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Psiq Biol. 2015;22(S1):35-39

ISSN: 1134-5934

Psiquiatra Biolgica

psiquiatra
biolgica
Antipsicticos y trastorno bipolar. Efectividad y manejo
Coordinador: Eduard Vieta

1 Editorial
M. Bernardo

2 Introduccin. Antipsicticos y trastorno bipolar

E. Vieta

3 Uso de antipsicticos en mana: una revisin sistemtica

A. Gonzlez-Pinto y M. Martnez-Cengotitabengoa

10 Caso clnico. Tratamiento de la mana con asenapina: un caso con sntomas mixtos
durante el posparto
A. Gonzlez-Pinto y M. Martnez-Cengotitabengoa

psiquiatra biolgica
Vol. 22. Extraordinario 1.
Abril 2015

13 Tratamiento de sntomas mixtos con antipsicticos

J.M. Montes

17 Caso clnico. Los sntomas mixtos como presentacin clnica frecuente

en el trastorno bipolar
J.M. Montes

19 Antipsicticos para la depresin bipolar: la paradoja

I. Pacchiarotti

Indexada en:
EMBASE y SCOPUS

23 Caso clnico. Depresin con caractersticas mixtas: un reto para la diagnosis

y tratamiento de la depresin bipolar
I. Pacchiarotti

26 Tratamiento a largo plazo del trastorno bipolar: papel de los antipsicticos

C. de Dios

32 Caso clnico. Cuando la ortodoxia se complica: experiencia previa, comorbilidad

mdica y preferencias del paciente en la toma de decisiones teraputicas
en el trastorno bipolar

www.elsevier.es/psiquiatriabiologica

C. de Dios

35 Estrategias para el cambio de antipsictico en el tratamiento

el trastorno bipolar
I. Grande

www.sepb.es

40 Caso clnico. Cambio de tratamiento antipsictico

en un paciente con trastorno bipolar
www.sepsiq.com

I. Grande

www.elsevier.es/psiquiatriabiologica/

Estrategias para el cambio de antipsictico en el tratamiento del trastorno bipolar

Iria Grande
Unidad de Trastornos Bipolares, Instituto de Neurociencias, Hospital Clnic, Universidad of Barcelona, IDIBAPS, CIBERSAM, Barcelona, Espaa

R E S U M E N

Palabras clave:
Trastorno bipolar
Antipsicticos
Cambio

Con el uso creciente de los antipsicticos en el trastorno bipolar, el cambio de estrategia farmacolgica entre
antipsicticos y entre estos y los estabilizadores del nimo se ha convertido en una prctica generalizada,
sobre todo desde la introduccin de los antipsicticos atpicos, algunos de ellos con funciones estabilizadoras
del nimo. Esta cuestin ha sido ampliamente estudiada en los trastornos psicticos, sin embargo, menos
atendida en el trastorno bipolar. De momento solo existe evidencia indirecta o descripcin de casos al
respecto y en la mayora de los ensayos clnicos aleatorizados controlados con placebo aparecen muestras
mixtas. Aunque aun no existen guas articuladas sobre el cambio de antipsicticos en esta enfermedad, las
recomendaciones bsicas indican asegurar que el tratamiento escogido es el idneo para el paciente, alcanzar
la dosis mxima optimizando el tratamiento ya instaurado y si el paciente muestra intolerabilidad al frmaco
o escasa respuesta proceder al cambio, de la forma ms paulatina posible para evitar descompensaciones
clnicas. Esperemos que prontamente la evidencia se ample a partir de la publicacin de los ensayos clnicos
que se estn llevando a cabo en la actualidad.
2015 Publicado por Elsevier Espaa, S.L.U. y Sociedad Espaola de Psiquiatra y Sociedad Espaola
de Psiquiatra Biolgica. Todos los derechos reservados.

