Anda di halaman 1dari 22

PENDAHULUAN

Kanker otak sekunder merupakan kanker otak yang paling sering terjadi. Kanker
otak sekunder disebabkan oleh keberadaan kanker lain pada bagian tubuh lain, seperti
kanker paru-paru, kanker ginjal, kanker payudara, kanker prostat dan kanker kulit yang
menyebar ke otak. Kanker otak sekunder juga disebut sebagai kanker otak metastatik
Tumor otak metastasis merupakan lesi otak yang cukup sering dijumpai. 1-3
Metastasis ke otak merupakan komplikasi sistemik kanker yang paling ditakuti dan
merupakan tumor intrakranial yang paling umum pada orang dewasa. 4 Sekitar 15-20%
pasien kanker akan didiagnosis dengan tumor otak metastasis. Insiden dari tumor ini
diperkirakan 4.1-11.1 per 100.000 populasi/tahun. Insiden tumor otak metastasis meningkat
sejalan dengan semakin majunya terapi sistemik yang memperpanjang angka harapan
hidup, semakin banyaknya populasi lanjut usia, meningkatnya insiden kanker paru dan
melanoma dan kemampuan MRI dalam mendeteksi metastasis berukuran kecil.1,5,6 Pada
orang

dewasa,

sumber

metastasis

utama

adalah

kanker

paru,

payudara

dan

melanoma.Metastasis ke parenkim otak merupakan bentuk keterlibatan SSP yang tersering


dari kanker sistemik. Penyebaran terutama secara hematogen. Selain itu penyebaran ke
parenkim bisa juga terjadi sebagai akibat perluasan dari metastasis tulang yang berdekatan.
Metastasis cenderung berada di gray-white matter junction karena pada daerah ini
pembuluh darah berubah ukuran sehingga emboli metastatik dapat terperangkap. 1,3
Penatalaksanaan tumor otak metastasis hingga saat ini masih terus menjadi tantangan
karena asal metastasis otak yang sangat beragam dan waktu survival yang relatif singkat. 5

DEFINISI
Tumor otak metastasis merupakan neoplasma yang berasal pada jaringan diluar sistem saraf
pusat dan menyebar secara sekunder ke otak.
EPIDEMIOLOGI
Tumor otak metastasis merupakan tumor intraserebral yang paling sering dijumpai
walaupun insidensi pastinya tidak diketahui. Studi dari Percy et al menemukan insidensi
metastasis otak sebesar 11.1 per 100.000. Studi lain menemukan insidensi metastasis otak
sebesar 3.4 per 100.000.4 Metastasis otak dijumpai pada 20-40% pasien kanker dan
memiliki perbandingan 10:1 dengan tumor otak primer. Diperkirakan 98.000 hingga
170.000 pasien didiagnosis dengan tumor otak metastasis setiap tahunnya di Amerika
Serikat. Jenis kanker yang paling sering bermetastasis ke otak adalah kanker paru, yaitu 3060% dari seluruh metastasis otak. 1,6

Tabel 1. Jenis

tumor

primer pada

tumor

otak
metastasis
Dikutip dari :

Schiff D,

Wen PT.

Cancer

Neurology in

Clinical

Practice. New

Jersey.

2003.
PATOFISIOLOGI
Metastasis merupakan proses dinamis yang melibatkan berbagai proses.1-4 (gambar 1).
Mekanisme spesifik dan urutan kejadian yang menyebabkan metastasis otak belum
sepenuhnya dimengerti. Baik sel kanker yang bermetastasis ke otak maupun lingkungan
pada otak itu sendiri memainkan peranan yang penting. Agar sel metastatik dapat
meninggalkan tumor primer, sel-sel ini harus memiliki kemampuan untuk melepaskan diri,
bersirkulasi dan menginvasi. Penyebaran sel tumor terjadi melalui sistem vaskular atau
limfatik. Sebagian besar sel tumor menyebar melalui pembuluh darah atau limfatik
(hipotesis hemodinamik) dan tertahan secara mekanik pada kapiler atau nodus limfarik
yang pertama kali dijumpai. Sel-sel ini kemudian menjadi lokasi perkembangan tumor.
Walaupun begitu, mekanisme ini tidak berlaku untuk seluruh fenomena metastasis.
Walaupun otot, ginjal dan kulit merupakan struktur dengan vaskularisasi yang banyak,
organ ini jarang menjadi tempat metastasis. Pada tahun 1889, Stephen Paget menganalisa
hasil autopsi dari 735 kasus kanker payudara dan menemukan bahwa walaupun aliran darah

