Anda di halaman 1dari 30

BAB I

PENDAHULUAN
A. Latar Belakang
Sejak zaman dahulu, minuman beralkohol dan posio yang
mengandung laudanum dan

berbagai herbal telah digunakan untuk

menginduksi tidur. Zat pertama yang diperkenalkan sacara spesifik sebagai


sedatif dan segera setelah itu sebagai hipnotik adalah bromida, yaitu pada
pertengahan abad kesembilan belas. Kloral hidrat, paraldehid, uretan, dan
sulfonal telah

digunakan sebelum diperkenalkannya

barbital

pada

tahun1903dan fenobarbital pada tahun 1912. Keberhasilan ini mendorong


sintesis dan pengujian lebih dari 2500 barbiturat yang sekitar 50 di
antaranya telah diperdagangkan. Barbiturat begitu dominan pada waktu itu
sehingga hanya kurang dari satu lusin sedatif-hipnotik lain yang berhasil
dipasarkan sebelum tahun 1960.
Pemisahan parsial sedatif-hipnotik-anestetik dari sifat anti-konvulsan
yang terlihat pada fenobarbital mendorong pencarian obat yang mempunyai
efek lebih selektif pada fungsi SSP. Hasilnya, pada akhir tahun 1930-an dan
awal tahun 19-40-an dikembangkan antikonvulsan yang relatif nonsedatif,
terutama

fenitoin

dan

trimetadion.

Munculnya

klorpromazin

dan

meprobamat pada awal 1950-an, dengan efeknya yang menjinakkan hewan,


dan berkembangnya metode yang semakin canggih untuk mengevaluasi
efek

obat

terhadap

perilaku

memberikan

dasar

untuk

sistesis

klordiazepoksid oleh Stembach pada tahun 1950-an serta penemuan pola


kerjanya yang unik oleh Randall. Diperkenalkannya klordiazepoksid
sebagai obat klinis pada tahun 1961 mengantarkan ke dalam era
benzodiazepin. Kebanyakan benzodiazepin yang telah dipasarkan dipilih
berdasarkan potensi ansiolitik yang tinggi berkaitan dengan efek depresinya
terhadap fungsi SSP. Namun, semua benzodiazepin mempunyai sifat
sedatif-hipnotik dengan tingkat yang berbeda-beda; sifat ini banyak
dimanfaatkan secara klinis, terutama untuk memudahkan tidur. Terutama
karena kapasitasnya yang sangat rendah untuk menyebabkan depresi SSP

yang fatal, benzodiazepin telah menggantikan barbiturat sebagai obat


sedatif-hipnotik.
Selama dasawarsa terakhir, telah jelas bahwa semua benzodiazepin
dalam penggunann klinis mempunyai kapasitas untuk meningkatkan ikatan
neurotransmiter inhibitori utama, asam gama-aminobutarat (GABA), pada
reseptor GABA subtipe GABAA, yang ada sebagai saluran klorida
bergerbang-ligan multisubunit. Benzodiazepin memperbesar arus ionik yang
diinduksi

GABA

memberikan

bukti

melalui

saluran

adanya

ini.

heterogenitas

Penyelidikan
di

antara

farmakologis
tempat

ikatan

dansenyawa-senyawa benzodiazepin, sedangkan penyelidikan kimia dan


biologi molekuler telah mengungkapkan banyaknya ragam subunit yang
membentuk saluran klorida bergerbang-GABA yang diekspresikan pada
neuron-neuron yang berbeda. Karena komposisi subunit reseptor tampaknya
mempengaruhi interaksi berbagai modulator alosterik dengan saluran ini,
ada dorongan dalam usaha menemukan obat-obat yang menunjukkan
campuran sifat-sifat mirip benzodiazepin yang berbeda yang dapat
mencerminkan kerja selektif pada satu atau lebih subtipe resptor GABA.
Salah satu hasil dari usaha-usaha ini adalah ditemukannya zolpidem, salah
satu dari beberapa senyawa imidazopiridin yang tampak memberikan kerja
sedatif-hipnotik melalui interaksi dengan suatu bagian tempat ikatan
benzodiazepin.

