2/10/2015

CampoDaz

ARTCULOORIGINAL

EvaluacindelahemostasiaenniosconSndrome
deEhlersDanlostipoIII

HemostasisevaluationinchildrenwithtypeIIIEhlers
Danlossyndrome

Dra.MirtaC.CampoDaz,Dr.JorgeL.HernndezGonzlez,Dra.Yumnary
GatoSantiesteban,Dr.CsarValdsSojo,Dr.AdalbertoFortnPrieto
HospitalPeditricoDocente"PepePortilla",PinardelRo,Cuba.

RESUMEN
Introduccin:Aunquenosehademostradolaexistenciadealteracionesdela
hemostasiaqueformenpartedelcuadroclnicodelsndromedeEhlersDanlos,
sehanreportadodiversasalteracionesdelacoagulacinencasosaislados,
comosoneficienciayalteracionesdelamovilidadelectroforticadela
fibronectina,disfuncindelaagregacinplaquetariaconprolongacindeltiempo
desangramiento,deficienciadefactoresVIII,IX,XIIyXIIIyaumentodela
sensibilidadalaaspirina,entreotras.
Objetivo:Evaluarlaexistenciadealteracionesdelahemostasiaennioscon
sndromedeEhlersDanlostipoIII.
Mtodos:Serealizunainvestigacinaplicada,observacional,descriptivay
transversalen305niosconsndromedeEhlersDanlostipoIIIparaevaluar,en
aquellosconhistoriademanifestacioneshemorrgicas,laexistenciade
alteracionesdelahemostasia.Previasuspensindedrogasconaccin
antiagreganteplaquetaria,atodoslospacientesselesrealizaronestudios
decoagulacinyfuncinyagregacinplaquetaria.
Resultados:En181pacientesseencontrhistoriadesangramientoespontneo
otraumtico,predominantementecutneomucoso.Elcoagulogramafuenormal
entodosloscasosyelextendidodesangreperifricamostrlapresenciade
macroplaquetasyescasaformacindegrumoscomoalteracinfrecuente.Las
pruebasdeagregacinyfuncinplaquetariaevidenciaronlaexistenciade
trastornoscualitativosconpredominiodeladisminucindelaagregacincon
ADP,solaocombinadaconepinefrinaycolgeno,yconmenorfrecuencia
trastornosdeladisponibilidaddelosfosfolpidosplaquetarios.Lamayorade
estospacienteshabanutilizadoantihistamnicos(ketotifeno)pordiversas
causas.
Conclusiones:Sereportalapresenciadedefectoscualitativosplaquetariosen
niosconsndromedeEhlersDanlostipoIIIdestacndoseelpapeldela
utilizacindedrogasantihistamnicasenlaaparicindemanifestaciones
hemorrgicasenestospacientes.
Palabrasclave:sndromedeEhlersDanlostipoIII,antihistamnicos,trastornos
http://www.revhematologia.sld.cu/index.php/hih/rt/printerFriendly/120/117

1/8

2/10/2015

CampoDaz

delacoagulacin.
ABSTRACT
Introduction:AlthoughtheexistenceofhemostasisdisordersaspartoftypeIII
EhlersDanlossyndromehasnotbeenconfirmed,severalcoagulationalterations
havebeenreportedinisolatedcasessuchas:deficienciesandmodificationin
electrophoresismobilityoffibronectin,dysfunctionofplateletaggregationwith
lengtheningofbleedingtime,deficiencyofVIII,IX,XIIandXIIIfactorsand
increaseofaspirinsensitivity,amongothers.
Objective:Evaluatetheexistenceofhemostasisdisordersinchildrenwithtype
IIIEhlersDanlossyndrome.
Method:anapplied,observational,descriptiveandcrosssectionalresearchwas
carriedoutin305childrensufferingfromtypeIIIEhlers_Danlossyndrometo
evaluateinthosehavinghistoryofhemorrhagicmanifestations,theexistenceof
alterationsofthehemostasis.Previoussuspensionofdrugswithplateletanti
aggregationaction,coagulationandplateletaggregationfunctionstudieswere
carriedout.
Results:Thestudyrevealedthat181patientspresentedhistoryofspontaneous
ortraumaticbleedingmainlymucouscutaneous.Coagulogramwasnormalinall
casesandperipheralbloodsmearsshowedthepresenceofmacroplateletsand
deficientformationofclotsasthemostfrequentalteration.Aggregationand
plateletfunctiontestsevidencedthepresenceofqualitativedisorders,wherea
decreaseofaggregationprevailedwiththeuseofadenosinediphosphate(ADP),
aloneorcombinedwithepinephrineandcollagen,andwithlessfrequency,
disordersofofplateletphospholipidsavailability.Themajorityofthesepatients
presentedhistoryoflonglastinguseofantihistamines(ketotifen)duetodiverse
causes.
Conclusions:Theoccurrenceofthesequalitativeplateletdefectsinchildren
withEDStypeIIIisreported,standingouttheroleoftheuseofantihistamine
drugsontheonsetofthehemorrhagicsymptomsinthesepatients.
Keywords:TypeIIIEhlers_Danlossyndrome,antihistamines,coagulation
disorders.

