MEDICAMENTOS QUIRALES

Una reciente estimacin sita el nmero de medicamentos recetados en el

mundo en alrededor de 2,000. Aproximadamente la tercera parte de ellos
son sustancias naturales en s mismas o preparados por modificacin
qumica de productos naturales.
La mayora de frmacos procedentes de fuentes naturales son quirales y
casi siempre se obtienen como un enantimero y no como una mezcla
racmica.
Entre 1,300 medicamentos que se producen por sntesis orgnica no son
ms de 500 los que son quirales. Hasta hace poco, dichas sustancias eran,
con pocas excepciones, preparadas, vendidas y administradas como
mezclas racmicas incluso si la actividad terapcutica deseada resida en
uno solo de los enantimeros.
Estimulado por numerosos factores que van desde la seguridad y la eficacia
hasta la metodologa sinttica y la economa, esta prctica est sufriendo
un rpido cambio y son ms y ms los medicamentos sintticos quirales
disponibles en forma enantiomrica pura.
Dado el alto grado de reconocimiento quiral inherente la mayora de
procesos biolgicos es muy improbable que ambos enantimeros de un
medicamento quiral exhiban el mismo nivel, o incluso el mismo tipo de
efecto. En caso extremo, un enantimero tiene el efecto deseado, mientras
que el otro no muestra ninguna actividad biolgica.
A diferencia de los frmacos obtenidos de fuentes naturales, los que se
preparan en el laboratorio pueden ser quirales, o si son quirales se suelen
producir y vender como mezclas racmicas. Por ejemplo,
el ibuprofeno contiene un centro de quiralidad y slo el enantimero S tiene
actividad analgsica y antiinflamatoria. El enantimero R es inactivo por lo
que la forma racmica es simplemente un medicamento que es 50% puro y
contiene un 50% de "ingredientes inhertes", aunque en el organismo se
convierte despacio en la forma S, que es la activa. Sin embargo, la
sustancia que se vende con marcas como Advil, Nuprin y Motrin es una
mezcla racmica de R y S.
En este caso, que es relativamente raro, la forma racmica es simplemente
un medicamento que es 50% puro y contiene un 50% de "ingredientes
inhertes". Los casos reales son ms complicados. Por ejemplo: el
enantimero S es el responsable de las propiedades analgsicas y
antiinflamatorias del ibuprofeno, que se vende normalmente como mezcla
racmica. El 50% del ibuprofeno racmico es el enantimero R, que sin
embargo no es totalmente desechado, ya que reacciones catalizadas por
enzimas en nuestro cuerpo convierten a gran parte de l en (S)-ibuprofeno
activo.

