N 2 - Abril-Junio 2007
pp 99-252
ISSN 0716-8594
Gastroenterologa
Latinoamericana
SOCIEDAD
CHILENA DE
GASTROENTEROLOGA
ASOCIACIN
CHILENA DE
ENDOSCOPIA DIGESTIVA 99
ASOCIACIN
CHILENA DE HEPATOLOGA
Gastroenterologa Latinoamericana
ISSN 0716-8594
ISSN 0716-8594
GASTROENTEROLOGIA
L AT I N O A M E R I C A N A
VOLUMEN 18
N 2
Editor en Jefe:
Carlos Defilippi (Chile)
Zoltn Berger
Ren Estay
Rosa M. Prez
Secretario:
Rodrigo Quera (Chile)
ABRIL-JUNIO 2007
Editores Honorarios:
Pedro Llorens (Chile)
Kyoichi Nakamura (Japn)
Editores Asociados:
Presidente Sociedad Chilena de Gastroenterologa
Presidente Asociacin Chilena de Endoscopa Digestiva
Presidente Asociacin Chilena de Hepatologa
COMITE EDITORIAL:
Alemania
Horst Grimm
Jrgen Schlmerich
Nib Soehendra
Argentina
Julio Bai
Julio Nstor Cosen
Arturo Jorge
Rubn Terg
Bolivia
Guido Villa-Gmez
Brasil
Shinishi Ishioka
Paulo Sakai
Edna Strauss
Canad
Richard Fedorak
Grant Gall
John Wallace
Colombia
Paulo Emilio Archila
Arecio Pealoza
Costa Rica
Eduardo Flores
Cuba
Raimundo Llanios
Secretaria Revista
Produccin
Chile
Herbert Altschiller
Javier Brahm
Claudio Corts
Xabier De Aretxabala
Juan Carlos Clasinovic
Antonio Morales
Renato Palma
Ral Pisano
Gloria Ros
Roque Senz
Gladys Smok
Ricardo Rossi
Jorge Valenzuela
Juan Carlos Glasinovic
Ecuador
Carlos Robles Jara
E.E.U.U.
Emeran Mayer
Jorge Rakela
Barry Salky
Jerome Waye
Espaa
Vicente Arroyo
Jos M. Bordas
Flix Lluis
Francisco Vilardell
Japn
Hideyasu Kiyonari
Morio Koike
Hidenobu Watanabe
Mxico
R. Barrinagarrementera
David Kershenobich
Misael Uribe
Paraguay
Carmelo Blasco
Per
Alvaro Celestino
Hernn Espejo
Jorge Ferrandiz
Portugal
Manuel Liberato
Miguel Carneiro de Moura
Uruguay
Henry Cohen
Lorenzo Peri
Elbio Zeballos
Venezuela
Miguel Garassini
Marcos Matos Villalobos
DIRECTORIOS
SOCIEDAD CHILENA DE GASTROENTEROLOGA
Presidente
Vicepresidente
Past-Presidente
Tesorero
Secretario Gral.
:
:
:
:
:
Directores
Directores
Directores
102
103
e) Estadsticas: describa los mtodos estadsticos con suficientes detalles que permitan al lector con acceso a los datos
originales, verificar los resultados. Acompae cuando sea posible, valores de desviacin, error estndar e intervalo
de confianza.
5) Resultados
a) Presente sus resultados en una secuencia lgica en el texto, tablas e ilustraciones, mencionando en primer lugar los
hallazgos principales o ms importantes.
b) No repita en el texto los datos que se encuentran en las tablas o figuras.
c) No duplique los datos en tablas y figuras.
d) Al entregar resultados incluya informacin numrica, no slo porcentajes.
6) Discusin
a) Ponga nfasis en los aspectos nuevos y relevantes del estudio y las conclusiones que se desprenden de ellos. No
repita en detalle datos o materiales mencionados previamente en las secciones introduccin y resultados.
b) En los estudios experimentales es til comenzar la discusin haciendo un breve resumen de los principales hallazgos
y luego explorar los posibles mecanismos para estos.
c) Observaciones, compare sus resultados con otros estudios, establezca las limitaciones de su estudio y las implicancias
para futuras investigaciones o para la prctica clnica.
d) Relacione las conclusiones con los propsitos u objetivos del estudio.
7) Referencias
- No utilice un nmero excesivo de referencias (Mximo 30 referencias), estas debern ser preferentemente publicaciones originales, relevantes en el tema.
- Evite utilizar en lo posible resmenes de Congresos como referencias, en este caso slo aquellas publicadas en
revistas de circulacin comn.
- Al citar artculos aceptados para su publicacin en otras revistas, los autores deben constatar esta situacin,
mencionar la revista respectiva y agregar en prensa
- Las referencias deben ser numeradas en el texto mediante un nmero entre parntesis al final del prrafo que se
alude y en el orden que se mencionan por primera vez en el texto.
- Evite el trmino comunicacin personal.
- El formato debe tener las siguientes caractersticas:
a) Para artculos en revistas: Apellido e inicial del nombre del o los autores en mayscula. Mencione todos los autores
con un lmite de seis. Si son siete o ms mencione los seis primeros y agregue "y col" o "et al", segn el idioma.
b) Considere el siguiente ejemplo como norma de puntuacin
Revistas:
Jackson MW, Gordon TP, Waterman SA. Disruption of intestinal motility by calcium channel- stimulating autoantibody
in type A diabetes. Gastroenterology 2004; 126: 819-828.
Libros:
Drossman DA Psycosocial considerations in Gastroenterology En: Sleisenger MH, Fordtran JS ed. Philadelphia WB
Saunders Company 1993; 3-17.
8) Tablas
- Cada una de las tablas debe ir en doble espacio en hojas separadas. Numere las tablas en formas consecutivas en el
orden en que fueron citadas por primera vez en el texto, cada una debe presentarse con un breve ttulo que explique
su contenido.
- Sobre cada columna coloque un encabezamiento corto o abreviado.
- No use internamente en las tablas lneas horizontales o verticales.
- Las notas aclaratorias deben ir a pie de la tabla, de igual forma deben presentarse aquellas abreviaciones no
estandarizadas, identificadas con asteriscos u otros smbolos * + , etc.
9) Figuras
- Deber entenderse por figuras cualquier ilustracin que no sea tabla (Ej. Grficos, imgenes radiolgicas, de anatoma patolgica etc.). Las figuras debern ser ejecutadas por un dibujante profesional y enviadas en forma de material
fotogrfico de alta calidad. Se aceptarn tambin imgenes computacionales. Las caractersticas tcnicas y recomendaciones para la presentacin de material grfico puede ser revisado en Gastr Latinoam 2004; 15: 55-56.
104
- En todo caso las letras, nmeros y smbolos en las figuras deben ser claros y de un tamao suficiente para que sean
legibles al ser reducidos en la publicacin. Al presentar fotografas de pacientes, estos no deben ser identificables y
sus fotos acompaadas de la autorizacin escrita para el uso de estas.
- Si se desea presentar figuras previamente publicadas ser indispensable acompaar la autorizacin escrita de quien
posee los derechos de autor, asociando los agradecimientos respectivos.
- Deben ser numeradas en forma consecutiva en que son citadas por primera vez en el texto.
- Los ttulos o leyendas no deben aparecer en la figura, sino que se incluirn en la siguiente seccin: leyendas de las
figuras.
- En el reverso de las figuras debe anotarse en una etiqueta adherida, el nmero de la figura, nombre del autor
principal, y una flecha indicando la orientacin espacial.
10) Leyendas para las figuras
- Deben estar escritas a doble espacio en una pgina separada. Identifique cada texto correspondiente a la figura con
nmeros arbicos. Explique en la leyenda el significado de smbolos, flechas, nmeros o letras utilizados en las
figuras.
11) Agradecimientos
- Incluya en esta seccin financiamientos relacionados con proyectos de investigacin, donacin de equipos, frmacos
u otros.
12) Conflicto de intereses
- El ICMJE define ste trmino como la situacin en la cual un autor tiene relaciones de carcter econmico o
personal que puedan influenciar en forma inapropiada sus acciones.
- Se estima conveniente dejar constancia de la existencia de esta situacin, aunque los autores estimen que esta
circunstancia no est influenciando su juicio cientfico.
REIMPRESIONES
Pueden ser solicitadas directamente a la Empresa editorial. No se permite el realizar reimpresiones o reproducciones totales o parciales del contenido editorial, por cualquier medio, por personas diferentes a la editorial
encargada de la produccin de la revista.
TODOS LOS MANUSCRITOS
z Incluir copia de aceptacin de autores de transferencia de derechos. Todos los autores deben firmar.
ACUERDO DE TRANSFERENCIA DE DERECHOS
Considerando que la Revista Gastroenterologa Latinoamericana est revisando y editando mi manuscrito, los
autores abajo firmantes transfieren y asignan todos los derechos de publicacin a esta Revista, en el caso que dicho
trabajo sea publicado.
Fecha ................................................................................
NOMBRE DEL AUTOR
1.- .......................................................................................................................................................................................
2.- .......................................................................................................................................................................................
3.- .......................................................................................................................................................................................
4.- .......................................................................................................................................................................................
5.- .......................................................................................................................................................................................
6.- .......................................................................................................................................................................................
105
Contenido/Contents
Instruccin a los autores/Instructions to authors .........................................................
103
Editorial
Inmunologa en Gastroenterologa: VII Curso de Ciencias Bsicas y
XXVIII Curso de Avances en Gastroenterologa
Drs. Jaime Lubascher C. y Rodrigo Quera P. ..................................................................
109
Programa/Program ..............................................................................................................
110
113
117
122
126
129
133
136
Gastroenteritis eosinoflica
Eosinophilic Gastroenteritis
Dra. Andrea Crdova .........................................................................................................
141
106
CONTENIDO/CONTENTS
Alergias alimentarias
Food Allergy
Dra. Bessie Hunter ..............................................................................................................
144
152
Colitis microscpica
Microscopic Colitis
Dra. Vernica Len .............................................................................................................
157
Colitis actnica
Radiation colitis
Dra. Regina Hernndez ......................................................................................................
164
168
172
175
179
Pancreatitis autoinmune
Autoinmune pancreatitis
Dr. Sergio Muoz ................................................................................................................
183
188
Hepatitis autoinmune
Autoinmune Hepatitis
Dr. Alejandro Soza ..............................................................................................................
193
Sndrome de sobreposicin
Overlapping syndrome
Dra. Karen Hola ..................................................................................................................
198
200
107
CONTENIDO/CONTENTS
202
208
214
218
221
224
Colitis indeterminada
Indeterminate colitis
Dr. Luis Alvarez ...................................................................................................................
228
231
236
239
242
247
108
EDITORIAL
Inmunologa en
Gastroenterologa:
VII Curso de Ciencias Bsicas
y XXVIII Curso de Avances
en Gastroenterologa
Estimados colegas y amigos, nos reunimos una vez ms para revisar y actualizar algunos tpicos relevantes de la Gastroenterologa. No es coincidencia que el curso de avances y el curso bienal de ciencias bsicas estn orientados a la inmunologa. El desarrollo
en los ltimos aos de esta rea de la medicina ha permitido cambios significativos en el
enfrentamiento de los pacientes. La inmunologa no slo ha permitido entender los mecanismos patognicos de numerosas enfermedades sino que ha entregado nuevas tcnicas
diagnsticas y estrategias teraputicas.
La Gastroenterologa no ha estado ajena a estos avances, es por este motivo que hemos
querido a travs del Curso Bienal de Ciencias Bsicas acercar al gastroenterlogo al
conocimiento de las bases generales de la inmunologa innata, los mecanismos de tolerancia y como una respuesta inmune alterada frente a los estmulos del medio ambiente, en un
sujeto predispuesto genticamente, pueden dar origen a diferentes patologas
gastroenterolgicas.
En el Curso de Avances propiamente tal revisaremos un sinnmero de enfermedades de
todo el tracto digestivo y glndulas anexas bajo la mirada de la inmunologa. Creemos
que una de las reas con mayor avance desde el punto de vista inmunolgico son las
enfermedades inflamatorias intestinales, no slo desde el punto de vista de su patognesis
sino tambin en el desarrollo de nuevas estrategias teraputicas, como son el uso de
probiticos y de anticuerpos monoclonales. Es por eso que hemos decidido que nuestro
invitado internacional sea el profesor Dr. Fergus Shanahan quien adems de una vasta
experiencia clnica en las enfermedades inflamatorias intestinales ha sido reconocido a
nivel mundial por su lnea de investigacin sobre el rol de los probiticos en gastroenterologa.
Pensamos que es el momento de retomar antiguas tradiciones y dar la oportunidad a
que jvenes gastroenterlogos participen activamente en las actividades cientficas de la
Sociedad e interacten con gastroenterlogos de mayor experiencia. Adems es la instancia para unir a muchos mdicos, no slo a especialistas en gastroenterologa, sino tambin a mdicos generales, internistas, pediatras, inmunlogos, patlogos, nutrilogos,
radilogos y mdicos becados de todas las especialidades implicadas de algn modo en
las enfermedades digestivas.
Esperamos que el resultado de este curso sea de gran provecho en la formacin
profesional de cada uno de los asistentes y que redunde en un beneficio directo sobre los
pacientes portadores de estas patologas.
Drs. Rodrigo Quera P. y Jaime Lubascher C.
109
PROGRAMA
Inscripcin
14:35-14:40
Inauguracin
Drs. Zoltan Berger y
Rodrigo Quera
Moderadores:
Drs. Oscar Brunser e Ismael Correa
14:40-15:00
Introduccin a la inmunologa
general
Dra. Julia Guerrero
15:00-15:20
15:20-15:45
15:45-16:10
110
Inmunoregulacin: enfermedad
de Crohn vs colitis ulcerosa
Prof. Dr. Fergus Shanahan
16:10-16:30
Avances inmunolgicos en la
enfermedad celaca
Dra. Patricia Roesleer
16: 30-17:00
Preguntas
17:00-17:40
Caf
Moderadores:
Drs. Guillermo Silva y Jaime Lubascher
17:40-18:00
18:00-18:20
18:20-18:40
Mecanismos inmunolgicos en
la patogenia de la pancreatitis
aguda
Dr. Rodrigo Ponce
18:40-19:10
Preguntas
PROGRAMA
Inscripciones
08:25-08:30
Inauguracin
Drs. Zoltan Berger y
Jaime Lubascher
Moderadores:
Drs. Silvia Alegra y Juan Carlos Weitz
08:30-08:50
08:50-09:10
09:10-09:30
Esofagitis eosinoflica
Dra. Marcela Planzer
Gastroenteritis eosinoflica
Dra. Andrea Crdova
Alergias alimentarias
Dra. Bessie Hunter
09:30-09:50
09:50-10:20
Preguntas
10:20-11:00
Caf
Moderadores:
Drs. Ral Acua y Ral Lazarte
11:00-11:20
11:20-11:40
11:40-12:00
Colitis microscpica
Dra. Vernica Len
Colitis actnica
Dra. Regina Hernndez
Sndrome intestino irritable postinfeccioso
Dr. Freddy Squella
Moderadores:
Drs. Sergio Carvajal y Ernesto Guiraldes
14:30-14:50
14:50-15:10
Trasplante de intestino
Dr. Mario Ferrario
15:10-15:30
15:30-15:50
Pancreatitis autoinmune
Dr. Sergio Muoz
15:50-16:10
16:10-16:40
Preguntas
16:40-17:20
17:20-18:00
Caf
Moderadores:
Drs. Marco Arrese y Jaime Poniachik
18:00-18:20
Hepatitis autoinmune
Dr. Alejandro Soza
18:20-18:40
Sndrome de sobreposicin
Dra. Karen Hola
18:40-19:00
Autoinmunidad y enfermedad
heptica por alcohol y grasa
Dr. Jos Miguel Valera
12:00-12:20
12:20-12:50
Preguntas
19:20-19:40
Preguntas
111
PROGRAMA
14:50-15:10
15:10-15:30
15:30-15:55
15:55-16:25
Preguntas
Caf
08:50-09:10
09:10-09:30
09:30-09:50
Rol de la radiologa
Dr. Andrs O'Brian
16:25-17:05
09:50-10:20
Preguntas
10:20-11:00
Caf
Moderadores:
Drs. Roque Senz y Jorge Valenzuela
17:05-17:30
17:30-17:50
17:50-18:10
18:10-18:35
18:35-18:55
18:55-19:15
Preguntas
Moderadores:
Drs. Ricardo Santander y Ricardo Latorre
11:00-11:20
11:20-11:40
11:40-12:00
12:00-12:20
Colitis indeterminada
Dr. Luis Alvarez
12:20-12:50
Preguntas
Moderadores:
Drs. Pedro Maggiolo y Renato Palma
14:30-14:50
112
(1)
ladas. Edward Jener, a finales del 1700, desarroll el primer mtodo para inducir inmunidad
frente a enfermedades infecciosas: la vacunacin. Pero el desarrollo cientfico moderno ha
permitido la utilizacin de herramientas de laboratorio tales como la bioqumica, cultivos celulares, DNA recombinante y la generacin de
animales genticamente manipulados los que
han permitido que en poco tiempo la Inmunologa haya experimentado un intenso y vertiginoso avance en el conocimiento tanto de los
fenmenos y eventos que subyacen a la respuesta inmune como la aplicacin de este conocimiento al servicio de campos tan amplios
como Medicina humana, Medicina veterinaria,
Agricultura e Industria farmacutica, entre otros.
Inmunidad innata e inmunidad adquirida
En el desarrollo de la respuesta inmune frente a una injuria cualquiera distinguimos una
respuesta inmune innata y otra especfica. La
primera respuesta inmune innata o natural
es una respuesta rpida y conserva las mismas caractersticas independientemente de la
naturaleza de la injuria o agente causal. En la
generacin de esta respuesta participan:
A) barreras fsicas y qumicas tales como los
epitelios y sustancias antimicrobianas producidas en superficies epiteliales;
B) componentes celulares tales como clulas
fagocticas (neutrfilos, monocitos, macrfagos), clulas que liberan mediadores inflamatorios (basfilos, clulas cebadas y eosinfilos) y tambin clulas natural killer;
113
J. GUERRERO P.
Caractersticas:
Especificidad
Diversidad
Memoria
No reconoce lo propio
Componentes:
Barreras fsicas y qumicas
Clulas
Protenas sanguneas
Respuesta innata
Respuesta adaptativa
Antgenos
Amplia
Si
Si
raleza de sta por medio de seales coestimulatorias. Los mecanismos efectores que participan en la respuesta inmune innata constituyen la respuesta inflamatoria que se desarrolla
en el sitio de la injuria cuyo objeto ltimo es
destruir al agente causal. Participan en ella
clulas endoteliales y leucocitos, mediadores
humorales como citoquinas, quemoquinas, mediadores lipdicos y protenas del complemento
y tambin productos derivados del propio agente
infeccioso. En la destruccin del agente patognico las clulas fagocticas reconocen al
agente causal por los PRR, pero tambin mediante receptores para molculas que cubren
a los patgenos (opsonizoninas) tales como productos del complemento hacindolos ms
atractivos para estos fagocitos. En la degradacin intracelular de los microorganismos
fagocitados participan molculas toxicas tales
como anin speroxido, radical hidroxilo y otros.