ke ginjal dan limpa lebih banyak, namun organ hepar merupakan tempat metastasis yang
lebih sering. Ia menunjukkan bahwa tampaknya ada karakteristik organ host itu sendiri
yang mempengaruhi dimana sel-sel tumor ini akan berkembang. Ini menghasilkan hipotesis
seed and soil. Ia menyatakan bahwa sel-sel tumor (seed) hanya dapat berkembang jika
berada pada organ yang tepat (soil).3,4
Banyak bukti yang mendukung hipotesis seed and soil atau molecular recognition. Sel-sel
tumor mencapai organ melalui jalur vaskular dan limfatik. Setelah mencapai organ tertentu,
sukses tidaknya sel-sel ini berkembang menjadi tumor bergantung pada kesesuaian soil.
Satu studi otopsi memprediksi bahwa hipotesis hemodinamik berperan pada 66%
metastase, sedagkan 20% mungkin disebabkan hipotesis molecular recognition. Metastasis
lokal tampaknya disebabkan oleh proses hemodinamik, sedangkan penyebaran yang lebih
jauh tampaknya disebabkan oleh molecular recognition antara sel-sel tumor dan host
organ.2,3,4
Kaskade Metastatik
Kaskade metastatik adalah rangkaian proses yang terjadi pada proses penyebaran kanker.
Tidak semua mekanisme dan faktor yang berperan telah teridentifikasi, namun sejumlah
growth factors, sitokin, mediator imunologis dan jalur molekular tampaknya memainkan
peran. Urutan kejadiannya meliputi: detachment, intravasation, transpor embolisasi,
ekstravasasi, kolonisasi dan angiogenesis.

Tabel 2. Langkah-langkah Metastasis


Dikutip dari : Raizer JJ, Abrey LE. Brain Metastases. New York ; Springer; 2007
Detachment
Setelah sel normal mengalami perubahan genetik yang mengubahnya menjadi sel tumor,
agar dapat bermetastasis, sel tersebut pertama kali harus melepaskan diri sendiri dari massa
tumor. Seperti pada sel normal, perlekatan antar sel sebagian besar dimediasi oleh
cadherins. Cadherins merupakan bagian dari kelompok protein permukaan sel yang disebut
cellular adhesion molecules (CAMS). CAMS adalah protein permukaan sel yang
memungkinkan perlekatan sel satu sama lain, atau ke extracelluler matrix (ECM). Dari
berbagai jenis cadherins, epitel cadherin (E-chaderin) adalah protein penting yang terlibat
dalam interaksi antar sel; pada dasarnya molekul ini merupakan lem yang merekatkan selsel ini bersama-sama. Sel-sel tumor menonaktifkan E-chaderin, fase penting pada
detachment. Selain hilangnya E-chaderin, sel-sel tumor mengaktifkan N-cadherin, yang
meningkatkan motilitas dan invasi dengan memungkinkan sel tumor untuk melekat dan
menginvasi stroma di bawahnya. Kehilangan adhesi adalah langkah penting pada
epithelial-mesenchymal transition (EMT). Down-regulation E-chaderin dan up-regulation
N-chaderin merupakan dua peristiwa kunci yang terjadi selama EMT. Dengan demikian,
sel dengan penurunan ekspresi E-chaderin memiliki potensi metastasis yang lebih tinggi.
Beberapa bukti terakhir menunjukkan bahwa up-regulation dari N-cadherin dengan
sendirinya dapat menyebabkan detachment dan motilitas.4
Intravasasi
Setelah memisahkan diri dari tumor primer, sel-sel tumor yang bermetastasis akan bergerak
menuju pembuluh darah kemudian menembus membran endotel dan ECM. ECM berfungsi
tidak hanya sebagai penopang untuk sel atasnya, namun juga terlibat dalam signaling,
proliferasi dan mengkoordinasi migrasi. Sel-sel ini memulai proses dengan melepaskan
beberapa faktor untuk menghancurkan membran basal. Matrix metalloproteins (MMPs)
adalah salah satu enzim proteolitik kunci yang terlibat dan dirancang untuk menghancurkan
sejumlah protein seperti kolagen, laminin dan fibronektin. Dalam sel non-neoplastik yang
secara aktif bermitosis, ini memungkinkan remodelling dari ECM untuk mengakomodasi

sel progeni. MMPs telah diklasifikasikan sesuai dengan kemampuan mereka untuk
mendegradasi protein tertentu.4
MMP-2 dan MMP-9 dianggap yang paling menonjol dalam perkembangan metastasis.
Enzim-enzim ini diklasifikasikan sebagai gelatinases karena kemampuan khusus mereka
untuk menghancurkan denaturated kolagen. Peningkatan ekspresi MMP-9 telah ditemukan
pada metastasis otak dan tumor otak primer. MMPs menunjukkan keragaman fungsi dan
dapat bekerja pada banyak tepat di sepanjang kaskade metastatik termasuk proliferasi ,
migrasi, diferensiasi, angiogenesis, dan apoptosis sel. Misalnya, MMPs adalah salah satu
kekuatan pendorong EMT dan merekajuga dapat bertindak untuk menghancurkan Echaderin. Urokinase plasminogen activator (UPA) merupakan protease aktif lainnya. Jika
terikat ke molekul permukaan sel, urokinase aktivator plasminogen reseptor (uPAR), UPA
yang aktif mengkonversi zymogens lainnya menjadi protease aktif. Yang paling penting dari
ini adalah plasminogen, yang dipecah menjadi plasmin. Plasmin kemudian dapat
mengaktifkan MMPs lainnya, terutama jenis 1,2,3,9 dan 14, atau bisa langsung mencerna
fibrin. Seperti MMP-2, kadar uPAR yang timggi dapat menunjukkan perjalanan yang lebih
agresif dan prognosis yang buruk. Selain meningkatkan degradasi membran basal, kedua
protease juga dianggap dapat mengaktifkan faktor pertumbuhan dan kemokin yang pada
akhirnya mendorong tumorigenesis.4 Studi dari Rojiani et al (2010) pada 28 kasus tumor
otak