Strategies for antipsychotic switch in bipolar disorder treatment

A B S T R AC T

Keywords:
Bipolar disorder
Antipsychotic
Switch

With the increasingly widespread use of antipsychotics in bipolar disorder, the switch between antipsychotics
and between antipsychotics and mood stabilizers has become more usual, especially since the introduction of
the atypical antipsychotics, some of which have mood stabilizer properties. The evidence-based medicine for
antipsychotic switch in psychotic disorders has been broadly described, however, in bipolar disorder, is far
more meager. Despite the extensive work in the field of antipsychotics in bipolar disorder and the expected
prompt results of the ongoing clinical trials, a formally evaluated and clearly articulated approach of
antipsychotic switch in bipolar disorder is still lacking. Nevertheless, some sensible rules are recommended
to be followed in the management of antipsychotics in bipolar disorder: first of all, take time to choose the
appropriate treatment for each particular patient; thereafter reach the maximum optimal dose and in
the case that the patient shows intolerance to treatment or low response to treatment, proceed to the
antipsychotic switching.
2015 Published by Elsevier Espaa, S.L.U. and Sociedad Espaola de Psiquiatra y Sociedad Espaola
de Psiquiatra Biolgica. All rights reserved.

Introduccin
Con el uso creciente de los antipsicticos en el trastorno bipolar
(TB), el cambio de estrategia farmacolgica entre antipsicticos y
entre estos y los estabilizadores del nimo se ha convertido en una
prctica generalizada, sobre todo desde la introduccin de los antipsicticos atpicos, algunos de ellos con funciones estabilizadoras del

Correo electrnico: igrande@clinic.ub.es

nimo1. En esta revisin se tratar el tema del cambio de antipsicticos en el TB. Una cuestin ampliamente estudiada en los trastornos
psicticos2,3, sin embargo, menos atendida en el TB debido al acotado
uso que se haca de los antipsicticos en los tiempos previos, mayormente en los episodios manacos4, donde la rpida actuacin de los
antipsicticos tpicos era muy valorada, a pesar del riesgo de induccin de viraje a depresin y de los efectos extrapiramidales que podan inducir5,6. En la actualidad, la prescripcin de antipsicticos en el
TB se ha extendido y su uso se ha aprobado en las diferentes fases de
la enfermedad: en fase aguda, tanto en mana7 como depresin8, as
como en la fase de mantenimiento9.

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Motivos de cambio
En el TB, como en el resto de enfermedades psiquitricas, alcanzar
una adecuada estrategia farmacolgica a veces conlleva cambios entre
las diferentes alternativas teraputicas existentes. Sin embargo, antes
de optar por un cambio de tratamiento, lo ms apropiado es no precipitarse en la eleccin del tratamiento y determinar el que sea ms idneo
en un paciente concreto considerando sus caractersticas individuales10.
Por ejemplo, si el paciente tiende al sobrepeso convendr evitar los antipsicticos con repercusin en el perfil metablico, como puede ser
olanzapina, a pesar de la efectividad de dicho tratamiento, ya que este
puede mermar la salud fsica y el cumplimiento teraputico del paciente11. En un paciente para quien el peso es una preocupacin primordial
y que tiende a presentar virajes depresivos despus de episodios manacos, asenapina12 puede ser una buena alternativa13 as como tambin
en pacientes con episodios mixtos14, trastornos de personalidad comrbidos15 o disfuncin sexual secundaria a psictropos16.
Una vez est asegurado que el tratamiento escogido es el idneo
para el paciente y se observe que este no muestra la eficacia esperada,
se intentar alcanzar la dosis mxima optimizando el tratamiento ya
instaurado. Las diferentes estrategias para determinar la dosis mxima
ptima incluyen alcanzar mejora clnica, detectar efectos adversos intolerables o lograr la dosis mxima descrita. Es importante recordar
que hay diferentes grados de metabolizacin heptica y que esta determina las concentraciones de los frmacos en sangre. Mientras que
los pacientes metabolizadores rpidos pueden precisar dosis ms elevadas, los metabolizadores lentos pueden precisar menos dosis y presentar efectos secundarios con dosis menores a las habituales. Conocer
las vas de metabolizacin puede llevar, por lo tanto, a un correcto plan
teraputico. Por ejemplo, en un paciente con pluripatologa mdica y
toma consecuente de mltiples frmacos, un antipsictico altamente
recomendable sera paliperidona, al tener un mnimo paso heptico17.
La optimizacin del tratamiento tambin conlleva evitar la polifarma-

Tabla 1
Motivos de cambio de antipsicticos
Falta de eficacia
Sintomatologa persistente
Recada a pesar del buen cumplimiento
Falta de tolerabilidad
Efectos extrapiramidales
Trastornos metablicos
Sedacin
Disfuncin sexual
Incremento del QT
Dficits cognitivos
Cumplimiento teraputico
Por parte del paciente
Por parte de la familia