Por su parte, en la respuesta inmune adaptativa el objeto ltimo es la completa eliminacin del agente infeccioso. Los tipos de respuesta adaptativa son: 1) inmunidad mediada
por clulas en la que participan linfocitos T,
dirigida principalmente a agentes infecciosos
virales y micro-organismos intracelulares en
este rol efector participan citoquinas y requiere
de la colaboracin de clulas fagocticas-; 2)
inmunidad humoral en la que las clulas protagnicas son los linfocitos B, clulas que al
ser activadas sintetizan y secretan protenas
denominadas anticuerpos, estas reconocen especficamente antgenos microbianos a los que
115
J. GUERRERO P.
Correspondencia a:
Dra. Julia Guerrero P.
E-mail: jguerrero@med.uchile.cl
116
condicin se conocen como Enfermedades Autoinmunes las cuales pueden ser rgano-especficas (Tiroiditis de Hashimoto, Anemia perniciosa y Sndrome de Goodpasture, por ejemplo) o sistmicas (Lupus Eritematoso Sistmico
y Artritis Reumatoide, entre otras).
Inmunidad anti-tumoral
Las clulas tumorales expresan antgenos
(especficos de tumor, asociados a tumor, productos de virus oncognicos) que son reconocidos por el sistema inmune. Muchos de estos
antgenos tienen baja capacidad de generar respuesta inmune por lo que sta con frecuencia
fracasa en prevenir el crecimiento de tumores. Adems, los tumores pueden evadir la
respuesta inmune por mecanismos diversos tales como dowregulation de la expresin de
molculas MHC, seleccin de clulas que no
expresan antgenos tumorales e induccin de
tolerancia a antgenos tumorales. Intervenciones que aumenten la capacidad de la respuesta inmune anti-tumoral asociadas o no a terapias anti-neoplsicas clsicas, constituyen una
estrategia teraputica ms para este tipo de
enfermedades.
Conclusiones
La Inmunologa es una disciplina joven en
continuo desarrollo. La enorme cantidad de
conocimiento derivada de ella ha permitido
comprender de mejor manera la fisiopatologa
de una amplia variedad de enfermedades. Por
otra parte, ha permitido el desarrollo de nuevas herramientas tiles en el diagnstico de
enfermedades y el diseo de estrategias teraputicas dirigidas de manera especfica a eventos claves en la patogenia de ellas.
Bibliografa
1.- Abbas A K, Litchtman A H. Cellular and Molecular
Immunology. 5 th edition 2003. W.B. Saunders
Company.
2.- Delves P J, Roitt I M. The Immune System. First
of two parts. N Engl J Med 2000; 343: 37-49.
3.- Delves P J, Roitt I M. The Immune System. Second
of two parts. N Engl J Med 2000; 343: 108-117.
(1)
(2)
117
M. A. HERMOSO R. et al.
impiden fsicamente el contacto directo de bacterias patgenas con el epitelio intestinal. Esta
barrera se presenta de forma discontinua, perdindose en las zonas donde se encuentran las
PP, y presenta un engrosamiento gradual desde
el colon haca el recto. Las clulas de Paneth
(CP) se localizan en la base de las criptas de
Lieberkhn y pueden identificar metabolitos de
algunos patrones moleculares de microorganismos patgenos (PAMPs) de las bacterias
Gram-positivas, tal como el muramil dipptido,
mediante el receptor intracelular NOD2/CARD
15. Las CP secretan lisozimas, - y -defensinas y fosfolipasa A2 secretora que protegen
a las clulas troncales contra agentes patgenos
118
119
M. A. HERMOSO R. et al.
Bibliografa
1.- Seplveda S E B C, Peralta A, Rivas P, et al. Enfermedad Inflamatoria Intestinal: Una mirada inmunolgica. Rev Md Chile 2007 in press.
2.- Mowat A M. Anatomical basis of tolerance and
immunity to intestinal antigens. Nat Rev Immunol
2003; 3: 331-341.
3.- Inohara N, Nunez G. NODs: intracellular proteins
involved in inflammation and apoptosis. Nat Rev
Immunol 2003; 3: 371-382.
4.- Inagaki-Ohara K, Chinen T, Matsuzaki G, et al.
Mucosal T cells bearing TCRgammadelta play a
protective role in intestinal inflammation. J Immunol
2004; 173: 1390-1398.
5.- Kapp J A, Kapp L M, McKenna K C, et al.
Gammadelta T-cell clones from intestinal intraepithelial lymphocytes inhibit development of CTL
responses ex vivo. Immunology 2004; 111: 155-164.
6.- Otte J M, Cario E, Podolsky D K. Mechanisms of
cross hyporesponsiveness to Toll-like receptor
bacterial ligands in intestinal epithelial cells.
Gastroenterology 2004; 126: 1054-1070.
Correspondencia a:
Marcela A. Hermoso R.
E-mail: mhermoso@med.uchile.cl
121
(1)
122
que participan componentes del sistema inmune adaptativo (SIA) y del sistema inmune innato (SII).
Rol del sistema inmune adaptativo
1. Respuesta inmune celular
En biopsias intestinales de pacientes con EC
se detectan LTCD4+ gluten especficos, lo que
no se observa en controles. Los gatillantes de
la EC son pptidos derivados del gluten que se
unen a HLA-DQ2 y DQ8 para ser presentados a LTCD4+ que iniciarn la respuesta inmune gluten-especfica y con ello el dao tisular. HLA-DQ2 y DQ8 son especialmente afines por pptidos cargados negativamente, caracterstica que no poseen los pptidos derivados del gluten que son ricos en glutamina y
prolina, aminocidos de carga positiva. La enzima transglutaminasa tisular (TTG) se expresa en la lmina propia intestinal y deamina la
glutamina del gluten transformndola en cido
glutmico, de carga negativa, con lo que aumenta su afinidad por HLA-DQ2 y DQ8. Este
es un proceso clave para el inicio de la respuesta inmune gluten-especfica.
Las protenas del gluten tienen caractersticas nicas que contribuyen a sus propiedades
inmunognicas: primero, al ser ricas en prolina
son resistentes a la degradacin por enzimas
pancreticas e intestinales. Segundo, al ser ricas en glutamina son un muy buen sustrato
para la TTG.
Las CD que expresan HLA-DQ2 y DQ8
procesan los pptidos derivados del gluten y lo
presentan a los LT CD4+, los que se activan y
liberan citoquinas Th1 como IFN-, que promueven varios mecanismos inflamatorios, incluyendo la secrecin de metaloproteinasas que
degradan la matriz de la mucosa y producen
lesin intestinal.
2. Respuesta inmune humoral
Algunas citoquinas liberadas por los LTCD4+
activados por gluten, conducen a la activacin
de LB productores de anticuerpos anti TTG
(A-TTG). La presencia de estos autoanticuerpos es un marcador especfico de EC activa,
sin embargo, hasta ahora, no se les ha asignado rol patognico en el desarrollo de la enfermedad.
123
P. ROESSLER V.
Hoy se sabe que la TTG es el blanco principal de los anticuerpos anti endomisio utilizados en el diagnstico de la EC.
El mecanismo de formacin de A-TTG es
difcil de explicar ya que no se han detectado
LTCD4+ especficos para TTG, cuya presencia es necesaria para la colaboracin con los
LB productores de A-TTG. Esta ayuda provendra de LTCD4+ gluten especficos, los que
reconoceran complejos formados entre el
gluten y TTG, los que seran capturados por
LB TTG especficos (recordar que LB tambin son CPA) y presentados a LTCD4+ en
el contexto de HLA-DQ-2 o DQ-8.
Rol del sistema inmune innato
En los ltimos aos se ha determinado que
en la patogenia de la EC no participan slo
LTCD4+ gluten especficos, sino que habra
una participacin directa del SII. Se ha descubierto que existe alteracin de la barrera
epitelial intestinal, que el SII sera el responsable del quiebre de la tolerancia inmunolgica
hacia el gluten y que existira una participacin
de los LIE e IL-15 (ambos del SII) en el desarrollo de la enfermedad.
1. Prdida de la funcin de barrera del
epitelio intestinal:
El epitelio intestinal es impermeable a
macromolculas como el gluten. En pacientes
con EC existe aumento de permeabilidad, lo
que no es mera consecuencia de la inflamacin crnica intestinal, ya que se observa antes del desarrollo de la enfermedad y en familiares de pacientes con EC que no son celacos.
En algunos pacientes con EC se ha descrito
una mutacin en el gen de la zonulina, protena que estabiliza las uniones estrechas. Su
mutacin induce el desensamblaje de estas
uniones con el consecuente aumento en la
permeabilidad intestinal. De esta manera los
pptidos inmunognicos ingresaran a la lmina propia para entrar en contacto con el
GALT.
2. Prdida de la tolerancia inmunolgica:
En el GALT predominan las CD inmaduras
y los LTreg, por lo que es poco probable que
el gluten inicie una respuesta inmune adaptativa
124
ingeniera gentica. Si estas investigaciones tienen xito, se podr aliviar a los pacientes con
EC de la difcil tarea de llevar a cabo una
dieta libre de gluten de por vida.
Bibliografa
1.- Aleadini A, Green P. Narrative review:celiac disease:
understanding a complex autoimmune disorder. Ann
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2.- Green P H R, Jabri B. Celiac disease. Annu Rev
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6.- Jabri B, Sollid L M. Mechanism of disease: immunopathogenesis of celiac disease. Nat Clin Pract
Gastroenterol Hepatol 2006; 3 (9): 516-525.
Correspondencia a:
Dra. Patricia Roessler Vergara
E-mail: patriciaroessler@gmail.com
125
Introduccin
El rol de las bacterias intestinales y de sus
productos como causa de dao heptico es un
fenmeno que ha sido estudiado desde hace
muchos aos. Desde los aos 40 existen trabajos en modelos experimentales en ratas, que
indican que el uso de antibiticos permite disminuir el dao heptico generado por sustancias hepatotxicas como el tetracloruro de carbono o el desarrollo de cirrosis heptica micronodular ante la deprivacin de colina. A pesar
de ello esta relacin entre bacterias y dao
heptico es en general bastante desconocida
por los clnicos.
Normalmente existe una estrecha interaccin
entre el hgado y el intestino. A diario, la gran
mayora de los nutrientes que absorbemos entran a la circulacin portal para sufrir un primer paso a travs del hgado. A su vez los
niveles plasmticos de muchos de los medicamentos que consumimos dependen de este primer paso heptico. Bajo condiciones patolgicas este eje intestino-hgado puede verse alterado. Enfermedades hepticas crnicas pueden llevar a cambios en diferentes funciones
del intestino delgado, a su vez enfermedades
que afectan al intestino delgado, en especial la
presencia de sobrecrecimiento bacteriano intestinal, pueden llevar a disfuncin heptica.
A continuacin haremos una breve revisin
de las patologas en las que se ha demostrado
algn rol patognico de la flora bacteriana intestinal como causa de dao heptico y discutiremos sus probables mecanismos fisiopato(1)
126
C. DEFILIPPI G.
con un intestino colonizado por bacterias aunque consumieron un 29% menos de comida,
contenan un 42% ms de grasa a nivel corporal que los ratones sin grmenes a nivel intestinal. Cuando les fueron introducidas bacterias
en el intestino a los ratones libres de grmenes, hubo un aumento de un 57% en el contenido graso total del cuerpo. Este aumento de
la grasa se acompa de un aumento del nivel
de glucosa en ayunas y de los niveles de
insulina, de un aumento en 2,3 veces en los
niveles de triglicridos totales del hgado y de
un aumento en la expresin de dos enzimas
que participan en la sntesis heptica de cidos
grasos, la acetyl-coA carboxilasa (Acc1) y de
la sintetasa de cidos grasos (Fas). Adems
hubo un aumento de la expresin de los dos
factores de transcripcin que median la
lipognesis heptica, el sterol response element
binding protein 1 (SREBP-1) y el
carbohydrate response element binding
protein (ChREBP), indicando un aumento de
la trasactivacin de Acc1 y Fas por estos factores de transcripcin.
Estas observaciones pudieran sugerir la posibilidad de que el SBI acente el rol normal de
las bacterias en promover la absorcin de los
monosacridos desde el lumen intestinal y facilitar de este modo el depsito de grasa mediante induccin de la lipognesis heptica de novo.
Desgraciadamente existen muchos puntos
an por aclarar. La ausencia de ENHA en
todos los pacientes o la ausencia de dao heptico en pacientes con Sndrome de Intestino
Irritable en los cuales se han descritos tasas
muy elevadas de SBI, cercanas al 70% en
algunos enfermos, evidencia que no slo se
requiere de SBI sino que se requiere de otros
factores an no bien aclarados para presentar
injuria heptica. Pudiese ser que para el desarrollo de dao heptico se necesite un segundo
evento, tal vez relacionado con la respuesta
inmune del husped ante la presencia de bacterias intestinales.
Correspondencia a:
Dra. Claudia Defilippi Guerra
E-mail: deficlau@gmail.com
128
Neoplasia
Cncer gstrico
Cncer esofgico
Carcinoma hepatocelular
Cncer de colon
Cncer pancretico
Cncer vesicular
129
E. ARAVENA T.
E. ARAVENA T.
Correspondencia a:
Dr. Edmundo Aravena Torres
E-mail: edmundoaravena@yahoo.de
132
Introduccin
La pancreatitis aguda (PA) es un cuadro
clnico con un espectro clnico amplio, que va
de un cuadro leve y autolimitado con recuperacin total, hasta la falla multiorgnica irreversible y la muerte. La PA se inicia en la
clula acinar con la transformacin del tripsingeno en tripsina activa. Esta fase intracelular
especfica gatilla una fase inflamatoria, con liberacin de mediadores comunes en todos
los rganos. El equilibrio de los factores pro
y antiinflamatorios es de gran importancia, pues
la dominancia de los mediadores proinflamatorios favorece la progresin local (necrosis) y
la generalizacin del proceso inflamatorio,
"systemic inflamatory response syndrome" (SIRS),
principal responsable de la mortalidad por PA.
Mediadores
La expresin de muchos de estos mediadores pro y antiinflamatorios en la clula acinar
y en los leucocitos est regulada por factores
de transcripcin como el NF-B (Factor Nuclear kappa-B).
La activacin de NF-B se ha demostrado
en ratas con pancreatitis inducida por cerulena.
Su papel en la pancreatitis es todava contradictorio: la inyeccin intraductal de NF-B es
capaz de desencadenar una respuesta inflamatoria y la inhibicin de este factor puede disminuir la gravedad de PA experimental. Sin em(1)
133
R. PONCE DE L.
clulas efectoras. En el pncreas: acta tambin como neurotransmisor de nervios aferentes, estimula la secrecin de amilasa. Se han
demostrado Sustancia P y receptores NK-1
en el acino del pncreas de ratones. Cuando
se induce PA, aumentan los niveles de ambos.
An ms, animales deficientes en receptores
NK-1 estn protegidos de PA y casi completamente libres de PA con dao pulmonar asociado.
IL-8 (Interleukina-8)
Su nivel est aumentado en la PA y es un
predictor de severidad. Un anticuerpo anti-IL-8
humano disminuy el grado de injuria pulmonar
en un modelo de conejo con PA causado por
cido quenodeoxiclico.
Quimiokinas
Son un grupo de polipptidos de bajo peso
molecular (8 a 10 kDA) y son componentes
claves de la vigilancia inmunolgica. Se reconocen subgrupos o familias: C, CC, CXC, y
CX3C. Las quimiokinas CC actan principalmente sobre los monocitos y las CXC actan
sobre los neutrfilos.
Aunque la importancia de las quimiokinas
en el proceso inflamatorio est actualmente
reconocida, su rol en la PA permanece an
desconocido. El Mob1, quimiokina de rata perteneciente al grupo CXC, se eleva 1 hora despus de inducir PA con cerulena, como tambin se obtuvo MCP-1 (CC) de acinos pancreticos, los que aumentaron la produccin
post estimulacin con cerulena.
PAF
El Factor Activador Plaquetario es un fosfolpido de bajo peso molecular que acta a travs de receptores especficos de superficie celular que se expresan en diferentes clulas y
tejidos. Su inyeccin puede desencadenar o
agravar una PA. Sus niveles en tejido pancretico, pulmonar y en sangre aumentan durante
la PA. El uso profilctico de antagonistas de
PAF produce una disminucin en la inflamacin local y en la necrosis acinar. Su inactivador, la PAF Acetil-Hidrolasa (PAF-AH) disminuye la gravedad de PA y sus complicaciones pulmonares administrndolo an despus
de la induccin de PA. Sin embargo, a pesar
de prometedores resultados en fase II, un gran
estudio multicntrico en fase III con Lexipafant
no logr reducir la falla orgnica ni la mortalidad en PA humana severa.
Mediadores antiinflamatorios
Sustancia P
Es un neuropptido liberado por las terminaciones nerviosas de los tejidos y es un mediador de la inflamacin neurognica. Se une
a receptores de la Neurokinina-1 (NK-1) de
134
tmico, y este puede llevar finalmente al desarrollo de una falla orgnica mltiple y la
muerte.
Implicancias clnicas
La PA es un modelo de inflamacin. El
conocimiento de los factores inmunopatolgicos
de este proceso es importante para comprender los eventos locales y sistmicos que determinan la gravedad de la enfermedad. Se han
hecho estudios para utilizar alguno de estos
mediadores en el diagnstico, en la prediccin
de la gravedad y eventualmente como arma
teraputica.
Estudios han sugerido que la determinacin
de IL-6 tendra una mayor capacidad para predecir una evolucin desfavorable de la PA al
compararla con los scores de Glasgow, Ranson
y APACHE. Estudios en proceso permitirn
confirmar este resultado. Por otra parte, el
uso de Lexipafant, Infliximab en pacientes con
PA no ha logrado resultados convincentes. Es
de esperar que en un futuro cercano el uso de
algunos mediadores antiinflamatorios y antagonistas especficos de receptores de mediadores proinflamatorios permitan prevenir la progresin de la PA hacia SIRS.
Bibliografa
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Correspondencia a:
Rodrigo Ponce De Luca
E-mail: ropode@hotmail.com
135
Esofagitis eosinoflica
Marcela Planzer del C.(1)
EOSINOPHILIC ESOPHAGITIS
Introduccin
En el esfago normalmente no se observan
eosinfilos (Eos), sin embargo, es un rgano
inmunolgicamente activo, que al igual que el
colon, es capaz de reclutar estas clulas en
respuesta a mltiples estmulos, entre ellos el
reflujo gastroesofgico patolgico (RGE). Existen otras patologas que se manifiestan por un
mayor nmero de Eos en el esfago como es
el caso de la esofagitis eosinoflica (EE) o esofagitis alrgica.
