Pontificia Universidad Catlica de Chile

College Ciencias Naturales y Matemticas

Seminario de Investigacin de Patologas

Progeria
Sndrome de Hutchinson-Gilford

Integrantes: Stephania Oyeneder

Javier Ponce
Francisca Ramrez
Javiera Serman
Isabel Vega
Fecha: viernes 12 de junio del 2015
Curso: Biologa de la clula 141-C
Profesor: Alicia Minniti
Ayudantes: Sofa Cubillos
Yair Serman
Camila Ibarra

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ndice

Introduccin Pgina n3
Desarrollo Pginas n 4-6
Conclusin... Pgina n 7
Referencias Bibliogrficas. Pgina n8

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Introduccin

La progeria es una enfermedad gentica rara, incurable y fatal caracterizada por un

envejecimiento prematuro y brusco. Existen distintos sndromes progeroides, el ms
comn es el sndrome de Hutchinson-Gilford ms conocido como progeria infantil. Los
nios que padecen esta enfermedad se reconocen porque comparten rasgos similares
tales como ojos saltones, nariz puntiaguda, cabeza grande y venas visibles. Los
sntomas que presenta la progeria son la prdida de cabello, el crecimiento lento,
alteracin en la integridad del tejido conectivo, entre otros. Los nios con HGPS
(Hutchinson-Gilford progeria syndrome) tienen un desarrollo fetal normal y nacen con
apariencia saludable, sin embargo, entre los 18 y 24 meses comienzan a expresarse
rasgos de envejecimiento prematuro. Estudios indican que de cada 4 millones de
nacimientos 1 nio presenta esta enfermedad (Gonzlez, 2014).
Durante aos los cientficos han desarrollado teoras sobre la progeria y sus causas a
nivel molecular. Esta informacin ha contribuido en gran medida a imaginar una posible
solucin a esta terrible enfermedad, lo que aliviara tanto los dolores fsicos como
emocionales del nio o adolescente y sus seres queridos. La media de fallecimiento
est entre los 8 y los 21 aos, siendo los problemas cardacos el motivo de
fallecimiento de la mayora de ellos (Gonzlez, 2014).
Estos nios no sufren de la enfermedad de Alzheimer, de cataratas, ni de los cnceres
tpicos del envejecimiento. Adems, rganos como riones, pulmones, sistema
digestivo, hgado, mdula sea o cerebro no se ven afectados por el HGPS. Cabe
destacar que los nios con progeria no presentan alteraciones neurolgicas, por este
motivo su desarrollo cognitivo y emocional no se correlaciona con su envejecimiento
fenotpico (Gonzlez, 2014).
En esta investigacin desarrollaremos los aspectos claves que ayuden a entender el
origen de esta enfermedad. Nos enfocaremos en el ms comn de los sndromes
progeroides: el sndrome de Hutchinson-Gilford mejor conocido como progeria infantil.
Analizaremos en primer lugar el origen de esta patologa desde el punto de vista
celular, explicaremos qu organelo(s) es(son) afectado(os), debido a qu compuesto
celular y de qu forma todo esto afecta a la clula. En segundo lugar nos centraremos
en las terapias y propuestas disponibles hoy en da para ayudar en lo posible a
personas que sufren de esta enfermedad, ya que est comprobado que los sndromes
progeroides no tienen cura (Gonzlez, 2014).

Desarrollo

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El origen de la Progeria nace de las alteraciones en la lmina nuclear, esta estructura