metastasis

menemukan

bahwa

57.14%

tumor

metastatik

menunjukkan

immunoreaktivitas untuk MMP-2, sedangkan 42.86% negatif.16


Transpor dan Embolisasi
Sel-sel kanker, seperti semua sel-sel lain, bergantung pada kontak dengan elemen stroma
agar dapat bertahan hidup. Biasanya, begitu sel-sel berada dalam pembuluh darah dan tidak
lagi terikat ke matriks yang mendasarinya, sel-sel ini mengalami apoptosis, yang disebut
anoikis, bahasa Yunani untuk "tunawisma". Sel-sel metastatik bersifat resisten terhadap
anoikis. Over-ekspresidari integrin-linked kinase(ILK), suatu protein yang terlibat
dalamdow-regulationdariE-chaderin,

diperkirakan

berkontribusi

terhadap

resistensi

terhadapanoikis. Baru-baru ini, sebuah molekul anti-apoptosis baru, TrkB, juga telah
diidentifikasi.TrkB adalah reseptor untukbeberapa protein faktor pertumbuhan yang
menginduksikelangsungan hidup dan diferensiasi selpopulasi sel. Sel-sel tumor yang

terlepas juga harusmenahan serangan dari selnatural killer, makrofag dan elemen lain
darisistem kekebalantubuh serta bertahan dari kerusakan mekanik darivelocity-related
shear forces. Untukmengatasi ini, sel-sel tumor sering merekatkan dirinya dengan
trombosit dan leukosityang bertindak sebagai pendamping. Selectins, subset lain dari
CAMSmilik leukosit (L-selectin), platelet (P-selectin) dan sel endotel (E-selectin),
memungkinkan sel tumoruntuk melekatpada trombosit dan leukosit, sehingga memudahkan
transportasi mereka.Sebagian besar metastase mencapai otak melalui pembuluh darah,
yaitu, menyebarhematogen. Setelah berjalan melalui sirkulasi vena dan melewati jantung,
sel tumor akan menetap dikapilerbedpertama kali dijumpai, yaitu paru-paru. Darisini,
mereka mengikutisirkulasi kejantung kiridan kemudian ke organ lain.Sekitar 20%
daricardiac outputadalah ke otak, karena itu, tidakmengejutkan bahwa tumor paru-paru,
baik

primer

atau

sekunder,

seringkali

merupakansumber

metastasis

otak.

Penyebaranmelalui CSS dapat dijumpaipadabeberapa kasuspenyebaran leptomeningeal,


danmetastasis dural atau parenkim dapatterjadimelalui ekstensi langsung daritumorbasis
kranii.4
Metastase otak yang paling ditemukan di perbatasangrey-white matter, di manapembuluh
darah

menyempit

hingga

ke

titik

kritis

untuk

menjebak

embolitumor.Selain

itu,distribusialiran darah serebral sebagian besar adalah ke hemisfer otak (80%),


kemudiankeserebelum dan batang otak. Dengan demikian, 85% dari metastase otak
ditemukandalamcerebrum, 10-15% di serebelum dan 3% di batang otak. Temuan ini
mendukung penyebaran hemodinamik sebagaimekanismeprimer yang terlibat. Namun,
untuk

alasan

yang

tidakdiketahui,

tumor

gastrointestinal

dan

pelvis

memiliki

kecenderungan yang tidak biasa untuk bermetastasis kefosa posterior; sekitar 50% dari
metastase tunggal daritumor ini dijumpaipada serebelum. Hal ini tampaknya disebabkan
oleh karena afinitas molekul antara sel-seltumor dan lingkungan. Jadi, di otak, pola
metastasis dapat dijelaskan dengan hipotesishemodinamik dan molecular recognition.4
Adhesi
Mikroemboli tumor yang bersirkulasi akhirnya berhenti di suatu vascular bed, proses
tertahannya ini berhubungan dengan untuk ukuran tumor, tetapi juga dengan pengikatan sel
tumor ke molekul permukaan pada endotel yang disebut addressins endotel. Molekul-