INTRODUCCIN
ElsndromedeEhlersDanlosesungrupoheterogneodetrastornos
hereditariosdeltejidoconectivocaracterizadoporsntesisanormaldecolgeno
queafectalapiel,ligamentos,articulacionesyvasossanguneos.Laanomala
bsicaenestaentidadeslaformacininadecuadadeltejidoconectivo,que
constituyelaarmaznquedasoporteysostnalamayoradelosrganosy
sistemas.1
En1997serealizlaltimaclasificacindelsndromeporungrupodeexpertos
enVillefrance,queincluye6gruposprincipales,siendolosmsfrecuenteselIy
elIII.Cadaunadeestasvariantesposeesignosclnicosmayoresymenoresque
definensuscaractersticasparticulares.LavarianteIIIdelsndromedebe
sospecharseclnicamenteysemanifiestafundamentalmenteporhipermovilidad
articulargeneralizadaconhiperextensibilidadasociadaaanomalascutneasde
variableintensidadqueincluyenhiperelasticidad,pielsuaveyaterciopelada.2,3
LatendenciahemorrgicaenelsndromedeEhlersDanlosesmsfrecuentey
severaeneltipoIV,queseconsideradependedelafragilidadcapilar,
adelgazamientodelapielyrupturadegrandesarterias,msquepordefectos
enlosfactoresdelacoagulacinolafuncindelasplaquetas, 4,5yhastael
momento,nohasidodemostradalapresenciadealteracionesdefinidasdela
hemostasiaqueformenpartedelcuadroclnicodelaenfermedad.Sehan
reportadoalteracionesaisladasdelacoagulacin,enparticularlasanomalas
plaquetariasencasosaisladosdelsndrome,queusualmentesehanconsiderado
http://www.revhematologia.sld.cu/index.php/hih/rt/printerFriendly/120/117

2/8

2/10/2015

CampoDaz

comotrastornosasociadosaeste.6Elestudiodefuncinplaquetarianohasido
evaluadosuficientementeparadeterminarsiexistenanomalasqueparticipen
enlasmanifestacionesdelaentidad.Sinembargo,latendenciahemorrgicade
diversogradoobservadaenlospacientesconsndromedeEhlersDanlostipoIII
hacenecesariasuevaluacin,porloqueserealizelestudioclnicoydela
hemostasia,enparticulardelaagregacinyfuncinplaquetaria,para
determinarsiexistealgunaanomalaquepuedaserconsideradapartedel
cuadroclnicodelaenfermedadylosfactoresqueparticipanensuexpresin
clnicaenestavariantedelsndrome.

MTODOS
Fueronincluidos305pacientesconedadescomprendidasentre5y18aosque
cumplieronloscriteriosdesndromedeEhlersDanlostipoIII,sindistincinde
gnero,consideradoscomocriteriosmayoreslapresenciadehipermovilidad
articulargeneralizadayafectacincutneavariable,quepodranestarasociados
acriteriosmenorescomoluxacionesarticularesrecurrentes,dolorarticular
crnicoohistoriafamiliarsugestivadelaenfermedad.Elantecedentede
padeceralgntrastornoconocidodelahemostasiafueuncriteriodeexclusin
delestudio.
Medianteelinterrogatoriodecadapacienteodelapersonaacompaantese
recogilahistoriademanifestacioneshemorrgicasysiexistirelacincon
algnelementodesencadenante,comoutilizacindedrogasconaccinsobrelas
plaquetas,fundamentalmenteantihistamnicas.Sepracticelexamenfsico
completoconparticularnfasisenlaevaluacindelamovilidadarticularsegn
loscriteriosdeBeightonmodificados.2
Acadaenfermoselerealizelcoagulogramaenuncoagulmetrode4canales
marcaStartdelaDiagnsticaOtago,yextendidodesangreperifrica.Alosque
tenanhistoriademanifestacioneshemorrgicasconresultadodelacoagulacin
normal,selesdeterminladisponibilidaddelosfosfolpidosplaquetariossegn
elmtododeHardisty,yevaluacindelaagregacinplaquetariaconADP,
epinefrinaycolgenoutilizandoelagregmetroChoronologde4canalesModelo
490.
Losestudiosdeagregacinyfuncinplaquetariaserealizaronpreviasuspensin
porunperodode30dasdemedicamentosconaccinantiplaquetaria,
incluyendolosantihistamnicos,paraevitarresultadosfalsospositivos.

