Anda di halaman 1dari 5

MESA REDONDA: SIGLO XXI

Bases fisiolgicas, moleculares,


diagnsticas y teraputicas del crecimiento
J. Argente
Profesor Titular de Pediatra. Universidad Autnoma de Madrid. Jefe de la Seccin de Endocrinologa Peditrica.
Hospital Universitario Nio Jess. Madrid.
(An Esp Pediatr 2000; 52 (Supl 1): 34-38)

INTRODUCCIN
Los grandes avances efectuados en los ltimos diez aos
en los conocimientos fisiolgicos y diagnstico-teraputicos
en la disciplina del crecimiento humano normal y patolgico son de tal envergadura que hacen predecir un futuro
prximo optimista. Los prximos aos en la investigacin
del crecimiento humano estarn presididos por el incremento en nuestros conocimientos fisiolgicos, moleculares,
diagnsticos y teraputicos. El incremento en los conocimientos moleculares desarrollar, sin duda, nuevas estrategias dirigidas tanto al diagnstico como al tratamiento de la
patologa del crecimiento humano1.
El crecimiento humano, entendido como un proceso
biolgico determinado genticamente y modulado por factores ambientales, consistente en el aumento de la masa
corporal, la diferenciacin y la maduracin morfolgica,
puede alterarse por defecto (hipocrecimiento) o por exceso (hipercrecimiento), aun cuando el hipocrecimiento de
origen hormonal haya posedo una mayor atencin2.

ELEMENTOS FISIOLGICOS
Los conocimientos fisiolgicos se desarrollarn en diferentes vertientes. Por una parte, el reciente descubrimiento del pptido Ghrelin3, molcula endgena de 28 aminocidos especfica para el receptor de secretagogos de la
hormona de crecimiento (GH) identificada en el estmago
de la rata, plantea la existencia de un mecanismo de regulacin de la liberacin de GH distinto al de la hormona hipotalmica estimulante de GH (GHRH). El hecho de que
dicho pptido est presente en el ser humano y en la rata,
indica que la liberacin de GH desde la hipfisis puede estar regulada no slo por GHRH, sino tambin por ghrelin.
Junto a ello, es presumible un mejor conocimiento de las
funciones de las protenas de transporte de los factores de
crecimiento semejantes a la insulina (IGFBP1-6)4, de los
pptidos relacionados con estas IGFBPs (IGFBPr), de la sub-

unidad cido lbil (ALS) y de las protenas de transporte de


la hormona de crecimiento (GHBP).

ELEMENTOS MOLECULARES
Los conocimientos moleculares en la interpretacin de
la patologa del hipocrecimiento (armnico, disarmnico,
primordial con retraso de crecimiento intrauterino e hipocrecimiento posnatal) y del hipercrecimiento se ampliarn
considerablemente.
En efecto, junto a las anomalas moleculares conocidas
causantes del hipocrecimiento armnico (tabla 1), se intensificar la bsqueda de nuevos genes involucrados en
el desarrollo hipofisario5,6 que puedan ser causantes de deficiencia de GH, as como posibles mutaciones en los factores de transcripcin que intervienen en la sealizacin
intracelular del receptor de GH (JAK2, STAT5, MAPK)6, de
la protena IGFBP-3 y del receptor de IGF-I (tabla 2).
Se intensificar la bsqueda de anomalas en genes localizados en los gonosomas, tanto en el X como en el Y,
una vez que ya se han detectado casos aislados de mutaciones en alguno de ellos que se asocian con talla baja.
En particular, anomalas del gen SHOX7 cartografiado en
la regin seudoautosmica, de los cromosomas X e Y,
cuya presencia o ausencia tiene un efecto significativo sobre la estatura. Se han descrito resultados preliminares
sobre el efecto de la hormona de crecimiento biosinttica en pacientes con anomalas del gen SHOX8. Se investigarn mutaciones en el gen BTK (Xq21.3-q22)9, implicadas como nica causa de inmunodeficiencia y dficit
aislado de GH (tipo 3). Adems, ciertos casos de talla baja
y delecin del brazo largo del cromosoma Y (46, XYq-),
que apoyan la hiptesis de la presencia de uno o ms
genes relacionados con el crecimiento en el brazo largo
del cromosoma Y, generar una amplia investigacin. De
hecho, se ha cartografiado en su porcin proximal, cercano al centrmero, un gen especfico de crecimiento

