Objetivos

Objetivo general:

Describir los mecanismos y la secuencia de eventos fisiolgicos asociados al sndrome hemoltico

urmico.

Objetivos especficos:
1. Conocer los mecanismos fisiolgicos de la enfermedad.
2. Integrar de manera sistmica la secuencia de eventos de respuesta fisiolgica que se observan en
base a los distintos mdulos del curso.

Resumen
El sndrome hemoltico urmico (SHU) se describe como una microangiopata trombtica que se
caracteriza por la trada sintomtica de anemia hemoltica con fragmentocitos, trombocitopenia (bajo
conteo de plaquetas) e insuficiencia renal aguda (IRA)(1). Se ha asociado en grados variables con
hipertensin arterial, afectaciones neurolgicas y otras manifestaciones clnicas que sugieren una
definicin del SHU como desorden de tipo sistmico; sumado a lo anterior, el estudio de los mecanismos
fisiopatolgicos y los conocimientos biomoleculares actuales apoyan la clasificacin sistmica(2)
De los casos totales de SHU, el 90% son explicados por una infeccin causada por una toxina de
nombre Shiga que es producida por la bacteria Escherichia coli Enterohemorrgica (ECEH),
predominantemente por su cepa O157:H7(3). El resto de los casos de SHU han sido atribuidos a distintos
causales, haciendo surgir la necesidad de clasificar este trastorno de forma que facilite su diagnstico y
tratamiento. Los casos de sndrome hemoltico urmico causados por infeccin de (ECEH) recibe el
nombre de SHU tpico, no obstante, existen otros casos de sndrome hemoltico urmico, a estos se les
denomina SHU atpico (SHUa); esta variante se encuentran relacionado principalmente con alteraciones
en la va alternativa del complemento(4), pudiendo ser en los factores que participan del proceso
propiamente tal, como mutaciones a nivel de C3b, o de algunos factores que estn encargados de regular
a la va del complemento como el factor H o la trombomodulina(1).
El mecanismo de transmisin ms comn en la enfermedad es el fecalismo(5). Al ser ingeridas
estas enterobacterias se adhieren a las clulas de la mucosa del intestino(6). Los casos ms frecuentes y
severos se producen por la cepa O157:H7, que al colonizar el intestino grueso, secreta verotoxinas
llamadas Shiga like toxins (Stx)(7), las cuales generan cambios metablicos en las clulas produciendo
diarrea; la toxina puede traspasar la barrera de enterocitos, llegando al torrente sanguneo, mediando los
eventos sistmicos que desencadenan el SHU(8). Tambin existen otras bacterias que inducen SHU como

el Streptococcus pneumoniae de serotipos 14, 6B, 9V, 19, 3, 8, 23F y 19A, que durante una neumona
grave puede inducir la aparicin de sntomas correspondientes a SHU mediante la liberacin de una
toxina tipo neuroaminidasa(9,10).

Materiales y mtodos
Mtodos de bsqueda:
Se realizaron bsquedas de las siguientes palabras clave: hemolytic uremic syndrome,
haemolytic uraemic syndrome, HUS, sndrome hemoltico urmico y SHU, en conjunto con palabras
relacionadas a cada uno de los sistemas y mecanismos fisiolgicos, en las siguientes bases de datos:
PubMed, Science Direct, MEDLINE, Scielo, Web of Science y SpringerLink. Adems de esto, se utiliz
el buscador Google Acadmico. La ltima bsqueda de informacin se realiz entre los meses de agosto
y diciembre de 2014.

Criterios de seleccin:
Se seleccionaron artculos de investigacin publicados con fecha posterior al 01 de enero de 2000
que presentaran los mecanismos fisiolgicos de la enfermedad, y sus efectos a nivel sistmico en relacin
a los distintos sistemas que componen el organismo humano. Se excluyeron de la bsqueda los casos
clnicos y los artculos de revisin.

Obtencin y anlisis de los datos:

6 autores seleccionaron los artculos para su inclusin , extrayendo los datos de forma
independiente.

Mecanismo fisiolgico del SHU

La Stx ingresa al organismo por ingestin y se establece a lo largo del intestino sin estar
identificada an la localizacin especfica de la colonizacin bacteriana, sin embargo, se ha observado
que tanto ECEH como Shigella presentan una adhesin preferencial por las placas de Peyer y podran
comenzar en ese lugar su ataque para luego seguir su propagacin hacia el resto del intestino(11).
Despus de que la bacteria es ingerida, coloniza el intestino y destruye las microvellosidades del borde
en cepillo y, adems, se fija ntimamente a los enterocitos, mientras que stos forman un complejo rico
en actina por el cual la bacteria transloca algunas molculas hacia el citoplasma de la clula husped(12).
Uno de los elementos fundamentales en ser translocados es el receptor de intimina (Tir), que se expresa
posteriormente en la membrana celular del enterocito(13). El Tir interacta con la intimina presente en
la membrana externa de la bacteria y permite la adhesin de sta al enterocito(13).

