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TEMAS GERAIS

membrana
citoplasmtica
e destruio
das organelas)
ou
apoptose
(caracterizada
por condensao
da cromatina,
fragmentao do DNA e bolhas de membrana com citoplasma
condensado ).
A perforina recebe este nome por sua capacidade de criar
poros que perfuram a membrana
celular da clula-alvo;
produzida exclusivamente por linfcitos citotxicos (CD8) ou
natural killer ativados. Os poros so formados pela agregao
clcio-dependente
de mleculas de perforina que penetram na
membrana celular. Por esses poros, que apresentam dimetro
interno de 5 a 20 nm e que funcionam como canais inicos
no seletivos de alta condutncia, gua e solutos de baixo peso
rnolccular entram livremente nas clulas-alvo, resultando em
sua morte por lise coloidosmtica.
Esse mecanismo de ao da
perforina semelhante ao do complexo de ataque membrana
do sistema complemento.
Os grnulos presentes nos linfcitos
tambm contm vrias proteases distintas, mas relacionadas,
que recebem o nome de granzimas. At o momento, foram
identificadas trs granzimas diferentes no homem. A granzima
A, com atividade semelhante da tripsina e a granzima B (nica
com especificidade para o aminocido cido asprtico) so as
melhor caracterizadas. Apesar de as granzimas por si s no
serem citolticas, parecem participar na induo de morte celular
pelos linfcitos T A inibio da sua atividade enzirntica ou da
expresso de seu gene reduzem a capacidade citoltica dos
linfcitos T Granzimas A e B puras, na presena de perforina,
induzem apoptose em clulas-alvo. Os dados experimentais
disponveis sugerem que as granzimas liberadas em conjunto
com perforina so capazes de induzir apoptose nas clulas-alvo
somente aps entrarem na clula pelos poros formados pela
perforina. Outra maneira utilizada pelo sistema imune para
destruir a clula-alvo a induo de apoptose desencadcada
pela interao da protena Fas presente na superficie da clulaalvo, com o Fas ligante, que se expressa na superfcie de linfcitos
T CD8 ativados. A via de induo de apoptose na clula-alvo
pela ligao Fas/Fas ligante no tem seu mecanismo totalmente
esclarecido.
O objetivo maior em transplante o desenvolvimento
de
tolerncia imunolgica e conseqentemente
a sobrevida do
enxerto, mesmo aps a retirada da irnunossupresso.
Embora
seja possvel a induo de tolerncia imunolgica em modelos
animais de transplante, por meio de vrias manipulaes do
sistema imune, como a injeo intratmica,
a induo de
quimerismo , o uso de anticorpos
monoclonais,
etc., o
mecanismo pelo qual ela ocorre no bem compreendido.
A
teraputica
imunossupressora
pode bloquear
o sistema
imunolgico do receptor e impedir a induo de tolerncia
imunolgica, que parece ser fenmeno ativo, e no simples
ausncia de resposta imune. Alm disso, seu uso prolongado
aumenta o risco de infeces, tumores, leso renal, hipertenso,
diabetes, hiperlipidemia,
hirsutismo,
facies cushingide
e
necrose assptica de cabea de frnur. Porm, a grande maioria
dos pacientes evolui para a perda do enxerto quando interrompe
a medicao imunossupressora, Vrias drogas novas e anticorpos
~rigidv;; contra molculas acessrias que participam da interao
entre linfcitos e clulas do enxerto esto sendo desenvolvidas
e algumas delas j esto sendo testadas em transplantes de rgos
em humanos. Essas novas drogas parecem ter efeito mais seletivo
nas clulas envolvidas no processo de rejeio, poupando clulas
de outros rgos e tecidos.
O conhecimento
dos mecanismos
imunolgicos
da
resposta ao transpl~te pode ser til na monitorao dos eventos

imunes intra-cnxerto,
possibilitando o diagnstico precoce de
rejeio aguda, o melhor manuseio da teraputica
imunossupressora e a identificao de pacientes "tolerantes", dos quais
poderia ser retirada a medicao irnunossupressora.