est constituida por lamentos intermedios (lminas A, B y C). La lmina nuclear
mantiene la estructura de la envoltura nuclear, determina la posicin de los poros
nucleares y da soporte para diversas reacciones asociadas a ella ya que conforma una
plataforma estructural que conecta el ncleo con el citoesqueleto de la clula por lo que
inuye en la actividad de distintas protenas que regulan el ciclo celular, la replicacin y
transcripcin del DNA. (Genoveva, 2014, p.433)
Las deciencias de estas lminas producen un grupo de enfermedades muy
heterogneas denominadas Laminopatas. A nivel molecular, estas deciencias son
causadas por mutaciones en el gen LMNA que codica para las lminas de tipo A y C.
La Laminopata progeroide ms ampliamente estudiada es el sndrome de Hutchinson
Gilford o Progeria infantil. (Genoveva, 2014, p.433)
El LMNA es un gen autosmico y si presenta mutaciones se traduce en la produccin
de una lmina A incorrecta denominada Progerina. La estructura anmala de una
lmina nuclear A altera la carioteca y en consecuencia se altera el proceso de divisin
celular. Esta es la razn por la cual los tejidos no presentan una renovacin normal, lo
que produce el deterioro de las clulas y el envejecimiento temprano. (Genoveva, 2014,
p.433)
Las personas que sufren de Progeria presentan clulas con deformaciones nucleares,
cambios estructurales como herniaciones y lbulos, que derivan en alteraciones
moleculares en la organizacin de cromatina lo que se significa que el DNA tiene una
predisposicin a rupturas en su doble hlice y una sealizacin errnea para su
reparacin, que induce a la muerte celular. (Genoveva, 2014, p.433)
El gen (LMNA) localizado en el cromosoma 1, codifica a las lminas A y C mientras
que la B es codicada por el gen (LMNB) que est ubicado en el cromosoma 5. El que
contiene la informacin para la sntesis de la lmina C es el ARN mensajero (ARNm) el
cual se forma por la transcripcin de LMNA hasta el exn 10, mientras que el otro gen
para la lmina A contina la transcripcin hasta el exn 12. Posteriormente estos dos
transcritos son traducidos en los ribosomas que estn en el citoplasma y originan las
lminas: A o C. La lmina A se considera como una lmina C a la que se le aade un
segmento extra de 77 aminocidos. Se sintetiza la lmina A como un precursor
denominado prelmina-A que, en su segmento carboxilo-terminal posee 4 aminocidos
(CAAX), donde C es cistena, A corresponde a un aminocido aliftico (su cadena
lateral es hidrocarbonada) y X a un aminocido cualquiera. El segmento CAAX induce
un proceso meticuloso de modicaciones postraduccionales (farnesilacin, metilacin)

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que sern muy necesarias para originar la lmina A madura y correctamente activa.
(Genoveva, 2014, p.434)
Estos aminocidos terminales de la lmina A no existen en la lmina C. En el exn 11
del gen de la prelmina-A hay una mutacin puntual en la posicin 1824, el que causa
la progeria, que consiste en la sustitucin de una citosina por una timina en la tercera
base del codn 608. Esta mutacin no cambia el aminocido codicado, pero activa el
punto de corte en el procesamiento del ARNm lo que provoca la sntesis de una
variante de prelmina-A con prdida de 50 aminocidos en el extremo carboxilo, lo que
no afecta al segmento CAAX que es codicado por el exn 12. (Genoveva, 2014,
p.434)
La protena resultante de la mutacin, ms corta de lo normal, es conocida como
progerina o lmina AD50. Esta carece de un sitio de corte por la enzima Zmpte24 y por
tanto, afecta especcamente la maduracin de la prelmina-A en la lmina A, ya que
permanece farnesilada. El proceso de farnesilacin consta de la unin del grupo tiol de
la cistena del segmento CAAX de la prelmina-A a una molcula llamada farnesilo que
permite el anclaje de las lminas a la membrana nuclear interna. Como la prelmina-A
esta en un estado permanente de farnesilacin, esta se acumula en el ncleo y
presenta alteraciones estructurales, as como defectos en la organizacin de la
cromatina que desarrollan los sntomas del envejecimiento prematuro. (Genoveva,
2014, p.434)
En un correcto funcionamiento de la maduracin de la protena lmina A deben existir
los siguientes cambios: farnesilacin, metilacin y su translocacin al ncleo. En la
farnesilacin la prelmina-A se une a un grupo farnesilo especficamente en el grupo
tiol de la cistena en el segmento CAAX mediante la farnesyltransferasa (Ftasa)
citoslica. Luego esta protena se dirige hacia el ncleo en donde se reconoce el
correcto sitio de unin en la envoltura nuclear. A continuacin el grupo AAX se separa
de la prelmina-A quedando la cistena farnesilada como aminocido terminal, esto se
realiza gracias a la enzima metaloproteinasa Zmpste24 en la membrana del retculo
endoplasmtico (RE). Posteriormente ocurre la metilacin de la cistena farnesilada
debido a la accion de la enzima isoprenilcistena carboxil metiltransferasa la cual
tambin est localizada en el RE. Despus, mediante los poros nucleares, la lmina A
entra al ncleo donde experimenta un corte protelico por accin de la Zmpste24 en
dos segmentos, uno que forma la lmina A madura la que se fija a la envoltura nuclear
interna gracias a diversas proteinas de union y otra que se degrada la cual contiene los
ltimos 15 aminocidos de la prelmina-A. (Genoveva, 2014, p.434)
Tratamientos