La adhesin y

colonizacin bacteriana probablemente se ve potenciada por la Stx producida por la bacteria durante la
infeccin, debido a que esta toxina induce la expresin de nucleolina en las clulas del husped y esta
protena acta como receptor de intimina(14). Adems de este efecto potenciador de la adhesin, la Stx
puede alcanzar las clulas endoteliales en los rganos blanco y unirse al receptor Gb3 contribuyendo al
dao endotelial microvascular.
ECEH en el intestino tambin elaborado lipopolisacridos (LPS) que ingresan a la circulacin y
promueven la respuesta inflamatoria, contribuyendo al dao renal. Se ha demostrado que los LPS
potencian la actividad inhibitoria de la Stx sobre la sntesis proteica(15).
La forma en que la Stx se transporta desde el intestino hacia los distintos rganos blanco ha sido
ampliamente discutida, sin embargo, se ha observado que los eritrocitos, las plaquetas y los
monocitos(16) expresan receptores de superficie para Stx y podran ser los responsables de transportarlas
hacia el resto del organismo.
Una vez que la Stx se une al receptor Gb3, es endocitada y transportada de forma retrgrada hasta
el retculo endoplsmico; una vez ah es clivada y forma un fragmento conocido como A1 y que posee
actividad rRNA-N-glicosidasa, lo que inactiva permanentemente a los ribosomas e inhibe la sntesis
proteica. Tambin se ha observado que la Stx genera fragmentacin del DNA, conduciendo a una
apoptosis programada(17).
Las clulas endoteliales glomerulares son el blanco primario de los efectos txicos de la Stx, y
una vez que la Stx se une al receptor Gb3 se desencadena una cascada de sealizacin que termina por
generar disfuncin endotelial, reclutamiento de leucocitos, formacin de trombos y depsito de

fibrina(16). Todo esto es lo que contribuye al desarrollo de la microangiopata trombtica a nivel

glomerular.
La Stx tambin induce la sntesis de molculas proinflamatorias como la IL-8(17) y MCP-1, lo
que amplifica el dao endotelial y potencia el trastorno ya existente(18).

Relacin de la enfermedad con los distintos sistemas fisiolgicos

Hemostasia:
La infeccin por Stx genera disfuncin endotelial propiciando un ambiente intravascular protrombognico. Este dao endotelial puede darse por medio de un desbalance de antioxidantes y de
especies reactivas de oxgeno (ROS)(9), trayendo consigo un compromiso funcional que estar asociado
a la respuesta de dao tisular, lo que incluye inflamacin, estimulacin inmune, estrs oxidativo y
activacin de la agregacin plaquetaria, como ocurre en el SHU(9). Otra forma en la que se genera
disfuncin endotelial, ocurre cuando la toxina se une a los receptores de globoatriaosilceramida (Gb3) y
se internaliza, interfiriendo en la sntesis proteica en las clulas endoteliales(19). Esto afectar
directamente en la fibrinlisis, especficamente a la trombomodulina (TM), pues la toxina en conjunto
con el TNF- disminuyen la expresin de TM(19), disminuyendo as la degradacin natural del tapn
plaquetario.
Cabe destacar que la toxina tiene la facultad de unirse a los dominios A1 y A2 del factor de von
Willebrand (fvW) afectando la unin de esta glucoprotena a ADAMTS-13, trayendo como consecuencia
la inhibicin de la fibrinlisis, pues el ADAMTS-13 es la proteasa del fvW(10). Esto genera un efecto
pro-trombtico al inhibir la degradacin natural del fvW y del tapn plaquetario y mantener la presencia
de un fvW hiper adhesivo(10). A su vez se ha demostrado que la Stx induce la expresin endotelial de
P-selectina la cual a su vez se une y activa a C3 mediante la va alternativa(20). Tambin se ha
identificado a C3a como el factor clave de mayor expresin de P-selectina, prdida de TM y favorece la
formacin de trombos(20). La activacin del complemento por la adicin Stx en clulas endoteliales
tiene dos consecuencias: debilita la trombo-resistencia del endotelio mediante la C3a y predispone a las
clulas endoteliales a la formacin de trombos(20).
Por otro lado, en el caso del SHUa se ha establecido una relacin con la activacin no controlada
de la va alternativa del sistema del complemento. Estas alteraciones se han detectado en un 50% de los
casos de SHUa, las que incluyen mutaciones en genes reguladores del complemento, entre los que
destacan el factor del complemento H (CFH), la protena cofactor de membrana (MCP) y el factor I(21).