Efeitos Metablicos e Manuseio


Clnico dos Corticosterides
Orsine Valente
lvaro Nagib Atallah

s glicocorticosterides
so agentes esterides de ao
antinflamatria
e irnunossupressora,
utilizados
em
inmeras doenas.
O glicocorticosteride
em seres humanos o cortisol,
usado como referncia padro. Os maiores nveis ocorrem
durante o sono, antes de acordar, e os menores nveis noite,
antes do inicio do sono. O cortisol secretado intermitentemente
ao longo do dia, por perodos que duram somente poucos
minutos. Entre os pulsos de secreo, o crtex adrcnal pode
no secreta r cortisol por minutos a horas. A maior parte do
cortisol (75%) transportada no sangue por globulina ligadora
do cortisol (CBG); 15% ligado albumina e os restantes 10%
so cortisol livre. Algumas situaes, como gravidez, uso de
plula anticoncepcional ou tratamento com estrgcno estimulam
a produo
de CBG pelo fgado,
resultando
em altas
concentraes
plasrnticas de cortisol sem hipercortisolisrno
funcional. O cortisol rnetabolizado no figado, sendo que apenas
1% excretado na urina na forma ativa.
Pela introduo de grupo metila, hidroxila ou flor (F)
na posio
9 alfa da cortisona
podem-se
sintetizar
corticosterides
com diferentes potncias antinflamatrias
e
retentoras de sdio. Devido ao grande uso do corticosteride,
foi conveniente
produzir
compostos
com grande potncia
antinflamatria
e menor atividade mineralocorticosteridc.
De utilidade prtica saber as doses equivalentes e a
potncia dos principais corticosterides
(Tabela 1).

Principais Efeitos do Corticosteride


Metabolismo
dos carboidratos:
Os corticosterides
produzem tendncia hiperglicemia, principalmente devido ao
aumento
da gliconeognese
heptica e do antagonismo
perifrico ao da insulina, resultando
em diminuio
da
captao de glicose no msculo e tecido gorduroso.
Os glicocorticostcridcs
podem induzir o aparecimento
de diabetes, considerado
moderado, estvel, usualmente sem
cetose, relacionado com a dose e a durao da administrao.
O diabetes, na maioria das vezes, reversvel com a parada da
administrao do corticosteride,
embora os indivduos com
predisposio gentica possam permanecer diabticos.
Metabolismo
protico: O corticosteride produz reduo
da massa muscular por inibio da sntese protica e aumento
do catabolirmo protico com balano nitrogenado negativo.
Metabolismo
lipdico: Teraputica com altas doses de
corticosterides
leva a resistncia
perifrica
insulina,
hiperinsulinernia
e aumentada sntese de VLDL A reduo da
liberao do ACTH provoca aumento no colesterol total,
aumento no LDL-c e diminuio do HDL-e O ACTH pode
agir aumentando
a atividade do receptor do LDL-c.
Efeitos no crescimento:
Crianas que recebem excesso
de corticosteride
exibem atraso no crescimento,
por efeito

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.:

ATUALIZAO TERAPtUTICA

MANUAL PRTICO DE DIAGNSTICO E TRATAMENTO

direto no esqueleto,
diminuio
da absoro de clcio no
intestino e efeito antianablico e catablico nas protenas dos
tecidos perifricos. Alm disso, os corticosterides
interferem
com a secreo de GH e podem antagonizar
diretamente
algumas de suas aes perifricas.
Efeito no Na, K e metabolismo
da gua: Os corticosteridcs promovem aumento da reabsoro de Na' e excreo de
TABELA

1 - Potncia

relativa

Atividade
Glicocorticosteride
Hidrocortisona
Prednisona
Dcxarnetasona
Metilprednisona

4
30
5

Osteoporose:
Perda ssea ocorre em at 50% dos
pacientes recebendo terapia crnica por cor ticostcridcs.
A
perda ssea inicial ocorre primariamente,
no osso trabccular
(vrtebra, quadril e parte distal do rdio), mas o osso cortical
tambm comprometido
com o uso crnico. A perda de osso
trabecular pode ser to alta quanto 12% no primeiro ano, e de
3% nos anos subseqentes. Doses to baixas quanto 5 mg por
dia podem ser deletrias ao osso.
Osteonecrose:
A osteonccrosc
(necrose avascular ou
isqumica) na maioria das vezes afeta o osso subcondral da
cabea do frnur, embora possa acometer tambm joelhos e
ombros. problema que ocorre principalmente
em pacientes
com LES, em que muitas vezes se faz uso de altas doses de
corticostcridcs,
por tempo prolongado.
A osteonecrose
precoce pouco visualizada nos raios X simples, mas pode ser
detectada por ressonncia magntica.
Infeco e resposta imune: Dose de prcdnisona maior
que 20 mg/dia pode aumentar o risco de infeces. Isso se
relaciona, pelo menos parcialmente, inibio da migrao de
granulcitos e moncitos ao foco inflamatrio. Entretanto, o
maior efeito dos corticosterides
pode ser inibio da sntese
de quase todas as citocinas conhecidas. Infeces por organismos
atpicos ou oportunistas so at 40 vezes mais freqentes em
pacientes tomando corticosteride, em comparao com os que
no tomam.
Alteraes oculares: O uso de corticosteride
sistmico
poder aumentar a presso intra-ocular e a formao de catarata,
especialmente em idosos. Os pacientes que fazem uso de altas
doses e por tempo prolongado
devem ter a presso ocular
monitorada, principalmente os que tiverem histria familiar de
glaucoma.
Corticosteride
inalatrio:
Seu uso traz menos efeitos
colaterais e reduz as hospitalizaes por asma. Nos adultos, os
efeitos so limitados a problemas tpicos, como disfonia, que
pode ocorrer em at 50% dos pacientes, e candidase oral, que
aparece em menus cio que 5% dos pacientes.
Efeito
do corticosteride
no eixo hipotlamopituitria-adrenal
(HPA): A durao da inibio do eixo HPA
depende
da preparao
do esteride
usado,
da dose
administrada, do tempo de ingesto e se o corticosteride

