De la boca al cerebro, Levodopa como tratamiento contra

la enfermedad de Parkinson
Santiago Cifuentes Almanza
Contenidos
Resumen_________________________________________________________________
I. Farmacocintica y Farmacodinamia_______________________________________1
II. Estudios Clnicos_______________________________________________________2
II. Levodopa contra el Parkinson____________________________________________3
III. Discinesia inducida por Levodopa________________________________________5
IV. Conclusiones__________________________________________________________8
V. Referencias____________________________________________________________8

Resumen Desde hace 50 aos, la prodroga Levodopa se ha presentado como el tratamiento estndar
para las etapas tempranas de la enfermedad de Parkinson. Sin embargo el tratamiento no es perfecto
y el uso frecuente de L-Dopa puede degenerar en enfermedades que afectan el modo de vida de las
personas de la misma manera que lo hace el Parkinson, a pesar de esto la Levodopa sigue
presentndose como el mejor tratamiento disponible en las fases tempranas del Parkinson y se
espera que trabajos futuros permitan aumentar la eficiencia de la droga y disminuya los efectos
secundarios relacionados con el uso prolongado del medicamento
Palabras clave: Levodopa, carbidopa, Parkinson, cuerpo estriado, dopamina, neurona
Abreviaciones: L-Dopa, Levodopa; AAAD,L-Aminocido cido Decarboxilasa; COMT,CatecolO-metiltransferasa; MAO,Monoamino Oxidasa; LID, Discinesia inducida por Levodopa; DBS,
estimulacin cerebral profunda, GPi, Globo plido interno; CNS, Sistema nervioso central.

I. Farmacocintica y Farmacodinamia Levodopa (3,4-dihydroxy-l-phenylalanine), es un

aminocido que ocurre naturalmente y es intermediario de la sntesis del neurotransmisor
dopamina, sin embargo, adems de su accin natural la L-Dopa puede ser usada como una
prodroga para tratar enfermedades relacionadas con una disminucin de las neuronas
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productoras de dopaminas, como es el caso de Parkinson 1. Cuando es ingerido oralmente la

Levodopa es absorbida por el intestino delgado mediante un mecanismo especfico para los
L-Aminoacido neutros, luego la L-Dopa atraviesa la barrera hematoenceflica y es
finalmente transformada, ya adentro del encfalo, en dopamina mediante AAAD 2, la
ilustracin 1 muestra claramente la farmacocintica de la Levodopa en la barrera
hematoenceflica . Una vez adentro, la dopamina acta como neurotransmisor en el CNS
especialmente en tres sistemas. El primero, el sistema ultra corto compuesto por las
neuronas amacrinas interplexiformes y las clulas dopaminrgicas periglomerulares, las
cuales hacen conexiones con regiones extremadamente locales. El segundo, el sistema de
longitud intermedia compuesto por las clulas dopaminrgicas tuberohipofisiarias, las
neuronas incertohipotalamicas y el grupo medular periventricular. El tercer sistema, el de
larga longitud, est compuesto por proyecciones largas entre la sustancia negra y el rea
ventral tegmental y el cuerpo estriado, la corteza lmbica y otras estructuras del sistema
lmbico. Este ltimo grupo suele ser el ms visible y por ende el ms estudiado, por lo tanto
la mayora de la farmacologa de los sistemas dopaminrgicos del CNS est centrados a la
accin de la dopamina y sus precursores en estas regiones del cerebro.3
II. Estudios Clnicos
Aunque la Levodopa es el tratamiento estndar contra la enfermedad de Parkinson, slo se
tiene dos conocimientos de dos publicaciones que describan estudios controlados por
placebo46 En uno de estos, el ms reciente, se realiz un estudio doble ciego aleatorio en el
que se evaluaron 361 pacientes, mayores de 30 aos, los cuales presentaban enfermedad de
Parkinson en fase temprana de los cuales 90 recibieron el placebo, 92 recibieron 150mg de
Levodopa, 88 recibieron 300mg y 91 recibieron 600mg, el tratamiento dur 42 semanas
durante las se tuvo que suspender el tratamiento a algunos pacientes que presentaron un
incremento significativo de los sntomas, en especial en el grupo placebo. Los resultados
demostraron un incremento significatino en la UPDRS (7.8) para el grupo de control,
mientras que el tratamiento con Levodopa mantuvo un promedio entre 1.4 y 1.9 para las
diferentes dosis utilizadas, siendo el tratamiento con 600mg el de menor promedio
(UPDRS=1.4). el estudio concluye argumentando que si bien la evidencia clnica presenta
que el tratamiento con Levodopa podra disminuir el avance de la neurodegeneracion o
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disminuir los sntomas de la enfermedad, las neuroimagenes realizadas muestran que hay
una aceleracin en la perdida de terminales dopaminergicas nigroestriales o bien podra ser
una modificacin del transportador de la dopamina