Correspondencia: Dr. J. Argente. Hospital Nio Jess. Avda. Menndez Pelayo, 65. 28009 Madrid.
Telfono: 91 503 59 15/91 503 59 12. Fax: 91 503 59 15/91 574 46 69. E-mail: argenteFEN@teleline.es

34

ANALES ESPAOLES DE PEDIATRA. VOL. 52, SUPLEMENTO 1, 2000

Bases fisiolgicas, moleculares, diagnsticas y teraputicas del crecimiento

TABLA 1. Bases genticas establecidas del hipocrecimiento armnico


Fenotipo

Herencia

Deficiencia aislada de GH
GH1 (17q22-24)
GH1 (17q22-24)
GH1 (17q22-24)
BTK (Xq21.3-q22)
rGHRH(7p14)

GH, Tipo IA
GH, Tipo IB
GH, Tipo II
GH, Tipo III
GH

AR
AR
AD
X
AR

Deficiencia combinada de hormonas hipofisarias


Pit1 (3p11)
Prop1 (5q)

GH, TSH, Prl


GH, TSH, Prl, FSH, LH

AR, AD
AR, AD

Malformaciones embriolgicas
Hesx1 (3p21.1-21.2)
ZIC2 (13q32)
Sonic Hedgehog (7q36)
RIEG1 (4q25-q26), RIEG2 (13q14)
EEC1 (7q11.2-q21.3) y EEC2
3p22-26 (D)
15q26.1

Displasia septoptica
Holoprosencefalia
Holoprosencefalia
Sndrome de Rieger
Sndrome EEC
Anemia de Fanconi
Sndrome de Bloom

AR o Esp
AD o AR
AD o AR
AD
AD, AR
AR
AR

Insensibilidad a la GH
rGH (5p13-p12)
rGH (5p13-p12)
rGH (5p13-p12)

Dominio extracelular (GHBP o N)


Dominio transmembrana (GHBP )
Dominio intracelular (GHBP o N)

AR
AR
AD

Deficiencia primaria de IGF-I


IGF-I (12)

Deficiencia de IGF-I

AR

(GCY-growth control in the Y)10, que deber requerir


ms atencin.
Las bases moleculares del hipocrecimiento primordial,
que acompaa retraso del crecimiento intrauterino con hipocrecimiento posnatal, se han establecido en al menos el
10 % de los casos, siendo debidas a alteraciones de uno o

varios genes localizados en el cromosoma 7 y que estn


sometidos a impronta gamtica11,12. El futuro inmediato
aportar ms datos al respecto.
Las bases moleculares del hipocrecimiento disarmnico
debido a displasias esquelticas, ya con alteraciones primarias del hueso (osteodisplasias) capaces de producir os-

TABLA 2. Bases genticas posibles de deficiencia de IGF-I


Posible anomala

Posible fenotipo

Deficiencia aislada de GH por disfuncin hipotalmica


TEBP
GSH1
DAT1
GHRH (20q11.2)

Anomala de hipfisis y otros rganos


Desarrollo anmalo de la hipfisis
Desarrollo anmalo de la hipfisis
Secrecin anmala de GH

DCHH
DCHH
GHRH
GH

Deficiencia aislada de GH por disfuncin hipofisaria


Pitx1

Anomala de hipfisis y otros rganos


Activacin anomal de transcripcin
Anomala de la hipfisis y otros rganos
Anomala de la hipfisis y otros rganos
Activacin anormal de transcripcin
Anomala de hipfisis y ovarios