Un inconveniente mucho ms serio del uso de medicamentos como

mezclas racmicas lo vemos en el caso de la talidomida, que se
emple brevemente como sedante y contra las nuseas en Europa y Gran
Bretaa durante el perodo de 1959-1962. Las propiedades deseadas eran
las de la (R)-talidomida. Sin embargo, la (S)-talidomida tiene un espectro de
actividad biolgica muy diferente y se vio que era la responsable de los
aproximadamente 2,000 casos de graves defectos en nios nacidos de
mujeres que la tomaron durante el embarazo.
Otro ejemplo, la penicilina V, antiobitico aislado del moho Penicillium, tiene
la configuracin 2S, 5R, 6R. Su enantimero, que no existe en la
naturaleza, pero que se puede preparar en el laboratorio, carece de
actividad biolgica.
Sintetizar y administrar un enantimero que no sirve para determinada
funcin no slo es un desperdicio desde el punto de vista qumico, sino que
se
conocen
muchos
ejemplos
de
que
la
presencia
del
enantimero "malo" es una mezcla racmica que puede afectar la
capacidad del organismo para utilizar al enantimero "correcto", o bien tiene
efectos famacolgicos indeseables. Por ejemplo, la presencia del (R)ibuprofeno en la mezcla racmica, desacelera mucho la rapidez con que
acta el enantimero S, desde 12 hasta 38 minutos.
Para evitar este problema, las empresas farmacuticas estn inventando
mtodos para la llamada sntesis enantioselectiva, que les permita
preparar un enantimero y no una mezcla racmica. Ya se han desarrollado
mtodos viables para preparar el (S)-ibuprofeno, que se vende hoy en
Europa. No tardar en llegar el tiempo en que veamos en la TV atletas
famosos alabando las ventajas de los frmacos quirales.
Estas investigaciones bsicas dirigidas al conocimiento de los factores que
controlan la estereoqumica de las reacciones qumicas ha conducido a
nuevos mtodos sintticos que permiten preparar molculas quirales en
forma enantiomricamente pura. Reconocido esto, la mayora de
compaas farmacuticas han examinado sus frmacos existentes para ver
cules de ellos eran los mejores candidatos para la sntesis de un nico
enantimero, y cuando preparan un nuevo medicamento, disean sus
sntesis de manera que se obtenga el enantimero deseado.
En 1992, la States Food and Drug Administration (FDA) public una gua
que animaba a eso como principio, pero dejaba abierta la puerta para
aprobar nuevos medicamentos como mezclas racmicas cuando lo
justificasen circunstancias especiales.
Un incentivo para desarrollar versiones enantiomricamente puras de
medicamentos ya existentes es que a travs del aumento de la efectividad
o de un nuevo mtodo de produccin pueden ser normalmente protegidas

por patente de forma separada del medicamento original. As, el monopolio

temporal que la ley de patente contempla como esencial para fomentar la
innovacin puede extenderse por la transformacin de un medicamento
quiral con xito, pero racmico, en una versin enantiomricamente pura.

Otros ejemplos
Dexfenfluramina

Es un medicamento anti-obesidad el cual fue aprobado en 1996 y removido

del mercado de Estados Unidos el 15 de septiembre de 1997.

La fenfluramina y dexfenfluramina aumentan la descarga del

neurotransmisor serotonina desde las clulas del cerebro y tambin inhiben
su recaptacin. Actan en el hipotlamo disminuyendo la ingesta
alimentaria, por estimular la saciedad.

La fenfluramina es una mezcla racmica y la forma dextro (dexfenfluramina)

parece ser la forma activa en la supresin del apetito.

Los efectos colaterales son diferentes a los de las drogas noradrenrgicas,

observndose en algunos casos diarrea y aumento de movimientos
intestinales.

La dexfenfluramina podra ocasionar somnolencia que desaparece con el

tiempo y tambin se han asociado cuadros depresivos, especialmente si se
suspende en forma abrupta.

Existen dos complicaciones que producen preocupacin. La primera es que

su empleo se ha asociado a hipertensin pulmonar primaria (un caso en un
milln de pacientes tratados), que puede ser reversible. La segunda es una
potencial neurotoxicidad de la dexfenfluramina, que se demostr en monos
y ratas utilizando dosis elevadas (5 y 10 mg/kg), no habindose
comunicado con dosis ms bajas, las cuales an eran mayores que su
equivalente en humanos.

Epinefrina

La inyeccin de epinefrina se usa para tratar las reacciones alrgicas

potencialmente mortales causadas por las picaduras de insectos, alimentos,
medicamentos, ltex y causas de otro tipo.

Los sntomas de una reaccin alrgica incluyen resoplo, disnea (problemas

para respirar), presin arterial baja, urticarias, prurito, inflamacin,
retortijones, diarrea y prdida del control de la vejiga. La epinefrina
pertenece a una clase de medicamentos llamados agentes
simpaticomimticos. Funciona al relajar los msculos en las vas
respiratorias y tensando los vasos sanguneos.

Efedrina y Pseudoefedrina

La efedrina y la pseudoefedrina difieren nicamente en sus centros

quirales, pero esto incide en un comportamiento fisiolgico y qumico
diferente.

La efedrina se usaba como una droga antiasma, en tanto que la

pseudoefedrina como descongestionante.

