Midazolam

Midazolam
Edmar Jos Alves dos Santos*
Alfredo Augusto Vieira Portella**

O midazolam um medicamento com atuao depressora sobre o

sistema nervoso central (SNC), vastamente utilizado, apresentando ampla
variedade de aplicao em anestesiologia e terapia intensiva. Produz seus
efeitos como decorrncia da sua atuao nos receptores benzodiazepnicos1,
a exemplo de outros frmacos da mesma classe, proporcionando ansilise,
amnsia antergrada, sedao, hipnose, efeito anticonvulsivante e relaxamento muscular1-3.
Estrutura qumica
O midazolam foi sintetizado em 1976 por Fryer e Walser,
constituindo-se no primeiro benzodiazepnico hidrossolvel para uso clnico.
Apesar de relatos sobre o uso do diazepam em anestesiologia desde 1966,
o processo de sntese do midazolam marcou seu desenvolvimento como o
primeiro benzodiazepnico a ter, como foco principal, o uso em anestesiologia3. O midazolam pertencente classe farmacolgica dos 5-aril-1,4-

* Professor Assistente de Anestesiologia FCM/UERJ

Co-responsvel Pelo CET/SBA HUPE/UERJ
Preceptor da Residncia Mdica HUPE/UERJ
** Professor Adjunto de Anestesiologia FCM/UERJ
Responsvel pelo CET/SBA HUPE/UERJ
Chefe da UDA Anestesiologia HUPE/UERJ

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Anestesia Venosa

benzodiazepnicos, caracterizados pela fuso de um anel benzeno a um anel

diazepnico (benzodiazepnico), e a presena de um anel aril como substituto
na posio 5 do anel diazepnico (figura 1), caracterstica comum maioria
dos benzodiazepnicos em uso clnico. Difere dos demais benzodiazepnicos,
por possuir um anel imidazlico fundido na posio 1 e 2 do anel diazepnico
(figura 1), caracterstica que compartilha apenas com o flumazenil1.
A caracterstica de solubilidade do midazolam, nica entre os
benzodiazepnicos, dada pelo seu anel imidazlico que, ao permanecer
aberto em pH cido abaixo de 4, confere droga hidrossolubilidade, e, em
pH fisiolgico (pH de 7,4; maior que 4), fecha-se, transformando o midazolam
em medicamento muito lipoflico. Essa propriedade faz com que o midazolam
seja comercializado em soluo aquosa, com pH ajustado para 3,5, atravs
do uso de cido clordrico e hidrxido de sdio, prescindindo do uso de
propileno glicol. Dessa forma, diferente do que ocorre com o diazepam, no
causa dor injeo, nem predispe ao desenvolvimento de flebite1-3. Seu
perfil de solubilidade permite, ainda, sua administrao eficiente e eficaz
por via intravenosa ou intramuscular, alm da via oral, e atravs das mucosas
oral (sublingual) e nasal4-6.
O anel imidazlico o local primrio de metabolismo da molcula do
midazolam, sendo responsvel pela sua curta meia-vida de eliminao e
durao de efeito1.
O midazolam comercializado em duas apresentaes para uso oral:
comprimidos sulcados de 15mg, para uso oral ou sublingual, e formulao
em xarope sabor morango com 2mg.ml-1, para uso peditrico; e trs
apresentaes injetveis: ampola de 3ml com 5mg.ml-1, ampola de 5ml com
1mg.ml-1 e ampola de 10ml com 5mg.ml-1.
Farmacocintica
O midazolam classificado como de ao curta, por seu rpido incio
de ao e trmino de efeito, quando comparado aos demais benzodiazepnicos3. Sua alta lipossolubilidade em pH fisiolgico faz com que sua
farmacocintica possa ser representada por um modelo bi ou
tricompartimental, este ltimo caracterizado por um compartimento central
(plasma), tecidos ricamente vascularizados (crebro, pulmo, corao) e
que recebem maior percentual da droga inicialmente, e tecidos menos
perfundidos (muscular e gorduroso) que funcionam como depsitos nas
infuses prolongadas1-3. A redistribuio do midazolam dos tecidos menos
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Midazolam

Figura 1 Representao esquemtica da frmula qumica do

midazolam. Observa-se a estrutura bsica da classe farmacolgica dos 5aril-1,4-benzodiazepnicos e a presena do anel imidazlico fundido nas
posies 1 e 2. I anel imidazlico; B anel benzeno; D anel
1
diazepnico e A anel aril .

perfundidos para o compartimento central se d de forma mais lenta do que

sua eliminao a partir do plasma, permitindo, assim, que possua uma meiavida sensvel ao contexto favorvel ao seu uso em infuso contnua, ao
contrrio dos demais benzodiazepnicos disponveis para uso clnico7-9.
Contudo, apresenta perfil farmacocintico sensvel ao contexto, menos
favorvel do que o propofol, a cetamina e o etomidato (figura 2)2.
A partir de sua administrao no compartimento central (plasmtico),
ocorre uma latncia de tempo de 2 a 3 minutos (histerese) para observao
de mudana no padro de atividade eltrica ao eletroencefalograma,
denotando o tempo necessrio para equilbrio da concentrao da droga
entre o plasma e o stio efetor. O midazolam situa-se como intermedirio
entre o diazepam e o lorazepam, em termos dessa velocidade de equilbrio,
contudo, cerca de seis vezes mais potente que o primeiro, fato este no
permitir ser perceptvel, clinicamente, a diferena entre os dois frmacos,
com relao ao tempo de incio dos seus efeitos3.
Apresenta amplo volume de distribuio, situando-se entre 1,1 e 1,7 l/
kg, depurao plasmtica elevada, ao redor de 6,4 a 11 ml.kg-1min-1 e meiavida de eliminao de aproximadamente 1,7 a 2,6 horas (Tabela I)1-3, 10.
85

