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CAMINOS A LA NEURO DEGENERACIN: IDEAS MECANICISTA AS DE

GWAS EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER, ENFERMEDAD DE


PARKINSON, Y TRASTORNOS RELACIONADOS
Enfermedades neuro degenerativas son:
Alzheimer: es una enfermedad neurodegenerativa que se manifiesta como
deterioro cognitivo y trastornos conductuales. Se caracteriza en su forma tpica
por una prdida de la memoria inmediata y de otras capacidades mentales, a
medida que mueren las clulas nerviosas (neuronas) y se atrofian diferentes
zonas del cerebro
Enfermedad de Parkinson:es un trastorno neurodegenerativo crnico que
conduce con el tiempo a una incapacidad progresiva, producido a consecuencia
de la destruccin, por causas que todava se desconocen, de las neuronas
pigmentadas de la sustancia negra. Frecuentemente clasificada como un
trastorno del movimiento, la enfermedad de Parkinson tambin desencadena
alteraciones en la funcin cognitiva, en la expresin de las emociones y en la
funcin autnoma
Demenciafronto temporal: es un sndrome clnico causado por la
degeneracin del lbulo frontal del cerebro humano, que puede extenderse al
lbulo temporal. Es uno de los tres sndromes provocados por la degeneracin
lobular frontotemporal, y la segunda causa ms comn de la demencia de
inicio temprano tras la enfermedad de Alzheimer
Esclerosis lateral amiotrfica: es una enfermedad degenerativa de tipo
neuromuscular. Se origina cuando unas clulas del sistema nervioso llamadas
motoneuronas disminuyen gradualmente su funcionamiento y mueren,
provocando una parlisis muscular progresiva de pronstico mortal: en sus
etapas avanzadas los pacientes sufren una parlisis total que se acompaa de
una exaltacin de los reflejos tendinosos (resultado de la prdida de los
controles musculares inhibitorios)Ejemplo :Stephen Hawking
GWAS:En gentica, un estudio de asociacin del genoma completo (en ingls,
GWAS ( Genome-wideassociationstudy) o WGAS
(Wholegenomeassociationstudy) es un anlisis de una variacin gentica a lo
largo de todo el genoma humano con el objetivo de identificar su asociacin a
un rasgo observable. Los GWAS suelen centrarse en asociaciones entre los
polimorfismos de un solo nucletido (SNPs) y rasgos como las principales
enfermedades.
-no se explican por la herencia Mendeliana de variantes genticas.
-patolgicamente, una caracterstica frecuente de estas enfermedades es la
acumulacin y aplicacin de protenas anormales o mal plegadas, como con:

amiloide en Alzheimer
-sinucleina en Parkinson
protenahuntingtina en la enfermedad de Huntington
respuesta transactivo 43 (TDP-43) en la demencia frontotemporal y la
esclerosis lateral amiotrofica
Modelos conceptuales de las vas de candidatos que contribuyen a la neuro
degeneracin
Apoptosis:es una destruccin o muerte celular programada provocada por ella
misma, con el fin de autocontrolar su desarrollo y crecimiento, est
desencadenada por seales celulares controladas genticamente.
Autofagia:es un mecanismo altamente regulado para la degradacin de los
componentes celulares innecesarios o disfuncionales. La activacin controlada
del auto y puede proporcionar una estrategia de eliminacin de protenas de
larga vida, acelerado, o disfuncionales que contribuyen a la de uno de
generacin. En los cerebros humanos la auto fue ya el regulado durante el
envejecimiento normal
La disfuncin mitocondrial: las mitocondrias tiene la tarea principalmente
con la produccin de energa celular a travs de catabolismo de azcares,
grasas y protenas. Los mecanismos producen metabolitos con el potencial de
promover el estrs oxidativo neurodegenerativo, las mitocondrias tambin
juegan un papel importante en funciones que pueden modular la
neurodegeneracin, tales como la apoptosis, y la endocitosis.
Dao xido activo del ADN y reparacin: El estrs oxidativo es causado
por un desequilibrio entre la produccin de especies reactivas del oxgeno y la
capacidad de un sistema biolgico de detoxificar rpidamente los reactivos
intermedios o reparar el dao resultante. Todas las formas de vida mantienen
un entorno reductor dentro de sus clulas. Este entorno reductor es preservado
por las enzimas que mantienen el estado reducido a travs de un constante
aporte de energa metablica. Desbalances en este estado normal redox
pueden causar efectos txicos a travs de la produccin de perxidos y
radicales libres que daan a todos los componentes de la clula, incluyendo las
protenas, los lpidos y el ADN.
Sistema de ubiquitina-proteasoma: el sistema Ubiquitina-Proteasoma, es
responsable de la degradacin selectiva de protenas mal plegadas agregados,
o de otro modo anormales. El primer paso en la activacin de esta va implica
etiquetado de ubiquitina en una protena para dirigirla a proteasomas
cilndricos en el ncleo, en contraste con la autofagia, que tambin puede
degradar las protenas, se cree que la degradacin por Ubiquitina-Proteasomal