Zaleplon,

suatu

pirazolopirimidin,

juga

mempunyai

spesifitas untuk suatu bagian reseptor GABA A,. Penyelidikan senyawasenyawa dari berbagai golongan kimia lainnya sedang dilakukan.
B. Rumusan Masalah
1. Apa yang dimaksud dengan hipnotik-sedatif?
2. Apa saja penggolongan obat hipnotik-sedatif?
3. Bagaimana mekanisme kerja obat hipnotik-sedatif?
C. Tujuan
1. Mengetahui pengertian hipnotik-sedatif
2. Mengetahui penggolongan obat hipnotik-sedatif
3. mekanisme kerja obat hipnotik-sedatif.

BAB II
PEMBAHASAN

Hipnotik dan sedatif merupakan golongan obat pendepresi susunan saraf


pusat (SSP). Efeknya bergantung kepada dosis, mulai dari yang ringan yaitu
menyebabkan tenang atau kantuk, menidurkan, hingga yang berat yaitu hilangnya
kesadaran, keadaan anestesi, koma dan mati.
Pada dosis terapi, obat sedatif menekan aktivitas mental, menurunkan
respons terhadap rangsangan emosi sehingga menenangkan. Obat hipnotik
menyebabkan kantuk dan mempermudah tidur serta mempertahankan tidur yang
menyerupai tidur fisiologis.
Efek sedasi juga merupakan efek samping beberapa golongan obat lain yang
tidak termasuk obat golongan depresan SSP. Walaupun obat tersebut memperkuat
penekanan SSP, secara tersendiri obat tersebut memperlihatkan efek yang lebih
spesifik pada dosis yang jauh lebih kecil dari pada dosis yang dibutuhkan untuk
mendepresi SSP secara umum.
Beberapa obat dalam golongan hipnotik dan sedatif, khususnya golongan
benzodiazepin diindikasikan juga sebagai pelemas otot, antiepilepsi, antiansietas
(anticemas), dan sebagai penginduksi anestesi.
Alkohol atau etanol memiliki banyak persamaan sifat farmakologik dengan
hipnotik-sedatif non-benzodiazepin, namun kegunaannya untuk pengobatan
insomnia sangat terbatas, bahkan lebih banyak resiko dari manfaatnya.
A. Barbiturat
Barbiturat merupakan derivat asam barbiturat (2,4,6-trioksaheksahidropirimidin). Asam barbiturat sendiri tidak menyebabkan depresi susunan
saraf pusat, Efek hipnotik-sedatif dan efek lainnya ditimbulkan bila posisi S
ada gugusan alkil atau aril.
Disamping sebagai golongan hipnotik-sedatif, golongan barbiturat
efektif sebagai obat antikonvulsi dan yang biasa digunakan adalah barbiturat.
Kerja lama (long acting) barbiturat yaitu fenobarbital dan pirimidin yang
struktur kimianya mirip barbiturat.(Sulistia G.G., 2009)

Barbiturat

digolongkan

berdasarkan

durasi

kerja.

Thiopental

merupakan obat yang bekerja sangat singkat (beberapa menit). Pentobarbital,


Sekobarbital dan Amobarbital adalah obat-obat yang bekerja singkat
(beberapa hari). Tiopental (kerja sangat singkat), bersifat sangat larut lemak,
setelah pemberian secara cepat obat ini masuk ke dalam otak kemudian
didistribusikan ulang ke dalam jaringan-jaringan tubuh lain dan akhirnya ke
dalam lemak sering obat ini didistribusikan ulang. Konsentrasi dalam otak
turun di bawah kadar efektif, oleh karena itu durasi kerja thiopental sangat
singkat. (Janet L. Stringer, 2009)
Farmakokinetik
Barbiturat secara oral diabsorpsi cepat dan sempurna dari
lambung dan usus halus kedalam darah. Secara IV barbiturat digunakan
untuk mengatasi status epilepsi dan menginduksi serta mempertahankan
anastesi umum.
Barbiturat didistribusi secara luas dan dapat melewati plasenta,
ikatan dengan protein plasma sesuai dengan kelarutan dalam lemak
(tiopental yang terbesar). Barbiturat kerja lama karena lipofil rendah (1020 hari) t1/2 = 120-150 jam, metabolisme sedikit (metabolit tidak aktif)
di hati eliminasi sampai 30 % tidak berubah di ginjal sehingga menetap

di dalam tubuh lama (bahaya lebih besar)