El 30 de diciembre de 2003 el gobierno federal de EEUU prohibi la venta

de Efedrina, Ephedra y Ma-Huang una hierba que contiene entre sus
principios activos efedrina, debido a que han sido vinculadas a una serie de
muertes y a nocivos efectos secundarios. El secretario de Salud Pblica
Tommy Thompson dijo que "en base a la mejor evidencia cientfica" su
departamento difundir un alerta a los consumidores explicando los peligros
de la efedrina y enviar circulares a los fabricantes para que cesen de
vender el producto. La FDA publico una alerta al comnsumidor.

La evidencia cientifica a la que alude el secretaria de salud de EEUU es el

estudio de 16,000 casos que en febrero de 2003, la Corporacin Rand,
revel, en el que se registraron efectos secundarios por el consumo de
efedrina. El estudio incluye dos muertes, cuatro ataques cardacos, nueve
derrames cerebrales y cinco casos psiquitricos. Es llamativo que el
secretario de salud de EEUU haya dicho: "No quiero que ninguna persona
use efedrina creyendo que de esa manera perder peso".

La efedrina ademas de ser usada en los tratamientos de obesidad, es

consumida por deportistas y personas que quieren mantener un estado de
energia. La venta de efedrina por internet, en gimnasios, y en revistas de
fitness, supera ampliamente a las prescripciones para obesidad.

Hay alguna discrepancia con las publicaciones del secretario de salud de

EEUU que no toma en cuenta los numerosos estudios cientificos que
demuestran que la asociacion efedrina-cafeina produce un notable
descenso de peso sin mayores efectos adversos. Ciertamente, la efedrina
aumenta la presin sangunea y causa tensin excesiva en el organismo
dependiendo de la dosis, razon por la que las dosis deben ser prescriptas y
controladas por un medico.

Saquinavir

El Saquinavir (marca comercial FORTOVASE) es un inhibidor de proteasa

(las proteasas son basicamente protenas que rompen otras protenas) del
HIV, tiene 6 carbonos quirales y por lo tanto, 64 ismeros posibles.

Los inhibidores de proteasa son una nueva clase de drogas que trabajan
bloqueando la proteasa del HIV. Una vez que esta bloqueada la proteasa, el
HIV hace copias de si mismo que no pueden infectar otras clulas. Los
inhibidores de proteasa parecen ser menos txicos y tienen menos efectos
secundarios que otras drogas.

El Saquinavir un polvo blanco a blancuzco e insoluble en medio acuoso a

25C.

Viracept

El Nelfinavir (marca comercial Viracept) es otro de la nueva clase de drogas

anti-HIV llamado inhibidor de proteasa.

Los inhibidores de proteasa son una parte clave en lo que se denomina

tratamiento combinado, o sea, la combinacin de una serie de frmacos
que actuan conjuntamente para mantener su VIH bajo control. Los
medicamentos para el VIH no curan ni previenen la propagacin del virus

Ketoprofeno

El ketoprofeno es un inhibidor de la biosntesis de prostaglandinas.

Alivia el dolor, la sensibilidad, inflamacin y contracciones, todos sntomas

causados por la artritis. Tambin se usa para aliviar otros tipos de dolor,
incluyendo los dolores musculares y menstruales, y el dolor despus de una
operacin quirrgica, trabajo dental o parto. :

El ismero (S)- es un analgsico llamado "droga antiinflamatoria no

esteroidal".

El ismero (R)- se usa como aditivo en la pasta de dientes para evitar la

enfermedad periodontal.

Fluoxetina

La fluoxetina (Prozac) se usa para tratar la depresin, el desorden

obsesivo-compulsivo, algunos trastornos relacionados con los hbitos
alimenticios y los ataques de pnico. La fluoxetina (Sarafem) se usa para
aliviar los sntomas del trastorno disprico premenstrual, incluyendo los
cambios en el estado de nimo, irritabilidad, hinchazn abdominal y la
sensibilidad de los senos. La fluoxetina pertenece a una clase de
medicamentos llamados inhibidores selectivos de recaptacin de
serotonina. Funciona al aumentar la cantidad de serotonina, una sustancia
natural en el cerebro que ayuda a mantener el equilibrio mental.