Esta es una entidad clnicopatologica caracterizada por sntomas esofgicos y una densa
infiltracin de Eos, secundaria a reacciones
alrgicas o idiopticas, que persiste despus
del tratamiento prolongado con inhibidores de
la bomba de protones (IBP). Esta enfermedad
ha sido descrita en nios y adultos con disfagia principalmente, o como manifestacin de
una gastroenteritis eosinoflica. Se puede presentar en forma aislada, en presencia de disfagia, impactacin de alimentos y pirosis que
no responde a medidas antirreflujo. El primer
reporte en un paciente adulto fue descrito por
Landres y col, posteriormente fue mejor caracterizada por Attwood y col.
Epidemiologa
Aunque existen relativamente pocos datos
sobre esta patologa, publicaciones de los aos
90 describan pacientes con mltiples anillos
esofgicos, los cuales se atribuan a RGE. La
asociacin con RGE se basa en la observacin
de biopsias de pacientes con anillos esofgicos
(1)
136
ESOFAGITIS EOSINOFLICA
Manifestaciones clnicas
EE ha sido descrita en asociacin con gastroenteritis eosinoflica (GE), una entidad poco
frecuente que puede causar manifestaciones
como malabsorcin, dismotilidad y ascitis dependiendo del rea de la pared comprometida. En esta revisin nos limitaremos a analizar
el compromiso esofgico aislado.
Los sntomas ms frecuentes en los adultos
son disfagia, impactacin de alimentos, pirosis
y dolor torcico, mientras que los nios se presentan principalmente vmitos, regurgitaciones
y dolor abdominal.
En poblacin infantil existe historia de atopia
en ms de la mitad de los casos, incluyendo
rinoconjuntivitis y posiblemente alergia alimentaria. Historia familiar de atopia se ha observado en hasta en el 74% de los pacientes. El
estudio endoscpico puede ser anormal en el
68% de los casos. Un 92% de los pacientes
puede presentar eosinofilia perifrica.
Se ha descrito una gran variedad de hallazgos endoscpicos: estenosis (principalmente
proximales), anillos, surcos longitudinales, ulceraciones, disminucin de calibre, rigidez, mltiples ppulas blanquecinas (que pueden confundirse con cndida y que representan abscesos eosinoflicos) y plipos esofgicos. Los
anillos esofgicos seran consecuencia de la
fibrosis de la lmina propria y de las papilas
debido a mediadores liberados por los Eos.
Tambin se ha descrito la asociacin con anillos de Schatzki.
Patognesis
Se desconoce la patognesis de la EE. Los
Eos se establecen en el tracto gastrointestinal
durante el desarrollo embrionario, proceso regulado por el pptido eotaxina. Esta molcula
parece tener un rol central en el reclutamiento
de Eos mediados por antgenos, que se produce en diversas situaciones como procesos
inflamatorios o infecciosos.
Como se mencion anteriormente, la asociacin con alergias es comn, lo que hace
planteable que la EE sea una respuesta a
antgenos ambientales, que pueden afectar la
piel, la va area o directamente el esfago,
M. PLANZER DEL C.
Tratamiento
El tratamiento ptimo de la EE an no se ha
establecido, ya que la evidencia se limita a
experiencias clnicas, series de casos, y pequeos grupos de pacientes. Existen diversos
factores que deben considerarse en la eleccin del mejor tratamiento para cada paciente,
como la edad, impacto de los sntomas o del
tratamiento en la calidad de vida o comorbilidades. Terapias tales como esteroides sistmicos o locales, eliminacin de ciertos alimentos de la dieta o dietas elementales y dilatacin esofgica.
Supresin de cido: Como se mencion
anteriormente, la terapia antirreflujo habitualmente no es exitosa o slo se obtiene una
respuesta parcial. Sin embargo, puede ser til
en un subgrupo de pacientes en que la exposicin al cido puede empeorar las lesiones
inflamatorias del esfago. Pueden coexistir pacientes con RGE, por lo que se sugiere el
tratamiento emprico con IBP.
Tabla 1. Diagnstico diferencial entre Reflujo Gastroesofgico (RGE) y Esofagitis Eosinoflica (EE)
Caractersticas
RGE
EE
Caractersticas clnicas
Reflujo cido
Pirosis
Regurgitacin
disfagia (posible)
Caractersticas endoscpicas
Esofagitis (distal)
Estenosis distal
Esfago de Barrett
Esfago felino
Surcos verticales
Estenosis distal y/o proximal
Exudado
Disminucin de calibre esofgico
Edema
Mucosa como papel crep
Caractersticas histolgicas
138
Historia familiar
Reflujo (posible; no como sntoma principal)
ESOFAGITIS EOSINOFLICA
Figura 1. A: Estras longitudinales. B: Esfago de aspecto anillado (felino) (Gentiliza del Dr. Ricardo Santander,
Clnica Alemana).
Figura 2. Mucosa esofgica con hiperplasia de clulas basales del epitelio pavimentoso y acentuado infiltrado inflamatorio con linfocitos y hasta 25 eosinfilos por campo de mayor aumento (Gentiliza del Dr. Ricardo Santander, Clnica
Alemana).
M. PLANZER DEL C.
Correspondencia a:
Dra. Marcela Planzer del Campo
E-mail: maplanzer@yahoo.es
140
Conclusin
La EE es una causa de disfagia. Los gastroenterlogos deben tener una alta sospecha clnica de esta enfermedad si las caractersticas
clnicas y hallazgos endoscpicos estn presentes. La confirmacin histolgica, sin embargo, es esencial en el diagnstico. Se deben
obtener biopsias de esfago proximal y distal.
La presentacin clnica y el manejo de la EE
en la niez pueden diferir de la del adulto. En
nios, la terapia alimentaria es probablemente
el tratamiento de eleccin, pero falta informacin de la eficacia de sta en adultos. Los
esteroides tpicos son el mtodo ms efectivo
y conveniente para el tratamiento de la EE en
adultos, con relativos pocos efectos adversos,
sin embargo, un alto porcentaje de los pacientes recaen al suspender la terapia.
Bibliografa
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Gastroenteritis eosinoflica
Andrea Cordova T.(1)
EOSINOPHILIC GASTROENTERITIS
Definicin e incidencia
La gastroenteritis eosinoflica (GE), descrita
por primera vez por Kaijser en 1937, es una rara
entidad caracterizada por eosinofilia tisular e
infiltracin eosinfila del tracto gastrointestinal.
La sintomatologa depende de la capa de la
pared gastrointestinal y del sitio anatmico afectado. Los sntomas ms comunes incluyen dolor abdominal (90%), diarrea (60%), vmitos
(60%), nuseas (50%) y distensin abdominal
secundaria a ascitis.
El diagnstico se basa en: sntomas gastrointestinales, infiltracin eosinfila de la pared
intestinal o hallazgos radiolgicos tpicos ms
eosinofilia perifrica, ausencia de infiltracin
eosinfila en rganos extradigestivos y exclusin de infeccin parasitaria y/u otras enfermedades extraintestinales (conectivopatas,
Churg-Strauss, linfoma, etc).
La GE se ha asociado a la presencia de
alergia alimentaria, antecedentes personales o
historia familiar de alergia (atopa, asma, plipos
nasales o fiebre del heno); y a enfermedades
autoinmunes como esclerodermia, dermatomiositis y polimiositis.
La eosinofilia perifrica est ausente en al
menos un 20% de los pacientes, y por ello no
es considerada como un criterio diagnstico.
Puede afectar a cualquier grupo etario, se
ha descrito mayor incidencia entre la tercera y
quinta dcada de la vida. Posee ligero predominio en el sexo masculino.
Etiopatogenia
La causa de la GE es desconocida y se han
(1)
141
A. CORDOVA T.
Diagnstico
Diagnstico diferencial
142
Tratamiento
No existen estudios clnicos prospectivos
randomizados respecto al tratamiento. El manejo est dado en base a casos aislados y a
estudios prospectivos con series menores de
20 casos.
GASTROENTERITIS EOSINOFLICA
En pacientes con sntomas leves parece razonable intentar realizar una manipulacin diettica, especialmente en los casos que presenten intolerancia o alergia alimentaria. En aquellos con diarrea leve el manejo con loperamida
ha resultado exitoso.
En pacientes con sntomas moderados a severos se requiere terapia ms agresiva. La
prednisona se administra a una dosis de 20 a
40 mg/da. La respuesta aparece luego de 1 a
2 semanas de uso, tras lo cual la dosis puede
disminuirse paulatinamente, hasta su total suspensin al cabo de varias semanas. En ocasiones, resulta necesario administrar una dosis
baja de forma continuada (5-10 mg/da) para
mantener la enfermedad totalmente controlada. La budesonida ha sido utilizada con buena
respuesta. En caso de corticoresistencia, se
puede aadir azatioprina pero la eficacia a largo plazo de este frmaco es desconocida. La
administracin de ciclosporina o ciclofosfamida
ha sido propugnada en casos graves, sin respuesta a esteroides, aunque se carece de datos sobre su eficacia.
Existen una serie de tratamientos alternativos:
Cromoglicato sdico, estabilizador de membrana de mastocitos ha sido efectivo en
manejo a corto y largo plazo. La dosis usada es de 800 mg/da dividida en cuatro tomas.
Ketotifeno, antihistaminico y estabilizador
de membrana, produce mejora clnica, normalizacin de eosinofilia perifrica y desaparicin del infiltrado eosinfilo dentro de
1 a 4 meses de tratamiento a una dosis de
2- 4 mg/da por 1 ao.
Montelukast, antagonista de leukotrienos,
efectivo en algunos casos.
Estudios inmunolgicos se han focalizado en
anticuerpos monoclonales humanizados dirigidos contra la IL-5 (Mepolizumab) provocando disminucin de la eosinofilia perifrica
y tisular, pero sin efecto sintomtico.
Ciruga: debe evitarse siempre que sea posible. La aparicin de hemorragia digestiva importante o perforacin es escasa en esta enfermedad.
Pronstico
La GE tiene un buen pronstico, se han
descrito pocos casos de fallecimiento secundarios a este proceso. La obstruccin intestinal es la complicacin aguda ms frecuente, y
puede aparecer en algunos casos un cuadro
de desnutricin crnica asociado. No parece
existir un riesgo aumentado de padecer cncer gastrointestinal. En cuanto a la evolucin a
largo plazo, no pueden extraerse conclusiones
vlidas, al no haberse realizado por el momento estudios apropiados de cohortes.
Bibliografa
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Correspondencia a:
Dra. Andrea Cordova Torche
E-mail: cordovatorche@gmail.com
143
Alergias alimentarias
Bessie Hunter M.(1)
FOOD ALLERGY
Definiciones
Reacciones adversas a alimentos se refiere a las alteraciones que ocurren luego de
ingerir un alimento, incluye intolerancia alimentaria y alergia alimentaria (AA).
Intolerancia alimentaria: reaccin anormal a un alimento ingerido que no muestra
evidencia de reaccin inmunolgica, puede ser
de tipo metablico por un error hereditario
como intolerancia a carbohidratos (dficit de
lactasa o sacarasa/isomaltasa); de tipo farmacolgico en forma natural o por agregados qumicos que producen efecto semejante a drogas (cafena, tiramina, teobromina, histamina,
triptamina, serotonina, feniletilamina); de tipo
txico por toxinas contenidas en el alimento
(histamina en pescados) o por microorganismos
que lo contaminan y secretan toxinas como
Salmonella, Shigella y Campylobacter.
Aversiones a alimentos pueden semejar una
reaccin adversa a alimento, pero no se reproducen cuando el paciente ingiere el alimento
en forma ciega.
Alergia alimentaria (AA): alteracin mediada inmunolgicamente, se reconoci como
entidad en primera dcada del siglo XX; en
1921 se comprob la existencia de sensibilizacin pasiva inyectando pequea cantidad de
suero de un sujeto sensibilizado a uno no sensibilizado; en 1950 se hizo el primer estudio
ciego-placebo en sujetos que se sospech tenan alergia a la protena de leche de vaca
(APLV) y almidn de maz. En 1960, Goldman
report la evaluacin de 89 nios en quienes
se sospech APLV y el diagnstico se consider que exista cuando al retirar la leche de
(1)
144
vaca ocurri la completa resolucin de sntomas, y luego con la reintroduccin de ella tres
veces consecutivas, los sntomas se presentaron cada vez.
Prevalencia
Existen pocos estudios, en general la percepcin pblica es que el nmero de individuos afectados es ms que el que realmente
puede ser demostrado por estudios controlados. Mediante este tipo de estudios, se obtuvo
una cifra de 2,4% en adultos, como reaccin
adversa a alimentos (incluy intolerancia y AA).
En menores de 3 aos, prevalencia de APLV
fue 6%, con rango, segn distintos estudios, de
0,3 a 8%.
Las reacciones mediadas por IgE, para
APLV, dan cuenta del 60% de estas reacciones, alrededor de un 25% de esos nios mantendr la alergia en el segundo ao de vida y
alrededor de un 35% de estos ltimos, desarrollarn reacciones alrgicas a otros alimentos.
Desde hace algunos aos, se ha reconocido que AA ha tenido un aumento sustancial
en la poblacin peditrica y se ha asociado
este incremento a la mejora de las condiciones higinicas de algunos pases, como se observ en Alemania, en la dcada posterior a la
reunificacin, y en Singapur.
Se ha postulado un rol importante de las
exposiciones ambientales tempranas para la tolerancia inmune y sera ms preponderante que
la predisposicin gentica. Existe inters en
establecer una relacin entre la respuesta inmune innata a los patgenos y flora entricos
ALERGIAS ALIMENTARIAS
B. HUNTER M.
ALERGIAS ALIMENTARIAS
B. HUNTER M.
ALERGIAS ALIMENTARIAS
Esofagitis eosinoflica
Gatroenteritis eosinoflica
B. HUNTER M.
ALERGIAS ALIMENTARIAS
Tratamiento
Correspondencia a:
Dra. Bessie Hunter M.
E-mail: bessiehunter@vtr.net
151
152
F. ALLIENDE G.
cientes debe administrarse fructosa como nico hidrato de carbono. Suele evolucionar hacia una mejora espontnea a partir del segundo semestre de vida.
Malabsorcin de fructosa
Se ha demostrado, tanto en nios como en
adultos, malabsorcin de fructosa como causa
de dolor abdominal o diarrea. Dado que en su
absorcin utiliza un transportador de membrana (GLUT 5), su saturacin explicara la aparicin de sntomas cuando la ingesta de fructosa
es alta. El sorbitol, que se encuentra en forma
natural en las frutas, y de estructura similar a
la fructosa, es frecuentemente utilizado como
edulcorante. Puede tener un comportamiento
similar al de la fructosa cuando se ingiere por
sobre la capacidad de ser absorbido.
Fisiopatologa
En ausencia o deficiencia de actividad de
las disacaridasas, los disacridos de la dieta no
son hidrolizados y por lo tanto tampoco absorbidos. Lo mismo ocurre con la malabsorcin
de monosacridos. Rpidamente la flora bacteriana colnica se adapta a la llegada de azcares e inicia la hidrlisis utilizando su propia
maquinaria enzimtica. Esto resulta en la produccin de cidos grasos voltiles (actico,
butrico y propinico) y gases (metano, dixido
de carbono e hidrgeno). La presencia de disacridos o monosacridos en el intestino grueso
tiene adems efecto osmtico, a veces suficiente como para producir diarrea. La produccin de gases es responsable de la aparicin
de flatulencia, meteorismo y dolor abdominal;
la presencia de cidos grasos por otra parte,
explica la acidificacin de las deposiciones, que
resulta en valores de pH menores a 5,5.
Diagnstico
Dolor abdominal, diarrea, nuseas, flatulencia y meteorismo son signos, aunque inespecficos, de intolerancia a carbohidratos. Una
buena historia clnica que relacione la presencia de algunos de estos sntomas con la ingesta
154
de leche y derivados o de algn otro carbohidrato, resulta orientadora y da pi para realizar una prueba y contraprueba. Bsicamente
consiste en un rgimen estricto sin el hidrato
de carbono sospechoso por un perodo de dos
semanas, seguido de reintroduccin del mismo. La desaparicin de los sntomas al suspender el agente y su reaparicin al reintroducirlo, es sugerente de intolerancia a ese carbohidrato en particular.
La determinacin del pH fecal aunque inespecfico y de baja sensibilidad, es de ayuda en
el estudio de malabsorcin de H de C. Si el
pH es menor de 5,5 se asume presencia de
cidos grasos voltiles, resultado como se ha
mencionado, de la digestin bacteriana de
carbohidratos no absorbidos. Cabe destacar eso
s, que lactantes alimentados con leche materna muestran un pH fecal normalmente ms
bajo, dado la insuficiencia relativa de lactasa
frente a una carga elevada de lactosa, propia
de la leche materna. La determinacin de pH
fecal en este grupo de nios en consecuencia,
pierde valor diagnstico.
Junto al pH fecal es aconsejable solicitar la
bsqueda de sustancias reductoras en deposiciones, que tiene por objeto detectar la presencia de azcares como lactosa, glucosa,
fructosa, galactosa y sacarosa (para la deteccin de esta ltima se requiere que previamente se realice una hidrlisis a la muestra).
Es una prueba menos sensible que el pH fecal
puesto que la digestin bacteriana de los H de
C no absorbidos puede ser completa, produciendo como resultado, una disminucin del pH
fecal sin que necesariamente se encuentren
azcares en las deposiciones.
La prueba de aire espirado es un examen
no invasivo y el ms confiable para el diagnstico de intolerancia a H de C. Es ms sensible
que la historia clnica y tericamente se puede
realizar a cualquier edad. Se le ha calculado
una especificidad entre 89 y 100% y una sensibilidad entre 69 y 100%. Consiste en cuantificar la presencia de hidrgeno o metano en el
aire espirado durante un perodo de 2 a 3 hrs
despus de la ingesta de una dosis estandarizada de H de C, equivalente a una carga
diettica tpica (para el caso de lactosa; 1-2 g/kg
de peso, mximo 25 g; un vaso de leche con-
F. ALLIENDE G.
12,25
11
6,1
0,7
8,25
276
306
302
720
136
cin como ocurre con el yogurt, queso o leches que contengan lactobacilos (Tabla 1).
Si las medidas anteriores son insuficientes
puede recurrirse a leches sin lactosa, ampliamente disponibles en el mercado, o bien suspender los lcteos junto a la administracin de
calcio en las cantidades mencionadas en base
a la administracin de preparados farmacolgicos.