Anestesia Venosa

Figura 2 Representao grfica da meia-vida sensvel ao contexto do

midazolam, em comparao s do propofol, cetamina, etomidato e
tiopental

A biodisponibilidade e o tempo para incio dos efeitos so variveis na

dependncia da via de administrao (Tabela I), contudo, a depurao e a
meia-vida de eliminao no se alteram de maneira significativa independente
da via de administrao, apesar da ltima estar um pouco aumentada aps
administrao intravenosa4, 11, 12.
A biodisponibilidade, aps administrao por ingesto oral, pequena,
decorrente da extensa taxa de metabolizao de primeira passagem intestinal
e heptica, ficando em torno de 40% (20 a 50%); aumenta para 70,5%,
aps administrao sublingual e para 87% (70 a 100%), aps administrao
intramuscular (Tabela I)1, 4, 6.
- Metabolismo
O principal local de metabolizao do midazolam o fgado, onde
submetido aos processos oxidativo (fase 1: hidroxilao) e de conjugao
(fase 2) no nvel dos microssomos hepticos. Decorrente do processo de
oxidao, o midazolam metabolizado em 1-hidroxi-midazolam, que
representa aproximadamente 70% do total da dose administrada, e em 4hidroxi-midazolam e 1,4-di-hidroxi-midazolam, que representam apenas 4 a
86

Midazolam

Tabela I Parmetros farmacocinticos do midazolam

1, 4, 6

Via de Administrao

Venosa

Muscular

Oral

Sublingual

Biodisponibilidade (%)
Incio de ao (min)
Ligao protica (%)
T1/2 (min)
T1/2 (h)
T1/2 (h)
Volume de distribuio (l/kg)
Depurao plasmtica (ml/kg/min)

100
0,5-2
94-96
1,8-5,4
1,7-2,6
4-15
1,1-1,7
6,4-11

8713
2-25
N
1,1-4,5
N
N

4010
20-30
N
N
N
N

74,5
5-10
N
N
N
N

N= no h alterao significativa relacionada via de administrao.

6%. Todos os metablitos so conjugados ao cido glucurnico, produzindo

seus respectivos glucuronatos, tendo como via de eliminao final os rins1,
11
.
O midazolam uma droga classificada como intermediria, em relao
sua taxa de extrao heptica. Diferente do propofol, que possui alta
extrao heptica e dependncia do fluxo sangneo heptico, como
determinante da sua taxa de metabolizao, e do tiopental, que possui baixa
extrao heptica e dependncia, primariamente, da capacidade metablica
intrnseca pelo complexo enzimtico P-450, o midazolam tem sua taxa de
metabolizao influenciada pelas trs variveis: fluxo sangneo heptico,
capacidade de metabolizao intrnseca heptica e frao de ligao s
protenas2.
O 1-hidroxi-midazolam possui em torno de 50% da atividade do
midazolam13, podendo contribuir significamente para o seu efeito em algumas
situaes especficas (insufucincia renal)14, 15, contudo, por apresentar uma
taxa de depurao maior do que a da droga me, no contribui, habitualmente,
para a durao do seu efeito.
O metabolismo do midazolam se d atravs do complexo citocromo
P-450 (CYP), tendo como principais enzimas as CYP3A4 e CYP3A5.
Apesar de a CYP3A4 ser a enzima mais abundante e a principal envolvida
na metabolizao do midazolam, a CYP3A5 pode responder por 30 a 50%
do processo. Ambas enzimas esto sujeitas existncia de polimorfismo,
apresentando mais de um alelo. Conquanto o polimorfismo para a CYP3A4
no parea ter um papel importante na sua atividade enzimtica, o alelo *3
da CYP3A5 correlaciona-se com reduo importante da sua sntese protica.
87

Anestesia Venosa

Dessa forma, homozigotos CYP3A5*3/*3 apresentam quantidades diminutas

da enzima CYP3A5, em comparao aos heterozigotos CYP3A5*1/*3 ou
aos homozigotos CYP3A5*1/*1. A metabolizao e a taxa de depurao
do midazolam apresenta grande variabilidade interindividual, podendo esse
polimorfismo da CYP3A5 responder, parcialmente, por essa inconsistncia1012, 16-20
.

As enzimas da subfamlia CYP3A so amplamente encontradas na

mucosa intestinal, sendo responsveis pela metabolizao do midazolam
neste local. Aps administrao oral, estima-se que a taxa de extrao
intestinal seja de 4324% e a heptica, de 4414%. Dessa sorte, o
intestino tem papel semelhante ao fgado, no metabolismo de primeira
passagem do midazolam, respondendo pela sua pequena biodisponibilidade
por essa via, aproximadamente 30%11, 12.
No obstante a pequena perfuso da mucosa intestinal, estima-se
que, aps administrao venosa, o intestino responda por 8,2 11,5%
da depurao plasmtica do midazolam12.
A farmacocitica do midazolam pode ser alterada por: caractersticas
antropomtricas (idade, sexo, obesidade), estados patolgicos (insuficincia heptica ou renal, hipotireoidismo e hipoproteinemia) e interao
com outros frmacos.
Com relao idade, foram demonstrados um aumento na meiavida de eliminao e uma reduo na depurao plasmtica, esta corrigida
pelo peso, em neonatos. H, ento, um aumento da depurao plasmtica
at 2 a 3 anos, quando ela se mostra mxima, e uma diminuio at
aproximadamente aos 16 anos, quando assume os valores encontrados
nos adultos13. Os pacientes geritricos apresentam uma tendncia de
aumento da meia-vida de eliminao e de queda da depurao do
midazolam, contudo, sem atingir diferena significativa em relao aos
adultos jovens, no parecendo estar relacionado s alteraes
farmacocinticas do midazolam, mas sim, a fatores farmacodinmicos, o
aumento de sensibilidade ao uso deste frmaco nesta populao geritrica 21-23 .
O sexo feminino apresenta discreta queda da depurao e aumento
da meia-vida de eliminao. Esse efeito s se torna mais relevante nos
estados de induo metablica, como no uso concomitante de rifampicina,
88