Allegra

La
combinacin
de fexofenadina (nombre
comercial Allegra-D)
y
pseudoefedrina se usa para aliviar la fiebre del heno y los sntomas de las
alergias, incluyendo rinorrea; estornudos; congestin nasal; picazn en la
garganta; y enrojecimiento, picazn y lagrimeo de los ojos. La fexofenadina
pertenece a una clase de medicamentos llamados antihistamnicos.
Funciona al bloquear la histamina, una sustancia en el cuerpo que causa
los sntomas relacionados con las alergias. La pseudoefedrina pertence a
una clase de medicamentos llamados descongestionantes. Funciona al
secar las vas nasales.

albuterol

El componente activo de esta formulacin es el albuterol racmico.

El albuterol es utilizado para prevenir cuando hay dificultades respiratorias

debido al asma, bronquitis crnica, enfisema y otras enfermedades
pulmonares.

Este es un tipo de medicamento de los llamados "beta antagonistas".

Tambin se utiliza para prevenir broncoespasmo durante el ejercicio.

Los nombres comerciales utilizados han sido Ventolin,

Salbutamol, o Volmax. aprobados por la FDA en 1982.

Estudios hechos en el Halifax Regional Hospital, South Boston, VA, USA.,

han indicado claramente la mayor efectividad de uno de los ismeros
llamado levalbuterol en comparacin con la mezcla racmica. Esta
publicacin fue presentada en "The National Library of Medicine" en enero
de 2003.

El albuterol racmico es una mezcla 50:50 del ismero (S)- y (R)-albuterol.

Sepracor Inc. ha descubierto un nuevo medicamento para la prevencin del
broncoespasmo llamado Xopenex, eliminando el (S)-ismero

Proventil,

Mecanismo de accin de las drogas quirales

Es muy importante tomar en cuenta que desde el punto de vista del

desarrollo de nuevas drogas y en cuanto a su mecanismo de accion, que la
mayora de ambientes biolgicos consisten en molculas enantiomricas
(aminocidos, nuclesidos, carbohidratos y fosfolpidos son molculas
quirales) esto hace que tenga sentido de que las drogas desarrolladas
deban ser tambin quirales.

Recientemente, la FDA estodounidense (U.S. Food and Drug

Administration) estableci nuevas guas para la prueba y comercializacin
de los frmacos quirales. Tras revisar estas guas, diversas comaas
farmacolgicas decidieron desarrollar nicamente los enantimeros puros
de los nuevos frmacos quirales. Adems de la presin regulatoria, hay
diversas consideraciones respecto a las patentes. Aunque una compaa
tenga patentes para un frmaco racmico, a mendo es posible que se
acepte el registro de una nueva patente para alguno de sus enantimeros.

Antes de administrar una droga sta pasa por una serie de etapas antes de
ejercer su actividad.

La razn para el reconocimiento quiral por parte de los receptores de las

drogas es una interaccin de tres puntos entre el sustrato y el sitio activo
del receptor o sitio activo de una enzima, respectivamente.

Ejemplo: Slo el (-) enantimero de la epinefrina tiene un grupo -OH en el

sitio de unin, por lo que tiene una mayor actividad biolgica.

Quiz, los ejemplos ms evidentes de quiralidad en las molculas

biolgicas son las enzimas, y todas ellas poseen diversos centros
estereomricos. Como ejemplo mencionaremos la quimotripsina, enzima
que se encuentra en el intestino de los animales y cataliza la digestin de
las protenas. La quimotripsina posee 251 centros estereomricos. El
nmero mximo de estereoismeros posible es 2 251, el cual es un nmero
inusitadamente grande, y que se encuentra ms all de nuestra
comprensin. Afortunadamente, la naturaleza no desperdicia su preciosa
energa y sus recursos de manera innecesaria, y un organismo dado slo
produce uno de estos estereoismeros. Como las enzimas son sustancias
quirales, la mayora de ellas producen o reaccionan con sustancias acordes
con sus requerimientos estereoqumico.