RESULTADOS
Enlafigura1semuestraladistribucindelospacientessegnelgnero,la
edadylaespecialidaddesdedondefueronremitidosalaconsultade
hematologa.Noseencontrpredominiodegneroylamayoradelos
pacientestuvieronedadesinferioresa11aos.Laespecialidadqueremiti
mayornmerodecasosfuefisiatra.
Losantecedentespatolgicosfamiliaresestuvieronpresentesen223(73%)
pacientes,predominandolalneamaterna.Lasmanifestacionescutneas
yarticularesfueronlasmsfrecuentes,ysedestaclapresenciadedolor
articularcrnicoseguidoporlahipermovilidad.Latendenciahemorrgica
espontneaotraumticafuepocofrecuente.
Enlatabla1semuestraquelahipermovilidadarticularyelcompromiso
cutneoestuvieronpresentesentodoslosnios.Elprolapsovalvularseencontr
en8deellosyfuenotablelabajafrecuenciadedolorarticularcrnico.

http://www.revhematologia.sld.cu/index.php/hih/rt/printerFriendly/120/117

3/8

2/10/2015

CampoDaz

Entrelos181pacientesconhistoriadesangramiento(tabla2)predominaronlas
manifestacioneshemorrgicascutneas(petequiasyequmosis).Elantecedente
deepstaxisygingivorragiafuepredominantementetraumtico.

Laingestindeantihistamnicos(ketotifeno)fueencontradaen
aproximadamentelamitaddelosenfermosconmanifestacioneshemorrgicas
(91de181)yfueexcepcionalsuusoenlosquenolaspresentaron(9de124).
Entodoslospacientesevaluadoselestudiodelacoagulacinfuenormal.Enlos
quetenanhistoriademanifestacioneshemorrgicasseevidencipresenciade
macroplaquetasyescasaformacindegrumosenel83,4%yalteraciones
cualitativasplaquetariasenel69,6%deellos,comosemuestraenlatabla3.

Enlafigura2seobservaqueladisminucindelaagregacinconADPfuela
http://www.revhematologia.sld.cu/index.php/hih/rt/printerFriendly/120/117

4/8

2/10/2015

CampoDaz

alteracinmsfrecuente,solaocombinada.Eldefectofuncionalaisladosolose
encontren7pacientes.

Elcoagulogramafuenormalenlatotalidaddelosniosestudiadosyenla
lminaperifricaseencontr,conelevadafrecuencia,existenciadealteraciones
delamorfologaplaquetaria.Porsuparte,losestudiosdeagregacinyfuncin
plaquetariarealizadosalospacientescontendenciahemorrgicamostraron
alteracionesen126pacientes,loquedemostrunaelevadapresenciaenesta
variantedelsndrome,conpredominiodedisminucindelaagregacinconADP,
laquefueencontradaenlamayoradelosenfermos(94,5%),solaoasociada
adefectosenlaagregacinconcolgenooepinefrina,loquepudierasugerirun
daoenlosgrnulosplaquetariospordefectoenlaliberacindesucontenidoo
enlarespuestaplaquetariaaestosagonistas.Enlospacientesconhistoriade
sangramientoel83,4%mostralteracionesenlamorfologaplaquetaria.

DISCUSIN
LapresenciadeditesishemorrgicaenpacientesconsndromedeEhlers
Danlosusualmentesehaatribuidoalafragilidadcapilarqueacompaaala
deficienteestructuradeltejidocolgeno.Desdehacedcadassehanpublicado
observacionesqueindicanlaposibilidaddequeanomalasdelafuncin
plaquetariayotrasalteracionesdelacoagulacinpodranestarpresentesen
estospacientes,79noobstante,dichosresultadosnohanpodidoserutilizados
comomarcadorespropiosdeestesndromedebidoasuasociacininfrecuente.
Lahipermovilidadarticularescomnenlosniosyocurredel8al39%durante
laedadescolar.Suprevalenciadependedelaedadyelsexoydecrececonla
edad.10Existedebateenlaliteraturaacercadesilahipermovilidadarticular
aisladaconstituyeellmitedelespectronormaldelosmovimientosarticularesy
lamayoradelaspersonasconestetrastornonopresentanproblemasderivados
deella.Esporelloquedichoestadohasidodenominado"sndromede
hipermovilidadarticularbenigna"yformapartedelostrastornoshereditarios
deltejidoconectivocuyaexpresividadclnicaesvariable.Ennuestrospacientes
lahipermovilidadarticularestuvopresenteentodoslosniosestudiados,
asociadaenmsdelamitaddeellosahipotonamuscular.En52deellosse
http://www.revhematologia.sld.cu/index.php/hih/rt/printerFriendly/120/117