Finalmente, se tiene la alternativa de administrar suplementos enzimticos de lactasa en
cpsulas o tabletas masticables, cuyo uso permite una ingesta de productos con lactosa prcticamente sin restriccin.
Es frecuente que frente a una gastroenteritis
aguda se restrinja el aporte de lactosa diluyendo o suspendiendo la administracin de leche.
Sin embargo, estudios clnicos han demostrado
que sta es una prctica innecesaria e inconveniente.
Intolerancia a otros hidratos de carbono
La identificacin de otro hidrato de carbono
como causante de la intolerancia, justifica la
modificacin de la dieta en direccin a suspender o disminuir su aporte.
Conclusiones
La intolerancia a la lactosa es comn en
muchos nios y en la mayora de los adultos.
Correspondencia a:
Dr. Francisco Alliende Gonzlez
E-mail: falliende@alemana.cl.
156
Colitis microscpica
Vernica Len M.(1)
MICROSCOPIC COLITIS
Introduccin
Epidemiologa
La colitis microscpica representa una causa comn de diarrea crnica en el mundo occidental.
La prevalencia de CM vara entre un 7,7%
y un 13% en pacientes con diarrea crnica y
colonoscopia normal.
La incidencia de CC y CL por separado es
cercana a la incidencia de enfermedad de
Crohn y combinado se aproxima a la incidencia de colitis ulcerosa.
La mayor incidencia ha sido reportada en
Europa y Amrica del Norte, pero hay unos
pocos casos descritos en frica, Asia y Amrica del Sur. Un estudio epidemiolgico en Suecia por un perodo de 5 aos mostr una incidencia anual de 4,9/100.000 en CC y de 4,4/
100.000 en CL.
Los pacientes con CC tpica son mujeres de
edad media. La mayor incidencia es alrededor
de 65 aos de edad y la proporcin de mujeres/hombres es de 7:1.
En CL, el predominio de mujeres es menos
pronunciado con una proporcin de 2,4:1, y la
mayor incidencia es al igual que en CC alrededor de 60-65 aos.
Definicin
La colitis microscpica (CM), constituye un
tipo de enfermedad inflamatoria intestinal, que
se caracteriza por la presencia de diarrea crnica, secretora, sin sangre, con mucosa colnica
macroscpicamente normal y cambios histopatolgicos concordantes con colitis.
Se reconocen 2 tipos diferentes de colitis
microscpica:
- Colitis colagenosa (CC), caracterizada por
engrosamiento de la lmina de colgeno
subepitelial, descrita por primera vez en 1976
por Lindstrm.
- Colitis linfoctica (CL), caracterizada por
infiltracin de linfocitos en el epitelio, descrita por Lazenby y col en 1989.
(1)
Etiopatogenia
Resulta incierto si la CC y CL estn relacionadas. De hecho, la respuesta celular inflamatoria es similar en las dos patologas y por
otro lado, en muchos casos se observa una
forma mixta con engrosamiento de la lmina
de colgeno y un nmero aumentado de linfocitos intraepiteliales.
157
V. LEN M.
A pesar de estas similitudes, hay otras observaciones que sugieren algunas diferencias
entre estas 2 condiciones como la proporcin
entre mujeres y hombres y un aumento de
HLA-1 con disminucin de HLA-A3 en CL,
lo que no se ha encontrado en CC.
Hay estudios de seguimiento a largo plazo
que muestran que en el 50% de los pacientes
la CL que es diagnosticada inicialmente se convierte a CC.
Esto ha inducido a algunos autores a sugerir
que la morfologa de la colitis microscpica
tiene un espectro continuo con una sobreposicin importante entre CC y CL.
Sean entidades distintas o una la evolucin
de la otra, la patogenia de la enfermedad es
desconocida y probablemente sea multifactorial,
aunque la hiptesis ms ampliamente aceptada es que sera secundaria a una pobre regulacin de la respuesta inmune epitelial a antgenos luminales o epiteliales. Es as como existen varios factores que pueden influir:
protena transmembrana, CD1d, que es miembro de un complejo mayor de histocompatibilidad probablemente clase I, la que tendra
un rol en la respuesta inmune de la mucosa
colnica.
Un estudio mostr que los pacientes con
CM tienen una disminucin significativa en el
nivel de expresin de CD1d por IECs, lo que
resulta en una inmunoreactividad no suprimida
del tejido linfoide asociado al intestino.
Tambin se demostr que CD1d en las IECs
induce la produccin de IL 10 (que tiene propiedades importantes antiinflamatorias e inmunosupresoras).
Adems, la teora de una respuesta inmunolgica frente a un agente luminal es sostenida
por la observacin que la desviacin del flujo
fecal a travs de una ileostoma normaliza o
reduce los cambios histopatolgicos caractersticos en CC. Despus de restaurar la ileostoma, ocurre recurrencia de sntomas y de
alteraciones histolgicas.
1) Factores genticos
Hay datos claros de predisposicin gentica.
Se han reportado casos de familias con CC,
CL o con ambas enfermedades.
Hay estudios que muestran que el 12% de
pacientes con CL tienen una historia familiar
de otras enfermedades intestinales como enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad
celaca o CC.
3) Factores infecciosos
Los fundamentos para sostener esta hiptesis son:
- Una instalacin sbita de CM en un subtipo
de pacientes y los efectos de varios antibiticos.
- Hallazgo de agentes infecciosos en diferentes estudios de pacientes con CM como
espiroquetas, E. coli (enteroagregante), yersinia enterocoltica, Campylobacter Jejuni
y Clostridium difficile.
- Se ha visto exacerbacin de los sntomas
en CL principalmente en los meses de verano.
2) Factores inmunolgicos
La infiltracin linfoctica anormal del epitelio de la mucosa tanto en CC y CL sugiere la
posibilidad de una reaccin inmunolgica aberrante de la mucosa a un agente luminal en
individuos predispuestos.
Considerando lo anterior, resulta importante
la funcin de las clulas epiteliales intestinales
(IECs), que junto con los linfocitos intraepiteliales (IELs), son las primeras clulas que
llegan a estar en contacto con agentes luminales
y regularan el trnsito epitelial de macromolculas y la permeabilidad paracelular asociada con la funcin de barrera contribuyendo a
la funcin de inmunovigilancia e inmunorregulacin local.
Se ha visto que las (IECs) expresan una
158
4) Drogas
El concepto de que algunas drogas podran
causar CM fue propuesto en la dcada de
1990, siendo el primer caso publicado en 1994.
Beaugerie y Pardi publicaron el 2005 un
sistema de score especfico para CM inducida
por drogas basado en el nmero de casos reportados, detalle de la cronologa entre el momento de exposicin a la droga y el desarrollo
de diarrea, evolucin de los sntomas despus
de retirar la droga y recurrencia de la diarrea
con la reincorporacin de la droga, exclusin
COLITIS MICROSCPICA
V. LEN M.
COLITIS MICROSCPICA
Colitis linfoctica
Colitis colagenosa
Linfocitos intraepiteliales
Variable
Entre 0-5 m
Sobre 10 m
Presente
Presente
Normal
Normal
Normal
Normal
Normal
Normal
161
V. LEN M.
COLITIS MICROSCPICA
Correspondencia a:
Dra. Vernica Len Muoz
E-mail: jolyanez@gmail.com
163
Colitis actnica
Regina Hernndez P.(1)
RADIATION COLITIS
Introduccin
La colitis actnica se define como el dao
de la mucosa secundario a la terapia por radiacin. Afecta principalmente las regiones de
sigmoides y recto, y su incidencia ha ido en
aumento en los ltimos aos debido al incremento en la utilizacin de radioterapia (RT) en
neoplasias malignas de rganos abdominales y
plvicos: cncer de recto, cervicouterino, prstata, vejiga y testculos. La prevalencia estimada es entre 0,5% y 35% dependiendo de la
dosis de radiacin.
Se describen dos conceptos importantes de
establecer:
- Dosis mnima tolerada o tolerancia mnima,
es la dosis que hace al 5% de los pacientes
tener lesin por radiacin dentro de un plazo de 5 aos.
- Tolerancia mxima: es la dosis en que 2550% de los pacientes manifiesta injuria en
5 aos. Esto se expresa en 45-60 Gy para
colon, y 55-80 Gy para recto.
La dosis mxima tolerada por el tubo digestivo es muy cercana a la dosis teraputica
para los tumores, siendo inevitable el dao.
Las dosis consideradas habituales para RT son
entre 40 y 60 Gy por perodos entre 4 a 6
semanas.
A su vez, la injuria producida a la mucosa
puede clasificarse en dao agudo y un dao
tardo o crnico:
Agudo: Ocurre durante la radiacin o en
las primeras 2 semanas siguientes y se caracteriza por diarrea, pujo, tenesmo y sangrado.
Habitualmente estos sntomas son reversibles,
(1)
164
COLITIS ACTNICA
Fisiopatologa
Diagnstico
La lesin por radiacin deteriora la regeneracin normal del epitelio de las criptas que
normalmente ocurre en 5-6 das. La prdida
de superficie absorbente produce diarrea y
microulceraciones, y hay interrupcin de las
uniones celulares tipo tight junctions. El dao
se asocia tambin a lesiones vasculares por
isquemia, por insuficiencia vascular en la circulacin colorectal, principalmente en la injuria
crnica.
El dao vascular se caracteriza por estenosis de arteriolas por fibrosis de la subintima,
telangectasias de capilares y vnulas, degeneracin endotelial y formacin de trombos. En
el dao agudo, los hallazgos son infiltrado
linfoplasmocitario en la lmina propia (72%),
fibrosis de la lmina propia (67%) y de la
submucosa (89%), fibrosis de la grasa perirectal
(78%), engrosamiento de la ntima y la submucosa arteriales (72%).
En la fase crnica se observa degeneracin
de clulas endoteliales y fibrosis, con clulas
espumosas bajo la ntima, lo cul se considera
patognomnico. Posteriormente hay fibrosis
submucosa, obliteracin de pequeos vasos (endoarteritis obliterante) y luego isquemia progresiva e irreversible que se extiende desde la
ntima a la submucosa y la serosa, con formacin de lceras y fstulas, con necrosis y eventual perforacin.
Factores predisponentes
Existen diversos factores que aumentan el
riesgo de injuria posterior a la radiacin:
- Edad: mayores de 40 aos.
- Cirugas previas que por adherencias fijan
el intestino.
- HTA, DM, enfermedad ateromatosa, por
aumento del riesgo de enfermedad vascular
oclusiva.
- Agentes de QT: adriamicina, metotrexato,
5-fluoracilo, bleomicina, aumentan la sensibilidad a la radiacin.
- Pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal.
Tratamiento
El tratamiento de la colitis actnica estar
definido por 3 aspectos: presencia de sntomas, la severidad de stos, y si el dao es
agudo o es crnico. Los pacientes con dao
165
R. HERNNDEZ P.
agudo o dao crnico con sntomas leves, tienen buen pronstico, a los 6 meses el 35%
remite espontneamente y slo se realiza manejo sintomtico con frmacos antidiarreicos,
manejo del dolor y/o fibra vegetal para aumentar la consistencia de las deposiciones. Sntomas ms severos se tratan farmacolgicamente o con terapia local endoscpica, siendo
la principal indicacin de tratamiento el sangrado.
1. Tratamiento farmacolgico
- 5 ASA: Es un frmaco indicado con frecuencia, la ms utilizada ha sido la sulfasalazina,
pero existen algunos estudios con mesalazina.
Sin embargo, el beneficio es muy limitado, sin
poder mostrar diferencias en cuanto a mejora
de los sntomas en el seguimiento de los pacientes.
- Sucralfato: Principalmente usado en enemas, ya que la va oral no ha mostrado beneficios. El esquema de dosificacin utilizado es
de 20 ml de sucralfato al 10% en enema, 2
veces por da. Los estudios han demostrado
importantes beneficios, con completo cese del
sangrado o muy escaso sangrado (menor de 1
vez por semana) en 34,8% de los pacientes a
las 4 semanas, 53,8% a las 8 semanas, 73% a
las 12 semanas y 88% a las 16 semanas de
tratamiento. En el seguimiento de largo plazo
(promedio 45 meses), 20% tuvo recada con
buena respuesta al repetir el tratamiento por 8
a 12 semanas.
- Corticoides: No hay estudios concluyentes
de corticoides va oral como monoterapia, por
lo cul su uso no es recomendado. Estudios de
enemas de hidrocortisona comparados con enemas de sucralfato, mostr que ste ltimo tena mayor mejora en la detencin del sangrado pero sin diferencias en el resangrado a largo plazo, considerando la importancia en cuanto a costo de ambas terapias.
Existe comparacin en la literatura de los 3
frmacos anteriores (3 g vo de sulfasalazina
ms 2 v/da de enemas de prednisona v/s
enemas de sucralfato 2 veces al da ms
placebo, ambos por 4 semanas), en que ambos
esquemas tuvieron mejora clnica y endoscpica, sin diferencias significativas entre ellas.
- Metronidazol: No ha sido estudiado como
166
monoterapia, pero si asociados a otros frmacos (mesalazina vo ms enema de betametasona, con o sin metronidazol 400 mg por 3
veces/d), observndose mayor reduccin de la
diarrea y sangrado en el grupo con metronidazol. Sin embargo, no hay suficiente evidencia para recomendar su uso.
- Oxgeno hiperbrico: Es la inhalacin de
oxgeno al 100% con una presin de al menos
1,5 atmsferas. Su mecanismo de accin podra explicarse por inhibicin del crecimiento
bacteriano, preservacin de la perfusin tisular
e inhibicin de produccin de txicos. En varios sistemas promueve formacin de nuevos
vasos en reas con aporte de oxgeno reducido promoviendo recuperacin del tejido daado. No es considerado tratamiento de primera
lnea, no hay suficiente evidencia para apoyar
su uso de rutina, pero podra usarse en pacientes que no responde a otros frmacos.
- Formalina: Induce necrosis de contacto.
Se han publicado dos mtodos de aplicacin:
va endoscpica se introduce una gasa con
formalina al 4% directo en el recto o se instila
formalina en el recto, en alcuotas. Los estudios realizados han sido en pacientes refractarios a otras terapias (enemas de corticoides, 5
ASA y APC), mostrando mejora del sangrado y mantencin de los niveles de hemoglobina post procedimiento y sin resangrado a los
10 a 15 meses de seguimiento en ambas tcnicas (82% y 75% respectivamente), con 23%
de pacientes con dolor rectal post procedimiento, 6% incontinencia fecal y 25% de colitis
aguda autolimitada.
2. Tratamiento endoscpico
Se han realizado estudios con Heater probe
y Nd YAG lser, sin embargo, no hay suficiente evidencia y slo han mostrado disminucin parcial del sangrado sin cambios en la
necesidad de transfusin. La tcnica en mayor evaluacin es el APC (0,6 a 1,5 l/min y 40
a 50 w), cada 4 5 semanas (Figura 4 y 5).
APC ha demostrado ser efectivo en la detencin del sangrado (92%) y con demostracin
de mejora endoscpica y estabilizacin de los
niveles de hemoglobina, con disminucin de la
necesidad de transfusin en seguimientos a 1015 meses. Se ha observado tambin mejora
COLITIS ACTNICA
con RT fue 22% v/s 6%, y a la sptima semana 40% v/s 0%. No hay toxicidad reportada.
A 26 meses de seguimiento, el sangrado rectal
fue mayor en aquellos que recibieron menos
de 1.500 mg, (50% v/s 14%).
- Misoprostol: An se encuentra en evaluacin.
Recomendaciones
Prevencin:
- Se recomienda el uso de sulfasalazina 500
mg 2v/da durante la RT para ayudar a
disminuir la diarrea.
Tratamiento:
- Terapia segn la experiencia de cada centro.
- Preferir enemas de sucralfato (20 ml al
10% diluido en agua, 2v/d), en sangrado
como en tenesmo o dolor rectal. En caso
de dolor refractario podran usarse corticoides.
- Si no hay respuesta, realizar mtodos endoscpicos: APC o evaluar uso de oxgeno
hiperbrico y luego APC.
- Si an hay recurrencia, evaluar uso de formalina o ciruga.
Bibliografa
1.- Yoshimura K, Hirata I. Radiation Enteritis. Internal
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2.- Tomori H, Yasuda T, Shiraishi M, et al. Radiation
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Rectal Cancer. Am J Clin Oncol 2006; 29: 534-535.
4.- Prachi P A, Naresh B. Management of chronic
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6.- Tsujinaka S, Baig M K. Formalin instillation for
hemorrhagic radiation proctitis. Surg Innov 2005;
12: 123-128.
Correspondencia a:
Dra. Regina Hernndez Pea
E-mail: reelisabeth_hernandez@yahoo.com
167
El concepto de Sndrome de Intestino irritable post infeccioso (SII-PI) fue descrito por
primera vez en 1962 y corresponde a sntomas
tpicos del SII que se presentan despus de
una infeccin gastrointestinal. Sin embargo, el
estudio cientfico de los mecanismos fisiopatolgicos es relativamente reciente. Se han demostrado anormalidades de la mucosa, refutando dogmas de la falta de alteraciones morfolgicas en el intestino del SII.
El sndrome de intestino irritable post infeccioso ocurre en un 3 a 30% de los individuos
con gastroenteritis. Factores de riesgo conocidos son; gnero femenino y severidad de la
enfermedad original, as como la toxicidad bacteriana, factores psicolgicos adversos, incluyendo neurosis, ansiedad, hipocondriasis y depresin.
Uno de los estudios prospectivos ms grandes incluy un total de 2.069 individuos que
fueron expuestos a aguas contaminadas con
patgenos tipo E. Coli O157 y Campylobacter
yeyuni. En este grupo 907 reportaron gastroenteritis y el 27,1% cumpli criterios de SIIPI con predominancia del tipo diarrea vs 10,1%
en un grupo control.
En otro estudio se aplicaron cuestionarios a
840 individuos, con gastroenteritis y cultivos
de deposiciones positivos para Campylobacter
yeyuni. Despus de excluir 46 con SII previo
al cuadro, 103 cumplan con criterios Roma I
para SII. Utilizando los criterios de Roma III,
63% correspondan a predominio diarrea, 24%
alternante y 13% predominio constipacin.
Parry et al, realizaron un estudio prospectivo
de caso y control encontrando una incidencia
de SII-PI de 16,7%, con diarrea indolora en
(1)
168
Rol de la serotonina
Estudios previos han demostrado que aumentos en las clulas inflamatorias y en las
clulas enterocromafines en la mucosa colnica que contienen serotonina es un hallazgo
casi universal en las gastroenteritis por Campylobacter yeyuni. Sin embargo, la correlacin con la sintomatologa permaneca an sin
demostrarse hasta que Dunlop y col, mostraron que aquellos que desarrollaban SII-PI mostraban un aumento de las clulas enterocromafines y de los linfocitos en las biopsias
rectales, en comparacin a controles de igual
sexo y edad que tambin se habran infectado
sin desarrollar SII-PI. Los mismos autores mostraron que los pacientes con SII-PI tenan mayores niveles plasmticos postprandiales de
serotonina al ser comparados con controles
sanos y tambin con pacientes con SII de predominio constipacin, los que en contraste tenan niveles menores de serotonina.