dado em uma ou mais doses dirias. H correlao direta entre


a potncia antinflamatria e o grau da inibio produzida pelo

K' pelo rim. Altas doses por tempo prolongado podem produzir
alcalosc metablica
hipocalmica.
Os glicocorticosterides
aumentam a depurao de gua livre devido a efeito direto no
tbulo renal e a aumento na taxa de filtrao glomerular. Os
corticosterides
podem tambm inibir a secreo de hormnio
antidiurtico,
no se sabe se diretamente
ou por mecanismo
indireto.

dos principais

esterides

Atividade
Mineralocorticosteride

Equivalncia

1
0,7
2
0,5

20
5
0,75
4

(mg%)

estcridc. O poder de inibio do eixo HPA segue a seqncia:


dexametasona>prednisona>hidrocortisona.
A administrao
de doses teraputicas
de glicocorticosterides leva inibio do eixo HPA em uma semana. A
dose supressora do ACTH maior do que a quantidade
de
secreo diria normal de cortisol (30 mg/ dia), que equivalente
a 7,5 mg de prcdnisona. Se essa dose de corticosteride
dada
VO ou IV, a supresso doACTH dura somente algumas horas,
porque o cortisol rapidamente metabolizado.
Se, no entanto,
a mesma dose dada por via intra-articular e ocorrer liberao
lenta do horrnnio, a supresso pode durar muitos dias.
A supresso do eixo HPA maior quando, alm da dose
da manh, o paciente fez uso de uma dose noite, que exerce
ao supr essora do ACTH.
Com doses menores do que
7,5 mg de prednisona/
dia a grande maioria dos pacientes
mantm o eixo HPA responsivo. A maioria dos pacientes que
tenham recebido glicocorticosteride
por menos de trs semanas
recupera o eixo em sete a dez dias.
Tratamento
por longo
perodo:
Antes de iniciar
tratamento com corticosteride
devemos afastar a presena de
diabetes, hipertenso
arterial, doena cardaca, tuberculose
pulmonar, que podem piorar com seu uso. dificil antecipar a
dose correta de corticosteride.
No entanto, a dose de incio
deve ser a menor dose que poderia
produzir
melhora,
aumentada gradualmente,
se necessrio.
Retirada
da teraputica
corticosteride:
Quando se
reduzem abruptamente
ou se retiram totalmente os corticosterides em pacientes que o esto usando h muitos meses ou
anos, as seguintes situaes podem acontecer:
1. Evidncia bioqumica de supresso do eixo HPA, com
sintomas de insuficincia supra-renal
2. Recorrncia
da doena que motivou
o uso dos
corticosterides
3. Sintomas de dependncia
tanto fsica quanto psicolgica, com eixo HPA normal e provas laboratoriais
no mostrando recorrncia da doena de base
4. Evidncia bioqumica de supresso do eixo HPA sem
sintomas e sem recorrncia da doena.
H duas complicaes que requerem imediata parada da
terapia esteride, sem diminuio progressiva:
1. Psicose induzida por corticosteride,
irresponsiva a
medicamentos
antipsicticos