DCHH
S. Treacher-Collins
GH, FSH, LH
DCHH
DCHH
Prop1
GH y LH

Insensibilidad a la GH
JAK2/STAT5/MAPK

Anomalas en sealizacin IC del rGH

IGF-I

Defectos primarios del transporte de IGF


IGFBP

Defecto transporte IGF-I

Resistencia IGF
aclaramiento IGF

Resistencia a IGF
rIGF-I

Defecto del rIGF-I

Resistencia IGF

Otx1
Lhx3
Lhx4
Zn15
Krox24

DAT1: transportador de dopamina; DCHH: deficiencia combinada de hormonas hipofisarias; JAK2: Quinasa Janus; MAPK: Quinasa activada mitgena;
STAT5: transductor de seal y activador de transcripcin 5.

ANALES ESPAOLES DE PEDIATRA. VOL. 52, SUPLEMENTO 1, 2000

35

MESA REDONDA: SIGLO XXI. Argente J.

TABLA 3. Bases genticas conocidas de las displasias


esquelticas
Anomalas cualitativas/cuantitativas de las protenas del cartlago
Anomalas colgeno I:
Osteognesis imperfecta:
Tipo I (COL1A1, 17q21)
Tipo II (COL1A1, 17q21 y COL1A2, 7q22.1)
Tipo III (COL1A1 y COL1A2)
Tipo IV (COL1A1 y COL1A2)
Anomalas colgeno II:
Displasias espondiloepifisarias (COL2A1, 12q13.1-q13.3)
Anomalas colgeno IX (COL9A2, 6p21.3)
Anomalas colgeno X (COL10A1)
Anomalas colgeno XI (COL11A2, 6p21.3)
Anomalas de la protena matriz oligomrica del cartlago
(COMP, 19p12-13.1)
Errores innatos del metabolismo del cartlago
Displasia diastrfica por anomalas del gen transportador
del sulfato (DTDST, 5q32-q33)
Anomalas en el gen de la arilsulfatasa (ARSE, Xq22.32)
Anomalas de enzimas lisosomales:
Mucopoliscaridosis y mucolipidosis
Alteraciones en los reguladores locales del cartlago
de crecimiento
Displasias tanatofricas, acondroplasia e hipoacondroplasia
(FGFR3, 4p16.3)
Displasia tipo Jansen (PTHRP, 3p22-p21.1)
Alteraciones sistmicas que influencian el desarrollo del cartlago
Anomalas en la funcin peroxisomal:
Forma rizomlica de condrodisplasia punctata (PEX7,
4p16-p14)
Sndrome de Zellweger (PEX1, 7q11.23; PEX6, 6p21.1;
PEX2, 8q21.1 y PEX5, 12)
Deficiencia de adenosn-deaminasa (ADA, 20q13.11)
Anomalas en las que el gen ha sido identificado, pero an se
ignora su mecanismo patognico
Displasia campomlica (SOX9-factor de transcripcin
relacionado con el gen determinante del sexo del
cromosoma Y, SRY-, 17q24.1-q25.1)
Exstosis mltiples y sndromes tricorrinofalngicos (EXT1,
8q23-q24.1; EXT2, 11p12-p11, EXT3, 19p)

teopenia u osteosclerosis, ya del cartlago (condrodisplasias) con tronco corto o extremidades pequeas, son extraordinariamente complejas. Pese a haberse descrito un
amplio nmero de alteraciones monognicas, an resta por
conocer las bases moleculares de muchas de estas enfermedades1 (tabla 3).
Las bases moleculares del hipercrecimiento han sufrido
un gran avance en la ltima dcada. La tabla 4 representa
las bases moleculares conocidas y posibles del hipercrecimiento humano. Se espera que en los prximos aos podamos acceder al conocimiento de las bases genticas hoy
desconocidas13,14.