Adems de las mutaciones recin nombradas, se han descrito mutaciones en la expresin de ADAMTS13, lo que favorecera la formacin de trombos(21).

Cardiovascular:
La homeostasis de Ang-1/2 se ve perturbada en infecciones complicadas por E.coli O157:H7.
Esta desregulacin de Ang-1/2 se presenta en etapa de pre-SHU y es ms evidente en SHU. Ang-2
compite con Ang-1 para la unin al receptor Tie-2, liberando de esta manera las vas proinflamatorias y
protrombticas de regulacin negativa mediada por Ang-1. El resultado final es la activacin de clulas
endoteliales y la disfuncin. En los nios con SHU, se observ un dficit de Ang-1 y un exceso relativo
de Ang-2 como se refleja en la elevada Ang-2 / Ang-1, la cual aumenta en proporcin con la gravedad
de la enfermedad(22). De acuerdo con este hallazgo, la microangiopata trombtica est presente en estos
nios y representa la manifestacin clnica de la disfuncin de la clula endotelial en SHU. Como esta
desregulacin est presente en pre-SHU se sugiere que la trombocitopenia no es el nico responsable.
Estos resultados ilustran que la disfuncin endotelial subclnica est presente en nios con complicado
E. coli O157:H7 antes de la aparicin de sndrome urmico hemoltico.

Fig 1. Niveles de MDA en los protocolos de solucin salina, Stx2 y los protocolos de terapia
a) tratamiento largo, se dio SEC y NAC 48hrs antes de inyectar Stx2 y b) tratamiento corto,
se dio SEC y NAC al mismo tiempo que Stx2. Ambos tratamientos disminuyeron los niveles
de MDA a niveles basales, indicando un contrabalance de los efectos de Stx2 en la
peroxidacin lipdica y dao de membranas celulares(9).

La Stx2 acta aumentando los niveles de MDA, un marcador del proceso de oxidacin,
especialmente peroxidacin lipdica, y disminuyendo los niveles de GSH, el ms importante antioxidante
intracelular.
El hecho que la toxina genere ms factores vasoconstrictores que llevan al desarrollo de SHU, se
apoya en el estudio de Gomez et al, ya que se mostr en su experimento en ratones, que al inyectar
antioxidantes, los efectos de la toxina se vean inhibidos, retomando los valores basales de MDA (fig. 1),
GSH (fig. 2) y urea, un importante marcador de dao endotelial (9).

Fig 2. Niveles de GSH en tratamiento largo y corto. Solo SEC logro restaurar parcialmente
los niveles de GSH, adems el protocolo de tratamiento largo incremento los niveles de GSH
(principal antioxidante intracelular) en comparacin a los ratones tratados con solucin
salina(9).

Digestivo:
La ECEH, principalmente la cepa 0157:H7, con sus verotoxinas (Stx2 y Stx1, en donde Stx2 es
principal) , es ingerida en alimentos contaminados poco cocidos (carne, leche no pasteurizada, etc.),
coloniza el intestino grueso y se adhiere a las clulas epiteliales de la mucosa del colon. Al invadir y
destruir dichas clulas, tejido subyacente y su vascularizacin, se produce diarrea, generalmente
hemorrgica (disentera)(23).
Subunidad AB de la Stx2 (isoforma) produce problemas en el flujo neto de agua desde el lumen
hacia la sangre, provocando diarreas. Stx2AB inhibe la absorcin de agua sin afectar la corriente de Na+,
posiblemente por la activacin de un mecanismo de absorcin no electrognico o por apoptosis. La

holotoxina Stx2, presenta de igual una disminucin de la absorcin de agua, pero en menor medida que
Stx2AB. Stx2 tambin produce acumulacin hemorrgica y dao histolgico a diferencia de la subunidad
Stx2AB, la cual solo est involucrada en problemas de absorcin de agua(24).