molekul ini unik untuk kapiler organ tertentu. Protein ini bertindak sebagai berth untuk selsel tumor yeng bersirkulasi yang mengekspresikan protein pelengkap, seperti integrin.
Integrin, subset lain dari CAMS, adalah protein integral tertanam dalam membran plasma
sel. Peran utamanya terkait dengan perlekatan sitoskeleton selular ke ECM serta transduksi
sinyal dari ECM ke sel. Beberapa bukti menunjukkan mereka terlibat dalam adhesi sel
tumor ke trombosit selama embolisasi, serta induksi protease seperti MMPs selama
intravasasi. CD44 adalah protein membran integral yang memediasi adhesi sel tumor ke
endotel di lokasi sekunder. Ekspresinya meningkat pada hampir 50% dari metastase otak,
terutama pada payudara, tiroid dan melanoma. E-selektin yang diekspresikan pada sel
endotel juga dapat membantu dalam adhesi sel tumor.4
Ekstravasasi
Proses ini, seperti halnya intravasasi, membutuhkan degradasi ECM. Dengan demikian,
beberapa faktor yang sama yang terlibat dalam intravasasi, termasuk MMPs dan UPA, juga
terlibat di sini. Salah satu langkah yang lebih penting dalam ekstravasasi melibatkan
degradasi proteoglikan heparan sulfat (HSPG) dalam membran basal dan ECM oleh
endoglycosidase heparinase yang mencerna rantai HSPG. Normalnya diekspresikan oleh
trombosit dan leukosit, heparinase juga dapat dihasilkan oleh sel termasuk astrosit dan
kanker tertentu seperti prostat. Kompleks UPA-uPAR juga aktif dalam restrukturisasi
basement membran dan mengaktifkan protease lainnya. Sel tumor dapat memperoleh akses
ke jaringan sekitarnya dengan gaya geser (shear force). Sebuah fokus tumor yang kecil,
sekali tertahan di pembuluh darah, dapat mulai berproliferasi dan tumbuh menjadi massa
yang memungkinkannya mendorong melalui lapisan sel endotel pembuluh darah untuk
berkontak dengan membran basal. 4
Kolonisasi
Setelah berhasil menyerang jaringan parenkim, sel-sel kanker sekarang dapat tumbuh untuk
membentuk massa. Ini adalah titik krusial yang menentukan nasib sel ini. Jika mereka tidak
mampu tumbuh, mereka akan tetap berada dalam keadaan dorman sebagai suatu
micrometastasis. Micrometastases didefinisikan sebagai fokus tumor kurang dari atau sama
dengan 2 mm dalam dimensi terbesar. Dapat dijumpai jumlah yang tak terhitung dari selini
yang tersebardi seluruh tubuh, tetap dorman sampai mereka mencapaikemampuan untuk

berproliferasi. Beberapa bukti menunjukkan bahwa langkah awal darimetastasisrelatif


mudah, dan langkah terakhir dari kolonisasi ini yang tidak mudah;oleh karenaitu, hal ini
dianggap sebagairate-limiting stepdari kaskadeini. Satu penelitianmenunjukkan bahwa 80%
dariselmelanoma disuntikkan ke tikus bertahan sampai titik dimanamereka mencapai
ekstravasasi. Namun begitu, kurang dari 3% mikrometastases, danhanya 1% yang terus
membentuk metastase klinis jelas yang jelas.4
Angiogenesis
Semua jaringan, baik neoplastik atau tidak, tergantung pada suplai darah yang cukup.Suatu
tumor tidak dapat tumbuh melebihi 1 sampai 2 mm 3jika tidak memperoleh suplaidarah
sendiri,biasanya melaluiangiogenesis. Sejumlah faktoryang menyebabkan pembentukan
pembuluh darah baru termasuk vascular endothelial growth factor(VEGF),basic fibroblast
growth

factor(bFGF),

factor(EGF).VEGF

plateletderived

tampaknya

growth

adalah

yang

factor(PDGF),
paling

danepidermalgrowth

signifikan.

VEGF,

juga

disebutvascularpermeabilitas factor(VPF), memainkan peran penting dalam edema otak


yang berhubungan tumor. VEGF berikatan dengan reseptor pada selendotel dan
menginduksineovaskularisasi, meningkatkan permeabilitas dan mengaktifkan UPA. Halini
jugatampaknya merupakan penanda untuk pertumbuhan dan perkembangan tumor dan
dapatberfungsi sebagai suatu penanda prognostik.Angiogenesis adalah proses dengan
berbagailangkah. Pertama, sel-sel endotel berproliferasidan menembus ECM host. Mereka
kemudian berkumpul menjadi pembuluh darah yang sangat ireguler dibandingkan dengan
jaringan normal. Migrasi dan transformasisel endoteldapat dimediasi oleh bFGF, yang juga
dapatmerangsang produksiprotease. Pembuluh darah yang baru ini memiliki bentuk yang
tidaknormal, ukuran bervariasi, dan memiliki orientasi yang tidak teratur. Merekatidak
memilikibarrierendotel yang tipikal. Sel-sel endotel ini tidak kohesif, dan memilikitight
junctionyang jarang. Faktor-faktor ini menyebabkan pembuluh darah baru menjadilebih
permeabel. Keuntungan dari neovaskularisasi dua kalilipat, karena tidak hanya
memungkinkan seltumoruntuk berkembang, tetapi pembuluh darah ini lebih permeabel
memungkinkan

sel

untukmemasuki

sirkulasi

dengan

mudah

dan

menyebabkan

metastasis.Hypoxic ischemic factor(HIF) merupakan mediator penting lain pada


angiogenesis.HIF-1 terkait erat denganoksigenasi jaringan. Dalam kondisi sel hipoksia,

sepertiyang terlihatpada seltumor yang terlalu aktif metabolismenya, HIF-1 meningkat. Hal
inikemudian memicu up-regulation faktorlain yang penting untuk meningkatkan
oksigenasitermasuk VEGF dan eritropoietin.Pertumbuhan mikrometastasis yang dorman
tampaknyaditekan oleh faktoranti-angiogenesis yang dilepaskan dari kanker primer.
Saattumor

primer

dibuang,mediator

anti-angiogenesis

mediatordihilangkan

dan

menyebabkan pertumbuhan metastasis jauh.Sel-selstroma di sekitarnya juga dapat


berfungsi

sebagai

faktor

pro-angiogenesis.