ELEMENTOS DIAGNSTICOS
Los conocimientos diagnsticos se ampliarn en varios
sentidos. Por una parte, la metodologa auxolgica permitir predecir mejor el pronstico de talla adulta de los pacientes; se enfocarn de forma ms adecuada los criterios
diagnsticos de la deficiencia de GH. Es presumible que

36

ANALES ESPAOLES DE PEDIATRA. VOL. 52, SUPLEMENTO 1, 2000

abandonemos el empleo de las clsicas pruebas farmacolgicas de estimulacin de GH15. Es posible que el empleo
de la molcula ghrelin3, as como de nuevos secretagogos,
sean de utilidad en el diagnstico bioqumico de la deficiencia de GH.
El diagnstico de deficiencia aislada de GH o deficiencia combinada de hormonas hipofisarias cambiar sustancialmente. En efecto, en pocos aos el proyecto genoma
humano nos informar sobre la localizacin de todos los
genes implicados en el crecimiento humano. El empleo,
mediante tcnica de PCR, de microchips a los que se incorporarn las secuencias de todos los genes conocidos involucrados en el crecimiento, nos informar de la expresin o no de un determinado gen y de la presencia o no
de mutaciones en el mismo. Este proceder diagnstico ser
rpido, fiable y sensible, obviando la realizacin de geles
ms o menos farragosos y del empleo de la tcnica de
Southern blot.
Las tcnicas de imagen, en particular la resonancia magntica nuclear16, ofrecern una definicin cada vez mayor,
que nos permitir objetivar con ms precisin la existencia
de anomalas en el rea hipotlamo-hipofisaria, demostrando con mayor nitidez alteraciones en la forma y estructura de la hipfisis (aplasia, hipoplasia, agenesia), desconexin hipotlamo-hipofisaria, neurohipfisis ectpica,
alteraciones anatmicas de la lnea media (agenesia del
cuerpo calloso y septum pellucidum), procesos tumorales,
lesiones seas y lesiones traumticas, entre otras, asociadas a deficiencias hormonales de la adenohipfisis.
La metodologa de determinacin de la densitometra
sea ha contribuido a filiar la existencia de procesos de osteopenia u osteoporosis en pacientes con deficiencia de
IGF-I, tanto en el momento del diagnstico, como tras el
tratamiento con hormona de crecimiento biosinttica. El
diagnstico de estas anomalas y su seguimiento clnico
ser de relevancia. La realizacin de estudios de densitometra grasa permitir conocer mejor la distribucin de la
masa grasa en pacientes con deficiencia de GH, tanto en
el momento del diagnstico, como tras el tratamiento.

ELEMENTOS TERAPUTICOS
Los conocimientos teraputicos presumiblemente cambiarn la forma de actuacin ante la deficiencia de GH y, tal
vez, ante la resistencia a la accin de la misma. Aun cuando
los resultados son preliminares, es posible que la administracin de hormona de crecimiento biosinttica en presentacin depot ocupe un lugar destacado en el futuro inmediato. Sabremos ms, sin duda, del hipottico papel de los
secretagogos administrados por va oral. Conoceremos las
respuestas a algunas preguntas an no contestadas de forma
universal: dosis ptima de GH durante la pubertad, talla final en pacientes con deficiencia de GH y en pacientes con
talla baja sin deficiencia de GH tratados con esta hormona,
beneficio real a largo plazo del tratamiento con GH en pacientes con sndrome de Turner, beneficio del tratamiento

Bases fisiolgicas, moleculares, diagnsticas y teraputicas del crecimiento

TABLA 4. Bases moleculares, establecidas o posibles del hipercrecimiento


Patogenia y base molecular

Genes extra de crecimiento


Klinefelter (47,XXY)
Trisoma X (47,XXX)
Sndrome 47,XYY

Gen SHOX extra


Gen SHOX extra
Genes GCY y SHOX extra

Extra X
Extra X
Extra Y

Secrecin de GH (Tumores hipofisarios)


Espordico
Gigantismo/Acromegalia

Activacin de protena Gs 

Mutaciones somticas gen GNAS


20q12-q13.2
11q13

Sndrome de McCune-Albright
Familiar
MEN-1
Factores de crecimiento extra
IGF-II
Beckwith-Wiedemann