5/8

2/10/2015

CampoDaz

encontrhistoriadesubluxacinrecidivanteylasmanifestacionescutneas
caractersticasseencontraronenlatotalidaddelosenfermosestudiados.Otras
alteracionesclnicaspropiasdelsndromefueronlapresenciade
genusrecurbatum,escoliosis,miopayprolapsovalvularloquemarcala
diferenciaconlosniosquepresentanhipermovilidadarticular"benigna".11
Lasmanifestacioneshemorrgicasnofueronfrecuentesensusfamiliaresyal
igualquelosealadoenlaliteratura12enellospredominlapresenciade
sangramientocutneo,tantoespontneocomoantepequeostraumas.Los
resultadosobtenidosevidencianquelapresenciadepetequiasyequmosises
relevanteenlospacientesconsndromedeEhlersDanlostipoIIIyquelos
sangramientosmucosos,aunquemenosfrecuentes,sontambinunproblema
clnicoquepuedeestarpresenteenestosenfermos.
Aproximadamentelamitaddeniosconsangramientocutneomucosoutilizaba
deformacontinuamedicamentosantihistamnicos(ketotifeno),loqueindicaque
elempleosistemticodeestefrmacopuedeconstituirunfactorderiesgopara
suaparicin.
Losresultadosobtenidosponendemanifiestolaexistenciadeuntrastorno
cualitativoplaquetarioquepudierajustificarelsangramientoreferido,quedando
ungrupoenquedichasmanifestacionespodransersecundariasadefectos
vascularesdegradoligeroquenopuedenserconstatadosporlaspruebas
usualesdelaboratorio.
Elempleocontinuadodedrogasantihistamnicas(enparticularketotifeno)que
inhibenreversiblementelasntesisdeprostaglandinas,13seencontren
aproximadamentelamitaddelospacientesconhistoriadetrastornos
hemorrgicosysoloexcepcionalmenteenaquellosquenolospresentaban,por
loqueserecomiendaqueelusodeestosfrmacos,muchasveces
indiscriminado,debesercuidadosamenteevaluadodebidoalriesgopotencial
queelloimplicaacausadelosdefectoshemostticossealados.
Estosresultadosaportanunelementonuevoenelconocimientodeestavariante
delaenfermedad.Sedescribelaexistenciadeundefectocualitativoplaquetario
portrastornodelaagregacinquepudieraestarrelacionadoconunaalteracin
enelpooldealmacenamiento,lautilizacinoliberacindelADP,soloo
combinadoconlarespuestainadecuadaaotrosagonistas,asociadoonoa
defectoenlaexposicindelosfosfolpidosplaquetarios,queseencontrcon
elevadafrecuenciaenlospacientesconsndromedeEhlersDanlostipoIII.
Hastaelmomento,lostrabajospublicadossobrealteracionescualitativas
plaquetariasenlaenfermedadslosehanreferidoaseriespequeasoreportes
decasos,usualmenteenotrasdelasvariantesdelsndrome.8,9
Loshallazgosdescritosindicanquelasalteracionesdetalladaspodranserparte
delasmanifestacionesdelaenfermedaddebidoasuelevadaasociaciny
adems,quelautilizacindedrogasqueaumentansuexpresinclnica,como
eselcasodelosantihistamnicos,puedenhacerevidentesointensificarestas
manifestaciones.
Esnecesarioincrementarlosconocimientossobregenticamoleculary
fisiopatologadeestavariantedelsndromeenlapoblacin,frecuentementeno
diagnosticadodebidoalaincorrectainterpretacindelossignosysntomasque
locaracterizan,11paradeestaformalograrunamejorcomprensinymanejo
integraldeestosniosunificandoloscriteriosdiagnsticosyeltratamiento
adecuadodesdelaatencinprimaria,dondeladeteccinprecozylaremisin
oportunaalosespecialistassonvitalesparaevitarcomplicaciones,disminuirel
daoarticularcrnicoyotrasmanifestaciones,hastaelnivelsecundariode
atencindondelaevaluacinespecializadaendependenciadelaexpresin
clnicapermitiraeltratamientoadecuadodelasdiversasmanifestacionesdel
sndrome.