Figura 1. Estrategias de cambio de antipsicticos: a) cambio brusco del antipsictico previo e implementacin inmediata
del antipsictico nuevo; b) escalonamiento cruzado del antipsictico previo con el
antipsictico nuevo, y c) continuacin del
primer antipsictico a dosis plena y solapamiento progresivo del nuevo antipsictico hasta una dosis ptima, con posterior
retirada del antipsictico previo.

cia18 y optar por ella solo en los casos de percibir respuesta, aunque
parcial, al tratamiento iniciado a dosis teraputicas y despus de un
tiempo prudencial de valoracin19. Si despus de una correcta eleccin
de tratamiento antipsictico y de la optimizacin de este, no se evidencia mejora clnica o el paciente muestra quejas sobre la tolerabilidad del frmaco, se valorar el cambio de tratamiento antipsictico.
Los motivos de cambio pueden ser diversos y, principalmente, se
centran en 4 mbitos: a) el paciente con sus expectativas, creencias, su
adherencia al tratamiento y sus experiencias previas y respuestas a
tratamientos20; b) la enfermedad en s, con una duracin determinada,
evolucin ms trpida o ms liviana21,22 y sus posibles comorbilidades
asociadas23; c) la mediacin con su farmacocintica y farmacodinamia
considerando posibles tratamientos concomitantes prescritos, y d) el
entorno que puede ser contenedor o contraproducente para la evolucin de la enfermedad24. A amplios rasgos, los motivos se limitan a
problemas de eficacia, tolerabilidad y cumplimiento (tabla 1).
Estrategias de cambio
El proceso de cambio farmacolgico est sujeto a dificultades y potenciales complicaciones clnicas que, con un ptimo manejo clnico, se
pueden minimizar o incluso prevenir. Entre estas consecuencias se encuentran descompensaciones clnicas y problemas de tolerabilidad al
frmaco, que pueden disminuir asimismo la adherencia e incrementar
el riesgo de descompensaciones clnicas. La tolerabilidad de un antipsictico est principalmente relacionada con su perfil receptorial25. Los
efectos adversos considerados ms molestos por parte de los pacientes
y los psiquiatras son los sntomas extrapiramidales y la hiperprolactinemia relacionados con el receptor dopaminrgico, as como el aumento
de peso y la sedacin, ms vinculados a los receptores histaminrgicos y
muscarnicos26. Las alteraciones cognitivas tambin se han ligado a este
ltimo receptor27. Clozapina, olanzapina y quetiapina tiene una alta
unin al receptor colinrgico y, por ello, tienden a presentar mayor sedacin, incremento ponderal y posible afectacin cognitiva.
En funcin de las caractersticas de los antipsicticos se optar por
una estrategia de cambio u otra (fig. 1; tabla 2). Si el paciente presenta
efectos secundarios intolerables se eligir un cambio brusco de tratamiento, a pesar de incrementar el riesgo de desestabilizacin clnica.
Sin embargo, si el paciente tolera hasta cierto punto los efectos secundarios, nos inclinaremos ms por un cambio ms paulatino de tratamiento como el de escalonamiento cruzado o solapamiento y retirada,
con el que podremos evitar descompensaciones clnicas (fig. 1; tabla 2). Esta segunda opcin se escogera, por ejemplo, para un paciente estable en tratamiento con antipsicticos tpicos que verbaliza
quejas sobre apata, anhedonia y disfuncin cognitiva. Un cambio
paulatino hacia un antipsictico ms atpico sera recomendable. Otro
factor a tener en cuenta cuando se escoge entre las diversas estrategias de cambio de tratamiento antipsictico es la ubicacin donde se
va a realizar. Un cambio brusco puede ser factible en sala de hospitalizacin, pero es casi inviable en el mbito ambulatorio.