Mekanisme Kerja
Golongan barbiturat, benzodiazepin,

zolpidem,

zelaplon,

eszopiklon, dan banyak obat lain berkaitan dengan komponen


makromolekul reseptor GABAA di membran neuron di susunan saraf
pusat. Reseptor ini, yang berfungsi sebagai saluran ion klorida, diaktifkan
oleh nerurotransmitter inhibitorik GABA
Reseptor GABAA memiliki struktur pentametrik yang terbentuk
dari lima subunit (masing-masing dengan empat ranah menembus
membran) yang dipilih dari berbagai kelas polipeptida (, , , , , ,
dan seterusnya). Berbagai subunit dari kelas-kelas ini telah berhasil
diketahui, diantaranya 6 yang berbeda (misalnya 1 sampai 6 ), empat
, dan tiga . Sebagai model kompleks makromolekul saluran ionkloridareseptor GABAA

Penggolongan Barbiturat
Amobarbital
Aprobarbital
Butabarbital
Pentobarbital
Sekobarbital
Fenobarbital
Mefobarbital

1. Ampobarbital
Ilmu farmasi
Menekan korteks sensorik; menurun aktivitas motorik; mengubah fungsi
serebelum dan menghasilkan mengantuk, sedasi dan hypnosis.
Distribusi
Cepat didistribusikan ke seluruh jaringan dan cairan, dengan konsentrasi
tinggi di otak, hati, dan ginjal. Terikat untuk plasma dan jaringan protein.
Metabolisme
Dimetabolisme oleh sistem enzim mikrosomal hati.
Penyisihan
T Plasma adalah sekitar 25 jam. Metabolit diekskresikan dalam urin dan
pada tingkat lebih rendah dalam tinja. Jumlah diabaikan dihilangkan tidak
berubah dalam urin.

Lamanya
6 sampai 8 jam.
Indikasi dan Penggunaan
Bantuan kecemasan; terapi jangka pendek untuk insomnia; induksi sedasi
preanesthetic.
Kontraindikasi
Hipersensitif terhadap barbiturat; sejarah kecanduan obat penenang
hipnotis-obat; sejarah porfiria; kerusakan hati yang parah; penyakit
pernapasan dengan dispnea; pasien dengan nefritis.
Dosis
Dewasa
PO / IM / IV 65-200 mg pada waktu tidur.
Sedasi
Dewasa
PO / IM / IV 30 sampai 50 mg dua kali sehari atau 3 kali sehari.
Anak-anak
PO / IM 2 sampai 6 mg / kg / dosis.
Saran Umum
o Menyusun kembali solusi dengan air steril untuk injeksi, memutar botol
untuk mencampur. Jangan mengguncang botol. Solusi harus jelas dalam 5
o
o

menit.
Jangan encer dengan larutan laktat Ringer.
Jangan mengelola jika solusi adalah berubah warna atau jika endapan

hadir.
o Setelah pemulihan, menyuntikkan solusi dalam waktu 30 menit.
Efek Samping
Efek samping sistem saraf telah memasukkan mengantuk, sakit kepala,
kebingungan,

hyperkinesias,

ataksia,

dan

pusing.Efek

samping

kardiovaskular telah memasukkan bradikardia, hipotensi, dan sinkop. Efek


samping gastrointestinal telah disertakan mual, muntah, dan sembelit.
Reaksi hipersensitivitas telah memasukkan angioedema, ruam kulit, dan
dermatitis eksfoliatif. Efek samping lokal termasuk kerusakan jaringan dan
nekrosis berikut ekstravasasi. Efek samping onkologi telah memasukkan
frekuensi peningkatan kemungkinan keganasan (terutama kanker hati dan
tumor otak) berikut penggunaan fenobarbital dan barbiturat lainnya. Efek
samping lainnya termasuk ketergantungan fisik dan psikologis. Gejala
6

penarikan telah dilaporkan ketika terapi amobarbital telah dihentikan tibatiba. Efek samping kejiwaan telah memasukkan agitasi, mimpi buruk,
kegelisahan, gangguan kejiwaan, halusinasi, insomnia, kecemasan, dan
berpikir

normal.