Midazolam

quando ocorre induo do metabolismo do midazolam, significativamente

maior em homens do que em mulheres24, 25.
Nos pacientes obesos ocorre aumento do volume de distribuio e da
meia-vida de eliminao, embora a taxa de depurao plasmtica permanea
inalterada. Essas caractersticas interferem na estratgia clnica, sendo
necessrio o clculo de uma dose de induo, a partir do peso real, e o
clculo para infuso contnua, considerando o peso ideal, j que a depurao
no est alterada26, 27 .
Os pacientes com insuficincia heptica apresentam, principalmente,
reduo da taxa de extrao e aumento da meia-vida de eliminao, sendo
adequado reduzirem-se as doses administradas.
Na insuficincia renal, ocorre reduo da ligao protica, o que pode
contribuir para um aumento da taxa de metabolizao do midazolam, pela
maior disponibilidade da droga livre no plasma1,. Contudo, o efeito mais notado
o acmulo dos metablitos, principalmente seu derivado glucoronato do
1-hidroxi-midazolam, que depende de eliminao renal. Apesar de possuir
apenas 10% da potncia do midazolam, estudos demonstraram acmulo
significativo em pacientes de terapia intensiva, sedados com midazolam em
infuso contnua, necessitando de tempo prolongado de recuperao da
funo cognitiva, mesmo quando os nveis plasmticos do midazolam e do
1-hidroxi-midazolam j no eram mais detectveis8, 9, 10, 14.
Nas situaes de hipoproteinemia, o aumento da frao livre da droga,
por reduo da ligao protica, justifica o ajuste da dose de induo. Com
relao taxa de metabolizao, na dependncia da doena de base
causadora da hipoproteinemia, esta pode estar inalterada, diminuda ou
aumentada1, 2.
Na interao com outros frmacos, no que diz respeito s alteraes
farmacocinticas, ocorre tanto aumento da taxa de metabolizao, por
aumento da atividade enzimtica do CYP3A, como reduo da taxa de
metabolizao, atravs da reduo da atividade do CYP3A ou por competio
pelo stio de metabolizao.
A rifampicina, a carbamazepina e a fenitona promovem ativao
enzimtica do CYP3A, aumentam a taxa de extrao heptica do midazolam
e promovem reduo dos nveis sistmicos, do seu efeito e da sua durao 10,
24
.
Os antifngicos (cetoconazol, itriconazol e fluconazol), os antibiticos
macroldeos (eritromicina e claritromincina), as estatinas (atorvastatina,
lovastatina e simvastatina), nefazodona e o propofol reduzem a atividade
89

Anestesia Venosa

metablica do CYP3A, aumentam os nveis plasmticos do midazolam e a

durao do seu efeito10, 28-30. Diferente do diazepam, o midazolam no parece
ter sua metabolizao alterada pelos antagonistas do receptor da histamina
do tipo H2 (cimetidina, ranitidina)3. A fluoxetina e a fluvoxamina inibem com
menor intensidade a metabolizao pelo CYP3A, e sua importncia sobre o
efeito final do midazolam depende da associao de outras variveis
concomitantes27.
O fentanil promove uma inibio competitiva pelo CYP3A4,
promovendo reduo da metabolizao e aumento da durao e do efeito
do midazolam. Esse efeito pode ocorrer com outros substratos do CYP3A,
como a ciclosporina, vincristina, terfenadina, astemizol, cisaprida, nifedipina
e felodipina, apesar de nem todos estarem adequadamente documentados
atravs de publicaes cientficas31.
Farmacodinmica
O midazolam exerce seus efeitos sobre o SNC, atravs da ligao
aos receptores benzodiazepnicos localizados no complexo do receptor do
cido gama amino-butrico (GABA) do tipo A (GABAA)1, 32, 33.
O GABAA um receptor integral de membrana, associado a um
canal inico. formado por cinco subunidades proticas homlogas. Sua
organizao pentmera glicoprotica cria um canal inico que surge do justo
posicionamento de suas subunidades. Existem 20 subunidades descritas,
divididas em oito famlias: 1 a 6, 1 a 4, 1 a 3, , , , 1 a 3 (Ver
tabela II e figura 3)34, 35.
O GABA o principal neurotransmissor inibitrio do sistema nervoso
central. Os receptores GABAA esto situados nas membranas dos neurnios
efetores excitatrios. Quando o GABA se liga ao seu receptor, provoca
uma mudana na estrutura tridimensional da molcula do GABAA, promove
a abertura do canal inico e o aumento da condutncia ao cloro. O influxo
de clcio na clula ocasiona a hiperpolarizao celular, secundria ao
aumento, em mdulo, da negatividade do potencial de membrana. A
hiperpolarizao celular causa uma hiporresponsividade aos estmulos
excitatrios (despolarizantes), constituindo a origem eletrofisiolgica do efeito
inibitrio sobre o SNC1, 2, 3.
Ao ligar-se ao receptor benzodiazepnico, o midazolam promove o
aumento na freqncia de abertura do canal inico a uma mesma concentrao
de GABA, potencializando seu efeito inibitrio e aumentando o perodo refratrio
90