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Tabla 2
Pros y contras de las estrategias de cambio de antipsicticos
Cambio brusco

Escalonamiento cruzado

Solapamiento y retirada

Ventajas

Rpido

riesgos de exacerbaciones y sndrome

de retirada
Rapidez moderada

riesgo de exacerbaciones y sndrome

de retirada

Desventajas

riesgo de exacerbaciones y sndrome

de retirada
Necesidad de supervisin estrecha

Posibilidad de dosis infrateraputicas

a lo largo del cambio

riesgo de polifarmacia, interacciones

farmacolgicas y reacciones adversas

Prescripcin simple

Durante la estrategia de cambio de antipsictico siempre se estar

alerta asimismo de un posible sndrome de retirada, normalmente
cuando el nuevo antipsictico tiene un menor perfil anticolinrgico y
sedativo que el previo o cuando el nuevo antipsictico posee un agonismo dopaminrgico parcial o una vida media ms larga que el antipsictico previo. En la primera situacin se podra encontrar como
tratamiento previo clozapina, olanzapina y quetiapina, mientras que
en la segunda, aripiprazol, un agonista dopaminrgico parcial con una
vida media de hasta 3 das que puede inducir clnica psictica o acatisia. Para prevenir estas situaciones, la titulacin de dosis durante el
cambio de antipsictico debe ser convenientemente trazada antes de
modificar el tratamiento y valorando la farmacocintica de los frmacos. Por ejemplo, las dosis de quetiapina y ziprasidona pueden incrementarse a diario debido a su vida media corta, pero esto no sera
posible con aripiprazol, con una vida media ms larga.
Evidencia sobre las estrategias de cambio
A pesar de la amplia prescripcin de antipsicticos en el TB, an no
existen guas articuladas sobre el cambio de antipsicticos en esta enfermedad28-31. De momento, solo hay evidencia indirecta o descripcin
de casos al respecto y en la mayora de los estudios aparecen muestras mixtas donde se han incluido pacientes diagnosticados de TB, as
como de trastorno esquizoafectivo o trastornos psicticos3. Esperemos que la evidencia se ample pronto a partir de la publicacin de los
ensayos clnicos que se estn llevando a cabo en la actualidad.
En esta seccin se describen los pocos ensayos clnicos aleatorizados que tratan el cambio de tratamiento entre antipsicticos o entre
antipsicticos y estabilizadores del nimo. Como se ha comentado
previamente, las razones de cambio son la falta de eficacia y los efectos secundarios intolerables, como pueden ser los efectos extrapiramidales en tratamiento agudo5 o las consecuencias metablicas y
cardiovasculares32 en el tratamiento a largo plazo. Chen et al33 observaron a lo largo de 1 ao las variaciones de perfil metablico en el
cambio de tratamiento antipsictico a aripiprazol o ziprasidona en
pacientes con diagnstico de TB, pero tambin trastorno esquizoafectivo y esquizofrenia que haban presentado efectos adversos en el
perfil lipdico durante tratamientos antipsicticos previos. Los antipsicticos previos ms prevalentes fueron quetiapina, risperidona y
olanzapina. De forma aleatorizada, 11 pacientes con TB recibieron
aripiprazol entre 5 y 30 mg/da y 16 pacientes diagnosticados de TB
recibieron ziprasidona a 40-160 mg/da. El cambio se realiz en escalonamiento cruzado a lo largo de 2 semanas a discrecin del facultativo psiquitrico. Durante el seguimiento se evidenci una significativa
mejora en el peso corporal, el ndice de masa corporal y en los valores de triglicridos y de lipoprotenas de alta densidad. Comparando
los perfiles metablicos entre el tratamiento con aripiprazol y ziprasidona no se evidenciaron diferencias significativas a excepcin de en el
peso corporal y la hemoglobina glicada a1c (HbA1c), donde se observ una mayor disminucin en el grupo de ziprasidona y en el grupo
de aripiprazol, respectivamente. A pesar de la muestra mixta, no se
evidenci ningn efecto independiente en funcin del grupo diagnstico. El cambio de antipsicticos tampoco implic una desestabilizacin clnica. Valorando las vas de administracin de los antipsicticos,