Rol de las citokinas Inflamatorias
Dos estudios han reportado recientemente
un aumento de la expresin de interleukina-1
(IL-1) en SII-PI. Mientras que Gwee y cols,
utilizaron la biopsia rectal, Wang y cols, realizaron colonoscopia a todos sus pacientes y
fueron capaces de proveer datos muy completos acerca de los cambios regionales de la
mucosa que seguan a la infeccin por Shigella.
Demostraron aumento de la expresin de
mRNA de IL-1 en la regin rectosigmoidea
y en el ileon, pero no en SII de origen no
infeccioso. El mismo trabajo es de mucho inters debido al estudio de los mastocitos que
realiza.
Rol de los mastocitos
Los mastocitos se encontraban aumentados
en la mucosa del ileon terminal tanto en los
paciente con SII-PI como en los con SII-no
infeccioso, mientras que los mastocitos en el
recto se encontraban dentro de lmites normales. Otros autores han reportado un nmero
aumentado de mastocitos en SII no seleccionado. Estos autores tambin han demostrado
F. SQUELLA B.
recientemente se ha demostrado que los pacientes con SII pueden mostrar niveles elevados de mediadores inflamatorios. La manera
ms directa de probar esto es examinar los
mediadores inflamatorios en la mucosa. Se ha
reportado un novedoso mtodo de parche de
mucosa en el que un trozo de papel filtro
adosado a balones se comprime contra la mucosa rectal. Se analizaron las concentraciones
de mieloperoxidasa y otros mediadores de
neutrfilos como la lipokalina de neutrfilo humano (LNH), en muestras de pacientes con
SII, colitis ulcerosa y controles. Como era de
esperar los niveles de mediadores fueron muy
elevados en las muestras provenientes de pacientes con colitis ulcerosa activa, adems los
niveles de stos mediadores en las muestras
de pacientes con SII eran similares a aquellas
de pacientes con colitis ulcerosa inactiva, pero
significativamente mayor que los controles. Otro
estudio utiliz la proteinuria tubular como marcador de cambios inflamatorios en 21 pacientes con SII. Siete pacientes tenan excrecin
elevada de 1-microglobulina, algo que slo
se observa en pacientes con SII- de predominio diarrea. El origen del aumento de la inflamacin es desconocido, pero podra reflejar
una falla en la regulacin de los mediadores
inflamatorios inducido por un episodio de
gastroenteritis aguda que un individuo promedio podra esperar anualmente. Un estudio
gentico encontr que el polimorfismo de
interleukina 10 (IL-10), asociado a la produccin de IL-10 (homocigoto-1082G) era significativamente menor en SII, 21% v/s 32% en
los controles. El tema de la inflamacin crnica y los sntomas tipo SII fue explorado por
Minderhound et al, quienes demostraron sntomas tipo SII en un tercio de los pacientes con
colitis ulcerosa y en 42% de pacientes con
enfermedad de Crohn en remisin. Lo anterior
apoya la idea que la inflamacin crnica puede dejar dficit permanente.
Efecto antiinflamatorio de los probiticos
McCarthy y col, demostraron beneficios en
el modelo de ratn knockout para IL-10 en un
modelo de colitis utilizando dos bacterias
170
prebiticas, Lactobillus salivaris y Bifidobacterium infantis. A partir de esta experiencia se han utilizado en pacientes con SII. El
mismo grupo ha demostrado que no es necesario que la bacteria este viva para ser efectiva. Ni deban ser administradas en forma oral
sino que podan administrarse en forma subcutnea, demostrando que el efecto antiinflamatorio es sistmico con una disminucin generalizada de las citokinas proinflamatorias.
Tratamientos antiinflamatorios en SII
El primer ensayo directo con prednisolona
en SII-PI result negativo. Este estudio, doble
ciego, controlado, randomizado a 29 pacientes
con SII-PI posterior a infeccin por C. yeyuni,
se les indic 30 mg de prednisolona va oral al
da, por tres semanas. A pesar de que el recuento de linfocitos de la mucosa disminuy,
el nmero de clulas enterocromafines no, as
como tampoco disminuyeron los sntomas de
SII, ms an, la prednisolona fue mal tolerada
por los pacientes con SII, lo que sugiere que
no es un tratamiento exitoso. Un efecto antiinflamatorio ms adecuado y efectivo puede
alcanzarse utilizando probiticos, ya que muchas veces la inflamacin del intestino aparece como una reaccin de la flora comensal y
por ende modificarla con probiticos aparece
como una alternativa atractiva dado su efecto
beneficioso en otras condiciones inflamatorias
como la inflacin de reservorios ileoanales del
ileon. Los estudios con probiticos han dado
resultados diferentes. Slo B. infantis ha demostrado mejora en la intensidad de los sntomas as como en el dolor abdominal y distensin.
Bibliografa
1.- Spiller R C. Postinfectious irritable bowel syndrome.
Gastroenterology 2003; 124: 1662-1671.
2.- Marshall J K, Thabane M, Garg A X, Clark W F,
Salvadori M, Collins S M. Incidence and epidemiology of irritable bowel syndrome after a large
waterborne outbreak of bacterial dysentery. Gastroenterology 2006; 131 (2): 445-450.
3.
Correspondencia a:
Dr. Freddy Squella Boerr
E-mail: fsquellab@gmail.com
171
Introduccin
Epidemiologa
(1)
Departamento de Gastroenterologa Clnica Alemana de Santiago y Hospital Padre Hurtado. Universidad del
Desarrollo.
172
M. P. VIAL C.
Correspondencia a:
Dra. Mara Paula Vial Cerda
E-mail: paulita_vial yahoo.com.
174
(1)
Unidad de Gastroenterologa Infantil, Hospital San Juan de Dios. Facultad de Medicina. Universidad de Chile.
175
T. ALARCN O.
T. ALARCN O.
Correspondencia a:
Dra. Teresa Alarcn Orellana
E-mail: teritalar@vtr.net
178
Introduccin
La enfermedad injerto versus husped, tambin conocida como GVH por sus siglas en
ingls (Graft-versus-Host), es la principal causa
de morbilidad y mortalidad posterior al trasplante de mdula sea (TMO). Entre un 20 y
un 80% de los pacientes con TMO pueden
desarrollar esta enfermedad y hasta en un 40%
de los pacientes la intensidad de la afectacin
es clnicamente relevante. Cerca de la mitad
de los pacientes con GVH mueren debido a
esta enfermedad o por complicaciones derivadas de la terapia especfica aplicada. El GVH
puede afectar cualquier rgano pero los ms
frecuentemente comprometidos son el sistema
gastrointestinal, la piel y el hgado. En esta
revisin nos dedicaremos a analizar la afectacin gastrointestinal de la enfermedad injerto
versus husped.
Fisiopatologa
Desde el punto de vista inmunopatolgico la
enfermedad injerto versus husped es un interesante modelo a investigar. La principal hiptesis fisiopatolgica del GVH sugiere que las
clulas inmunes que conlleva el injerto reaccionara contra los tejidos del husped al ser
reconocidos como extraos y el husped que
se encuentra desprovisto de clulas inmunes
producto del condicionamiento quimioterpico
sera incapaz de eliminar a estas clulas reac-
(1)
tivas provenientes del injerto. Este efecto inmunoreactivo del injerto podra tambin tener un
efecto beneficioso para el husped al eliminar
clulas neoplsicas remanentes.
Factores predictores
Los factores de riesgo identificados para el
desarrollo de una enfermedad injerto versus
husped se enumeran en la Tabla 1. Entre
estos factores es pertinente sealar los siguiente
aspectos:
- Adems del claro papel de los antgenos
mayores de histocompatibilidad (HLA), los
antgenos menores o asociados al sexo pre-
179
M. LVAREZ L.
Cuadro Clnico
El factor temporal post TMO es muy importante como factor predictor de una enfermedad injerto versus husped. Aunque pueden haber sntomas enteramente compatibles
con un GVH gastrointestinal antes de la tercera semana post TMO (se ha descrito un GVH
hiperagudo), los sntomas en este perodo son
habitualmente secundarios a los efectos de la
quimio y/o radioterapia, a los frmacos o a
una infeccin gastrointestinal oportunista. El
cuadro tpico de un GVH se inicia posterior al
da 21 y afecta el sistema gastrointestinal, la
piel e hgado. Cuando el cuadro se presenta
en los primeros 100 das, se clasifican como
GVH agudo y cuando se presenta posterior al
da 100 post TMO se clasifica como GVH
crnico.
Estudio endoscpico
180
Las molestias gastrointestinales son muy comunes despus de un TMO, las que pueden
deberse a variadas causas, por lo que una adecuada y completa evaluacin clnica con especial nfasis en el momento post TMO son muy
importantes en lograr un adecuado diagnstico
y tratamiento. Los sntomas de un GVH gastrointestinal son inespecficos e incluyen anorexia,
nuseas, dispepsia, intolerancia alimentaria, vmitos, diarrea acuosa frecuentemente verdosa
(secretora), dolor abdominal sordo, con exacerbaciones clicas y hemorragia gastrointestinal.
La gravedad de la sintomatologa clnica gastrointestinal se clasifica segn el volumen de
la diarrea (Tabla 2). Los sntomas digestivos
aunque pueden ser la nica manifestacin de
una enfermedad de injerto versus husped, en
el GVH agudo se presentan en paralelo con la
afectacin de piel (eritema con descamacin
que compromete cualquier parte del organismo pero en especial cara y regin palmo plantar) e hgado (patrn mixto o colestsico). En
el GVH crnico puede haber una afectacin
multisistmica.
Los principales diagnsticos diferenciales son
la de infecciones gastrointestinales oportunistas (citomegalovirus), infeccin por Clostridum
difficile, toxicidad secundaria a quimioterapia
o radiacin, efectos laterales secundario a
frmacos o enfermedad pptica.
Sin diarrea
500-1.000 cc deposiciones/da, nuseas
y anorexia
1.000-1.500 cc deposiciones/da
1.500-2.000 cc deposiciones/da
> 2.000 cc deposiciones/da, leo y dolor importante
en la mayora de los centros con una alta experiencia en TMO el estudio endoscpicohistolgico es parte de la evaluacin integral
de los pacientes con sospecha de GVH, ya
que mientras antes se establezca el diagnstico y se inicie el tratamiento, el pronstico es
mejor. En un estudio con un reducido nmero
de pacientes se encontr que en 14 de 24
pacientes la enfermedad injerto versus husped se detect slo en el estudio histolgico
obtenido del intestino y no en el de la piel.
Aunque un estudio endoscpico normal no descarta un GVH intestinal, existe un amplio espectro de afectacin de la mucosa (Tabla 3).
Los rasgos endoscpicos que sugieren la presencia de un GVH intestinal incluyen hiperemia, gastroduodenitis y prdida difusa de la
mucosa. El edema de la mucosa es un hallazgo comn pero inespecfico, mientras que la
descamacin de la mucosa es inhabitual pero
altamente especfica. Aunque cualquier parte
del tubo digestivo puede estar comprometida,
los sitios mayormente afectados son el antro
gstrico, duodeno, leon y recto.
Cuando el sntoma es principalmente diarrea y en especial si hay rectorragia el estudio
endoscpico bajo est indicado. Cuando los
sntomas se localizan en el hemiabdomen superior, con dispepsia, intolerancia alimentaria,
nuseas o vmitos, el estudio endoscpico alto
est indicado. Un 18% de los pacientes tienen
un GVH limitado al tubo digestivo alto. No
existe un protocolo para determinar el nmero
de biopsias necesarias a tomar y es necesario
resaltar que la plaquetopenia es comn y aunque rara vez existen complicaciones hemorr-
Normal
Edema leve o eritema focal
Edema moderado y eritema difuso
Eritema difuso asociado a erosiones y/o
escaso sangrado
Ulceracin con exudado y marcada hemorragia
gicas, se requiere sobre 30.000 a 50.000 plaquetas para realizar el estudio endoscpico.
Cuando el cuadro clnico es compatible y el
estudio de deposiciones descarta una infeccin, con una biopsia de piel compatible con
un GVH, el estudio endoscpico e histolgico
no es mandatorio.
Estudio histolgico
Existen criterios diagnsticos histolgicos especficos para el diagnstico de enfermedad
injerto versus husped intestinal. El principal
marcador es la apoptosis de las clulas epiteliales, la cual puede estar acompaada de inflamacin de grado variable y de destruccin
epitelial. Sin embargo, estas mismas alteraciones pueden ser observadas en el perodo inmediato post TMO secundario al efecto txico
de la quimioterapia (da < 20 post TMO), por
lo cual el estudio endoscpico-histolgico se
recomienda realizarlo posterior a la tercera semana. El estudio inmunohistoqumico para
citomegalovirus est siempre recomendado.
Profilaxis y tratamiento
Todos los protocolos de TMO incluyen en
su esquema medicamentos para prevenir el
desarrollo de GVH. El esquema ms habitual
incluye la administracin de corticoides y ciclosporina. Esquemas profilcticos alternativos incluyen entre otros medicamentos al metotrexato, micofenolato, tacrolimus o sirolimus.
Cuando un GVH ya se ha desarrollado la
terapia inicial consiste en la administracin de
corticoides intravenosos a dosis de 2 mg/kg/
da de metilprednisolona. Se puede adicionar
segn el esquema tacrolimus o ciclosporina.
Estos esquemas tienen efectividad variable pero
en promedio estn sobre el 50%. Terapias de
rescate que estn asociadas a un alto riesgo
de complicaciones se enumeran en la Tabla 4.
Entre los tratamiento especficos para el GVH
intestinal se incluyen adems de los corticoides
sistmicos y tacrolimus, la budesonida oral, el
uso de octreotide, 5-aminosaliclicos, colestiramina, loperamida, antiespasmdicos y analgsicos de tipo opioides.
181
M. LVAREZ L.
Bibliografa
1.- Iqbal N, Salzman D, Lazenby A J, Wilcox C M.
Diagnosis of gastrointestinal graft-versus-host
disease. Am J Gastroenterol 2000; 95: 3034-3038.
Correspondencia a:
Dr. Manuel Alvarez Lobos
E-mail: alvarezl@med.puc.cl
182
Pancreatitis autoinmune
Sergio Muoz C.(1)
AUTOINMUNE PANCREATITIS
Antecedentes
Definicin
La PAI es entonces un tipo de PC secundaria a un proceso inflamatorio AI donde existe una severa infiltracin linfoplasmocitaria con
fibrosis asociada del rgano y que responde al
uso de corticoides.
Generalidades
El trmino PAI o "Pancreatitis asociada a
AI", describe un tipo especial de PC, distinta a
la forma clsicamente descrita con calcificaciones, y que posee caractersticas clnicas,
radiolgicas, de laboratorio e histolgicas nicas y cuya forma de presentacin ms frecuente es la de una masa pancretica inflamatoria, que se asemeja clnicamente a un Adenocarcinoma ductal, pero que a diferencia de
ste, responde a corticoesteroides, los que inducen una rpida y sostenida resolucin de las
lesiones pancreticas, pudiendo evitarse la
morbimortalidad de la ciruga.
(1)
Nomenclatura
Desde que Sarles y cols, en 1961 describieron una condicin que llamaron "Esclerosis
inflamatoria primaria del pncreas" sugiriendo
una causa AI a esta entidad, muchos centros
han comunicado casos y series de casos, denominndose finalmente "Pancreatitis autoinmune" por Yoshida y col.
Varios de los nombres usados para describirla estn basados en su presentacin clnica,
hallazgos radiolgicos o histologa, incluyndose entre ellos: "Pancreatitis crnica esclerosante", "Pancreatitis esclerosante linfoplasmocitaria
con colangitis", "Pancreatitis crnica no alcohlica ducto-destructiva", "Pancreatocolangitis
esclerosante", "Pancreatitis crnica idioptica
centro-ductal", "Pancreatitis pseudotumoral",
"Pancreatitis crnica con estrechamiento ductal"
y "Pancreatitis crnica idioptica tumefactiva",
no estando claro si todos estos trminos describen una condicin nica, diferentes estados de
una misma enfermedad, o ms de una entidad.
Epidemiologa
La PAI es una enfermedad en general poco
frecuente y a pesar de que los reportes de
183
S. MUOZ C.
PANCREATITIS AUTOINMUNE
S. MUOZ C.
creatografa por resonancia (MRCP) en pacientes con PAI clsica incluyen el crecimiento difuso de la glndula y como en la TAC, en
la RM puede observarse un halo perifrico
hipoatenso; en la MRCP puede encontrarse
una estenosis difusa de los ductos pancreticos
medios o pequeos.
Colangiopancreatografa endoscpica
retrgrada (ERCP)
Clsicamente se observa una estenosis irregular o segmentaria de los ductos pancreticos
medios, con apariencia en "cuentas de rosario". Los ductos pancreticos adyacentes a la
estenosis suelen estar mnimanente dilatados,
siendo otro hallazgo comn la estenosis de la
porcin intrapancretica del coledoco.
Diagnstico
Endosonografa (EUS)
El hallazgo ms comn es el crecimiento
difuso o focal de la glndula, con un parnquima
difusamente hipoecognico. La EUS asociada
a aspiracin con aguja fina es una importante
herramienta diagnstica.
Tratamiento
La PAI clsicamente responde a la terapia
con corticoides, que llevan a una rpida resolucin de las lesiones pancreticas, estenosis ductal
y obstruccin biliar, as como a una potencial
mejora de las anormalidades de laboratorio.
ERCP o MRCP
TAC: Tomografa axial computada; ERCP: Colangiopancreatografa endoscpica retrgrada; MRCP: Colangiopancreatografa por resonancia magntica.
Histologa pancreato-biliar
Histologa no gastrointestinal
Infiltracin periductal
linfoplasmocitaria o fibrosis
Alza IgG o
gammaglobulinas sricas
Flebitis obliterativa
Presencia de AcALF,
AcAAC-II, ASMA o ANA
AcALF: Anticuerpos anti-lactoferrina; AcAAC-II: Anticuerpos anti-anhidrasa carbnica II; ASMA: Anticuerpos antimsculo liso; ANA: Anticuerpos antinucleares; IgG4+: Inmunoglobulina G subclase IgG4 positiva)
186
PANCREATITIS AUTOINMUNE
Correspondencia a:
Dr. Sergio Emilio Muoz Castillo
E-mail: smunozc@gmail.com
187
Consideraciones generales
Mecanismos fisiopatolgicos
(1)
188
den ser absorbidos fcilmente por los colonocitos. De esta manera, una alteracin de la
flora pudiera generar diarrea osmtica por aumento de los carbohidratos intraluminales. El
metabolismo de los cidos biliares tambin puede verse alterado por el uso de antibiticos,
debido a una disminucin en la 7-dehidroxilacin bacteriana de los cidos biliares primarios, generando una mayor concentracin de
cido quenodeoxiclico, el que tiene efecto catrtico sobre la mucosa colnica al inducir secrecin de agua y electrolitos. Si bien estos
mecanismos resultan atractivos para explicar
los casos ms benignos y numerosos de DAA,
no se encuentran an lo suficientemente documentados.
