (CES). Pada saat yang
sama

keadaan

ini

menurunkan

volume

dan

meningkatkan

konsentrasi urine yang diekskresi.


Pengeluaran berlebih dari ADH menyebabkan retensi air dari
tubulus ginjal dan duktus. Volume cairan ekstra selluler meningkat
dengan hiponatremi delusional. Dimana akan terjadi penurunan
konsentrasi air dalam urin sedangkan kandungan natrium dalam
urin tetap, akibatnya urin menjadi pekat.
Dalam keadaan normal, ADH mengatur osmolaritas serum. Bila
osmolaritas

serum

menurun,

mekanisme

feedback

akan

menyebabkan inhibisi ADH. Hal ini akan mengembalikan dan


meningkatkan ekskresi cairan oleh ginjal untuk meningkatkan
osmolaritas serum menjadi normal.
2.6.3. Hypercalcemia
Kanker Penyebab Utama: Lung cancer (typically squamous
cell), Breast carcinoma, Renal carcinoma, Multiple myeloma
(may occur independent of osteolytic lesions), Adult T cell
leukemia/lymphoma, Ovarian carcinoma
Mekanisme Penyebab: PTHrP (Parathyroid hormone-related

12

protein), TGF-, TNF, IL-1


Hiperkalsemia

sering

hiperkalsemia

humoral

didapatkan
adalah

pada

suatu

keganasan.Malignansi

sindrom

klinik

dengan

peningkatan kadar kalsium akibat sekresi faktor kalsemik oleh sel


kanker. Istilah malignansi hiperkalsemia humoral saat ini dibatasi
pada

hiperkalsemia

akibat

peningkatan

produksi

PTHrP.

Penderitanya diperkirakan sekitar 80% dari semua penderita


hiperkalsemia pada keganasan.
Parathyroid

Hormone-related

Protein

merupakan

penyebab

hiperkalsemia pada keganasan. Protein ini memiliki 8 dari 13 asam


amino pertama yang sama dengan PTH, sehingga dapat pula
mengaktifkan
biologiknya

reseptor
sama,

PTH,

mengakibatkan

seperti

menyebabkan

beberapa

aksi

hiperkalsemia,

hipofosfatemia, dan peningkatan resorpsi tulang oleh osteoklas.


Perbedaannya yaitu PTH meningkatkan reabsorpsi kalsium di
tubulus

ginjal,

sedangkan

PTHrP

tidak,

sehingga

terjadi

hiperkalsiuri. PTHrP tidak meningkatkan produksi 1,25(OH)2D dan


absorpsi kalsium di ginjal. PTH meningkatkan aktifitas osteoblas dan
osteoklas,

sedangkan

PTHrP

hanya

meningkatkan

aktifitas

osteoklas, sehingga resorpsi tulang tidak diimbangi oleh formasi


yang adekuat. Malignansi hiperkalsemia humoral paling sering pada
karsinoma sel skuamosa (paru-paru, esofagus, serviks, kepala dan
leher), kanker ginjal, kandung kemih dan ovarium, yang secara
spesifik menghasilkan PTHrP.
Faktor-faktor

lain

yang

dapat

merangsang

resorpsi

tulang

osteocalstic dan menyebabkan hiperkalsemia termasuk interleukin


(IL) -1, IL-6, mengubah faktor pertumbuhan alpha (TGF-), tumor

13

necrosis

factor

alpha

(TNF-),

dan

faktor

koloni

granulosit

stimulating (G-CSF).
Gejala hiperkalsemia termasuk anoreksia, mual, muntah, sembelit,
lesu,

poliuria,

polidipsia,

dan

dehidrasi.

Jika

tidak

diobati

hiperkalsemia dapat terjadi gagal ginjal dan nefrokalsinosis bahkan


sampai koma. Pasien dengan gejala kalsium serum 3 mmol / L
diperlukan pengobatan yang meliputi hidrasi dan bisphosphonate.
2.6.4. Acanthosis nigricans
Kanker

Penyebab

Utama:

Gastric

carcinoma,

Lung

carcinoma, uterine carcinoma


Mekanisme Penyebab: Immunologic, secretion of EGF
Akantosis nigrikan adalah penyakit kulit yang ditandai penebalan
pada kulit dengan tekstur seperti beludru di area lipatan, terutama
daerah leher, axial atau paha, disertai hiperpigmentasi, kesan kulit
kotor dan asimptomatik. Penyakit ini dapat terjadi karena factor
herediter, obesitas, berhubungan dengan gangguan endokrin, obat
ataupun malignansi. Acanthosis nigricans ditandai oleh lesi kulit
hiperpigmentasi, tebal, dan berlapis-lapis. Lesi dapat timbul pada
berbagai tempat di tubuh, terutama daerah lipatan seperti bagian
belakang leher, ketiak, inguinal, siku, dan di bawah payudara.
Papilomatosis sering ditemukan pada permukaan kulit dan mukosa.
Terkadang ditemukan skin tag pada lesi AN atau kulit di sekitarnya.
Dapat disertai gatal. Acanthosis nigricans terkadang dapat timbul
pada membrane mukosa mulut, nasal, dan esofagus serta dapat
mengenai konjungtiva dan kelopak mata. Perubahan kuku seperti

14

hiperkeratosis dan leukokonikia juga pernah dilaporkan. Manifestasi


klinis AN maligna sulit dibedakan dengan AN benigna, akan tetapi
AN maligna biasanya timbul pada pasien tengah baya, tidak gemuk
dan lesinya timbul secara mendadak.

15

BAB III
SIMPULAN
Sindrom paraneoplastic yang umum pada pasien kanker paru-paru.
Beberapa sindrom paraneoplastic dapat mempengaruhi fungsi
organ dan kualitas hidup. Mengobati kanker yang mendasari adalah
langkah pertama. Namun, terapi spesifik juga mungkin diperlukan.

DAFTAR PUSTAKA
1. Abdurrahman, PK., Ahmed, HH., Siddiq, SO., Hamakarim, SK.
Paraneoplastic

Syndrome.

Tersedia

http://www.scribd.com/paraneoplasticsyndrome/

pada:
diunduh

tanggal 20 september 2015.


2. Heinemann, S., Zabel, P., Hauber, HP. Paraneoplastic
syndromes in lung cancer. Tersedia pada: http://www.cancertherapy.org/ diunduh tanggal 20 September 2015.
3. Ginayah, M., Sanusi, H. Hiperkalsemia. Tersedia pada:

http://www.kalbemed.com/Portals/6/1_09_184Hiperkalsemia.
pdf/ diunduh tanggal 20 September 2015