Yatham et al34 estudiaron la administracin intramuscular de risperidona de liberacin prolongada comparada con la administracin oral
de antipsicticos atpicos como tratamiento de mantenimiento adyuvante a eutimizantes a lo largo de 6 meses. Quetiapina y olanzapina
fueron los antipsicticos atpicos orales mayormente prescritos. No se
evidenciaron diferencias significativas ni en efectividad ni en seguridad entre los 2 grupos de tratamiento, excepto que risperidona inyectada de liberacin prolongada present una mayor reduccin de
sntomas manacos mientras que el tratamiento con antipsicticos
orales present una mayor reduccin en sntomas depresivos. Vieta et
al35 tambin estudiaron la eficacia y seguridad de risperidona inyectada de liberacin prolongada en la prevencin de recurrencias de
episodios afectivos. En concreto, los autores reclutaron pacientes
diagnosticados de TB tipo I en un ensayo internacional de 18 meses de
duracin. Se seleccionaron a partir de un ensayo clnico abierto con
pacientes en tratamiento con risperidona inyectada de liberacin prolongada a los pacientes que no haban experimentado recurrencias a
lo largo de las 12 semanas previas. Los pacientes se aleatorizaron en
3 ramas: tratamiento con risperidona inyectada de liberacin prolongada, tratamiento con olanzapina oral o tratamiento placebo en las
2 vas de administracin. En la medida de resultado primario, tiempo
hasta la primera recurrencia afectiva de cualquier polaridad, no se
evidenci una diferencia significativa entre el grupo tratado con risperidona inyectada de liberacin prolongada y el grupo tratado con
placebo, aunque s se evidenci una tendencia (p = 0,056). Solo el
tiempo hasta un episodio con elevacin del estado de nimo era significativamente ms largo con el tratamiento con risperidona inyectada
de liberacin prolongada comparado con placebo. Por otro lado, el
grupo comparador positivo, tratamiento con olanzapina, present un
tiempo hasta un episodio afectivo de cualquier polaridad significativamente superior comparado con el grupo con tratamiento con placebo. Esta diferencia significativa tambin se determin al evaluar el
tiempo hasta un episodio depresivo o el tiempo hasta un episodio con
elevacin del estado del nimo comparando el grupo en tratamiento
con olanzapina con el grupo en tratamiento con placebo. En el anlisis
entre el tratamiento con risperidona inyectada de liberacin prolongada y el tratamiento con olanzapina se evidenci que el segundo tratamiento presentaba una significativa mejora clnica respeto al
primer tratamiento, tanto en el tiempo hasta la primera recurrencia
afectiva de cualquier polaridad como en el tiempo hasta un episodio
depresivo o hasta un episodio con elevacin del estado del nimo.
Cabe destacar que estos resultados se obtuvieron en pacientes que
alcanzaron estabilizacin del episodio afectivo con risperidona inyectada de liberacin prolongada en fases anteriores del estudio y que
este estudio fue patrocinado por la farmacutica comercializadora de
risperidona inyectada de liberacin prolongada.
En cuanto al cambio entre antipsicticos y estabilizadores del nimo hay 2 ensayos clnicos aleatorizados y doble ciegos. El-Mallakh et
al36 evaluaron la eficacia de carbamacepina de liberacin prolongada
en el tratamiento agudo de la mana o de episodios mixtos en pacientes diagnosticados de TB que no respondan a tratamiento con olanzapina, litio o valproato. En los pacientes que previamente fueron
tratados con litio o valproato se evidenci una significativa mejora
clnica comparando a los pacientes que recibieron carbamacepina de

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liberacin prolongada con los que recibieron placebo. No se obtuvo

