Enfermedades Cromosmicas

MED 303-A- Medicina

Dra. Mariana Aracena
Unidad de Gentica y Enfermedades Metablicas
Divisin de Pediatra
28 de Marzo 2014

Cundo se descubre la constitucin

cromosmica de la especie humana?

1956

Joe-Hin Tjio y Albert Levin en Lund, Suecia: establecieron

el nmero correcto de la especie humana

1959
JEROME LEJEUNE

www//ucasal.net

http://www.genetic-diseases.net/down-syndrome/

Esquema de clase
Impacto de alteraciones cromosmicas
Tipos de alteraciones
Numricas
Estructurales

Microdeleciones

Frecuencia y distribucin de las alteraciones cromosmicas en

los distintos tipos de embarazos clnicamente reconocibles.
Frequency of Abnormality
Chromosome
Abnormality

Spontaneous
Abortion

Stillbirth

Livebirth

Probability of
Surviving to Term, %

Trisomy, all

25.1

4.0

0.3

+13, 18, 21

4.5

2.7

0.14

15

+16

7.5

Sex chromosome
monosomy (45,X)

8.7

0.1

0.01

Triploidy

6.4

0.2

Tetraploidy

2.4

Structural abnormality

2.0

0.8

0.3

45

Total abnormalities

50.0

5.1

0.6

Monosoma X
Constituye el 10% de los abortos
espontneos
Higroma qustico

humpath.com

Hidrops fetal
Mortinato

biologyjunction.com

Viabilidad al termino de embarazo segn

tipo de alteracin cromosmica

La trisoma 16 es un hallazgo frecuentes en abortos espontneos

TIPOS DE ANOMALAS CROMOSMICAS

Numricas

o
Genmicas

Estructurales

de autosomas

de cromosomas sexuales

ANOMALAS NUMRICAS
Cuando hay prdida o ganancia de uno o ms cromosomas: aneuploida
La prdida de un solo cromosoma produce una monosoma
La ganancia de uno o dos cromosomas homlogos se denomina trisoma o
tetrasoma respectivamente

la adicin de uno o ms complementos haploides se conoce como

poliploida, ej triploida= 69 cromosomas

Trisoma

Tres copias de un cromosoma

http://www.biology.iupui.edu/biocourses/N100/2k2humancsomaldisorders.html

Triploida

Tres copias de cada cromosoma

http://www.myoops.org/cocw/tufts/courses/20/content/293242.htm

Impacto del cambio cromosmico depende de:

Tipo de cambio: numrico, estructural
Qu cromosoma(s) y por tanto qu gen (genes) se ven
afectados con el cambio
Si hay prdida o ganancia de material gentico
El nmero y tipo de clulas que contiene el cambio

Esquema de clase
Impacto de alteraciones cromosmicas
Tipos de alteraciones
Numricas
Estructurales

Microdeleciones

Alteraciones de los Autosomas:1 al 22

Escenario Clnico
RN sexo masculino PEG
Facies inusual e hipotona

Fenotipo

Hipotnico e hiperlaxo. Piel marmrea

Braquicefalia, microcefalia leve, fontanelas

amplias

Cuello corto, ancho con pterigion

Trax acampanado, mamilas hipoplsicas

Abdomen bultuoso, distasis de rectos

Manos cortas, anchas con

braquimesofalange del 5 dedo

Separacin entre el 1y 2 ortejo

Facies

Plana, con hipoplasia medio facial

Puente nasal bajo
Nariz pequea y antevertida
Hendiduras palpebrales hacia arriba y
afuera
Pabellones auriculares pequeos

Fenotipo

230 genes

Dosis Gnica aumentada

(150%)

APP: precursor amiloide

SOD1: superxido dismutasa

ETS2: factor de transcrcin

CRYA1: cristalin

CBS: cistationina B sintetasa

Sdre. de Down.

Alteracin cromosmica ms frecuente en el RNV. Hallazgo frecuente en abortos

espontneos

Incidencia : 1/680 RNV. Se debe a la presencia de un cromosoma 21 extra

Etiologa:
95% trisoma 21 libre;
3% traslocacin del cr. 21 o parte de l a otro cromosoma;
1-2% mosaico.

Tiene importancia la edad materna en la

ocurrencia de Trisoma 21?

Trisoma 21 libre, 47,XX,+21

www.genetic-diseases.net/down-syndrome

Translocaciones robertsonianas

Trisoma 21 por translocacin (3%)

Translocacin

trisoma 21

Robertsoniana entre un cromosoma 14 y un 21, lo que determina una

Mosaico trisomia 21

Cariotipo:

47,XX,+21[15]/46,XX[10]

Trisoma 18 ( Sdre de Edwards)

Segunda causa ms frecuente de trisoma autosmica. Prevalencia: 1/6.000RNV

El 95% de los afectados se aborta espontneamente.

Un 80% son mujeres

Retraso de crecimiento intrauterino ( bajo peso para la edad gestacional)

Malformaciones SNC, cardiovasculares y hernia diafragmtica.