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TEMAS GERAIS
2. Alterao da crnea induzida pelo herpes vrus, o qual
pode rapidamente
levar perfurao
da crnea e
possivelmente cegueira permanente.
Aps a retirada da teraputica corticosreride em pacientes
que usaram a droga por muitos meses ou anos, o tempo de
restaurao do eixo hipotlamo-pituitria-adrenal
pode ser
dividido em cinco estgios:
1. No primeiro ms os nveis de ACTH e cortisol esto
diminudos em relao aos valores normais
2. No segundo ms o ACTH retoma ao normal, mas o
cortisol permanece baixo;
3. Do segundo ao quanto ms o nvel de ACTH se torna
supranormal, em esforo para aumentar o cortisol, que
ainda permanece baixo
4. Do quinto
ao nono
ms aps a retirada
do
corticosteridc,
o cortisol normaliza, nus os nveis de
ACTH permanecem elevados em diversos pacientes
5. Aps nove meses, o cortisol e o ACTH normalizaram-se.
Velocidade de retirada corticosteride:
No h estudos
controlados para determinar a melhor maneira de reduzir os
corticosterides.
Reduo abrupta ou retirada rpida pode ser
realizada quando o uso, mesmo em doses altas, foi por alguns
dias. Quando o paciente faz uso de prcdnisona na dose de 40 a
60 mg por duas a quatro semanas, pode-se reduzir a 15 mg em
quatro a cinco dias e o restante em uma semana. Nos pacientes
que usam a medicao
por vrios meses, o objetivo
da
diminuio progressiva prevenir a rccorrncia da doena de
base e os sintomas provenientes da deficincia de cortisol, devida
persistncia
da supresso
do eixo HPA. Geralmente
objetivamos diminuio de 10 a 20% por vez, de acordo com a
resposta individual de cada paciente.
Temos utilizado o seguinte esquema de reduo dos
corticosterides:
10 mg cada uma ou duas semanas, quando a dose inicial
for maior que 60 mg/ dia de prednisona ou equivalente;
5 mg cada uma ou duas semanas quando a dose de
prednisona estiver entre 20 e 60 mg/dia;
2,5 mg cada uma a duas semanas quando a dose de
prednisona estiver entre 10 e 19 mg/dia;
1 mg cada uma a duas semanas quando a dose de
prednisona estiver entre 5 e 9 rngy'dia
0,5 mg cada uma ou duas semanas quando a dose de
prcdnisona for abaixo de 5 mgy'dia.

Efeitos da Retirada Corticosteride


Perda de peso: Devida diminuio do apetite e do
tecido gorduroso.
Frcqcntcmcntc
o paciente
fica com
aparncia envelhecida e/ou imagina estar sofrendo de outra
doena.
Paniculite: Dor e ndulos pruriginosos tm sido descritos
aps retirada corticosteride, usualmente em pacientes tomando
altas doses e por longo tempo. Os ndulos
desapare.cern
espontaneamente
em poucos dias.
Conjuntivite:
Alguns pacientes sem evidncia prvia de
doena ocular podem desenvolver
conjuntivite
transitria

bilateral com a retirada corticosteride,


principalmente quando
rpida. O quadro evolui para a cura sem tratamento.
Pseudo-reumatismo
esteride: A sndrorne consiste de
anorexia, nuseas, letargia, dor articular e dor e fraqueza
muscular.
O cortisol plasmtico
usualmente
normal. A
sndrome est provavelmente
relacionada dependncia dos
tecidos
a altas doses de corticosteride.
Os sintomas
desaparecem em poucos dias mas, se persistirem, podem ser
aliviados por aumento da dose do corticosteride
e posterior
retirada gradual.

Pulsoterapia
Em algumas situaes clnicas de doenas auto-imunes,
como LES ou rejeio a transplantes que no respondem a doses
imunossupressoras
clssicas e que esto evoluindo com perda
da funo renal, ou em casos de anemia hemoltica auto-imune
que, apesar da imunossupresso,
evoluem com grave anemia,
deve-se avaliar a possibilidade de pulsoterapia. O corticosteride
usado a metilprcdnisona
na dose de 1 g I\'/dia diluda em
100 mL de soro glicosado por perodo de um a cinco dias,
dependendo da doena de base e da resposta apresentada pelo
paciente.
Procedimentos
que diminuem
efeitos colaterais
pacientes
recebendo
glicocortieosterides
sistmicos
tempo prolongado
e em altas doses

em
por

1. Afaste a presena de diabetes e hipertenso arterial antes


do incio da terapia e a cada consulta mdica
2. Faa exame oftalmolgico
anualmente
para afastar
possibilidade de glaucoma e catarata
3. Evite repouso prolongado para no acelerar a fraqueza
muscular e a perda ssea
4. Mais de trs a seis meses de tratamento recomendam
medidas preventivas, com reposio de clcio e vitamina
D. Pacientes que j sofreram fratura osteoportica
se
beneficiam com o uso de bisfosfonatos
5. Evite obesidade, com dieta adequada
6. Trate hipocalernia, quando ocorrer
7. Tome o corticosteride com as refeies e use ranitidina
8. Trate qualquer infeco agressivavente
9. Em pacientes que necessitam
de tratamento
com
corticosteride a longo prazo, o uso de deflazocort pode
ser opo teraputica.
Tem-se evidenciado
menor
incidncia de reaes adversas sseas e do metabolismo
dos carboidratos. A equivalncia 7,5 mg de deflazacort
para 5 mg da prednisona
IO.Para minimizar a supresso do eixo HPA, se possvel
proceda da seguinte maneira:
a) Use as menores doses possveis para bloquear a
doena de base
b) Use somente a dose da manh, evitando a dose
noturna, que exerce maior atividade supressora do
eixo HPA
c) Use dose nica em dias alternados
d) Evite uso de dexametasona.

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