DAA de origen infeccioso
La exposicin a antibiticos crea un nicho
en la flora intestinal que puede favorecer el
sobrecrecimiento de patgenos presentes previamente o adquiridos desde el ambiente, siendo Clostridium difficile el principal agente
involucrado. A pesar de que C. difficile es
causa de slo 15-25% de las DAA, es responsable de la mayora de los casos ms severos.
Dado su relevancia se revisar posteriormente
en forma individual.
La relacin causal de otros microorganismos
con DAA no est suficientemente demostrada, quedando la duda en muchos casos si son
patgenos reales o slo comensales. La Klebsiella
oxytoca ha sido relacionada con el desarrollo
de colitis hemorrgica asociada a antibiticos,
una complicacin infrecuente del tratamiento
oral con penicilina o sus derivados. Slo recientemente Hgenauer y col, lograron desarrollar un modelo animal que permite cumplir
con los postulados de Koch. La alteracin de
la flora colnica y el sobrecrecimiento de cepas de K. oxytoca productoras de citotoxina
seran los responsables del cuadro, condicin
que regresa tras suspender los antibiticos. En
pacientes hospitalizados aosos o con enfermedades debilitantes se ha planteado que cepas de Clostridium perfringens tipo A productoras de enterotoxina, Staphylococcus
aureus y sobrecrecimiento de Candida ( 105
UFC/mL de deposicin) pueden ser causa de
DAA. En el caso de Candida sp su rol como
C. MUOZ T.
ciales entregaron resultados controversiales sobre la relacin entre terapia antisecretora cida e infeccin por este microorganismo. Estudios prospectivos posteriores han sugerido que
el uso de inhibidores de bomba de protones
(IBP) puede constituir un factor de riesgo real
para la infeccin por C. difficile. Yearsley y
col, en un estudio controlado prospectivo recientemente publicado, encontraron un riesgo
casi 2 veces mayor de desarrollar diarrea por
C. difficile en pacientes hospitalizados que estaban recibiendo antibiticos y eran expuestos
a IBP. Considerando el amplio uso de estos
frmacos en la prctica clnica actual, un pequeo riesgo adicional podra significar un importante aumento en el nmero de casos de
esta entidad.
Rol de los probiticos
El uso de probiticos representa una herramienta atractiva debido a que persigue contribuir con la restauracin de la flora intestinal
normal. Dentro de los probiticos estudiados
se encuentran levaduras no patgenas (Saccharomyces boulardii) y bacterias intestinales (Lactobacillus sp). Evidencia creciente sugiere que S. boulardii podra disminuir la incidencia de DAA cuando se utiliza asociado a
antibiticos problema, incluso en pacientes
colonizados por C. difficile. En el tratamiento
de un primer episodio de diarrea por C. difficile, la asociacin sistemtica de probiticos a
metronidazol o vancomicina no reviste utilidad,
debido a que no cambia significativamente la
tasa de recidiva, sin embargo, la adicin de S.
boulardii a la terapia antibitica en pacientes
con infeccin recurrente es capaz de reducir
la probabilidad de una nueva recurrencia.
Clostridium difficile recurrente, un dolor de
cabeza para el clnico
Se estima que aproximadamente 15-30% de
los pacientes con un tratamiento inicial exitoso
presentarn una recurrencia de la infeccin, y
cerca de la mitad de ellos desarrollarn un
nuevo episodio tras la suspensin de metronidazol o vancomicina. Estas recurrencias son
generalmente precoces respecto a la finalizacin
de la terapia (primeros 2-10 das), pero se han
reportado casos tardos de 2 semanas y hasta
cin, ofrecen la posibilidad de nuevas herramientas para enfrentar este difcil problema.
Nuevas terapias
Se ha ensayado el Tolevamer un polmero
aninico soluble, que acta ligando toxinas del
clostridium, secuestrndolas en el lumen intestinal e impidiendo su unin a receptores colnicos. Las experiencias en modelos animales
sugieren superioridad al metronidazol. Se encuentran en curso estudios de eficacia y seguridad en humanos. Existen reportes clnicos y
experimentales que avalaran la terapia con
inmunoglobulina IgG anti-toxina A, teniendo
como objetivo conseguir pasivamente ttulos de
anticuerpos especficos que permitan la resolucin de la infeccin. Por su parte, estudios
clnicos con vacuna toxoide han mostrado su
capacidad para inducir una potente respuesta
inmune humoral en voluntarios sanos. Las experiencias iniciales en pacientes con infeccin
recurrente parecen alentadoras, pero se requiere de estudio adicionales para establecer
su real eficacia y conseguir su aprobacin por
la FDA.
OPT-80 es un antibitico macrlido con potente actividad in vitro contra Clostridium
difficile y escasa absorcin sistmica. Un estudio clnico fase IIb/III de OPT-80 en pacientes con diarrea asociada a C. difficile se
encuentra actualmente en curso. Ramoplanina,
un nuevo antibitico glucolipopptido no absorbible, ejerce su actividad bactericida en contra
de microorganismos gram-positivos inhibiendo
la biosntesis de su pared celular. Su sitio de
accin diferente a la vancomicina (bloquea la
sntesis de peptidoglucano va lpido II) podra
convertirla en una importante alternativa teraputica considerando los reportes iniciales de
cepas de C. difficile resistentes a sta. El
valor clnico y lugar de la ramoplanina en la
infeccin por C. difficile se definir a partir
de los resultados de estudios fase III.
Aspectos esenciales en el manejo de DAA
Resulta fundamental distinguir si se trata de
una DAA leve o de una DAA severa. En esta
ltima categora se incluyen pacientes de alto
riesgo (ancianos y/o portadores de polipatologa)
191
C. MUOZ T.
Correspondencia a:
Dr. Cristin Muoz Troncoso
E-mail: crmt@vtr.net
192
importante parecieran ser una adecuada poltica de control de antibiticos y medidas higinicas como el lavado de manos y uso de guantes.
Bibliografa
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diarrhoea. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2004;
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Hepatitis autoinmune
Alejandro Soza R.(1)
AUTOINMUNE HEPATITIS
Introduccin
La hepatitis autoinmune es una importante
causa de enfermedad heptica que afecta con
mayor frecuencia a mujeres jvenes, dando
cuenta de aproximadamente el 20% de las hepatitis crnicas. Fue descrita inicialmente en
1942, siendo conocida como hepatitis lpica o
hepatitis crnica activa. Se caracteriza por ser
una enfermedad inflamatoria predominantemente periportal, asociada a hipergamaglobulinemia,
frecuentemente con autoanticuerpos detectables y buena respuesta a tratamiento inmunosupresor.
Patogenia
El paradigma actual sobre la patogenia de
la hepatitis autoinmune puede resumirse en el
concepto de que un agente ambiental es capaz
de gatillar un proceso autoinmune en un sujeto
genticamente predispuesto. La forma exacta
en que la gentica determina la alteracin autoinmune no se ha aclarado, pero los principales
actores involucrados en el proceso son: el complejo de histocompatibilidad mayor humano
(HLA), el antgeno y el receptor de linfocitos.
El principal efector involucrado en el dao heptico en la hepatitis autoinmune es el linfocito
T CD4 positivo. El dao probablemente sea
mediado por apoptosis por la va del receptor
de TNF o el ligando de Fas.
Predisposicin inmuno-gentica
Se ha descrito una asociacin entre HLA
DR3 y DR4 con hepatitis autoinmune. No slo
(1)
193
A. SOZA R.
HEPATITIS AUTOINMUNE
Score
Sexo femenino
FA/GPT
< 1,5
1,5-3,0
> 3,0
+2
+2
0
-2
Observaciones
Se calcula dividiendo el nmero de veces que est elevada la FA sobre
el valor mximo normal del laboratorio por el nmero de veces que est
elevada la GPT sobre el valor mximo normal del laboratorio
+3
+2
+1
0
-4
-3
+3
Drogas
Positivos
Negativos
-4
+1
+2
-2
Histologa heptica
Hepatitis de interfase
Infiltrado predominantemente
linfoplasmocitario
Rosetas de hepatocitos
Ninguna de las anteriores
Cambios biliares
Otros cambios
Otras enfermedades autoinmunes
+3
+1
+1
-5
-3
-3
+2
Respuesta a terapia
Completa
Recada
+2
+3
Interpretacin
Pre-tratamiento
> 15
10-15
Post-tratamiento
> 17
12-17
195
A. SOZA R.
196
60
40
30
30
20
Citopenia
Embarazo
Cncer
Tratamiento combinado
Prednisona (mg/d)
Azatioprina (mg/d)
30
20
15
15
10
Mujer postmenopusica
Osteoporosis
Diabetes
Acn
Inestabilidad emocional
Hipertensin
50
50
50
50
50
HEPATITIS AUTOINMUNE
Definicin
Completa
Recada
Bibliografa
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J Hepatol 1999; 1: 131-141.
Correspondencia a:
Dr. Alejandro Soza Ried
E-mail: asoza@med.puc.cl
197
Sndrome de sobreposicin
Karen Hola Ch.(1)
OVERLAPPING SYNDROME
El trmino de Sndrome de Sobreposicin
ha sido adoptado por los hepatlogos para describir aquellos casos de enfermedad heptica
crnica con componente de autoinmunidad y
que presentan caractersticas mixtas de enfermedad heptica colestsica e inflamatoria, tanto
simultneamente como en diferentes momentos en el mismo paciente.
Existen formas variantes de Hepatitis Autoinmune (HAI) y Cirrosis Biliar Primaria (CBP)
y de HAI y Colangitis esclerosante Primaria
(CEP), tambin se han publicado casos de sobreposicin de Colangitis Autoinmune (CAI)
y HAI. La co-existencia de CBP y CEP es
controversial.
Variantes de sobreposicin
HAI y CBP
Este sndrome fue primeramente descrito el
ao 1970. Un 5-8% de los pacientes con HAI
presentan caractersticas clnicas, bioqumicas
inmunolgicas e histolgicas compatibles con
CBP y un 4,8-19% de los pacientes con CBP
presentan manifestaciones de HAI.
El cuadro afecta principalmente a mujeres
con edad media. Las manifestaciones clnicas
son inespecficas, la bioqumica heptica muestra un patrn mixto con presencia de citolisis y
colestasis y en el estudio histolgico se aprecia la coexistencia de hallazgos de colangitis
con hepatitis de interfase.
No existen criterios diagnsticos definidos
para este sndrome. La mayora de los autores
utilizan los establecidos por Chazouillres y col,
requirindose para el diagnstico al menos dos
(1)
198
SNDROME DE SOBREPOSICIN
ticos controlados, manteniendo las controversias en el tratamiento. Algunos autores recomiendan comenzar el tratamiento con cido
Ursodeoxiclico (AUDC) (13-15 mg/kg/da) y
si esta terapia no induce una adecuada respuesta bioqumica, agregar prednisona (10-15
mg/kg/da). El rol de otros inmunosupresores
(Azatioprina 1-1,5 mg/kg/da) en el manejo de
estos pacientes no es claro, pero su utilidad
demostrada en HAI la hace una atractiva alternativa a los corticoides, para la terapia a
largo plazo. En los pacientes con HAI-CBP
resistentes a corticoides, se ha considerado el
tratamiento con Ciclosporina A.
En pacientes que desde el inicio presentan
niveles de GPT mayor a 5-10 veces el valor
normal o que tienen evidencias de hepatitis
severa de interfase o lobulillar a la biopsia, se
debe considerar el tratamiento inmunosupresor
desde el inicio.
En un estudio, Chazouillres y col concluyen que la terapia combinada parece ser superior a la monoterapia con AUDC en relacin a la progresin a la fibrosis, por lo que la
tendencia actual es a asociar estos dos tratamientos.
HAI-CEP
Existen casos bien documentados, tanto en
adultos como en nios, siendo ms frecuente en
estos ltimos. La prevalencia ha sido evaluada
recientemente en pacientes con CEP confirmada colangiogrficamente, donde un 7,4% cumpla criterios para HAI definitiva o probable.
Correspondencia a:
Dra. Karen Hola Chamy
E-mail: kahch20@gmail.com
199
200
Correspondencia a:
Dr. Jos Miguel Valera Millas
E-mail: valeramillas@yahoo.com
201
(1)
Seccin Gastroenterologa y Hepatologa, Hospital Salvador. Universidad de Chile. Clnica Alemana de Santiago,
Universidad del Desarrollo.
202
Frecuencia (%)
Biopsia
Aspirina
AINE
Fenilbutazona
Sales de Oro
Alopurinol
Metotrexato
Dosis dependiente
< 1%
< 5%
1%
< 0,1%
variable
Necroinflamatoria
Colestasis o hepatitis
Necroinflamatoria, colestasis, granulomas
Colestasis
Granulomas
Fibrosis
rentemente la piel, riones, sistema cardiovascular y sistema nervioso central. Los pacientes requieren cumplir con criterios clnicos
y de laboratorio estrictos para distinguir esta
patologa de otras patologas del tejido conectivo. Se estima que 1/1.000 de las personas
puede llegar a desarrollar LES, y en esta poblacin es frecuente el sndrome antifosfolpido.
El compromiso heptico en el LES se considera en general infrecuente y poco importante, determinando dao significativo funcional heptico con ictericia en menos del 4% del
total de pacientes con LES. Sin embargo, en
las ltimas dcadas se han documentado varios casos de pacientes con patologa heptica
significativa asociada, y ya no se cree que es
tan "infrecuente".
Runyon y col, evaluaron a 238 pacientes
que cumplan con los criterios clsicos de LES
y observaron que el 21% de ellos (50/238 casos) presentaban una alteracin de las pruebas hepticas, en algn momento de la evolucin del LES no explicable por otras causas
que no fuese el LES o su terapia. Muchos
pacientes haban recibido prednisona para el
tratamiento del LES, que poda alterar las pruebas hepticas. La alteracin de transaminasas
en general era discreta y generalmente menos
de 4 veces el lmite mximo de la transaminasa.
De los 50 pacientes con pruebas hepticas
alteradas: en 20% la elevacin de las transaminasas coincidi con una reactivacin del
LES; en 25% de los casos los pacientes presentaron ictericia; e incluso se registr mortalidad por disfuncin heptica grave en 3 casos
(3/238: 1,2%); 33/50 pacientes (66% casos)
tuvieron biopsia heptica que demostr un sinnmero de alteraciones incluyendo: inflamacin portal inespecfica, hepatitis crnica y gra203
R. ZAPATA L.
R. ZAPATA L.
Crioglobulinemia y vasculitis
Los pacientes con crioglobulinemia mixta
esencial pueden presentar hepatomegalia y alteracin de pruebas hepticas que pueden representar grados variables de enfermedad heptica desde alteraciones hepatocelulares inespecficas hasta hepatitis crnica activa de grado variable y cirrosis. Algunos presentan marcadores de infeccin antigua por virus de hepatitis B. La crioglobulinemia a su vez puede
observarse asociada a hepatopatas crnicas
como hepatitis crnicas virales y en cirrosis
biliar primaria siendo difcil definir cul fue la
noxa primaria.
Poliarteritis nodosa (PAN)
La poliarteritis nodosa es una vasculitis sistmica caracterizada por neuropata, hipertensin y disfuncin renal. Una elevacin discreta
de las transaminasas ocurre en el 30% de estos pacientes. Un 30-40% de estos pacientes
presentan serologa positiva para virus de hepatitis B (HBsAg+). Por otra parte alrededor
de un 1% de los pacientes con hepatitis B
evolucionan con PAN.
Los pacientes con PAN pueden presentar
dao arteriolar heptico caracterstico con
infartos hepticos, aneurismas arteriales hep-
Correspondencia a:
Dr. Rodrigo Zapata Larran
E-mail: rzapata@alemana.cl
207
Definiciones
Enfermedad de Crohn
Se trata de una enfermedad inflamatoria crnica cuya etiologa se desconoce pero que surge como consecuencia de factores genticos
y ambientales. Afecta a ambos sexos en forma similar, suele iniciarse en edades tempranas de la vida y compromete habitualmente el
ileon distal. Sin embargo, puede comprometer
cualquier segmento del tubo digestivo en forma segmentaria.
Es importante conocer algunas definiciones
operacionales recientemente publicadas en el
consenso europeo de diagnstico y tratamiento de enfermedad de Crohn. (ECCO).
Remisin
Puntaje del ndice de actividad de la enfermedad de Crohn (CDAI) < 150.
Enfermedad activa
Se consideran tres categoras. Leve, moderada y severa de acuerdo con el puntaje de
CDAI.
Leve: Equivalente a CDAI 150-220. Ej.
Paciente ambulatorio, sin dificultad para alimentarse, baja de peso < 10%, sin elementos de obstruccin, fiebre, deshidratacin,
masa abdominal ni sensibilidad, PCR normal o elevada.
Moderada: Equivalente a CDAI 220-450.
(1)
208
difusamente inflamada. 4, ileitis difusa con lceras extensas, ndulos o estenosis. La congestin o edema solos no se consideran signos
de recurrencia.
Recurrencia clnica es la aparicin de sntomas de EC despus de una reseccin quirrgica.
Recada precoz
Recada a menos de 3 meses de haber logrado remisin con tratamiento. Su implicancia en el tratamiento necesita ser definida.
Patrn de Recadas
Infrecuente, una o menos por ao. Frecuente,
dos o ms por ao. Continua, sntomas persistentes de EC activa sin perodos de remisin.
Se recomienda no usar el trmino enfermedad crnica activa.
Enfermedad refractaria a corticoides
Pacientes con enfermedad activa pese a cuatro semanas de prednisolona 0,75 mg/kg/da.
(equivalente a prednisona 0,75 mg/kg/da).
Enfermedad dependiente a corticoides
a. Incapacidad de reducir dosis de prednisolona
10 mg/da (o equivalente), o budesonida
3 mg/da, a tres meses de haberlos iniciado
sin recurrencia de actividad.
b. Tener una recada antes de tres meses de
suspendidos los corticoides.
Enfermedad localizada
Compromiso de EC menor de 30 cm de
extensin, habitualmente aplicada a localizacin ileocecal, pero tambin puede aplicarse a
enfermedad de colon o de intestino delgado.
Enfermedad de Crohn extensa
Compromiso de > 100 cm en cualquier localizacin.