Ini

termasuk

selendotel

yang

dapatmengeluarkan angiopoietin, yangmerangsang diferensiasi sel, sertamakrofag hostyang


mengekspresikan beberapafaktor pertumbuhan sepertiVEGF, TGF-, dan interleukin-8.4
GAMBARAN KLINIS
Gejala dan tanda dari tumor metastase ke otak terdiri dari : tanda-tanda
akibatpeninggian tekanan intrakranial dan tanda-tandadariiritasi/ destruksi fokal neuron.
Tanda-tanda dari peninggian tekanan intrakranial meliputi : sakit kepala, muntah dan
confusion. Tanda-tanda dari irritasi neuron meliputi: hemiparese, kejang fokal dan ataxia. 13,6

Nyeri kepala merupakan gejala yang paling sering dijumpai dan lebih sering pada

metastasismultipel. Nyeri bersifatmenekan dan sering berlokasi di bifrontal. Kelemahan


fokal adalah gejala tersering kedua. Seizure fokalatau umumdapat dijumpai pada 10%
pasien.6
Gejala dan tanda tumorotak metastasis tidak berbeda secara signifikan dengan tumorotak
primer. Terdapatedema yang cukup nyata di sekeliling metastasis, yang seringmenyebabkan
peningkatan tekanan intrakranial walaupun lesi nya masih kecil.Perbedaanutama tanda
klinis tumor primer dan metastasis adalah bahwa metastasis biasanya tumbuhlebih cepat,
menimbulkan gejala yang berkembang selama beberapa minggu. Tumormetastasismultipel
dapat menunjukkan gejala dan tanda yang unik. Pasien dengan tumormetastasis multipel
dapat mengalami penurunan kesadaran yang subakut tanpa tandalateralisasi. Secara klinis,
pasien ini menyerupai pasien dengan ensefalopati metabolik danhanya dapatdibedakan
dengan pemeriksaan neuroimejing. Beberapa tumormetastasis

bahkandapat tidak

menunjukkan gejala.Oleh sebab itu, pasien dengan kanker paru atau melanomaharus
dievaluasi dengan pemeriksaan imejing.2,3

PROSEDUR DIAGNOSTIK
Prosedur diagnostik utama adalah pemeriksaan neuroimejing. Pada pemeriksaan CTscan
tanpa kontras, metastasis biasanya tampak isodens dan berbatas tegas. (gambar).
Lesihiperdensmenunjukkan adanya perdarahan atau kalsifikasi. Hipodensitas ekstrim
dapatmenggambarkan lemak. Pemeriksaan CT scan tanpa kontrasjuga bermanfaat untuk
mendeteksi efek massa sepertimidline shiftatau hidrosefalus. Edema peritumoral
akanterlihat sebagai hipodensitas di sekitar tumor hingga kewhite matter.2-4Pada
pemeriksaan CTscan dengan kontraslesi menjadi hiperdens yang menggambarkan
kerusakan

sawar

darahotak,

neovaskular

dan

peningkatan

permeabilitas

kapiler.Penyangatan disekitarnya juga dapatdijumpai (gambar) Lesi biasanya bulat,


terutama jika berukuran kecil, dan berbatas tegas.Pada MRI, sebagian besar lesi
menunjukkan hipointens pada T1, dengan hiperintensitas padaT2 dan FLAIR.2-4,7

Gambar 2. Gambar lesi metastasis paru

Gambar 3. Gambaran MRI pada tumor otak metastasis


Pada pemeriksaan CT scan dengan kontras lesi menjadi hiperdens yang menggambarkan
kerusakan

sawar

darah

otak,

neovaskular

dan

peningkatan

permeabilitas

kapiler.Penyangatan di sekitarnya juga dapat dijumpai (gambar) Lesi biasanya bulat,


terutama jika berukuran kecil, dan berbatas tegas. Pada MRI, sebagian besar lesi
menunjukkan hipointens pada T1, dengan hiperintensitas pada T2 dan FLAIR.
DIAGNOSIS BANDING
Diagnosis banding tumor otak metastasis cukup luas, mencakup tumor primer (glioma,
meningioma, limfoma), infeksi (abses serebri, ensefalitis), lesi demielinasi, infark serebral
dan perdarahan intraserebral. Sebagian besar tumor metastasis berupa lesi multipel yang
menyangat kontras.2

Tabel 3.

Penyebab Multiple Enhancing Lesion pada Otak


PENATALAKSANAAN
TERAPI SIMPTOMATIS DAN SUPORTIF
Penatalaksanaan pasien dengan metastasis otak selalu difokuskan pada pilihan terapi seperti
pembedahan, radioterapi dan kemoterapi. Namun begitu manajemen gejala dan perawatan
suportif juga sama pentingnya, termasuk pemberian kortikosteroid, penatalaksanaan kejang

dan nyeri, penilaian gangguan menelan, penatalaksanaan kejadian tromboemboli,


penggunaan antikoagulan yang tepat dan aman, serta evaluasi masalah psikiatrik.
Penatalaksaaan suportif yang baik akan meningkatkan kualitas hidup dan memungkinkan
pasien untuk berkonsentrasi pada terapinya.4
Seizure dan Terapi Antikonvulsan
Seizure merupakan komplikasi tumor otak yang sering dijumpai dan dapat mengganggu
kualitas hidup karena membatasi aktivitas pasien, dapat menimbulkan cedera yang terkait
seizure, mengurangi waktu kerja dan menambah kecemasan pasien, juga akibat efek
samping, interaksi obat dan biaya akibat penggunaan obat anti epilepsi (OAE). Sekitar 20
hingga 40% pasien dengan tumor otak metastasis mengalami seizure. Terdapat konsensus
yang menyatakan bahwa tiap pasien dengan tumor otak metastase yang mengalami seizure
harus mendapatkan OAE. (tabel 3). Monoterapi dengan fenitoin, karbamazepin, atau
valproat merupakan pilihan awal pada sebagian besar pasien.Pada beberapa pasien, obat
kedua harus ditambahkan jika obat pertama dengan konsentrasi yang tinggi tidak dapat
mengontrol aktivitasseizure. Pilihan lain terdiri dari antikonvulsan generasi baru
(misalnyalevetiracetam,gabapentin, topiramat, zonisamide) dapat ditambahkan.4