Midazolam

da membrana celular a um novo potencial de ao, atravs do aumento da

condutncia ao non cloro. O midazolam depende da presena do
neurotransmissor inibitrio GABA para desencadeamento dos seus efeitos
depressores sobre o SNC, no promovendo a abertura direta do canal de
cloro, diferente do mecanismo de interao dos barbitricos, que no s
promovem a abertura direta dos canais de cloro, independente da presena de
GABA, como aumentam a durao de abertura dos canais, em altas
concentraes, permitindo grande e continuado influxo de on cloro. O mecanismo de atuao farmacodinmica dos benzodiazepnicos o responsvel
pelo seu efeito teto sobre a depresso do SNC e sua relativa segurana,
dificilmente levando apnia permanente e bito, em indivduos jovens e sadios,
mesmo em doses elevadas1. Contudo, essa segurana pode no existir em
algumas situaes, que merecem cuidado especial: 1) nos pacientes geritricos;
2) nos pacientes obesos mrbidos; 3) naqueles muito debilitados (estado fsico
ASA P3 a P5); 4) portadores de doena pulmonar obstrutiva crnica (DPOC)
ou de apnia obstrutiva do sono; e 5) na associao farmacolgica com outros
medicamentos depressores do SNC (lcool, barbitricos, opiides)13, 2530.
Embora o principal mecanismo de ao do benzodiazepnico, e o mais
extensamente estudado seja aquele mediado por sua ligao ao seu receptor
no complexo GABAA, outros mecanismos so propostos para explicar sua
ao depressora sobre o SNC: 1) diminuio da captao de adenosina,
potencializando seus efeitos inibitrios; 2) diminuio do influxo de clcio e da
neurotransmisso, extruso das vesculas dependentes de clcio, e 3) inibio
dos canais de sdio sensveis tetrodotoxina1, 36,.
H muita controvrsia, ainda, sobre a real disposio espacial das
estruturas que compem o receptor benzodiazepnico, contudo, a teoria mais
atual prope que o nicho de ligao para essa classe de droga seja formado
a partir da interao das subunidades alfa e gama do receptor GABAA
(figura 3). Trabalhos que corroboram com esta proposio demonstram que
a subunidade gama essencial para a modulao do receptor GABAA pelos
benzodiazepnicos, j que, nesses estudos in vitro, receptores formados
apenas a partir de subunidades alfa e beta possuam resposta normal ao
GABA sem, contudo, terem sua ao modulada pelos benzodiazepnicos 1,
3135
. Entretanto, a subunidade alfa responsvel pela especificidade de
ligao do benzodiazepnico ao seu receptor; a subunidade alfa6, por exemplo,
parece estar relacionada ansilise proporcionada pelo midazolam, conquanto
receptores GABAA, contendo esse tipo de subunidade, apresentam perda
da afinidade de ligao pelo diazepam32, 37 .
91

Anestesia Venosa

As diversas combinaes possveis na formao pentmera do

receptor GABAA (Tabela II), como estudado em ratos, e sua distribuio
diferenciada nas diversas reas do SNC, podem correlacionar-se com as
diferenas farmacodinmicas encontradas entre os diversos
benzodiazepnicos, fruto da especificidade de cada droga determinada
subunidade. A composio mais abundante do complexo do receptor GABAA
: alfa1-beta2-gama2. Um mesmo receptor GABAA pode ser formado por
diferentes subunidades alfa ou gama mas, habitualmente, por apenas uma
mesma subunidade beta.
Figura 3 Modelo esquemtico da composio do receptor GABAA e
sua insero na membrana plasmtica. Observe sua composio mais
freqente: duas subunidades alfa1, duas subunidades beta2 e uma gama3,
formando em seu interior o canal inico permevel ao cloro. Encontramse representadas, em vermelho, as localizaes provveis de ligao para
o GABA e os benzodiazepnicos

O efeito clnico desencadeado com administrao dos

benzodiazepnicos correlaciona-se com a taxa de ocupao do receptor
pelo agonista. Quando a taxa de ocupao inferior a 20%, ocorre ansilise;
entre 30% e 50%, a resposta obtida a sedao, e, em taxas de ocupao
acima de 60%, verifica-se hipnose38.

92

Midazolam

Tabela II Principais tipos de receptores GABA e sua distribuio.

A

Subtipo do
receptor

Presena relativa
(%) no SNC do rato

12 2

43

2 2/3 2

18

3 n 2/ 3

17

2n 1
5 3 2/ 3
6 2
6
4

8
4
2
2
3

Localizao
Em todas as reas cerebrais.
Interneurnios do hipocampo e crtex e
clulas de Purkinje.
Clulas piramidais do hipocampo e
medula espinhal.
Neurnios colinrgicos e
monoaminrgicos.
Glia de Bergman e sistema lmbico.
Clulas piramidais do hipocampo.
Clulas cerebelares.
Clulas cerebelares.
Giro dentado do hipocampo e tlamo.

Tabela III Correlao entre concentrao plasmtica e

efeito do midazolam
Efeito

Desperto

Sedado

Hipnose

< 50

50-100

100-200

Concentrao Plasmtica (ng/ml-1)

O uso freqente ou continuado dos benzodiazepnicos conduz ao

desenvolvimento de tolerncia, ou seja, o organismo passa a necessitar da
administrao de doses cada vez maiores para manter a mesma intensidade
de efeito. O mecanismo exato atravs do qual a tolerncia se desenvolve
ainda fruto de pesquisa, contudo, tanto a reduo do nmero de receptores
GABAA (down regulation), como a diminuio da eficincia no seu
acoplamento, relao entre a ligao do benzodiazepnico ao seu receptor e
o aumento de condutncia ao on cloro, so propostos como possveis39, 40.
A suspenso do benzodiazepnico aps seu uso prolongado pode
motivar sintomas de abstinncia, caracterizados por ansiedade e insnia.
Aps um perodo varivel dessa suspenso, tambm por um mecanismo de
facilitao da atividade GABArgica, aumento do nmero de receptores
disponveis (up regulation) ou da sua sensibilidade ligao pelo agonista,
93