Paciente nuevo
Paciente con EC activa de reciente diagnstico
que no ha recibido tratamiento previo para EC.
Colitis ulcerosa
Se trata de una enfermedad inflamatoria crnica cuya etiologa no se conoce que puede
A. JORQUERA E.
y serolgicos relacionados con las EII. Adems son reconocidas las limitaciones de la actual clasificacin. Tambin era necesario reevaluar la clasificacin de la CU e insistir en el
adecuado uso del trmino colitis indeterminada.
Por todo lo anterior es que, en el ao 2003,
un grupo de expertos se dio a la tarea de
resumir los avances recientes e intentar establecer una clasificacin integral clnica, molecular y serolgica de las EII, cuyos resultados
fueron presentados en el Congreso Mundial
de Gastroenterologa de Montreal de 2005.
Clasificacin clnica de la Enfermedad de
Crohn
La EC es una enfermedad clnicamente heterognea con una variedad de elementos clnicos fenotpicos y demogrficos que se han
utilizado para identificar grupos de pacientes
que difieren en su historia natural, complicaciones y respuesta a tratamientos.
Puntos relevantes: Modificaciones a la clasificacin de Viena (Tabla 1).
1. Introduccin de una categora de edad separada para aquellos con inicio precoz de
la enfermedad. Pacientes de 16 aos y menos.
2. Permitir una doble localizacin anatmica
en el caso de compromiso alto. L4 puede
ser aislado o sumado a las otras localizaciones.
Montreal
A1 40 aos
A2 > 40 aos
A1 16 aos
A2 17-40 aos
A3 > 40 aos
Localizacin
L1 Ileal
L2 Colnica
L3 Ileocolnica
L4 Compromiso alto
L1 Ileal
L2 Colnica
L3 Ileocolnica
L4 Compromiso alto aislado*
Comportamiento
B1 no penetrante, no estenosante
B2 estenosante
B3 penetrante
B1 no penetrante, no estenosante
B2 estenosante
B3 penetrante
p enfermedad perianal**
* L4 puede ser sumado como un modificador a las otras localizaciones cuando coexistan
** p es un modificador que puede sumarse a los otros cuando exista enfermedad perianal concomitante.
210
Lugar
E1
Proctitis ulcerosa
E2
E3
Definicin
S0
Remisin clnica
Asintomtico
S1
Leve
Hasta cuatro deposiciones por da con o sin sangre, sin compromiso sistmico,
marcadores de inflamacin normales (VHS < 30 mm/hr)
S2
Moderada
S3
Severa
Seis o ms deposiciones sanguinolentas por da, pulso > 90 l pm, Hb < 10,5 gr/dl,
VHS > 30 mm/hr
A. JORQUERA E.
Una de las limitaciones de los actuales sistemas de clasificacin es que sirven para predecir solo evolucin clnica a corto plazo. No
existen ndices de evolucin de la enfermedad
a largo plazo. Uno de los pocos estudios que
intento evaluar actividad de la enfermedad a
largo plazo, permiti clasificar a los pacientes
en tres grupos: Remisin prolongada, sntomas
intermitentes y actividad continua. La principal
conclusin es que la actividad de la enfermedad durante los primeros 3 aos, predice la
evolucin de la enfermedad en los cinco aos
siguientes.
Otro aspecto a considerar es que al igual
que la EC la CU es dinmica en su evolucin,
existiendo una clara tendencia a extenderse
en su compromiso con los aos. En menor
magnitud existe tambin la regresin de la extensin. La Clasificacin de Montreal sugiere
considerar como parmetro la mayor extensin observada.
Hasta hoy no existe evidencia suficiente para
considerar la edad de inicio de la CU como un
criterio de clasificacin en subgrupos.
Correspondencia a:
Dr. Andrs Jorquera Escanilla
E-mail: aajorque@gmail.com
213
(1)
nografa endoscpica) confirman el papel clave del estudio endoscpico y abren nuevas
campos en los cuales su utilidad debe ser demostrada.
Diagnstico de EII y diferenciacin
entre EC y CU
El diagnstico de la EII siempre debe estar
basado en las manifestaciones clnicas, en las
caractersticas endoscpicas, histolgicas y
eventualmente radiolgicas. El valor del estudio endoscpico sin histologa es limitado, dado
que los cambios macroscpicos de la mucosa
colnica en la EII pueden ser muy similares a
otras colitis: ya sean infecciosas, inducida por
drogas, colitis isqumica o secundaria a radiacin. La toma de biopsias es fundamental para
esta distincin con otras colitis as como en la
diferenciacin entre la EC y la CU.
Las diferentes estrategias de tratamiento tanto mdico como quirrgico para la EC y la CU
obligan a un diagnstico especfico. La colonoscopa con ileoscopa es el procedimiento
endoscpico de eleccin para lograr este objetivo al permitir la visualizacin directa del tubo
digestivo bajo, incluyendo los ltimos cm del
leon distal. Son caractersticas de la EC la
colitis segmentaria o en parches, la indemnidad del recto, el compromiso del leon terminal
y la enfermedad anal o perianal. Orientan tambin a este diagnstico la presencia de lceras
aftoides, lceras bien delimitadas o serpiginosas
y la mucosa en empedrado. Por contraposi-
214
P. CORTS G.
la displasia de bajo grado unifocal es controversial existiendo evidencia reciente que apoya la colectoma. Desgraciadamente la capacidad diagnstica de esta estrategia es baja al
evaluar slo una pequea superficie de la mucosa colnica.
La cromoendoscopa y magnificacin son
tcnicas que permiten seleccionar reas de
mucosa alteradas existiendo estudios recientes
que demuestran un significativo aumento en la
deteccin de lesiones dentro de un plan de
vigilancia de CCR en pacientes con EII. El
papel de la Imagen de banda estrecha (NBI)
an no a sido establecido en este contexto
pero promete resultados similares.
Lesiones solevantadas y plipos requieren
ser biopsiados y evaluados separadamente. Las
lesiones polipodeas deben ser completamente
resecadas y el rea de mucosa plana adyacente debe ser biopsiada. Si se demuestra
displasia en el plipo pero no en la mucosa
adyacente ste debe ser manejado como un
plipo espordico. Si se demuestra displasia
en la mucosa adyacente o la lesin no es
resecable o es de aspecto no polipodeo (Dysplasia associated lesion or mass DALM) est
indicada la colectoma.
Actualmente existe slo evidencia indirecta
que la estrategia de vigilancia descrita sea efectiva en reducir el riesgo de muerte por CCR
asociado a EII.
Terapia endoscpica:
Dilatacin de estenosis
La estenosis luminal es ms frecuente en la
EC dado su compromiso transmural. Una lesin estenosante en un paciente con CU es
neoplsica en hasta un 25% v/s 11% en pacientes con EC por lo que la evaluacin
histolgica en fundamental.
La dilatacin por baln se ha utilizado en
varias series para tratar estenosis benignas principalmente de pacientes con EC con compromiso de ileon distal, colon o anastomosis quirrgicas, con un xito de entre 51 a 85% aunque la recurrencia es alta. El uso concomitante de esteroides inyectados en el rea dilatada
muestra resultados ms duraderos pero no
Bibliografa
1.- Hommes D W, Van Deventer S. Endoscopy in
inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2004;
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with inflammatory bowel disease. Cochrane Database
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Correspondencia a:
Dr. Pablo Alejandro Corts Gonzlez
E-mail: pcortese@med.puc.cl
217
Introduccin
(1)
218
ROL DE LA HISTOLOGA
L. CONTRERAS M.
Correspondencia a:
Dr. Luis Contreras Melndez
E-mail: lcontreras@clinicalascondes.cl
220
(1)
dificultades para intimar, imagen corporal, actividad de la enfermedad, ciruga, dolor crnico, miedo al embarazo e inadecuado consejo
mdico. El riesgo de subfertilidad seguida de
intervencin quirrgica debe ser discutido con las
mujeres con EII y esto puede influir la decisin respecto al momento de los embarazos.
El curso del embarazo s puede ser afectado por la actividad de la enfermedad, de ah la
importancia de un embarazo planeado optimizando el manejo teraputico antes de la concepcin. Se ha visto que si la concepcin ocurre durante un perodo de remisin, alrededor
de un tercio de las pacientes recae durante el
embarazo lo que es esperable en pacientes no
embarazadas con EC en un perodo de 9 meses. En cambio, si la concepcin ocurre en el
momento de actividad de la enfermedad dos
tercios de las pacientes cursarn con la enfermedad activa y de estos, dos tercios presentarn mayor severidad.
En las pacientes que permanecen en remisin
o presentan actividad leve de la enfermedad,
el riesgo de aborto espontneo es de 10% lo que
es similar a la poblacin general. Esta cifra aumenta cuando la enfermedad est activa.
El riesgo de muerte fetal aumenta con la
actividad de la enfermedad durante el embarazo, lo que ocurre en el 60% de los embarazos de las mujeres con Crohn severo, en 2040% de los embarazos con CU severa y en el
60% de las mujeres con CU fulminante que
requieren ciruga. La ciruga durante el embarazo en las EII es rara vez necesaria y resulta
frecuentemente en la prdida del mismo. Cuando se realiza de urgencia deben aplicarse las
Gastroenterologa, Hospital Naval Almirante Nef, Via del Mar. Facultad Medicina Universidad de Valparaso.
221
M. T. VERGARA A.
Azatioprina y 6-Mercaptopurina:
(categora D)
Estos frmacos se utilizan para el manejo
de la enfermedad crnicamente activa. Si la
respuesta al tratamiento es efectiva puede ser
continuada con seguridad. La droga cruza la
placenta, pero el hgado fetal carece de las
enzimas requeridas para convertirla en metabolito activo. Aunque esto parece proteger al
feto de efectos teratognicos en el embarazo
temprano, los efectos tardos en el sistema inmune fetal son desconocidos. Se debe recomendar una contracepcin adecuada cuando
se usa la droga.
Metotrexato: (categora X)
El metotrexato es conocidamente teratognico y una contracepcin efectiva es esencial
para las mujeres que la usan. El frmaco es
un antagonista de los folatos y una suplementacin con cido flico previene su toxicidad.
La droga no afecta la fertilidad. Las mujeres que desean embarazarse deben descontinuar el tratamiento bajo supervisin mdica al
menos tres meses antes de suspender la contracepcin y continuar usando el cido flico.
Anticuerpos Anti Factor de necrosis
tumoral: (categora B)
Hay evidencia de que el uso de infliximab y
adalimumab es de bajo riesgo en el embarazo.
Metronidazol: (categora B)
No existe evidencia en humanos de que su
uso aumente el riesgo de aborto espontneo o
defectos congnitos. La droga se transfiere a
la leche materna y no debe usarse durante la
lactancia.
Quinolonas (categora C)
El Ciprofloxacino y otras quinolonas tienen
Correspondencia a:
Dra. Mara Teresa Vergara Albarracn
E-mail: vergaraalbarracin@hotmail.com
223
Manifestaciones extraintestinales.
Cmo enfrentarlas?
Jocelyn Slimming A.(1)
MANAGEMENT OF EXTRAINTESTINAL MANIFESTATIONS OF INFLAMMATORY
BOWEL DISEASE
Las manifestaciones extraintestinales estn
presentes en 20% a 40% de los pacientes con
enfermedad inflamatoria intestinal (EII) lo cual
tiene un impacto relevante en la morbilidad e
incluso en la mortalidad de los pacientes.
Puede afectar prcticamente cualquier rgano, sin embargo, los rganos ms frecuentemente comprometidos son articulaciones, ojos,
piel y rbol biliar (Tabla 1).
Respecto a la fisiopatologa de las manifestaciones extraintestinales existen evidencias de
factores genticos e inmunolgicos comprometidos, pero tambin de complicaciones directamente predispuestas por la enfermedad
inflamatoria. En este sentido se pueden mencionar las alteraciones nutricionales, anemia,
colelitiasis, nefrolitiasis, estados de hipercoagulabilidad, estenosis o compromiso extradigestivo por fstulas hacia otros rganos.
El gen NOD2/CARD15 que se relaciona
con el compromiso ileal y fibroestenosante de
la Enfermedad de Crohn tambin se ha relacionado con la presencia de sacroileitis, lo que
refuerza la importancia de la carga gentica.
Las manifestaciones extraintestinales que
son mediadas por mecanismos inmunolgicos
son las que pueden tener un curso independiente de la enfermedad inflamatoria de base,
ya sea porque se inician previo al debut o
porque sus crisis no se relacionan con la actividad de la EII. Entre las ms frecuentes e
importantes destacan pioderma gangrenoso,
compromiso articular axial (sacroileitis, espndilo artritis anquilosante), uvetis y colangitis
esclerosante primaria.
(1)
224
Pioderma gangrenoso
Se caracteriza por lesiones cutneas ulcerativas que se presentan en el 5% de los pacientes con colitis ulcerosa y 2% en enfermedad de Crohn, su frecuencia es algo mayor en
mujeres entre los 20 y 50 aos.
Se manifiesta principalmente como lesiones
pustulosas confluentes o ndulos fluctuantes
que se ulceran, con bordes violceos, eritematosos y sensibles. Puede ser nica o mltiple y de tamaos variables. Se ubican principalmente en cara anterior de tibia o dorso del
pie pero puede afectar cualquier zona, incluyendo la pared abdominal en relacin a
ostomas, e incluso hay casos descritos con
compromiso en mucosas, bazo, hgado y pncreas.
En general no se recomienda biopsia por la
conocida relacin entre eventos traumticos y
desarrollo de pioderma gangrenoso y slo se
reserva para casos en que se hace indispensable descartar otras patologas. Histolgicamente
se caracteriza por la evidencia de absceso estril con marcado infiltrado neutrfilo.
En el 50% de los casos se relaciona con
actividad de la EII y el tratamiento de sta
logra mejorar la manifestacin cutnea. Si no
hay brote digestivo, el tratamiento consiste en
uso de esteroides sistmicos o intralesionales.
Se han utilizado inmunomoduladores como
azatioprina, 6-mercaptopurina, micofenolato
mofetil, ciclofosfamida, ciclosporina o tacrolimus con respuestas variables. Tambin se
han utilizado altas dosis de inmunoglobulina con
buena respuesta. Existen publicaciones de casos y estudios retrospectivos que sugieren beneficios con el uso de infliximab y la publicacin de un caso refractario a infliximab que
respondi con el uso de adalimumab.
Artropata axial
Incluye la sacroileitis y la espondilitis anquilosante. Afecta al 3-10% de los pacientes con
EII siendo levemente ms frecuente en pacientes con enfermedad de Crohn y en hombres que en mujeres (2:1).
Se presenta con dolor lumbar asociado a
rigidez matinal o posterior al reposo. El examen fsico revela flexin de columna y expansin torcica limitada. El cuadro puede evolucionar a rigidez de la columna
Hematolgicas
Anemia por dficit de fierro
Anemia de enfermedad crnica
Tromboembolismo
Sndrome mielodisplsicos
Anemia hemoltica autoinmune
Trombocitosis
Renales y urolgicas
Nefrolitiasis
Uropata obstructiva
Fstula enterovesical
Nefritis intersticial
Pulmonar
Bronquiectasia
Pleuritis
Fibrosis intersticial
Bronquiolitis
Alteracin de pruebas funcin pulmonar
Neurolgico
Neuropata perifrica
Miopata
Mielopata
Cardiovascular
Miocarditis
Pericarditis
Endocarditis
Amiloidosis secundaria
Los hallazgos radiolgicos incluyen erosiones sacro ilacas bilaterales y son ms frecuentes en los pacientes sintomticos, llegando a estar presente en ms del 50% de los
casos.
Alrededor de 56% de los pacientes tienen
HLA B27 positivo, siendo menor que en las
pelviespondilopatas idiopticas.
El tratamiento est orientado a la resolucin
de los sntomas y a la disminucin de las lesiones seas. El uso de antiinflamatorios no esteroidales (AINEs) sirve para el control del dolor y la rigidez, pero se debe ser cauteloso por
el riesgo de reactivacin de la EII. Los inhibidores COX-2 selectivos parecen ser una alternativa eficaz y segura a los AINEs segn estudios prospectivos, aunque son necesarios mayores estudios para confirmarlo.
La sulfasalazina es un frmaco ampliamen225
J. SLIMMING A.
Bibliografa
1.- Barreiro-de Acosta M, Domnguez-Muoz J E,
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3.- Repiso A, Alcntara M, Muoz-Rosas C, et al.
Correspondencia a:
Dra. Jocelyn Slimming A.
E-mail: jocys@vtr.net
227
Colitis indeterminada
Luis lvarez L.(1)
INDETERMINATE COLITIS
Introduccin
La Enfermedad Inflamatoria Intestinal (EII)
clsicamente ha sido clasificada en 2 entidades con caractersticas clnicas, patolgicas y
de laboratorio claramente definidas como son
la Colitis Ulcerosa (CU) y la Enfermedad de
Crohn (EC). Esta clasificacin est validada
fundamentalmente por las diferencias en terapia, pronstico, complicaciones asociadas y repuesta a ciruga. Sin embargo, existe un grupo
de pacientes con EII cuyo diagnstico diferencial entre CU y EC no es fcil de establecer y
se clasifican como Colitis indeterminada (CI).
La CI es un trmino introducido a la prctica mdica por Price y Morson el ao 1978, en
un estudio de sobreposicin de caracteres
anatomopatolgicos de CU y EC en muestras
de colon, en pacientes sometidos a colectomas
por cuadros de colitis fulminante. Este esquema de diagnstico de CI, es decir, basado en
piezas operatorias de colon es el concepto
base defendido por los patlogos para diagnosticar CI.
Posteriormente, el trmino de CI se ampli
a grupos clnicos en que las caractersticas
clnicas, endoscpicas, histolgicas, radiolgicas
y serolgicas no permitann establecer el diagnstico diferencial entre CU y EC.
Otra condicin en que se hace el diagnstico de CI, es en muestras de biopsias de mucosa colnica cuyas caracteres histolgicas no
permiten clasificar la EII. Este concepto de
CI no debe ser considerado, por cuanto las
muestras de biopsias no permiten una evaluacin de la totalidad de la pared colnica, limi-
(1)
228
COLITIS INDETERMINADA
229
L. LVAREZ L.
Correspondencia a:
Dr. Luis Alvarez Lpez.
E-mail: lalvarezl@yahoo.com
230
secundarias por AINEs son frecuentes. Adems la presencia de lceras de intestino delgado ha sido observada en sujetos controles sanos sometidos a cpsula endoscpica. El uso
de cpsula endoscpica diagnstica es motivo
de controversia en pacientes con CI.
Conclusiones
La CI y la EII no clasificable, corresponden
a diagnsticos temporales en la mayora de los
casos, hasta que el diagnstico de CU o EC
sea establecido, aunque un grupo de pacientes
se mantenga como tal en el tiempo.