Ilustracin 1: Farmacocintica de L-Dopa en las regiones cercanas a la barrera hematoenceflica, imagen tomada de
Lewitt, 2008

III.Levodopa contra el Parkinson

La enfermedad de Parkinson es un desorden motor neurodegenerativo progresivo que se
manifiesta de manera clnica por bradicinesia, temblor, rigidez, postura felxionada, postura
inestable y bloqueo de la marcha , la patognesis de la enfermedad no est determinada,
aunque se presume que est fuertemente relacionado con disfuncin mitocondrial 7 El
Parkinson tiene una prevalencia del 1.6% en individuos de 65 aos o mayores 7,8. Por otro
lado el modelo clsico del proceso patolgico del Parkinson explica la enfermedad como
degeneracin selectiva de la va nigroestrial y una reduccin nigroestrial de la dopamina 9,
donde el transcurso del deterioro clnico es paralelo al de la degeneracin de las neuronas
dopaminrgicas restantes de la pars compacta4,10. la simplicidad de este modelo ha
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permitido el desarrollo de gran parte de los tratamientos actuales de la enfermedad, sin

embargo, esta simplicidad tambin presenta ciertas limitaciones, ya que tambin se han
encontrado

nuevos

mecanismos

que

involucran

sistemas

de

transmisin

no

dopaminrgicos9,11
No fue sino hasta 1960, cuando los estudios de Ehringer y Hornykiewicz demostraron que
los pacientes afectados por Parkinson sufran una disminucin de los niveles de dopamina
en el cuerpo estriado12, que se plante el reemplazamiento de dopamina como una tcnica
para el tratamiento del Parkinson13,14. Como ya se ha mencionado, la dopamina no puede
atravesar la barrera hematoenceflica por lo tanto es necesario usar el precursor Levodopa
con tal de llegar a la regin del cerebro donde se necesita. Al principio la dosis de L-Dopa
se administraba sin ningn compuesto aadido, sin embargo las dosis requeridas para
alcanzar el efecto deseado eran moderadamente altas. Por lo tanto desde la segunda mitad
de la dcada de los 60 y los primeros aos de los 70 inhibidores perifricos del AAAC se
comenzaron a administrar en conjunto con la L-Dopa tales como Carbidopa o
Benzarasida15,16, esto aumento los efectos beneficios del tratamiento con L-Dopa contra el
Parkinson y ayud a disminuir los efectos secundarios en los sistemas cardiovascular y
gastrointestinal13. Un modelo sencillo que muestra el uso de L-Dopa para el tratamiento
contra el Parkinson se muestra en la ilustracin 2. Aun as como ya se ha mencionado
anteriormente, los estudios clnicos controlados que demuestren la efectividad de la
Levodopa son limitados [Ver apartado II], a pesar que la evidencia clnica sea ms que
significativa.
Por otra parte estudios clnicos han mostrado que la L-dopa no genera efectos ni positivos
ni negativos en pacientes con una sustancia negra normal 17 por lo tanto el uso de la L-Dopa
se limita a pacientes con degeneraciones en la sustancia negra, por lo que el rango de
accin del medicamento es bastante limitado respecto a las enfermedades que puede tratar,
no obstante se han encontrado correlaciones con el uso de la L-Dopa para el tratamiento de
la enfermedad de Alzheimer, sin embargo este campo es bastante nuevo y hace falta ms
exploracin al respecto18.