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No existe cura para la progeria y los tratamientos normalmente no atacan a la

enfermedad en s, sino que tratan las enfermedades asociadas a esta (como
enfermedades cardiovasculares) para as poder darle una mejor calidad de vida al
paciente. Sin embargo, en los ltimos aos se han hecho investigaciones con frmacos
que contrarrestan los efectos de la progeria. Algunos de estos frmacos son los
Inhibidores de Transferasa Farnesil (FTIs), los FGF2, y el tratamiento con combinacin
de prevastatina y cido zoledrnico. (Genoveva, 2014, p.435)
La progerina (protena causante de la progeria) debe unirse a un grupo farnesil para
poder bloquear la funcin normal de la clula. Los FTIs actan bloqueando la unin del
grupo farnesil a la progerina. El frmaco lonafarnib es un FTI que impide que la
progerina se una al ncleo de las clulas, de este modo los sntomas de la progeria
disminuyen. Este medicamento tambin acta sobre la lmina A normal pero en un
grado menor, lo que parece ofrecer que sea una terapia efectiva. (Genoveva, 2014,
p.435)
Hay experimentos que manifiestan que el tratamiento con lonafarnib podra mejorarse
mediante la combinacin con prevastatina y cido zoledrnico. La prevastatina
pertenece a una clase de medicamentos denominados estatinas. Esta se usa para
reducir los niveles de colesterol y prevenir enfermedades cardiovasculares. Aunque los
nios con progeria generalmente no presentan niveles altos de colesterol, la prevastina
sirve ya que inhibe la enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa
bloqueando la sntesis de la molcula de farnesilo. El cido zoledrnico es un
bifosfonato que se utiliza para tratar la osteoporosis. Los nios con progeria presentan
problemas seos por lo que este frmaco puede ayudar a mejorar esta condicin con el
tiempo. (Genoveva, 2014, p.435)
Los pacientes con progeria suelen morir en la adolescencia de enfermedades que son
comunes en gente mayor como insuficiencia cardaca y accidentes cerebrovasculares.
Para combatir esto se ha utilizado el frmaco FGF2 el cual estimula la angiognesis
(formacin de nuevos vasos sanguneos). Los FGFs son protenas de unin a la
heparina y son muy importantes en procesos de proliferacin y diferenciacin de gran
variedad de clulas y tejidos. Los FGFs interactan con clulas especficas de la
superficie receptores, los cuales tienen una actividad intrnseca de tirosina quinasa por
lo que la autofosforilacin del receptor es la respuesta inmediata a FGF vinculante.
Despus de la activacin de los receptores de FGF, se producen numerosas
transduccin de seales de protenas asociadas con el receptor y la tirosina fosforilada.
(Genoveva, 2014, p.435)
CONCLUSIN

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La progeria es una enfermedad gentica, rara y poco frecuente, hay cerca de 1 nio
afectado por cada 4 a 8 millones de nios. Esta enfermedad gentica es fatal, se
manifiesta desde los 18 meses hasta los 21 aos promedio. Su principal caracterstica
es el envejecimiento prematuro con un desarrollo cognitivo normal en nios.
Las investigaciones sobre la progeria han permitido la realizacin de algunos
tratamientos, pero estos an estn en perodo de prueba. A pesar del gran avance an
no se ha encontrado una cura para la progeria. La poblacin que sufre esta
enfermedad es mnima, por lo que no existe una gran presin social por encontrar la
cura.
Se espera que algn da se logre encontrar la cura para la progeria, para que cada nio
logre tener un desarrollo normal y permitir el mximo de sus capacidades. Para ello se
deben continuar las investigaciones en los tratamientos de la enfermedad.

REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS

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Gordon, L. (2006). The Progeria Research Foundation. Obtenido de

https://www.progeriaresearch.org/assets/files/pdf/FTI%20SPANISH%2010-10-06.pdf
Progeria Family Circle (2013). progeria: el sndrome de Hutchinson-Gilford. Obtenido de
http://sindrome-progeria.blogspot.com/p/terapia.html
The medical biochemistry page (2015). themedicalbiochemistrypage. Obtenido de
http://themedicalbiochemistrypage.org/es/growth-factors-sp.php#fgf

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