Trisoma 18
RNPEG, occipucio prominente

blefarofimosis, boca pequea,

orejas pequeas con helix simple y
puntiagudo
Esternn corto, pelvis estrecha.
Entrecruzamiento de extremidades
inferiores.

Trisoma 18

Trisoma 13 ( Sdre. de Patau)

Un 95% de los fetos afectados se abortan espontneamente

Incidencia en RNV: 1/5.000 a 1/12.000

Presentan malformaciones mltiples externas

Fisuras labiopalatinas
Microftalma (ojos pequeos)
Polidactilia postaxial
Aplasia cutis (defecto en cuero cabelludo de la regin occipital

Retardo de crecimiento postnatal

90% de los RN fallece durante el primer ao de vida

Frecuencia de trisomas ajustadas por edad materna,

en embarazos clinicamente reconocibles

Cmo se generan las trisomas?

La disyuncin en la Meiosis I es la
causa ms frecuente de trisomas

Anomalas numricas de los

cromosomas sexuales

Alteraciones numricas de los cromosomas sexuales

(trisomas- monosomas)
Son frecuentes en los RN vivos
Las trisomas de los cromosomas sexuales:
47,XXX, 47,XXY y 47,XYY

De todas las trisomas, stas son las que tienen menores

manifestaciones fenotpicas

Monosoma
La ausencia de un cromosoma del par de homlogos
La falta de un cromosoma X o Y produce un cariotipo 45,X y
un cuadro clnico conocido como Sdre. Turner
La monosoma para un autosoma es incompatible con la vida

Incidencia de las alteraciones de los

cromosomas sexuales
Trastorno

Cariotipo

Incidencia aproximada

Sindrome Klinefelter

47,XXY

1/1.000 varones RNV

Sindrome 47,XYY

47,XYY

1/1.000 varones RNV

Sindrome Turner

45,X

1/3.000 mujeres RNV

Trisoma X

47,XXX

1/1.000 mujeres RNV

datos de Emery: Elementos de Gentica Mdica, 13 ed. 2009

Monosoma del cromosoma X o Sindrome de

Turner

1938: Henry Turner describi este

Sindrome
Incidencia: 1/2500- 1/3000 RNV sexo
femenino
Cariotipo: ausencia parcial o total del
segundo cromosoma sexual
El fenotipo es sutil, presumiblemente porque
ya normalmente el segundo cromosoma X
est inactivado

http://www.medscape.org/viewarticle/445555

ghr.nlm.nih.gov

Mosaico

45,X

46,X,i(X)(q10)
45,X[20]/46,X,i(X)(q10)[10]

www.elu.sgul.ac.uk/.../content/isochromosome.htm

OTRAS ANOMALAS CROMOSOMAS

SEXUALES

Sdre. Klinefelter ( 47,XXY)

Sindrome de Klinefelter ( 47,XXY)

1/1000 varones
Causa hipogonadismo primario
Fenotipo:

Varones ms altos que la media

Brazos y piernas desproporcionadamente lagos
Testculos pequeos, con atrofia de los tbulos seminferos
Ginecomastia (desarrollo de las mamas) se observa en alrededor de un
tercio de los varones afectados
Esterilidad en la mayora de los varones
No suelen presentar Deficiencia mental, la media del CI es inferior en 1015 puntos a la de sus hermanos
Muchos pacientes son diagnosticados despus de la pubertad y en las
clnicas de fertilidad

47,XXX

47,XYY

El cromosoma Y contiene muy pocos genes

Estudios del origen parental meitico/ mittico de las trisomas

humanas y monosomas de los cromosomas sexuales

Origin, %

Paternal

Maternal

II

II

Mitotic

28

54

13

17

26

57

15

15

76

16

96

18

33

56

11

21

67

22

22

94

XXY

46

38

14

XXX

60

16

18

Trisomy

Monosomy

Xa

80
a

20

Results pertain to nonmosaic 45,X individuals.

Poliploida
Las clulas poliploides contienen mltiplos del nmero haploide de
cromosomas como 69( triploida) o 92 ( tetraploida)
En los seres humanos la triploida se encuentra relativamente
frecuente los abortos espontneos.

Triploida (3n)

Esquema de clase
Impacto de alteraciones cromosmicas
Tipos de alteraciones
Numricas
Estructurales

Microdeleciones

Anomalas estructurales
Los reordenamientos cromosmicos estructurales involucran rotura y
reunificacin posterior en una configuracin diferente
Pueden ser :
Equilibradas
el complemento cromosmico est completo, sn prdidas ni ganancias de material
gentico
las reconfiguraciones equilibradas son por lo general inocuas, con la excepcin de
los casos raros en los que uno de los puntos de rotura daa a un gen funcional
importante

Desequilibradas

Tipos de alteraciones estructurales

Deleciones

Duplicaciones

Cromosomas en anillos

Isocromosomas

Inversiones

Translocaciones

Cromosomas en anillo

Frecuencia de rearreglos cromosmicos

Rearreglo

Fcia. en la poblacin general

Translocaciones robertsonianas
Translocaciones recprocas
Marcador cromosmico
Delecin Terminal
Delecin intersticial
Duplicacin intersticial

1 in 1000
1 in 625
1 in 2000
Al menos 1 en 5000
Al menos 1 en 4000
Al menos 1 en 4000

Ref: Annu. Rev. Genet. 2000. 34: 297- 329.