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Ilustracin 2: Accin de la L-Dopa en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, imagen tomada de Lewitt, 2008

IV.Dicinesia inducida por Levodopa Aunque se podra pensar en la Levodopa como un

tratamiento milagroso contra la enfermedad de Parkinson, la realidad acaba rpidamente
con estas expectativas, debido a que el uso prolongado de L-Dopa como prodroga suele
generar movimientos anormales involuntarios, esto se conoce como discinesia inducida por
L-Dopa (LID)12. La fenomenologa de la discinesia es bastante compleja, y hay una gran
cantidad de presentaciones posibles, entre ellos pueden estar corea en el cuello, tronco, cara
o extremidades adems de distona, los patrones de esta enfermedad suelen estar
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relacionados al tiempo de ingestin de la L-Dopa, cuando los niveles del medicamento son
altos se presentan niveles altos de corea y algunos sntomas de distonia, por otra parte
cuando hay cambios en los niveles de Levodopa, ya sea crecimiento o disminucin los
sntomas predominantes suelen ser distona.
La generacin de la enfermedad tambin es tema de debate, por un lado se encuentra el
modelo clsico que explica la patognesis de la enfermedad como reduccin en la
sealizacin neuronal de las neuronas de salida de los ganglios basales lo que en
consecuencia trae desinhibicin de las neuronas talamocorticales y activacin incontrolada
de las regiones motoras de la corteza19. Sin embargo, este modelo clsico no se mantiene si
se toma en cuenta los resultados metablicos encontrados en la enfermedad, an ms
importante, no explica por qu la palidotomia, la cual reduce las seales provenientes del
GPi, est asociada con el mejoramiento y no la induccin de la discinesia19.

Ilustracin 3: Cambios en la regulacin motora por los ganglios basales, imagen tomada de Olanow, 2004

En consecuencia a esto, se han propuesto diversos sistemas con la intencin de controlar los
efectos secundarios de la Levodopa en el cuerpo, uno de estos es el modelo propuesto por
Olanow 19 Donde el tratamiento del Parkinson en etapas tempranas comienza con el uso de
L-Dopa con un inhibidor de dopa decarboxilasa, sin embargo, es conocido una vez la
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enfermedad entra en fases tardas, el tratamiento con dopa decarboxilasa deja de ser
efectivo, es por esto que Olanow propone estimulacin cerebral profunda (DBS) de alta
frecuencia (100-180Hz). De la cual se tiene evidencia de su funcionamiento en las fases
ms avanzadas del Parkinson, a pesar que se desconoce el modo de funcionamiento 19. Sin
embargo esto no quiere decir que la DBS sea un reemplazo al tratamiento con L-Dopa en
las fases tempranas del Parkinson, al contrario, como se muestra en la ilustracin 4, es
necesario una mezcla entre los distintos tratamientos disponibles para lograr un mejor
control de la enfermedad, donde la L-Dopa, al ser la menos invasiva, es la mejor opcin en
las etapas tempranas.

Ilustracin 4: Algoritmo propuesto por Olanow para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson con el fin de evitar
efectos secundarios de L-Dopa, imagen tomada de Olanow, 2004

En adicin a lo anterior, ltimamente se ha conocido de evidencia en ratas que el uso de LDopa/Carbidopa en conjunto con Litio, evita la generacin de LID20. Sin embargo estudios
de este tipo en humanos estn apenas en propuesta, por lo tanto hay que esperar que el

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tiempo confirme la posibilidad del uso en Litio como modulador de los efectos indeseables
consecuencia del uso prolongado de la L-Dopa.
V. Conclusiones La levodopa se ha mantenido por ms de 50 aos como la mejor opcin
para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, debido a que es producido naturalmente
en el cuerpo, no presenta problemas para llegar al sitio de accin, ms all de la posible
eliminacin de la sustancia por transformacin en dopamina en regiones alejadas al CNS,
su efecto en la enfermedad de Parkinson es notable. Sin embargo esta prodroga no es
perfecta, la administracin excesiva del medicamento puede llegar a presentar malestar en
los sistemas cardiovascular y gastrointestinal, y an ms problemtico es el hecho de la
generacin de discinesia debido a la administracin prolongada del medicamento.
Numerosos esfuerzos se estn haciendo para controlar los efectos secundarios de la droga,
desde la inclusin de compuestos extra como el litio hasta la combinacin con otros
tratamientos como lo son la estimulacin cerebral profunda. Con todo esto, y a pesar de sus
problemas, no cabe duda que la Levodopa es y seguir siendo uno de los tratamientos
predilectos en las fases tempranas de la enfermedad de Parkinson.
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