significacin estadstica en el subgrupo de pacientes tratados previamente con olanzapina comparando a los pacientes que recibieron carbamacepina de liberacin prolongada con los que recibieron placebo
(p = 0,06). En otro estudio, llevado a cabo por Weisler et al37, se compar el tratamiento de mantenimiento de quetiapina con el cambio a
placebo o litio. En este ensayo clnico aleatorizado a doble ciego de
104 semanas, los pacientes que presentaban estabilidad clnica, como
mnimo durante 4 semanas, en tratamiento con quetiapina fueron
aleatorizados a continuar con quetiapina o a cambiar el tratamiento
con placebo o litio con litemias entre 0,6-1,2 mEq/l. Se determin un
tiempo de recurrencia hasta un episodio afectivo significativamente
ms largo en el grupo tratado con quetiapina comparado con el grupo
tratado con placebo, asimismo en el grupo tratado con litio comparado con el grupo tratado con placebo. Comparando el grupo tratado
con quetiapina con el grupo tratado con litio, el primero present un
tiempo significativamente ms largo hasta un episodio afectivo de
cualquier polaridad o depresivo, pero no manaco. Cabe destacar que,
a pesar de obtener un tiempo significativamente ms corto hasta la
recurrencia con el cambio de quetiapina a litio, los pacientes que recibieron litio finalizaron el estudio con una tasa de recurrencia similar a
la de aquellos que mantuvieron tratamiento con quetiapina y con una
menor recurrencia que en los pacientes en tratamiento con placebo.
Por ello, el cambio de quetiapina a litio se demostrara como viable y
eficaz.
Conclusin
El cambio de antipsictico en el TB debe realizarse con un cuidadoso y juicioso manejo. Conocer, en primer lugar, las caractersticas
del paciente, as como las particularidades de la enfermedad y la farmacocintica y farmacodinamia de los diferentes antipsicticos, nos
ayudar como clnicos a elegir el tratamiento ms adecuado para cada
paciente con TB24. Una vez escogido y pautado el tratamiento se recomienda llegar hasta una dosis ptima si el paciente no alcanza respuesta clnica o presenta efectos secundarios intolerables. Si a pesar
de la optimizacin farmacolgica la situacin se mantiene, se deber
valorar un cambio de tratamiento antipsictico.
La Sociedad Espaola de Psiquiatra y la Sociedad Espaola de Psiquiatra Biolgica se han posicionado respecto al cambio de antipsicticos en el TB y recomiendan determinados cambios en funcin de
las necesidades del paciente38. Consideran que el cambio de antipsictico en el TB es un hecho habitual en la prctica clnica debido a la
frecuente prescripcin de antipsicticos en asociacin con estabilizadores del humor o incluso con antidepresivos1,39. Asimismo recuerdan que los pacientes bipolares son ms proclives a presentar efectos
adversos a los antipsicticos que los pacientes con esquizofrenia y
que el perfil de eficacia y tolerabilidad es distinto en las diversas fases de la enfermedad. Por ello sugieren que en la eleccin del antipsictico debera tenerse en cuenta el episodio ndice y el perfil del
frmaco: mana, un frmaco con potencia antimanaca; depresin,
un frmaco con eficacia antidepresiva, y mantenimiento, un frmaco
con perfil de seguridad y perfil de eficacia a largo plazo segn polaridad predominante40.
El concepto de eficacia a largo plazo segn polaridad predominante se recoge en el trmino de ndice de polaridad (fig. 2). El ndice de
polaridad indica la eficacia relativa en la prevencin de mana frente a
la eficacia preventiva antidepresiva de frmacos para el tratamiento
de mantenimiento del TB. Se calcula como la ratio de nmero necesario a tratar (NNT) para la prevencin de la depresin y el NNT para la
prevencin de la mana sobre la base de los resultados de los ensayos
aleatorizados controlados con placebo41. Al ser una ratio no proporciona informacin sobre la eficacia absoluta de un frmaco como el
NNT, sino que indica su accin antidepresiva frente a la antimanaca
como tratamiento de mantenimiento en el TB. Un valor del ndice de
polaridad > 1,0 indica una mayor eficacia profilctica antimanaca re-

Figura 2. Polaridad predominante: distribucin logartmica del ndice de polaridad de

los agentes farmacolgicos utilizados en el tratamiento de mantenimiento del trastorno bipolar41. ARI: aripiprazol; LAM: lamotrigina; LI: litio; OLZ: olanzapina; QTP: quetiapina; RLAI: risperidona de inyeccin de liberacin prolongada; ZIP: ziprasidona.

lativa, mientras que un valor < 1,0 indica una mayor eficacia antidepresiva relativa (fig. 2). Parecera que el ndice de polaridad se pudiera
correlacionar con la afinidad de la dopamina por los receptores D2. As
pues, el ndice de polaridad podra estar relacionado con la capacidad
de un frmaco para reducir el flujo de dopamina en el cerebro, en el
sentido de que cuanto ms potente la accin antidopaminrgica, mayor el ndice de polaridad.
Hasta que no se editen guas articuladas sobre el cambio de antipsicticos en el TB, es de vital importancia escuchar las necesidades
del paciente y adecuar las diversas estrategias farmacolgicas disponibles a sus requerimientos. Deseamos que en poco tiempo la evidencia se ample a partir de la publicacin de los ensayos clnicos que se
estn llevando a cabo en la actualidad.
Agradecimientos
Al apoyo por parte del Instituto de Salud Carlos III, Ministerio de
Economa y Competitividad por su contrato Ro Hortega Contract
(CM12/00062), Barcelona, Espaa.
Conflicto de intereses
La autora ha sido consultora de Ferrer y ha dado charlas para
AstraZeneca, Ferrer y Janssen.

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