Sntesis Asimtrica
El 10 de octubre del 2001 se anunciaron los premiados con el Nobel en Qumica.
Una mitad de los 950 mil dlares ser compartida por el estadounidense William
S. Knowles, investigador veterano de la empresa Monsanto, y el profesor Ryoji
Noyori, de la universidad japonesa de Nagoya, por sus descubrimientos en las
reacciones de
hidrogenacin asimtrica cataltica. La otra mitad del premio la gan el
norteamericano K. Barry Sharpless, profesor del Instituto de Investigacin Scripps,
por su investigacin en las reacciones catalticas de oxidacin asimtrica.
Estos descubrimientos han tenido un gran impacto en la obtencin industrial de
medicamentos que ahora pueden ser producidos en cantidades de cientos de
toneladas en una sola de sus dos formas posibles, derecha (R) o izquierda (S),
como explicar adelante. La ventaja de esta produccin de medicamentos puros
es que disminuye al 50 % la cantidad de principio activo que se administra y con
ello los posibles efectos colaterales, pues la segunda forma puede ser inactiva y
en algunos casos hasta contraproducente y txica.
La separacin, en un laboratorio o en una industria, de la mezcla de dos
enantimeros es un proceso difcil y caro. Por esa razn es de la mayor
importancia que al producir una substancia se obtenga
directamente en una sola forma quiral. La oficina de drogas y alimentos de los
Estados Unidos exigi en 1992 que a partir de esa fecha los medicamentos se
deberan administrar slo en la forma enantiomrica activa para disminuir los
efectos txicos y colaterales en los pacientes.
Esto gener una gran inquietud industrial para desarrollar y utilizar mtodos
qumicos que generaran de manera selectiva el enantimero requerido.

En muchos casos, para que las reacciones qumicas ocurran hay que suministrar
energa, casi siempre por calentamiento. Suministrar energa redunda en un
proceso difcil y caro, por eso los qumicos han buscado la utilizacin de agentes
qumicos que faciliten las reacciones
disminuyendo la energa que necesitan y haciendo que los procesos sean lo ms
completos posibles. Esto es lo que se conoce como catlisis. Para que los
catalizadores sean realmente tiles necesitan actuar en concentraciones
pequeas y no deben ser consumidos en la reaccin. Los catalizadores tienen la
virtud de hacer los procesos qumicos ms eficientes, selectivos y baratos. Los
catalizadores para
transformaciones asimtricas no solamente hacen las reacciones ms eficientes
sino que conducen nicamente a una de las dos formas enantiomricas de las
substancias. Esto tiene aplicacin no slo en la preparacin de medicamentos sino
tambin en la elaboracin de substancias bioqumicas, pesticidas, colorantes,
pigmentos, aromatizantes, cristales lquidos, materiales para la ptica no lineal y
polmeros. El trabajo realizado por los tres qumicos premiados ha permitido el
desarrollo industrial de estos procesos y por lo tanto su merecido reconocimiento.

REFERENCIAS
http://depa.fquim.unam.mx/amyd/archivero/Presentacionseptiembre_21285.pdf
http://www.biblioteca.upibi.ipn.mx/Archivos/Material
%20Didactico/MANUAL%20DE%20LAB%20QUIMICA%20ORG
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http://tesis.ipn.mx/bitstream/handle/123456789/13484/TesisEnero2015M
ejoramientoDeLaBiodisponibilidadDeLosHidrocarburosIntemperizados.pd
f?sequence=1
BILIOTECA ESIQIE
https://quimica4d.wordpress.com/about/

http://medicina.usac.edu.gt/quimica/quiral/aplicaciones.htm