Sindrome cri du chat o mososoma 5p

Observado en 1/50.000 RNV

Llanto dbil , como maullido de gato
laringomalacia
Microcefalia
Carita redonda
Retraso psicomotor y deficiencia
mental de grado variable
Algunos presentan cardiopata
congnita

Sindrome 5p- (maullido de gato)

46,XX,del(5)(p13)
Se debe a una delecin de parte del brazo corto cromosoma 5

Sindrome Wolf- Hirschhorn ( 4p-)

Retardo de crecimiento intrauterino

Hipertelorismo, coloboma
Microcefalia, glabela prominente
(casco de guerero), puente nasal
ancho
Comisura labios hacia abajo
Fisura labio y/o palatina
Filtrum corto
Pabellones anormales
Retraso psicomotor

Translocaciones

Translocaciones

Recprocas

Robertsonianas

TRANSLOCACIONES: transferencia de material gentico de

un cromosoma a otro

Translocacin recproca: rotura

en cada uno de los dos
cromosomas intercambindose
los segmentos para formar dos
nuevos cromosomas derivados

RM

RM-Talla

44

47

baja

das

Peso:

2520gms

Talla:

45cms

CC:

24

31cms

46,XX,add(5)(p15.3)

Cariotipo del padre: 46,XY,t(5;9)(p15.3;p13)

En resumen:

Nia con desbalance cromosmico

Padre SANO, portador de traslocacin recproca balanceada

TRANSLOCACIONES RECPROCAS
El nmero de cromosomas se mantiene en 46
En general, las translocaciones recprocas son nicas de una familia en
particular

La incidencia global de la translocacin recproca en la poblacin general es

de 1 por 625
Por lo general no tienen manifestaciones clnicas

Translocacin robertsoniana

Translocacin robertsoniana
Rotura de dos cromosomas acrocntricos en o cerca de sus centrmeros,
con la posterior fusin de sus brazos largos
Los brazos cortos de cada cromosoma se pierden, no tiene importancia
clnica, ya que slo contienen genes para el RNA ribosmico

Translocacin (13;14)

n= 45 cromosomas

Esquema de clase
Impacto de alteraciones cromosmicas
Tipos de alteraciones
Numricas
Estructurales

Microdeleciones

MICRODELECIONES
DELECIONES

DE REGIONES GENMICAS
MUY PEQUEAS < 3Mb

NO

SON DETECTABLES CON CITOGENTICA

CONVENCIONAL

FISH

Microdelecin 22q11.2
Prevalencia de 1: 2000 a 1:4000 RN

Se estima es uno de los trastornos genticos ms comn en el

ser humano, y se considera que puede ser la causa en 15% de
todas las malformaciones cardiovasculares.

Qu problemas clnicos debieran suscitar sospecha de

microdelecin 22q11.2?

CC.

Conotruncales

Anomalas

Trastorno

del desarrollo y

vasculares

Hipocalcemia

lenguaje

IVF

Infecciones

F.submucosa
Uvula

bfida

Y,

a veces
Facies sugerente

DISMORFIAS FACIALES

Facies hipommica, alargada.

Fisuras palpebrales cortas
Nariz tubular, bulbosa
Alas de nariz pequeas
Comisuras labiales hacia abajo
Hlix plegado
Voz hipernasal

SONDAS

22q11.2

CROMOSOMA 22

LSITUPLE1

(Spectrum

22q13LSI

orange)

ARSA

(Spectrum

Green)

HERENCIA AUTOSMICA DOMINANTE

En perodo RN se detecta
CC.
11 m: ciruga correctora
Ev.Gentica: 5 aos

DSVD

AP+CIV+Col

7%

de los casos: mutacin heredada

Qu otros sindromes de microdelecin existen

descritos a la fecha?

Sndrome Williams-Beuren
Sndrome Prader-Willi

7q11.23
15q11-13

Sndrome de Angelman
Sndrome Smith Magenis
Sndrome Miller-Dieker
Sndrome de DiGeorge
Opitz G/BBB
Sndrome Wolf-Hirschhorn
Cri du Chat
Sndrome Rubinstein-Taybi
Sndrome de Kallmann
Ictiosis

15q11-13
17p11.2
17p13.3
22q11.2
22q11.2
4p16.3
5p15
16p13.3
Xp22.3
Xp22.3

Su descripcin aumenta da a da..

Cundo sospechar
enfermedades cromosmicas?

Retardo de crecimiento intrauterino y postnatal

Un patrn de signos dismrficos, especialmente
en cara, genitales y porcin distal de
extremidades
Malformacines, por lo general mltiples
Compromiso del desarrollo psicomotor /
deficiencia mental
Antecedentes familiares de abortos a repeticin,
mortinatos malformados, deficiencia mental con
dismorfias