Anestesia Venosa

pode ocorrer resposta exagerada posologia previamente utilizada. Os

mecanismos de tolerncia e abstinncia so a exemplificao dos processos
farmacolgicos associados ao desenvolvimento de dependncia qumica aos
benzodiazepnicos, que podem ocorrer a partir de duas semanas de uso
regular3, 10, 39.
O midazolam desprovido de efeito analgsico, por via sistmica,
mas vrios estudos tm demonstrado um papel no seu uso pela via
subaracnidea ou peridural. O substrato farmacolgico para essa aplicao
do midazolam a ativao dos receptores GABA A presentes em
interneurnios medulares na substncia gelatinosa, promovendo a
hiperpolarizao dos neurnios sensitivos de segunda ordem e a reduo da
passagem de potenciais secundrios aos estmulos nociceptivos41-46.
- Ao sobre o SNC
O midazolam causa reduo do fluxo sangneo cerebral (FSC), do
consumo cerebral de oxignio (CMRO2), mantendo normal a relao entre
FSC e CMRO2, e da presso intracraniana (PIC). A reduo no FSC pode
chegar a 34% com uma dose de 0,15 mg.kg-1, 10.
Como os demais benzodiazepnicos, aumenta o limiar convulsivo para
intoxicao com anestsicos locais, apresentando, pois, efeito protetor. Seu
papel sobre a excitabilidade do SNC faz dele uma medicao anticonvulsivante, podendo ser utilizado, inclusive, por via intramuscular, para interromper as crises47.
O uso do midazolam como pr-medicao est associado ao
desenvolvimento de hipotermia no peri-operatrio, principalmente em idosos.
Esse efeito secundrio s alteraes no centro termorregulador
hipotalmico e reduo da vasoconstrio cutnea reflexa ao frio48.
- Ao sobre o aparelho cardiovascular
Os benzodiazepnicos no causam, habitualmente, grandes
repercusses hemodinmicas, sendo a mais consistente uma reduo da
resistncia vascular sistmica. A reduo da presso arterial com o
midazolam mais intensa do que com os demais benzodiazepnicos, sendo
similar quela causada pelo tiopental. O midazolam possui efeito inotrpico
negativo, cuja intensidade possui correlao com a dose administrada, e
est associado sua ao sobre os canais de clcio do tipo L. Esse efeito j
94

Midazolam

foi demonstrado em humanos e em modelos animais, sendo discreto em

pacientes hgidos, e pronunciado nos pacientes hipovolmicos ou gravemente
enfermos10, 49, 50. A associao de midazolam e fentanil produz efeito
sinrgico na depresso sobre o aparelho cardiovascular, podendo causar
hipotenses severas51.
- Ao sobre o sistema respiratrio
O midazolam causa depresso respiratria central, acarretando
diminuio do volume corrente e da ventilao minuto. Aps induo
anestsica, com dose de 0,15mg.kg -1 , a incidncia de apnia de
aproximadamente 20% e a elevao no CO2, ao final da expirao (CO2ET),
em torno de 15%. A depresso respiratria pronunciada em pacientes
geritricos, com doena pulmonar obstrutiva crnica ou com enfermidades
graves (ASA III a V). A atuao do midazolam sobre os quimiorreceptores
parece reduzir, de maneira mais importante, a resposta ventilatria hipxia
1, 52
. Essa reduo permite um efeito sinrgico da ao depressora respiratria, quando da associao com opiides7, 53.
Uso Clnico
As principais indicaes clnicas para o uso do midazolam, em anestesiologia, so: a ansilise, a sedao e a hipnose. Esses trs efeitos se
manifestam na dependncia da dose administrada, havendo grande
variabilidade interindividual. Assim, para um indivduo, uma determinada
dose pode ser apenas ansioltica, enquanto, para outro, a mesma dose pode
causar hipnose ou, at, depresso respiratria. Essa caracterstica faz com
que a melhor forma de administrao do midazolam seja atravs da titulao
em etapas, at alcanar o efeito desejado. Lembrar que em alguns pacientes,
como: geritricos, naqueles com estado fsico ASA III a V e hepatopatas,
haver necessidade de reduo da posologia e maior cuidado de observao15, 21-23.
O midazolam, por seus efeitos ansioltico e amnsico, tem enorme
aplicao como medicao pr-anestsica. Proporciona ao paciente
tranqilidade, diminuio das manifestaes sistmicas secundrias ao
estresse (taquicardia, hipertenso arterial, aumento do consumo miocrdico
de oxignio), reduo da incidncia de nusea e vmito ps-operatrios e
melhor satisfao global com o procedimento. O efeito amnsico, evitando
95

Anestesia Venosa

o registro das situaes como: o tempo de espera at o incio do procedimento,

o transporte at o centro cirrgico e as rotinas hospitalares como a
monitorizao e a venclise, contribui de forma determinante para a
satisfao do paciente, evitando memrias desagradveis que possam agir
negativamente em futuras abordagens mdico-cirrgicas54. Habitualmente,
conseguido por utilizao, em adultos hgidos, da dose de 0,1mg.kg -1, por
via oral, 30 a 60 minutos antes do incio do procedimento. A administrao
por via sublingual est relacionada a maior biodisponibilidade da droga,
levando, freqentemente, aos nveis de sedao mais intensos.
A sedao constitui em outra aplicao do uso do midazolam. O
efeito sedativo, com pacientes apresentando graus de sedao de trs a
cinco na escala de Ramsay, est habitualmente indicado no perodo imediatamente anterior induo anestsica, durante procedimentos diagnsticos
realizados sob sedao (endoscopia digestiva alta, exames radiolgicos) ou
durante procedimentos cirrgicos realizados com anestesia locorregional e
sedao. Doses tituladas de 2mg (0,03 a 0,1mg.kg -1), por via venosa, so
adequadas. importante aguardar de 2 a 3 minutos entre as doses, tempo
necessrio observao do efeito (histerese). Nos casos necessrios, podese administrar o midazolam por via intramuscular, em doses de 0,07 a
0,1mg.kg-1. A sedao contnua pode ser obtida pelo uso de infuso contnua
de 0,03 a 0,1 mg.kg-1 .h-110.
Cabe ressaltar que cada vez mais freqente o pedido para
realizao de sedao em pacientes, para pequenos procedimentos,
em locais remotos ao centro cirrgico ou mesmo em consultrios
mdicos. Em todos os casos, devem ser observados os limites tcnicos
relacionados ao nvel desejado de sedao e s condies fsica e
material do local onde o procedimento vai ser realizado, bem como os
critrios para alta e encaminhamento do paciente ao domiclio Brasil,
mantendo-se fiel s resolues 1.409/199455 e 1670/2003 56 do Conselho
Federal de Medicina. A sedao um processo contnuo de depresso
do nvel de conscincia, podendo evoluir de um estgio ao outro, de
forma inesperada e imprevisvel, sendo responsabilidade do anestesiologista o conhecimento dessa imprevisibilidade e a adequao do
meio a qualquer intemprie56.
Nos eventos diagnsticos ou naqueles cirrgicos realizados sob
anestesia local ou regional, em que o agente sedativo principal o propofol,
o uso de pequenas doses de midazolam (< 5mg) acelera a perda de
conscincia, sem alterar o tempo de despertar57.
96