Tabel 5. Obat Anti


Epilepsi pada Tumor Otak
Dikutipdari:SchiffD,WenPT.CancerNeurologyinClinicalPractice.NewJersey.2003.
Kortikosteroid
Penggunaan kortikosteroid seringkali dibutuhkan pada pasien tumor otak metastasisuntuk
mengendalikan

gejala

yang

disebabkan

oleh

peningkatan

tekanan

intrakranial.

Edemaperitumoral merupakan penyebab utama peningkatan tekanan intrakranial dan


dimediasi olehberbagai mekanisme, termasuk peningkatan permeabilitas yaang dinduksi
oleh faktor-faktoryang disekresi oleh tumor dan jaringan sekitar, sepertiradikal bebas, asam
arakidonat,glutamat,

histamin,

bradikinin,

atrial

natriuretic

peptide,

dan

VEGF.Dexamethasonemerupakan steroid potensi tinggi yang paling sering digunakan


untuk mengatasi edema yangberhubungan dengan tumor otak. Mekanisme dexamethasone
dan glukokortikoid lain dalam mengurangi edema masih belum jelas.Seperti diketahui
bahwa tumor otak metastasismemiliki konsentrasi reseptor glukokortikoid yang tinggi. Efek

obat-obatan ini tampaknyadimediasi melalui pengikatan dengan reseptorini yang akhirnya


menyebabkan ekspresi gen baru.Inhibisi produksi dan pelepasan faktor vasoaktif yang
disekresi oleh sel-sel tumor dan sel-selendotel, seperti VEGF dan prostasiklin, tampaknya
terlibat dalam proses ini. Debagaitambahan, glukokortikoid tampaknya menghambat
reaktivitas sel-sel endotel terhadapbeberapasubstansi yangmenginduksi permeabilitas
kapiler.4
Padapasien

tumor

otak

metastase

dengan

gejala

ringan

akibat

efek

massa,

direkomendasikan pemberian kortikosteroid dengan dosis4-8 mg per hari, sedangkan


untukpasien dengan gejala menengah hingga berat direkomendasikan dosis 16 mg atau
lebih perhari(level 3). Dexamtehasone merupakan kortikosteroid pilihan dan sebaiknya
diturunkanperlahan selama2 minggu.(level 3). Dexamethasone diturunkan setelah
pemberian selamasatu minggu dan dihentikan setelah 2 miggu jika memungkinkan.14
Nyeri Kanker
Nyeri dapat timbul pada tumorotak metastasis. Metastasis pada parenkim otak
menyebabkan

nyeri

dengan

meningkatkan

tekanan

intra

kranial

(TIK)

dan

menyebabkantraksi dura. Nyeri kepala biasanyatidak terlokalisasi dengan baik dan sering
dirasakandiseluruh kepala. WHO telah menetapkanpendekatan farmakologis dalam
tatalaksana nyerikanker, yang bergantung pada intensitas nyeri, apakah ringan, sedang atau
berat. Langkah 1adalah untuk pasien dengan nyeri ringan atau menengah dan terdiri dari
penggunaan analgetiknonopioid, yaitu asetaminofen, salisilat dan nonsteroidal antiinflammatory drugs(NSAID).Langkah 2 ditujukan pada pasien dengan nyeri ringan hiingga
menengah yang tidak teratasidengan analgesik onopioid dan untuk pasien dengan
nyerimenengah hingga berat saat onsetyang terdiri dari opioid potensirendah yaitu kodein,
oxycodone, hydrocodone, danpropoxyphene. Langkah 3 merupakan opioid potensi tinggi,
mencakupmorfin,

oxycodone,hydromorphone,

levorphanol,

methadonedan

fentanyl.

Langkah 3 ditujukan pada pasiendengan nyeri berat atau yang tidak teratasi dengan opioid
potensirendah. Analgetik ajuvandapat diberikan bersamaan dengan obat-obat pada langkah
1,2,3.
Tindakan Bedah

Tindakan bedah pada metastasis intrakranial memberikan beberapa keuntungan. Pertama,


reseksi total menghilangkan efek massa, iritasi otak, dan edema. Karena lesi metastatik
tumbuh dengan cara ekspansi dan bukannya invasi ke jaringan otak, maka eksisi dapat
memperbaiki disfungsi neurologis yangdisebabkan oleh kompresi ke jaringan otak. Kedua,
tindakan bedah memungkinkan diagnosis patologis pada kasus dimana kanker primernya
belum diketahui. Keuntungn tindakan bedah harus ditimbang dengan risikonya pada tiap
pasien. Operasi harus dipertimbangkan hanya pada pasien yang akan mendapat manfaat
dari tindakan bedah. Manfaat dari operasi dalam pengobatan fokus metastasis tunggal telah
divalidasi oleh data dari berbagai studi. Tindakanbedah tetap menjadi terapi utama pada
pasien dengan metastasis tunggal yang terlalu besar jika hanya diterapi dengan
radiosurgery. Peran tindakan bedah pada pasien dengan metastasis multipel masih belum
jelas.