No se debe catalogar como CI a casos basados slo en muestras de biopsias.
El diagnstico de CI no debe ser una contraindicacin de ciruga tipo reservorio ileo-anal,
pues su pronstico parece ser similar a los
pacientes con CU y mejor que los pacientes
con EC en la cual esta contraindicado.
Bibliografa
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inflammatory bowel disease: "colitis indeterminate".
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Indeterminate Colitis (Inflammatory Bowel Disease
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152-155.
(1)
231
R. QUERA P.
Descripcin
A. Superficial
B. Interesfinteriana
C. Transesfinteriana
Trayecto fstuloso atraviesa el esfnter anal externo desde el espacio interesfinteriano por donde llega a la piel
D. Supraesfinteriana
E. Extraesfinteriana
Trayecto se origina en el recto, atraviesa el elevador del ano y por fuera del
esfnter anal externo alcanza la piel
bajo anestesia, realizada por cirujanos con experiencia, es considerada como la exploracin
diagnstica ms fiable, llegando a detectar y
clasificar correctamente el 90% de las fstulas
y abscesos perianales. Sin embargo, la resonancia de pelvis puede ser superior a la evaluacin bajo anestesia en predecir la aparicin
de sntomas y riesgo de ciruga. La Endosonografa tiene una sensibilidad y especificidad
muy similar a la resonancia. Estudios han mostrado que estas dos ltimas tcnicas pueden
cambiar el manejo quirrgico en el 10-15% de
los casos. Schwartz y cols. Demostraron que
los tres procedimientos presentaban una confiabilidad superior al 85% y que la combinacin
de dos de ellos consegua realizar un diagnstico correcto en el 100% de las ocasiones.
Los objetivos del tratamiento de las fstulas
son mejorar los sntomas y evitar sus complicaciones. El tratamiento debe ser lo ms conservador posible, evitando la ciruga o al menos cuando sea imprescindible, realizarla en
un perodo de inactividad. Como hemos mencionado, el tratamiento se basar en los sntomas, presencia o no de compromiso rectal y la
complejidad de la fstula (Figuras 1 y 2). Para
Figura 1. Tratamiento de
la Enfermedad Fistulosa
Perianal Simple.
232
Figura 2. Tratamiento
de la Enfermedad Fistulosa Perianal Compleja.
5-ASA derivados en pacientes con fstula activa, no es posible sugerir su uso como tratamiento especfico de las fstulas activas.
En la actualidad, los antibiticos (metronidazol y ciprofloxacino) siguen siendo la terapia
ms utilizada, pero debido a los escasos resultados a largo plazo generalmente deben ir asociados a otras estrategias. El metronidazol posee actividad anaerbica e inmunosupresora,
por lo que es de eleccin en caso de sobrecrecimiento bacteriano intestinal secundario a estenosis y se ha utilizado en pacientes con abscesos y fstulas, principalmente perianal. La dosis habitual es de 15-20 mg/kg/da por un perodo de 3-12 meses, con buena respuesta en
menos de la mitad de los pacientes. Sus mayores problemas son la recidiva de las fstulas
al suspender el tratamiento y el riesgo de complicaciones sobre todo en caso de uso crnico.
Entre los efectos adversos agudos destaca el
sabor metlico, nuseas, glositis y epigastralgia
y entre los crnicos el compromiso del sistema
nervioso central (encefalopata, convulsiones)
y la neuropata perifrica sensorial. Debido a
estos dos factores limitantes, estudios han demostrado que el ciprofloxacino, 15 mg/kg/da
233
R. QUERA P.
entre 3 a 12 meses, tiene los mismos resultados que el metronidazol. Sin embargo, tambin
presenta el riesgo de recidiva al suspenderlo y
la presencia de efectos secundarios tales como
cefaleas, nuseas, diarrea post antibiticos, rash
cutneo, nefropata y rotura de tendn de Aquiles. Dejaco y cols han demostrado que los
resultados de ambos antibiticos pueden mejorar al asociarlos con inmunosupresores como
la azatioprina.
La azatioprina y su metabolito activo (6mercaptopurina) han demostrado ser tiles en
el tratamiento de las fstulas perianales. La
eficacia de ambos frmacos, como ocurre en
general en la enfermedad inflamatoria intestinal, son dosis dependientes y los mejores resultados se alcanzan con dosis de azatioprina
de 2-3 mg/kg/da y 1,5 mg/kg/da de 6-mercaptopurina. El efecto teraputico se puede evaluar en general a las 8-12 semanas de tratamiento, con estudios que demuestran un cierre
en el 50% de los pacientes tratados frente al
20% en el grupo placebo, siendo la edad > 40
aos y la enfermedad perianal de corta duracin los dos factores que se han relacionado
con una mejor respuesta al tratamiento. Estos
frmacos deben utilizarse principalmente en
pacientes que no responden al tratamiento antibitico o en aquellos que presentan una recidiva precoz o fstulas complejas, con un control adecuado de hemograma y pruebas hepticas. La duracin del tratamiento no ha sido
an definida en estudios controlados. Metrotexato, va intramuscular, ha demostrado ser
efectivo con un 56% de respuesta de cierre y
reduccin del flujo e las fstulas. Existen estudios que han evaluado ciclosporina en infusin
continua en dosis de 4 mg/kg/da en pacientes
que no han respondido al tratamiento con
esteroides, metronidazol y azatioprina. Las tasas de respuesta son de alrededor de un 80%
a la semana de tratamiento y la frecuencia de
recidiva despus del cese de la ciclosporina
oral es cercana a un 80%, sugiriendo su utilidad como una terapia de rescate para inducir
el cierre de la fstula en espera del efecto de
otros inmunosupresores. Tacrolimus (0,2 mg/
kg/da) ha demostrado, en estudios pequeos,
ser un tratamiento seguro y efectivo, sin embargo necesitamos estudios con un mayor n234
Correspondencia a:
Dr. Rodrigo Quera Pino
E-mail: rodrigoquera@yahoo.es
235
236
J. G. MELLA S.
Correspondencia a:
Dr. Juan Guillermo Mella S.
E-mail: jgmella@ctc.internet.cl
238
Introduccin
Las enfermedades inflamatorias intestinales
(EII) son un grupo emergente de patologas
complejas que han aumentado su incidencia
en todo el mundo. Este incremento en su incidencia se ha asociado al mayor desarrollo
socioeconmico y mejoras en el saneamiento
ambiental de los pases. La patogenia actual
se asocia a una disregulacin del sistema inmune a nivel intestinal, que lleva a una prdida
de tolerancia inmunolgica frente a antgenos
en el lumen intestinal, con el consiguiente dao
producido por los mediadores de las inflamacin intestinal tanto humorales como celulares
sobre la pared intestinal. Esta revisin tiene
por propsito demostrar cmo este aumento
de enfermedades mediadas inmunolgicamente
puede deberse a la prdida de exposicin de
los individuos a parsitos intestinales (helmintos)
y cmo stos pueden a su vez inducir circuitos
de regulacin capaces de prevenir y tratar pacientes con EII.
Etiologa de las enfermedades
inflamatorias intestinales
Las EII aparecen como una respuesta exagerada y no controlada frente a estmulos en
el contenido intestinal. Las clulas inflamatorias
estn presentes normalmente en la mucosa intestinal para protegerla de potenciales agentes
dainos luminales. Los pacientes con colitis
ulcerosa (CU) o enfermedad de Crohn (EC)
(1)
no son capaces de controlar esta excesiva actividad inflamatoria, la que termina por producir un severo dao tisular que explica las lesiones histopatolgicas caractersticas y que se
traducen en las manifestaciones clnicas de la
enfermedad que conocemos. Es por esto que
los tratamientos ms efectivos a la fecha van
dirigidos a frenar la inflamacin y la inmunidad
celular utilizando medicamentos potentes (corticoides, inmunosupresores, anti-TNF y otros)
capaces de prevenir el dao tisular. Desgraciadamente, son frmacos que no estn exentos
de efectos colaterales y requieren de un estricto control.
Los modelos animales de EII han demostrado una respuesta inmune exagerada de linfocitos T helper tipo 1 (Th1). Esta respuesta es
intensa, caracterizada por produccin de interleukina 12 (IL-12), IL-2, interfern- (IFN-)
y factor de necrosis tumoral (TNF-). La
reaccin linfocitaria Th2 se caracteriza por la
produccin de IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13. Cuando estas respuestas se generan en forma descontrolada y polarizada ya sea Th1 o Th2 se
pueden producir una serie de enfermedades.
Las patologas que se asocian a una respuesta
Th1 son adems de la EC, la esclerosis mltiple, diabetes tipo 1, artritis reumatoide y psoriasis. Asociadas a respuesta Th2 tenemos la
rinitis alrgica, asma bronquial y dermatitis
atpica. La colitis ulcerosa presenta elementos de ambas respuestas Th1 (IFN-) y Th2
(IL-4).
El individuo sano tiene mltiples sistemas
homeostticos de control del sistema inmune
239
J. LUBASCHER C.
que le permiten inhibir o moderar su respuesta. Como el IFN- producido por linfocitos Th1
que es capaz de inhibir el desarrollo y proliferacin de linfocitos Th2. A la vez que los linfocitos Th2 inhiben la accin de linfocitos Th1
a travs de la secrecin de citoquinas responsables de este mecanismo homeosttico de
contrarregulacin (Figura 1).
La causa de esta prdida de la regulacin
inmune intestinal es an desconocida pero ya
se ha demostrado la participacin de factores
genticos y ambientales. As como la mutacin Card 15/NOD2 da cuenta de una mayor
susceptibilidad para desarrollar una EC, varias
otras alteraciones genticas tambin se han
propuesto como predisponentes pero ninguna
de ellas explica por si sola el rpido aumento
de incidencia de la EC. La influencia negativa
del tabaquismo sobre la aparicin y mala evolucin de la EC, as como el efecto protector
en la CU. La apendicetoma antes de los 20
aos disminuye la incidencia de CU. El riesgo
de contraer EII vara tambin en relacin a la
geografa, siendo stas ms frecuentes en pases del norte de Europa y Amrica, de climas
templados y de mayor saneamiento ambiental.
De estos argumentos surge la hiptesis de que
la infeccin por helmintos podra ser protectora contra las EII y otras enfermedades autoinmunitarias. La prdida de la colonizacin por
240
Conclusiones
Es clara la relacin entre el aumento de la
incidencia de EII y la mejora de la higiene
ambiental, esto ha llevado a una disminucin
de la colonizacin por helmintos de las personas, con la consiguiente falta de respuesta Th2
capaz de inhibir la Th1 a otros antgenos. De
este modo aumenta la susceptibilidad a presentar EII y otras enfermedades autoinmunes
y alrgicas en individuos predispuestos. La administracin de huevos de T. suis ha demostrado ser segura y efectiva para controlar la
actividad de las EII. Sin duda que estas investigaciones abren nuevos caminos para el manejo y la prevencin de las EII y otras patologas autoinmunitarias. Es por esto que estos
antiguos helmintos moduladores de la inflamacin intestinal aparecen ahora como una nueva alternativa teraputica.
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Correspondencia a:
Dr. Jaime Fernando Lubascher Correa
E-mail: jaimelub@vtr.net
241
242
S. CARVAJAL C.
S. CARVAJAL C.
Correspondencia a:
Dr. Sergio Carvajal Cabrera
E-mail: scarvajal@csm.cl
246
247
I. CORREA L.
En las clulas del sistema inmune la regulacin de la apoptosis depende por un lado de
represin de las citocinas pro inflamatorias y de
factores de la transcripcin necesarios para mantener o perpetuar la viabilidad de las clulas
inmunes. Esto lo realizan modulando la accin
de los factores de trancripcin NF-B y AP-1
ya descritos, as como la regulacin de factores pro y antiapoptticos de la familia Bcl-2.
Los linfocitos T poseen un mecanismo particular de induccin de la apoptosis al aumentar la expresin del receptor de glucocorticoides
en forma diferencial con respecto a otras clulas de la economa.
4. Mecanismos de accin de lo glucocorticoides sobre las clulas del sistema inmune
Los glucocorticoides aumentan la apoptosis
de las clulas dendrticas (clulas presentadoras de antgenos) y disminuyen la expresin de
molculas necesarias para inducir la respuesta
inmune (HLA II y B7). Tambin disminuyen
la expresin de CCR7, molcula necesaria para
migracin hacia los nodos linfticos. Aumentan la produccin de las citocinas IL-4 e IL-10
y disminuyen la produccin de IL-12.
Por otra parte, los glucorticoides afectan la
sntesis y secrecin de la IL-2 y el IFN por
los linfocitos, que en conjunto con el cambio
de secrecin de citocinas por las clulas dendrticas favorecen un patrn Th-2. Adems
promueven la apoptosis de estos.
Finalmente, glucorticoides disminuyen la extravasacin en los sitios de inflamacin modulando la expresin de las molculas de adhesin y disminuyen su capacidad fagoctica.
Uso clnico
Generalidades
Los corticoides son probablemente uno de
los frmacos con mayor uso en la medicina,
por ser la inflamacin crnica un proceso patolgico comn a muchas patologas de muy
diversas etiologas.
Dentro de la enfermedad inflamatoria intestinal estos tienen un rol preponderante en su
tratamiento, siendo en la actualidad, uno de los
principales frmacos para la induccin de la
remisin.
249
I. CORREA L.
ducir una remisin en un plazo de 2 a 4 semanas, independiente de la extensin. Generalmente para un brote leve puede utilizarse la
va oral a una dosis inicial de 1 mg/kg/da y
deber evaluarse su respuesta en un plazo de
2 semanas. En caso que no se produzca mejora deber tratarse como brote grave.
Crisis moderada
En estos casos se debe iniciar tratamiento
con esteroides orales independiente de la extensin a dosis de 1 mg/kg/da de prednisona.
Se evaluar su respuesta clnica a las 2-4 semanas, de no existir respuesta se tratar como
brote grave.
Crisis grave
Desde un punto de vista clnico se incluyen
como pacientes con brote grave aquellos con
fracaso a tratamiento esteroidal con brote moderado y los pacientes con un ndice de
Truelove y Witts > 14 puntos (brote grave).
En estos pacientes est indicado el tratamiento esteroidal endovenoso equivalentes a dosis
1 mg//kg/da de prednisona (hidrocortisona 300400 mg/da). Tradicionalmente se ha considerado un perodo de 7-10 das para evaluar la
respuesta clnica. Ante el fracaso existen tres
alternativas teraputicas: ciclosporina, infliximab
o ciruga.
Tratamiento esteroidal tpico
El tratamiento con esteroides tpicos es eficaz en la induccin de la remisin de los brotes leves a moderados en la colitis distal tanto
como tratamiento nico y como coadyuvantes
en la colitis extensa cuando los sntomas
rectales son preponderantes. No se dispone
de estudios comparativos entre los distintos tipos de esteroides. Estos frmacos son de una
eficacia similar o inferior a los salicilatos tpicos y existe evidencia limitada que demuestre
que la asociacin de esteroides y salicilatos
tpicos es superior a cualquiera de los dos
frmacos por separado.
Mantencin de la remisin
Los esteroides tanto tpicos como orales no
tienen ningn rol en la mantencin de la remisin.
Corticorefractariedad
Se define a esta como la falta de respuesta
(no mejora de los ndices de actividad) tras 57 das de tratamiento con esteroides endovenosos a dosis equivalentes a 1 mg/kg/da de
prednisona. Se debe descartar infeccin por
citomegalovirus. Las alternativas teraputicas
disponibles actualmente son la ciclosporina,
infliximab o la ciruga.
Corticodependencia
Aunque no existe consenso en la definicin
de esta, podra definirse como la reaparicin
de actividad clnica al reducir o retirar la dosis
de esteroides sistmicos o como la necesidad
de esteroides sistmicos en dos ocasiones en
un perodo de 6 meses o en tres ocasiones en
un perodo de un ao. Esto ocurre en un 2025% de los pacientes que responden total o
parcialmente a los esteroides sistmicos. La
alternativa teraputica es el uso de los inmunomoduladores (azatioprina o 6 mercaptopurina).
Enfermedad de Crohn
Los elementos que nos ayudan en la decisin teraputica de una EC activa son el grado
de actividad, su ubicacin (ileal, ileoclica,
colnica u otra), su comportamiento (inflamatoria, estenosante o perforante), su curso (corticodependencia, corticorrefractariedad, otro),
respuesta a terapias previas, efectos adversos
de las terapias, manifestaciones extraintestinales y el parecer informado del paciente. En
trminos generales la budesonida induce la remisin en el 51-60% de los casos en un perodo de 8-10 semanas y los corticoides orales
inducen la remisin en 60-70% en forma completa y parcial en un 26% en un plazo de un
mes.
Induccin de la remisin mdica
Enfermedad leo-clica leve
La budesonida, 9 mg al da, es el frmaco
de eleccin. Es superior al placebo y a 4 g/da
de 5-ASA. Se prefiere a los corticoides orales
por su menor tasa de efectos adversos aunque
tiene una menor efectividad.
251
I. CORREA L.
Bibliografa
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The natural history of corticosteroid therapy for
Correspondencia a:
Dr. Ismael Correa Lira
Email: icorrea@uandes.cl
252
EDITORIAL
Director:
ARTCULOS ORIGINALES
Secretarios
Ejecutivos:
Dr. Armando
Diagnstico
de la metaplasia
intestinalGodoy
gstricay Dr. Rubn Romero
antral y angular por cromoendoscopa.
ARTCULO
ESPECIALDr. Jerome Waye
Invitados
Extranjeros:
(Estados Unidos)
Burrill B. Crohn: 1884-1983
Dr. Matatoshi Dohmoto (Japn)
Dr. Toshiaki Kamiya
(Bolivia)
CASOS CLNICOS
Dr.
Carlos
Zapata
(Per)
Metstasis gstricas de melanoma cutneo.
Colitis diverticular.
Plipos colnicos con cambios
Adems, participarn destacados
especialistas y docentes de distintas universidades, hospitales,
"tipo-elastofibroma".
clnicas y centros de investigacin de Chile, en conferencias, simposios, temas de controversia y
casos clnicos, en tpicosREVISTA
rigurosamente
DE seleccionados
REVISTAS por su inters cientfico, clnico y docente.
TEST RADIOLGICO
CURSO PARA
ENFERMERAS ESPECIALIZADAS EN
DOCUMENTOS
Anlisis de
pginas web sobre Constipacin
ENDOSCOPIA
NOTICIAS
Simposium
sobre
Enfermedad
CelacaRamrez
Presidenta
Sociedad
EE:
Sra. Ximena
se
realizar
en
Chile
Presidente ACHED:
Dr. Ren Estay
Profesor
Invitado:
Dr. Carlos Reyes
SIMPOSIO
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Vol 18
N 2 Abril-Junio 2007
pp 99-252
ISSN 0716-8594
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