REFERENCIASBIBLIOGRFICAS
http://www.revhematologia.sld.cu/index.php/hih/rt/printerFriendly/120/117

6/8

2/10/2015

CampoDaz

1.CeccoliniE,SchwartzR.EhlersDanlosSyndrome.2006.[Citado12
September2007].Disponibleen:
http://emedicine.medscape.com/article/1114004overview.
2.BeightonP,DePaepeA,SteimannB,TsipourasP,WenstrupRJ.Ehlers
Danlossyndrome:revisednosology,Villfranche,1997.EhlersDanlosNational
Foundation(USA)andEhlersDanlosSupportGroup(UK).AmJMedGenet.1998
Apr77(1):317.
3.LevyH.SndromedeEhlersDanlostipohiperlaxitud.Revisin(SEDtipoIII,
SndormedeEhlersDanlostipoIII.AsociacinSndromesdeEhlersDanlose
Hiperlaxitud20012010[actualizado2011Ene25citado2011Feb20].
Disponibleen:https://sites.google.com/site/rededargentina/sindromedeehlers
danlostipohiperlaxitud.
4.DePaepeA,MalfaitF.BleedingandbruisinginpatientswithEhlersDanlos
syndromeandothercollagenvasculardisorders.BrJHaematol.2004
Dec127(5):491500.
5.HaywardC.Clinicalapproachtothepatientwithbleedingorbruising.En:
Hoffman:Hematology,basicprinciplesandpractice.6thed.Philadelphia:
ChurcillLivingstoneElsevier.2013.p.184756.
6.OnelD,UlutinSB,UlutinON.PlateletdefectinacaseofEhlersDanlos
syndrome.ActaHaematol197350:23844.
7.BeightonP,DePaepeA,SteimannB,TsipourasP,WenstrupRJ.Ehlers
Danlossyndrome:revisednosology.Villafrance,1997EhlersDanlosNational
Foundation(USA).Ehlers.DanlosSupportGroup(UK).AmJMedGenet
199877:3137.
8.ToneguzzoJ,FourcansG,GagliardoE,RodrguezM,CattaneoM,IzaquirreG,
etal.Trastornosplaquetarios.FacultaddeCienciasMdicas.Universidad
NacionaldeRosarioArgentina.2009.[acceso:4dejuniode2013].Disponible
en:http://www.clinicaunr.com.ar/Downloads/Revisiones%20
%20Trastornos%20plaquetarios.pdf.
9.KashiwagiH,RiddleJM,AbrahamJP,FrameB.Functionalandultrastructural
abnormalitiesofplateletsinEhlersDanlossyndrome.AnnInternMed.
196563:24954.
10.YenicesuI,UcanD,SoysalA,BykasikY,GmrkF.Plateletreliasedefect
inachildwithEhlersDanlossyndrome.PediatrHematolOncol.200017:1934
11.ToftsLJ,ElliottEJ,MunnsC,PaceyV,SillenceDO.Thedifferential
diagnosisofchildrenwithjointhypermobility:reviewoftheliterature.
PediatricRheumatol.20097:110
12.CampoMC,FortnCampoA,BeadesA,GatoY,ValdsC.Caracterizacindel
sndromedeEhlersDanlostipoIIIenPinardelRo.RevCienciasMed(Pinardel
Ro).2013MayJun:17(3)1624.
13.DazM,RicartG,EscobarA.Mecanismosmolecularesdeinteraccindelas
plaquetasconelsubendotreliovascular:mtodosdeexploracin.En:Hoffman
sHematology:BasicPrinciplesandPractice,5thed.Philadelphia:Churchill
LivingstoneElsevier.2009.16172017.
14.SharathkumarAA,ShapiroAD.Trastornosdelafuncinplaquetaria.
FederacinInternacionaldeHemofilia.Qubec.2.ed.2008.

Recibido:Septiembre16,2013.
Aceptado:Octubre19,2013.
http://www.revhematologia.sld.cu/index.php/hih/rt/printerFriendly/120/117

7/8

2/10/2015

CampoDaz

CORRESPONDENCIAA:
Dra.MirtaCCampoDaz.HospitalPeditricoDocente"PepePortilla"Pinardel
Ro,Cuba.
Email:mcampo@princesa.pri.sld.cu

http://www.revhematologia.sld.cu/index.php/hih/rt/printerFriendly/120/117

8/8