Tindakan bedah dilakukan jika terdapat efek massa yang signifikan dan /atau

debulking diiperlukan untuk menghilangkan gejala dengan segera dan atau meningkatkan
kualitas hidup.

Tujuan dari gross total resection (GTR) adalah untuk mengangkat seluruh jaringan tumor
dan jaringan normal sekitarnya seminimal mungkin untuk memperoleh batas ynag jelas. Ini
biasa dilakukan dengan reseksi mikorsurgikal agar dapat membedakan jaringan tumor dan
jarungan normal dengan jelas. Harus dilakukan dengan hati-hati agar tidak mencederai
pembuluh darah di sekitarnya yang dapat melalui ata uberdekatan dengan tumor namun
memberikan perfusi ke jaringan otak normal.9
Klasifikasi RPA
The Radiation Therapy Oncology Group mengembangkan metode stastistik untuk
mengkategorikan pasien kanker yang dikenal dengan sistem klasifikasi Recursive
Partitioning Analysis. Sistem klasifiksi ini berdasarkan usia, skor Karnofsky Performance
Scale (KPS) dan luasnya penyakit sistemik. Pasien dengan RPA kelas 1 memiliki usia
kurang dari 65 tahun, memiliki skor KPS 70 atau lebih dan tidak memiliki penyakit
sistemik atau memiliki penyakit sistemik yang terkontrol. Pasien dengan RPA kelas 2
memiliki usia 65 tahun atau lebih dan memiliki penyakit sistemik yang tidak terkontrol,
namun nilai KPS yang lebih dari 70. Pasien dengan KPS kurang dari 70 dikategorikan
sebagai RPA kelas 3. Pasien dengan RPA kelas 1 dianggap sebagai kandidat yang baik
untuk tindakan kraniotomi, sedangkan pasien dengan RPA kelas 3 dianggap sebagai
kandidat yang buruk. Pemilihan pasien dengan RPA kelas 2 kurang begitu jelas, dan
membutuhkan pertimbangan yang lebih hati-hati seperti durasi dan faktor risiko medis.4
Selama lebih dari 30 tahun, radiosurgery (RS) merupakan pilihan terapi bagi pasien tumor
otak. Pada 15 tahun terakhir, RS merupakan pilihan terapeutik yang juga dipertimbangkan
pada pasien dengan metastasis otak. Tindakan RS relatif aman dan efektif bagi pasien
dengan metastasis otak. Walaupun data kelas I terbatas, sejumlah studi menunjukkan bahwa
penambahan RS pada WBRT meningkatkan survival pasien dengan metastasis tunggal,
memperbaiki kontrol lokal pada pasin dengan dua hingga empat metastasis dan
memperbaiki outcome fungsional pasien.Sejumlah data kelas II dan III juga mendukung
penggunaan RS dengan WBRT atau sebagai moterapi dan menunjukkan bahwa efikasinya
serupa dengan tindakan bedah.

Beberapa studi retrospektif menunjukkan bahwa RS dan tindakan bedah memiliki


efektivitas yang sama pada metastasis otak. Tabel berikut menunjukkan risiko dan manfaat
tindakan bedah dan RS. Lokasi dan ukuran tumor dan adanya edema merupakan
perimbangan yang penting dala memutuskan penggunaan RS atau tindakan bedah. Tumor
dengan ukuran besar, pada lokasi yang mudah dijangkau, dan berkaitan dengan efek massa
harus dilakukan tindakan bedah.Tindakan bedah juga harus dieprtimbangkan pada pasien
dengan lesi primer yang tidak diketahui untuk memperoleh diagnosis. Tumor dengan
ukuuran kecil(<3 cm)harus diterapi dengan RS jika tumor ini tidak dapat direseksi.8

Tabel 10. Tindakan bedah vs Radiosurgery

Level
1

Pembedahan

Rekomendasi
Pembedahan diikuti WBRT lebih unggul dibanding

+WBRTvsPembedahan saja
Pembedaha
n 2

pembedahan saja
Efektivitassama(SRS blm utk lesi > 3 cm atau yg

+WBRTvsSRS WBRT
3

menimbulkan efek massa signifikan)


SRS saja memberikan outcome yang hampir sama

+WBRTvs 1

dengan pembedahan +WBRT untuk metastasistunggal


Pembedahan diikuti WBRT lebih baik dibanding

Pembedahan
WBRT saja

WBRT

saja

pada

pasien

dengan

status

performanceyang baik

Radiasi
Whole brain radiation therapy (WBRT) telah menjadi terapi utama pada tumor otak
metastase selama lebih dari 50 tahun dan merupakan terapi paliatif yang paling efektif pada
sebagian besar pasien. Isu penting pada penggunaan WBRT adalah mengoptimalkan
efikasinya jika digunakan bersamaan dengan tindakan bedah, radiosurgery, agen
radiosensitizing dan agen kemoterapi. Pendekatan multimodal ini memberikan peningkatan
median survival yang signifikan pada banyak pasien. Tindakan bedah dengan atau tanpa
WBRT masih menjadi pilihan penting pada pasien dengan metastasis otak tunggal.
Walaupun begitu reseksi bedah dikontraindikasikan pada banyak pasien karena kondisi
komorbid atau lokasi yang unresectable.10