es altamente selectiva. Curiosamente, la activacin de genes con funciones


directas en las vas Ubiquitina-Proteasoma pueden tener efectos beneficiosos
en mltiples enfermedades neurodegenerativas
La adhesin celular: implica la unin de una clula a otra clula o a una
superficie extracelular. En los cerebros sanos, las vas de adhesin celular son
importantes para el mantenimiento de los contactos sinpticos y
hematoencefalica integridad de la barrera, as como las neurotrasmision
eficiente y sealizacin intracelular, la expresin alterada de genes de
adhesin celular puede promover a la neurodegeneracin a travs de objetivos
de secuestro.
La endocitosis: este proceso es donde las molculas extracelulares se
envolvieron en vesculas unidas a la membrana para la internalizacin, es
importante para la recopilacin de nutrientes, lo que facilita las interacciones
moleculares y la degradacin de protenas en un ambiente protegido, en otras
palabras La endocitosis es el movimiento de materiales hacia adentro de la
clula, por la va de vesculas de membrana. La exocitosis es el movimiento de
materiales para afuera de la clula, por la va de vesculas membranosas.
Neurotransmisin: los neurotransmisores son sustancias endorfinas que se
utilizan para transmitir seales a travs de una sinapsis. Y en este punto se ha
centrado el dficit de neurotransmisores asociados a la enfermedad. La prdida
selectiva de neuronas de acetilcolina de sealizacin del cerebro entiende que
es crucial para el aprendizaje y la memoria, la prdida de neuronas
dopaminaenrgicas de la sustancia negra tambin es importante.
Los priones y factores transmisibles:Un prion es una partcula infecciosa
formada por una protena denominada prinica, que produce enfermedades
neurolgicas degenerativas transmisibles.
La inflamacin y disfuncin inmune: existen sobre las perturbaciones en la
inflamacin y las vas inmunolgicas. Niveles elevados de citoquinas proinflamatorias, son hallazgos comnmente en la sangre y el liquido
encefaloraquideo en cerebros post mortem.
Factores de lpidos, metablicos y endocrinos: estudios epidemiolgicos y
moleculares recientes estn convergiendo para apoyar la hiptesis de que la
prdida de la homeostasis de lpidos puede contribuir prominentemente a la
neurodegeneracin. Los hallazgos de que la aterosclerosis y otras
enfermedades cardiovasculares, es importante destacar que las membranas
neuronales contienen cantidades sustanciales de colesterol y otros lpidos, y las
alteraciones en las vas de lpidos se han propuesto con frecuencia para afectar
la sealizacin sintctica y la plasticidad neuronal y degeneracin. Entre los
trastornos metablicos, una relacin particularmente interesante es evidente

entre la diabetes y el Azheimer. La presencia de la diabetes tipo dos duplica el


riesgo de esta enfermedad
Cambios vasculares: la patologa vascular, incluyendo aumentos en la rigidez
pared del vaso, cambios en la adhesin de clulas endoteliales y el
metabolismo, y la disfuncin de la Barrera sangre-cerebro, puede promover a la
neurodegeneracin crnica a travs de rendimiento y pueden modestamente
ser protegidas por una propuesta de ingesta de cafena para la enfermedad de
Alzheimer.
Cambios epigenticos: los factores epigenticos proporcionan mecanismos
de control gentico que no impliquen modificaciones en la secuencia de ADN
de un individuo. Estos cambios hereditarios, incluyen el silenciamiento de ARM
y pueden responder de forma dinmica a los estmulos del medio ambiente
tambin parecen aumentar en frecuencia con la edad
Factores neurotxicos: estos secretan factores de crecimiento que
promueven el desarrollo, el funcionamiento y la supervivencia de las neuronas
a travs de la regulacin de la transcripcin gentica. Las neurotrofinas suelen
afectar a la transcripcin a travs de receptores de unin en las terminales de
las neuronas para estimular cscadas de sealizacin de segundo mensajero o
para promover su internalizacin y transporte directo a lo largo del axn al
ncleo.
Los telmeros: los fenmenos son secuencias de ADN en los extremos de los
cromosomas que proporcionan proteccin contra la prdida de material
gentico ms proximal durante la replicacin del ADN en la mitosis. En la lnea
germinal y algunas clulas somticas, la enzima telomerasa es responsable de
mantener la longitud del telmero y la estructura.

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