Simpson-Golabi-Behmel
IGF-I Insulina
Obesidad
Lipodistrofia
Hijo de madre diabtica
Nios gigantes

Prdida allica en 11q13q


Sobreexpresin de PTTG
Activacin de protena Gs 

Mutaciones somticas gen GNAS


20q12-q13.2

y prdida allica en 11q.13

Mutaciones en gen MEN-1 11q13

Sobreexpresin de IGF-II

Duplicaciones o disomas
11p15.5, metilacin alterada
de IGF-II o H19
Mutaciones en gen GPC3 (Xq26)

Modulacin anormal de IGF-II?


Hiperinsulinismo-IGF-I libre
Hiperinsulinismo
Hiperinsulinismo
Hiperinsulinismo

Receptores de factores de crecimiento extra


Partington

Sealizacin anormal

Duplicacin 4p16.3 (Gen extra


FGFR-3?

Deficiencia de factores necesarios para detener


el crecimiento
Deficiencia de aromatasa
Deficiencia receptor estrognico

Deficiencia de estrgenos
Deficiencia de estrgenos

Mutaciones gen CYP19 15q21.1


Mutaciones gen receptor de
estrgenos 6q25.1

Hipogonadismo

Deficiencia de estrgenos

Deficiencia de factores necesarios para prevenir


el alargamiento seo
Marfan
Beals (CCA)
Homocistinuria

Fibrilina anormal
Fibrilina anormal
Colgeno anormal

Mutaciones del gen FBN1 15q21.1


Mutaciones del gen FBN2 5q23-31
Mutaciones del gen CBS 21q21

Alteraciones de genes supresores tumorales


relacionados con la regulacin de ciclo celular
y crecimiento
Neurofibromatosis tipo 1
Sndromes de Cowden y Bannayan-Riley-Ruvalcaba

Disregulacin de la proliferacin celular


Disregulacin de la proliferacin celular

Mutaciones del gen NF1 17q11.2


Mutaciones del gen PTEN 10q2

con GH en pacientes con retraso de crecimiento intrauterino, beneficio del tratamiento con GH en pacientes con hipoacondroplasias, riesgos del tratamiento con GH a largo
plazo, entre otras17. Tal vez algn tipo de displasias menores puedan beneficiarse del tratamiento con hormona de crecimiento. No obstante, la mayora de estos pacientes se beneficiarn, al menos inicialmente, del desarrollo de las
tcnicas quirrgicas. El nmero reducido de pacientes en el
mundo con resistencia a la accin de GH o con deficiencia
primaria de IGF-I o resistencia a ste, limitar la investigacin
y el desarrollo de nuevas drogas con utilidad teraputica. En
efecto, aunque el IGF-I recombinante es una realidad que no
ofrece dificultades tcnicas18, el nmero potencial de enfer-

mos, de no encontrarse otras indicaciones, ser pequeo y,


por ende, de menor inters para su comercializacin. No
obstante, la comunidad cientfica deber responder afirmativa o negativamente a su empleo19 para forzar la existencia
del mismo en beneficio de los pacientes afectados.
El futuro a medio plazo que todos deseamos es el de la
terapia gnica. Aunque su aplicacin, tanto prenatal como
posnatal, es la gran esperanza para todos los pacientes
afectados de anomalas genticas, el grado de desarrollo
tecnolgico presente, las dificultades metodolgicas, las limitaciones presupuestarias incluso de los pases privilegiados y, en fin, los problemas ticos, no permiten prever
que su instauracin ser inmediata20.

ANALES ESPAOLES DE PEDIATRA. VOL. 52, SUPLEMENTO 1, 2000

37

MESA REDONDA: SIGLO XXI. Argente J.