Midazolam

Naqueles procedimentos sob anestesia local ou regional, o uso do

midazolam est relacionado ao aumento do limiar convulsivo durante
intoxicao sistmica por anestsico local, constituindo um fator protetor3,4. A adequada titulao da droga e a suplementao de oxignio
so essenciais, j que a hipxia e a acidose, decorrentes de eventual
depresso respiratria, so fatores agravantes da toxicidade por anestsicos locais. O midazolam pode ocasionar inibio da metabolizao
da lidocana, dessa forma, concorrendo para nveis sistmicos mais
elevados e maior risco de manifestaes txicas 58. Entretanto, alguns
autores discordam desse efeito, tendo encontrado resultados conflitantes 59 .
O midazolam pode, ainda, ser usado como agente indutor (hipntico),
mas habitualmente preterido pelo propofol, etomidato ou tiopental. Essas
medicaes proporcionam maior rapidez de incio de ao e menor durao
de efeito, quando comparadas ao midazolam. A dose de induo de 0,15
a 0,4mg.kg-1.
O midazolam muito usado para sedao de pacientes sob
ventilao mecnica, em ambiente de terapia intensiva. Doses de infuso
de 0,03 a 0,2mg.kg-1.h-1 so utilizadas, precedidas ou no de dose de
ataque, na dependncia da gravidade do paciente, no sendo administrada
naqueles com maior instabilidade hemodinmica7-9. Apesar do midazolam
possuir boa estabilidade hemodinmica, sua associao com fentanil est
correlacionada potente depresso cardiovascular, devendo ser titulada
com cautela7. A meia-vida sensvel ao contexto do midazolam, nica
entre os benzodiazepnicos, porm inferior ao propofol, etomidato e
cetamina, favorvel ao seu uso, em infuso contnua. Contudo, aps
infuses muito prolongadas, alm de 24 horas, podem ser necessrias
at 20h para o paciente despertar (reduo de 80% na concentrao
plasmtica, aps 24h em nvel profundo de sedao: Ramsay 5 ou 6)8.
Nas infuses muito prolongadas, pode haver participao do 1OHmidazolam no efeito sedativo do midazolam, bem como pode ocorrer
seu acmulo e do seu sal glucoronato de 1OH-midazolam, nos pacientes
com insuficincia renal, prolongando, em muito, o tempo de despertar,
mesmo aps os nveis plasmticos do midazolam j no serem mais
mensurveis 14. Estudos comparativos sobre a sedao de pacientes
mecanicamente ventilados, em ambiente de terapia intensiva, demonstram
que, para perodos menores de 48 horas de sedao, o propofol seria
superior ao midazolam60, 61.
97

Anestesia Venosa

- Idosos
importante lembrar que, em pacientes geritricos, deve-se
administrar doses reduzidas (Tabela IV) e de forma titulada, mantendo
observao direta pelo risco de sobredose e depresso respiratria. Essa
maior suscetibilidade decorrente da maior sensibilidade farmacodinmica
dos pacientes geritricos ao midazolam. Esse efeito potencializado por
caractersticas farmacocinticas como: a reduo do volume de distribuio,
a reduo da taxa de depurao plasmtica e a reduo da ligao s
protenas plasmticas, que disponibilizam maior concentrao da frao livre
da droga no plasma e, portanto, capazes de ao mais intensa sobre o stio
efetor62.
- Crianas
A sedao em anestesia peditrica ponto fundamental da assistncia,
consistindo em teraputica crucial reduo da ansiedade ao ambiente
inspito e do medo do afastamento dos pais, fatores de estresse importante,
nas crianas. Associados ao medo, seguem-se o choro, a hipersecreo, a
hiper-reatividade das vias areas e o vmito, todos eventos indesejveis. A
sedao propicia uma criana mais colaborativa, um ambiente de trabalho
mais harmonioso, maior capacidade de ajuda por parte dos pais e maior
satisfao destes6. Contudo, os pacientes peditricos merecem algumas
consideraes especiais para ajuste adequado da posologia e escolha da
via de administrao do midazolam6.
Cuidado adicional deve ser tomado com as crianas menores de seis
meses, principalmente neonatos e prematuros, pois h caractersticas
farmacocinticas desfavorveis e os efeitos depressores sobre a ventilao
podem ser imprevisveis. Essas crianas s devem receber pr-medicao
em ambiente cirrgico e sob vigilncia direta do anestesiologista. Os neonatos
e prematuros esto ainda sujeitos hipotonia, hipotermia e hipoglicemia
secundrias ao uso do midazolam3.
Afora essa faixa etria, em geral, os pacientes peditricos necessitam
de doses proporcionalmente maiores do que os adultos, para observao
dos efeitos sedativos desejados.
A sedao dos pacientes peditricos pode ser conseguida atravs de
inmeras vias de administrao: oral, mucosa oral, mucosa nasal, retal,
intramuscular e venosa6, 13, 63, 64. As vias orais so as mais utilizadas em
98