Kemoterapi
Tumor otak metastasis umumnya menunjukkan respon yang buruk terhadap kemoterapi.
Hal ini tampaknya disebabkan oleh beberapa faktor misalnya sifat tumor yang relatif
resisten obat, fakta bahwa metastasis otak biasanya dijumpai pada pasien dimana
kemoterapi sebelumnya telah gagal dan adanya sawar darah otak.Terdapat sejumlah studi
tentang penggunaan temozolamide pada tumor otak metastasis. Agen kemoterapi oral ini

telah banyak dgunakan pada terapi highgrade glioma dan menunjukkan penetrasi yang baik
pada sawar darah otak. Sejauh ini, efek obat ini masih terbatas. Obat ini lebih efektif jika
digunakan dengan kombinasi dengan WBRT atau radiosurgery.6
Pendekatan Terapi
Penatalaksanaan tumor otak metastasis terdiri dari tindakan bedah, radiosurgery (RS),
WBRT dan kemoterapi. Belum ada terapi standar, walaupun terdapat panduan umum untuk
penatalaksanaan metastasis tunggal,oligometastases (dua atau tiga metastasis), dan multipel
(empat atau lebih) dan untuk penyakit rekuren.8
Metastasis Tunggal
Pasien dengan metastasis tunggal dan penyakit sistemik yang terkontrol atau stabil harus
diterapi secara agresif dengan tindakan bedah atau RS, kecuali jika faktor prognostik
lainnya seperti skor KPS atau penyakit sistemik tidak memungkinkan tindakan yang sangat
agresif. Hasil studi menunjukkan bahwa pada pasien dengan prognosis yang baik, tindakan
bedah dan radioterapi lebih unggul jika dibandngkan dengan radioterapi saja; begitu pula
RS ditambah WBRT lebih unggul dibandingkan WBRT saja Pada pasien dengan lesi
tunggal dan skor KPS 70 terapi dengan single-dose SRS bersamaan dengan WBRT
menunjukkan survival pasien yang lebih lama jika dibandingkan dengan WBRT saja.
Metastasis Multipel
Penatalaksanaan pasien dengan empat lesi metastatik atau lebih masih terbatas. Secara
umum, pasien ini harus menerima terapi paliatif dengan WBRT saja dengan dosis yang
standar.Lebih kurang setengah pasien dengan metastasis multipel akhirya meninggal karena
perkembangan penyakitnya. Tindakan bedah harus dilakukan pada tumor dengan efek
massa dan RS dapat dipertimbangkan pada pasien dengan tumor yang radioresistan.

Penatalaksanaan Tumor Otak Metastasis yang Berasal dan Kanker Paru

Secara umum, penatalaksanaan terdiri dari tindakan bedah, SRS dan WBRT. Steroid
diberikan pada pasien dengan gejala neurologi yang disebabkan oleh tumor. Reseksi bedah
diindikasikan untuk memperoleh diagnosis histologis jika diagnosis belum pasti atau jika
lesi nya besar dan menyebabkan efek massa, hidrosefalus atau herniasi. Pasien dengan
SCLC biasanya memiliki prognosis yang buruk, namun metastasis otak dianggap
radiosensitif. Penatalaksanaan pada pasien dengan SCLC adalah PCI (prophylactic cranial
irradiation). The Prophylactic Cranial Irradiation Overview Collaborative Group
melakukan studi dan menunjukkan bahwa pasien SCLC yang diterapi dengan PCI
menunjukkan 3-year survival rate ( 15.3% vs 20.7%) dan insidensi metastasi otak yang
lebih rendah (58.33 vs 33.3%) jika dibandingkan dengan pasien SCLC yang tidak
mendapatkan PCI. Metastasis SCLC ke otak secara umum merpakan lesi yang radiosensitif.
Oleh sebab itu, jika pasien menunjukkan lesi tunggal yang besar, terapi steroid diberikan.
Jika gejala membaik, WBRT atau SRS dapat diberikan dengan harapan menghindari
tindaan pembedahan bahkan untuk lesi yang besar (misalnya 3 hingga 4.5 cm). Pada pasien
dengan NSCLC (seperti adenokarsinoa atau squamous cell carcioma), pengambilan
keputusan sedikit lebih rumit. Tindakan bedah tampaknya bukan merupakan pilihan pada
pasien dengan NSCLC jika lesi otak kecil. Jika terdapat lesi tunggal dengan ukuran lebih
kecil dari 2 atau 3 mm, terapi biasanya ditunda hingga 6 atau 8 minggu dan dilakukan
imejing ulang. Penundaan ini memungkinkan lesi bertambah besar dan memudahkan
tindakan SRS dengan lebih akurat. Data juga menunjukkan bahwa SRS adalah metode yang
bermanfaat dalam tatalaksana NSCLC yang bermetastasis ke otak, teruatam pada pasien
dengan penyakit sistemik yang lanjut, lesi kecil (3 cm atau lebih kecil), atau hingga 5 lesi
yang secara medis tidak memungkinkan dilakukan kraniotomi.