A pesar de ello, el gran reto de este nuevo siglo ser el


de resolver o mitigar los problemas derivados de la falta de
una nutricin adecuada para una gran parte de la poblacin mundial. El esfuerzo y la investigacin en nuevas formas de obtencin de nutrientes aplicables a pases menos
favorecidos, deber presidir el futuro inmediato.

BIBLIOGRAFA
1. Beitins IZ. Opportunities and challenges in pediatric clinical research. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 4302-4306.
2. Argente J, Prez-Jurado LA, Sotos JF. Bases moleculares de la patologa del crecimiento. Rev Esp Ped 2000 (en prensa).
3. Kojima M, Hosoda H, Date Y, Nakazato M, Matsuo H, Kangawa
K. Ghrelin is a growth-hormone-releasing acylated peptide from
stomach. Nature 1999; 402: 656-660.
4. Le Roith D, Butler AA. Insulin-like growth factors in pediatric
health and disease. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 43554361.
5. Parks JS, Brown MR, Hurley DL, Phelps CJ, Wajnrajch MP. Heritable disorders of pituitary development. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 4362-4370.
6. Lpez-Bermejo A, Buckway CK, Rosenfeld RG. Genetic defects
of the growth hormone-insulin-like growth factor axis. TEM
2000; 11: 39-49.
7. Rao E, Weiss B, Takami M, y cols. Pseudoautosomal deletions
encompassing a novel homeobox gene cause growth failure in
idiopathic short stature and Turner syndrome. Nauture Genet
1997; 16: 54-62.
8. Binder G, Schwarze CP, Ranke MB. Identification of short stature caused by SHOX defects and therapeutic effect of recombinant human growth hormone. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85:
245-249.

38

ANALES ESPAOLES DE PEDIATRA. VOL. 52, SUPLEMENTO 1, 2000

9. Conley ME, Burks AW, Herrog HG, Puck JM. Molecular analysis
of X-linked agammaglobulinemia with growth hormone deficiency. J Pediatr 1992; 119: 392-397.
10. Ogata T, Tomita K, Hida A, Matsuo N, Nakahori Y, Nakagome
Y. Chromosomal localization of a Y specific growth gene(s). J
Med Genet 1995; 32 (7): 572-575.
11. Joyce CA, Sharp A, Walker JM, Bullman H, Temple IK. Duplication of 7p12.1-p13, including GRB10 and IGFBP1, in a mother
and daughter with features of Silver-Russell syndrome. Hum Genet 1999; 105: 273-280.
12. Monk D, Wakeling EL, Proud V, Hitchins M, Abu-Amero SN, Stanier P, Preece MA, Moore GE. Duplication of 7p11.2-p13, including GRB10, in Silver-Russell syndrome. Am J Hum Genet 2000;
66: 36-46.
13. Sotos JF. Overgrowth, section II. Clin Pediatr 1996; 35: 579-590.
14. Eugster EA, Pescovitz OH. Gigantism. J Clin Endocrinol Metab
1999; 84: 4379-4384.
15. Juul A. Skakkebaek NE. Prediction of the outcome of growth hormone provocative testing in short children by measurement of
serum levels of IGF-I and IGFBP-3. J Pediatr 1997; 130: 197-204.
16. Nagel BHP, Palmbach M, Ranke MB. Magnetic resonance imaging in growth hormone deficiency. En: Ranke Mb, Wilton P,
eds.. Growth hormone therapy in KIGS-10 yearsexperience.
Heidelberg, Leippzig: Barth; 1999; 65-71.
17. Guyda HJ. Four decades of growth hormone therapy for short
children: Whay have we achieved? J Clin Endocrinol Metab
1999; 84: 4307-4316.
18. Laron Z. The essential role of IGF-I lessons from the long-term
study and treatment of children and adults with Laron syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 4397-4404.
19. Laron Z. Clinical use of insulin-like growth factor-I. Yes or no?
Pediatr Drugs 1999; 1: 155-159.
20. Caplan AL, Wilson JM. The ethical challenges of in utero gene
therapy. Nat Genet 2000; 24: 107.