Midazolam

nosso meio. Quando um acesso vascular j est disponvel, a via venosa

tambm utilizada. A via nasal, apesar de no muito utilizada, constitui
excelente alternativa via oral. A via intramuscular pouco aceita para
este fim, restringindo seu uso em associao com cetamina ou utilizao
do midazolam como agente anticonvulsivante, em pacientes sem acesso
vascular. A via retal no faz parte da nossa cultura social e mdica, no
sendo, pois, considerada.
Para administrao por via oral, existe uma formulao em xarope,
que comercializada em nosso meio com sabor morango, de mais fcil
aceitao pelas crianas. Proporciona adequada sedao, tornando as
crianas mais cooperativas para com a induo inalatria. A dose habitual
-1
de 0,5mg.kg .
Para as vias sublingual ou nasal, utiliza-se a apresentao comercial
injetvel (5mg.ml-1), podendo ser diluda para 1mg.ml-1 em soro fisiolgico,
em glicose ou suco, quando para uso oral, para torn-la mais palatvel. A
dose habitual de 0,2mg.kg-1 e o incio de ao rpido. A via nasal est
relacionada menor aceitao pela criana, caracterizada por choro e
agitao, secundrios ardncia e maior incidncia de vmito, por ser
menos palatvel do que o xarope utilizado por via oral6, 63.
A administrao por via intramuscular tem o inconveniente da dor
injeo, mas pode ser a nica alternativa, na criana avessa s outras
abordagens. A associao do midazolam com a cetamina, pela via muscular,
pode ser uma alternativa para induo anestsica.
O midazolam pode ser titulado por via venosa, para sedao em
crianas maiores submetidas aos procedimentos cirrgicos sob anestesia
geral, mas raramente utilizado para induo anestsica.
Na sedao dos pacientes peditricos sob ventilao mecnica, em
terapia intensiva, o midazolam o agente de escolha, j que o propofol est
relacionado a casos fatais por septicemia65.
- Gestao e Lactao
Os estudos em animais (coelhos e ratos) no evidenciaram
teratogenicidade com o uso do midazolam, em grvidas. Todavia, no
existem estudos em humanos no 1 e 2 trimestres da gestao, tornando
seu uso desaconselhvel. H relatos da associao entre o uso de diazepam
no 1. trimestre e o nascimento de crinas com lbio leporino e fenda
palatina66.
99

Anestesia Venosa

consenso a no utilizao do midazolam durante o trabalho de parto

ou cirurgia cesariana, pela possibilidade de depresso neurolgica no recmnascido, com depresso respiratria, hipotonia, hipotermia e hipoglicemia.
Contudo, estudo avaliando sua utilizao por via oral, na dose de 15mg, ou
por via intramuscular, na dose de 0,05mg.kg-1, trinta minutos antes da
realizao de cesariana, no evidenciou nveis plasmticos no sangue materno,
no sangue venoso ou arterial do cordo umbilical, nem alteraes
psicomotoras no recm-nascido que pudessem ser atribudas ao
midazolam67,68. Ao contrrio, o uso do midazolam como agente indutor, em
doses de 0,2 a 0,3mg.kg-1, resultou em complicaes neonatais, relacionadas
depresso do SNC, no devendo ser utilizado como agente hipntico para
induo de anestesiageral, em cesariana 69-71.
O midazolam excretado no leite materno, sendo um fator de
preocupao para anestesiologistas e neonatologistas o risco potencial da
ingesto pelo recm-nascido. Embora alguns trabalhos demonstrem ser
mnima a exposio, quando os neonatos so amamentados aps 6 horas da
ingesto de midazolam pela me, a Academia Americana de Pediatria
considera seu uso como de risco potencial. H risco adicional em neonatos
prematuros, naqueles com histria de apnia ou com histria de morte sbita
na famlia65.
Tabela IV Principais regimes posolgicos para o midazolam
Paciente

Objetivo

Dose de Midazolam
(mg.kg-1)

Via de Administrao

Adulto

Sedao

0,07-0,1 (7,5-15mg)
0,07-0,1
0,03-0,1
0,03-0,1 (por hora)
0,15-0,4
0,07-0,1 (7,5mg)
0,025-0,05
0,02-0,07
0,1-0,2
0,5-0,75
0,2
0,08-0,2
0,4-0,75
0,05-0,15
0,06-0,12 (por hora)

Oral, Sublingual
Intramuscular
Venosa
Venosa
Venosa
Oral, Sublingual
Intramuscular
Venosa
Venosa
Oral
Sublingual, nasal
Intramuscular
Retal
Venosa
Venosa

Sedao contnua
Induo
Geritrico
ASA III-V

Sedao
Induo

Peditrico
Sedao
Sedao contnua

100

Midazolam

Patologias Associadas
- Heptica
No paciente portador de patologia heptica, ocorre reduo da taxa
de metabolizao do midazolam, prolongando sua meia-vida e sua durao
de efeito. H necessidade de ajuste posolgico, utilizando-se menores doses
do midazolam e fazendo doses tituladas at o efeito desejado. Nos pacientes
com insuficincia heptica moderada a grave, o midazolam pode desmascarar ou agravar a encefalopatia, induzir ao coma medicamentoso ou
parada respiratria.
- Renal
O paciente com insuficincia renal apresenta reduo da frao de
ligao do midazolam s protenas, aumento do seu volume de distribuio
e de sua metabolizao 1OH-midazolam. Contudo, a eliminao renal
do 1OH-midazolam e do glucoronato de 1OH midazolam est reduzida,
proporcionando prolongamento do efeito sedativo, principalmente aps
infuses prolongadas14.
- Doena Pulmonar Obstrutiva Crnica DPOC
Os paciente com DPOC so mais suscetveis depresso respiratria
pelo midazolam, apresentando menor perfil de segurana. Esses pacientes
j apresentam resposta ventilatria hipercapnia alterada, facilmente
desenvolvendo apnia, quando tm comprometida sua resposta ventilatria
hipxia deteriorada pelo uso do midazolam27, 52.
- Obesidade mrbida
Os pacientes com ndice de massa corporal (IMC) superior a 30
apresentam, com maior facilidade, eventos apneicos e obstrutivos, aps
sedao com benzodiazepnicos. Como o midazolam apresenta efeito
hipntico mais pronunciado, torna-se, particularmente, menos seguro26, 27.
Alguns pacientes com IMC maiores (maior de 40) podem j no tolerar o
decbito dorsal a zero grau, ou mesmo, apresentarem patologias cardacas
101