Fig. 3. Destruccin selectiva de la mucosa del colon humano por Stx2 y SubAB. Secciones
de la mucosa del colon humano fueron tratados con PBS (A); tratadas con 10 ng / ml de Stx2
(B); 0,4 mg / ml de SubAB (C). Desprendimiento de la superficie del epitelio (flechas negras
en el panel B), el agotamiento marcado de mucina (puntas de flecha negras en los paneles B
y C), y la infiltracin inflamatoria mononuclear moderada (cuadrados negros en los paneles
B y C).

Luego de destruccin epitelial, las verotoxinas penetran en vasos sanguneos, se libera FvW, el
cual se une con los receptores situados en la membrana de las plaquetas, lo que da lugar a la agregacin
plaquetaria, a la formacin de microtrombos y a la aparicin de trombocitopenia(3).
En ratones con ECEH no productoras de Stx, o en la inhibicin de la Stx por frmacos, se ha
demostrado que se altera la expresin de las protenas Tight Junction, disminuyendo la capacidad de
absorcin paracelular(6).
Se ha identificado otras infecciones que provocan la diarrea en los paciente afectados en las que
se incluyen Shigella, Citrobacter, Yersinia, Clostridium difficile y Giardia(25).

Renal:

Como ya se ha descrito, ECEH produce la toxina Stx y causa dao renal en humanos(26). Stx1
evidencia lesiones ms severas del endotelio glomerular en relacin a Stx2, sin embargo esta ltima cepa,
incluye lesiones como mesangiolisis prominente y una infiltracin eosinofilica inflamatoria(8,27). Esto
quiere decir, que tanto las toxinas Stx1 como Stx2 inducen espectros de cambios patolgicos renales,
como engrosamiento de capilares glomerulares, constriccin luminar con luz ocluida y depsitos
mesangiales(28). Ambas toxinas inducen trombos glomerulares ricos en plaquetas, hemorragia
intersticial y lesin tubular, donde se han visto niveles ms altos de ARNm para IL-8, protena 1
quimioatrayente de monocitos y protena inflamatorias de macrfagos(29).

Fig. 4. Cortes histolgicos teidos con HE. A) Arteriola renal interlobular de conejo normal
b) arteriola renal infectada con E.coli 0153, se observa hipertrofia de la capa ntima y edema.
C) glomrulo normal de conejo d) glomrulo infectado con E.coli 0153, se muestra edema
intracelular, aumento de anticuerpos y disminucin de glbulos rojos. E) glomrulo de conejo
infectado E.coli 0153, se observa engrosamiento capilar, depsitos mesangiales f) glomrulo
infectado con E.coli 0153, ntese los trombos de fibrina en capilares(28).

Por otro lado, se ha visto en clulas infectadas, acumulacin del citoesqueleto de actina en

comparacin con clulas no infectadas(28).

Fig. 5 microfotografas de ensayos de tincin para actina fluorescente. A) clulas caco-2 no

infectadas (control). B) clulas infectadas con E.coli 0153, se muestra acumulacin del
citoesqueleto de actina (rojo oscuro) debajo de las bacterias asociadas a las clulas
(flechas)(28).

STx se une al receptor globotriaosylceramide (Gb-3) en la superficie de las clulas endoteliales,

especialmente en la microcirculacin glomerular. Luego de internalizacin de la toxina, hay un transporte
retrgrado hacia el ribosoma, inhibiendo la sntesis de protenas, promoviendo la muerte celular
endotelial, una hipoperfusin del rgano y disfuncin de este(30). Gb-3 es similar en nios como en
adultos, por lo que la expresividad de este receptor no vara con la edad de las personas y por ende la
unin a la Stx-1 tampoco(29). Gb-3 est compuesto de 3 carbohidratos y un lpido, el sitio de unin de
Stx est contenido dentro del carbohidrato terminal, sin embargo la porcin lipdica tambin es requerida
para la unin(28).
La prdida de podocitos, fue documentada en pacientes con SHU por la presencia de podocituria
basado en la excrecin urinaria de ARNm para nefrina y sinaptopodina, que fueron sugeridos como
posibles biomarcadores de pronstico renal a largo plazo lesin glomerular(27).
E. coli O157:H7, es el serotipo ms comnmente asociado a la infeccin humana(30). Sin
embargo otros serotipos tambin han sido asociados como E.coli O153, puesto niveles ms altos de
cualquiera de las dos sepas se correlacionaron con la gravedad de la enfermedad del sndrome hemoltico
urmico(27).
Endocrino:

Los mecanismos patognicos del SHU se asocian a la reaccin inflamatoria desencadenada por
la activacin del sistema inmune frente a la presencia de las Stx en el organismo, figurando la activacin
leucocitaria(31)y plaquetaria(32) como importantes determinantes de la injuria celular endotelial que
determina el desarrollo de la microangiopata del SHU. En este marco, se ha demostrado que la accin
antiinflamatoria de los glucocorticoides endgenos es fundamental para controlar la injuria endotelial
caracterstica y causal del SHU(33). pudiendo modular la respuesta inmune a largo o corto plazo,
dependiendo del nivel al que se produzca su regulacin en las clulas del sistema inmune, es decir, si es
genmica o no genmica(34). Gmez et al. demostraron que las clulas polimorfonucleares (PMN) estn
fuertemente vinculadas al nivel de dao que se genera en el SHU, tanto por los efectos que produce la
Stx directamente sobre estas clulas como por la reaccin inflamatoria consecuente. El dao endotelial
causado por la Stx y las citoquinas proinflamatorias secretadas por otras clulas del sistema inmune son
suficientes para activar a los PMN, permitiendo que, de manera recproca, stos produzcan una
retroalimentacin positiva en el dao endotelial primario(35). Estos estudios reafirman la concepcin
previa de que existe una coordinacin entre el sistema inmune y endocrino(36), permitiendo distinguir
que en una patologa como el SHU la regulacin de un sistema por el otro puede limitar de manera
importante el dao generado.
Existen diferencias significativas en la incidencia de SHU en los distintos grupos etarios,
destacando la mayor frecuencia de este sndrome en nios menores de 5 aos(37). Hughes et al.
examinaron el efecto de las hormonas sexuales esteroideas en la citotoxicidad de la Stx, descartando la
influencia de dichos esteroides en la sensibilidad diferencial de los nios respecto a los adolescentes y
adultos(38). Como consecuencia, las razones que explican estas diferencias clnicas an deben ser
determinadas.
Los niveles hormonales pueden ser alterados por diferentes patologas, sin embargo, tambin
existen cambios de stos en condiciones fisiolgicas, como ocurre durante el embarazo. Se ha
demostrado que el embarazo acta como factor desencadenante de SHU atpico porque puede generar
una desregulacin del funcionamiento de las protenas del complemento(39). El embarazo, por s solo,
genera una activacin del complemento, permitiendo detectar componentes como el C3b y C4d en la
placenta de las pacientes normales y de aquellas con patologas del embarazo, sin embargo, en la
normalidad esta activacin est regulada por diversos mecanismos(40). Fakhouri et al. concluyeron que
una desregulacin de la C3 convertasa est probablemente asociada con el desarrollo de un SHUa(39).

Perspectiva

La incidencia del SHU a nivel latinoamericano se ve

en mayor cantidad en los pases

pertenecientes al cono sur (Argentina y Chile)(41). Especficamente en nuestro pas, esta enfermedad es
de notificacin obligatoria(41), por lo que se mantiene un registro constante de los datos de prevalencia
e incidencia en Chile. En un estudio prospectivo de 3 aos realizado a partir del ao 2000, arroj como
resultado que en el perodo 2000-2002 se observ una incidencia de 3,4 casos por cada 100.000 nios,
de los afectados, el 78% se ubicada en el segmento de 6 a 48 meses(41). La mayor incidencia estacional
se observ en los meses ms calurosos; el nmero de casos de Octubre-Marzo fue mayor que el de AbrilSeptiembre, sin embargo en cuanto a distribucin no se observaron diferencias significativas(41). La
letalidad observada en este perodo de tiempo fue de un 2,7%(41)
En cuanto al manejo clnico, al no existir un tratamiento especfico para el SHU, la prevencin
sigue siendo la medida ms importante y de mayor costo-beneficio(41). De los pacientes diagnoticados
con SHU, el 30-40% de ellos va a requerir alguna tcnica de dilisis(41) debido al dao renal causado.
En los ltimos aos se ha trabajado en nuevas estrategias teraputicas para el tratamiento de ECEH y de
SHU, de esto se ha sacado en limpio como conclusin general, que en principio el uso de antimicrobianos
no es recomendado, al menos, en la fase inicial de la diarrea ni en el SHU en s mismo(42,43). Los
esfuerzos han sido puestos principalmente en el bloqueo de accin de las Stx a nivel celular, de esto, se
ha concluido que no es posible tratar de bloquear la accin de la toxina cuando ya se ha manifestado el
SHU, pues esta ya se encuentra unida a los receptores(44). En lo que si se ha avanzado bastante es en el
desarrollo de anticuerpo monoclonales contra las Stx, pues se ha demostrado en cerdos infectados durante
6-12 horas, han sido capaces de remover las toxinas del organismo del animal(45,46)

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