Anestesia Venosa

e respiratrias que, eventualmente, se agravem com a sedao e a hipoventilao causadas pelo midazolam. Esses pacientes podem se beneficiar
da absteno do uso do midazolam ou de outros sedativos no pr-operatrio.
- Apnia Obstrutiva do Sono
Todos os pacientes com histria de distrbios ventilatrios relacionados
ao sono, em especial os geritricos, obesos ou portadores de DPOC, devem
ser pr-medicados apenas sob superviso direta no centro cirrgico.
- Hipotireoidismo
H relatos na literatura de prolongamento dos efeitos sedativos do
midazolam, em pacientes com hipotiroidismo no compensado. Esse
prolongamento do efeito parece ser secundrio reduo da metabolizao
pelo complexo CYP3A, pelos nveis diminudos de T4 livre ou pelos nveis
elevados de TSH72.
Efeitos adversos e complicaes do uso
Os efeitos adversos mais comuns com o uso do midazolam esto
associados depresso respiratria e suas complicaes. Efeitos
cardiovasculares so, habitualmente, de menor importncia. Contudo, podem
ocorrer repercues maiores em casos especficos, secundariamente aos
eventos ventilatrios (hipoventilao levando hipxia, aumento de
hipertenso pulmonar pr-existente e cor pulmonale) ou na associao
com opiides, em pacientes criticamente enfermos.
- Tolerncia
O uso contnuo ou repetido do midazolam est associado ao
desenvolvimento de tolerncia, que se caracteriza pela necessidade de
maiores quantidades da droga, para manter o efeito desejado. A reduo
na taxa de ligao e na resposta dos receptores benzodiazepnicos e GABAA
parecem ser os mecanismos relacionados tolerncia. Ajustes freqentes
nas velocidades de infuso so necessrios, para manter o mesmo nvel de
sedao, nos pacientes sedados no CTI7.
102

Midazolam

Aps a interrupo do uso contnuo do midazolam, verifica-se aumento

da sensibilidade dos receptores, podendo ocorrer exacerbao dos seus
efeitos, caso seja reutilizado logo aps pequeno perodo de tempo da sua
suspenso.
- Dependncia e Abstinncia
A dependncia qumica compreende a falta relativa de uma droga
para o equilbrio das funes orgnicas, aps perodo de tempo de uso
suficiente para suscit-la. Aps a ocorrncia da dependncia, a retirada da
droga pode ocasionar a sndrome de abstinncia, onde os sintomas
relacionados sua indicao clnica (no caso, ansiedade ou insnia) ou
outros relacionados liberao dos sistemas excitatrios do SNC,
cronicamente inibidos pelo midazolam, podem concorrer para sintomatologia.
No caso do midazolam, a suspenso abrupta do seu uso pode correlacionarse com ansiedade, sndrome do pnico, insnia, diarria e tremores.
Habitualmente, durao de tratamento superior a duas semanas so
necessrias para desenvolvimento de dependncia, sendo aconselhada a
reduo gradual da posologia, nos pacientes tratados por longos perodos
com midazolam7, 73.
Controvrsia
Vrios estudos tm sido publicados sobre o uso do midazolam por via
subaracnidea, como adjuvantes para analgesia ps-operatria ou analgesia
para o parto. Dois estudos publicados recentemente por Tucker et al44, 45
avaliaram a eficcia e segurana do midazolam por via intratecal. Um deles
avaliou o midazolam em associao com anestsico local e fentanil, em
estudo prospectivo com 1100 pacientes, dos quais 547 receberam midazolam
2mg subaracnideo. O midazolam aumentou a durao do bloqueio motor e
sensitivo, bem como o tempo at a primeira solicitao de analgsicos e o
consumo total de analgsicos no ps-operatrio. No foi constatada a adio
de qualquer efeito colateral pela associao do midazolam, comparado ao
grupo que no o recebeu45. O outro estudo avaliou 60 pacientes em trabalho
de parto com analgesia espinhal, utilizando midazolam 2mg, fentanil 10g
ou a associao de ambos. O midazolam potencializou a analgesia
proporcionada pelo fentanil, sem adicionar efeitos adversos44.
103

Anestesia Venosa

Apesar dos resultados interessantes observados e da aparente

segurana na utilizao do midazolam, sem preservativos, por via
subaracnidea, a submisso desses trabalhos motivou a redao de dois
editoriais e um artigo especial, por parte da revista, nos quais e os editores
se mostram extremamente preocupados com a falta de evidncias de peso,
a partir de trabalhos sobre toxicidade em animais, que justifiquem os estudos
clnicos publicados, luz dos conceitos ticos atuais41, 42, 43.
O ponto que os dados em modelos animais so conflitantes; h
estudos em coelhos, demonstrando neurotoxidade74, 75, e estudos em ratos,
ovelhas e porcos, evidenciando segurana76, 77. O estudo em ovelhas e porcos,
de Johansen et al foi publicado ao mesmo tempo e na mesma revista que os
trabalhos de Tucker et al., no tendo sido utilizado pelo grupo do Tucker
como informao de segurana para nortear seus estudos.
At o momento, o uso do midazolam em raquianestesia tem de ser
considerado, exclusivamente, experimental. A licena concedida pelo
Ministrio da Sade no prev a utilizao por via subaracnidea, tornando
qualquer uso por essa via como de carter experimental, devendo se
enquadrar s normas ticas previstas pela Resoluo 251 de 1997, do
Conselho Nacional de Sade, sobre Pesquisas com Novos Frmacos que,
entre outras coisas, prev a documentao consolidada de dados
experimentais at a fase anterior de pesquisa que se pretende-se realizar78.
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