Efek

samping

pernapasan

telah

memasukkan

hipoventilasi, apnea, dan atelektasis pasca operasi.


2. Fenobarbital
Dosis
Dewasa biasa untuk Sedasi:
Oral, IV, atau IM: 30 sampai 120 mg / hari secara oral dalam 2 sampai
3 dosis terbagi. Maksimum 400 mg / hari.
Pra operasi sedasi: 100 sampai 200 mg IM 60 sampai 90 menit
sebelum operasi.
Dosis Dewasa biasa untuk Insomnia:
Oral: 100 sampai 200 mg dengan maksimal 400 mg / hari.
IM atau IV: 100-320 mg dengan durasi maksimal 2 minggu.
Dosis Biasa Dewasa untuk Kejang:
Status epileptikus:
Memuat dosis IV: 10-20 mg / kg; mungkin mengulangi dosis dalam
interval 20 menit yang diperlukan (dosis total maksimum: 30 mg / kg).
Antikonvulsan
Pemeliharaan
dosis:
Oral
atau
IV
(Catatan: dosis pemeliharaan biasanya dimulai 12 jam setelah dosis
muatan):
1 sampai 3 mg / kg / hari dalam 1 sampai 2 dosis terbagi.
Dosis Pediatric biasa untuk Kejang:
Status epileptikus:
Memuat dosis IV: Neonatal: 15 sampai 20 mg / kg dalam dosis
tunggal atau dibagi; mungkin mengulangi dosis 5 sampai 10 mg / kg
setiap 15 sampai 20 menit yang diperlukan (maksimum dosis total: 40
mg / kg). Catatan: dukungan pernapasan tambahan mungkin
diperlukan,

terutama

ketika

memaksimalkan

dosis

muatan.

Pemeliharaan dosis: Oral, IV: 3 sampai 4 mg / kg / hari diberikan


sekali sehari; dosis pemeliharaan biasanya dimulai 12 jam setelah
dosis muatan; menilai konsentrasi serum; meningkat menjadi 5 mg /
kg / hari jika diperlukan (biasanya dengan minggu kedua terapi).
Neonatal sindrom pantang:

Memuat dosis (opsional): IV: 16 mg / kg sebagai dosis tunggal; ikuti


dengan pemeliharaan dosis 12 sampai 24 jam setelah dosis muatan
atau:
Oral: 16 mg / kg dibagi menjadi 2 dosis dan diberikan setiap 4 sampai
6 jam; ikuti dengan pemeliharaan dosis 12 sampai 24 jam setelah
dosis muatan.
Pemeliharaan dosis: Oral atau IV: Awal: 5 mg / kg / hari dibagi setiap
12 jam; menyesuaikan dosis sesuai dengan nilai pantang dan
konsentrasi serum; biasanya diperlukan dosis: 2-8 mg / kg / hari.
Setelah pasien stabil, menurunkan dosis fenobarbital sehingga
konsentrasi obat berkurang 10% sampai 20% per hari.

B. Melatonin
Melatonin merupakan hormon yang memiliki peran penting dalam
mekanisme tidur. Efek hipnotik dari melatonin dan agonis reseptor melatonin
dimediasi melalui reseptor MT1 dan MT2, terutama pada pacemaker irama
sirkadian yaitu supra chiasmatic nucleus (SCN) yang bekerja pada
hypothalamic sleep switch. Mekanisme ini sangat berbeda dengan obatobatan GABAergic seperti golongan benzodiazepine. Agonis melatonin
memicu inisiasi tidur dan menormalkan irama sirkadian sehingga
memudahkan mempertahankan tidur. Kekurangan melatonin untuk membantu
mempertahankan tidur pada insomnia primer adalah waktu paruhnya yang
sangat pendek. Solusi untuk masalah ini adalah dengan penggunaan
prolonged-release melatonin ataupun agen agonis reseptor melatonin seperti
ramelteon. Agonis melatonin tidak menyebabkan, efek

withdrawal,

ketergantungan, maupun gangguan kognitif dan psikomotor seperti yang


sering terjadi pada penggunaan benzodiazepine.
1. Peranan Melatonin pada Mekanisme Tidur
Melatonin merupakan hormon yang disintesis dan disekresikan oleh
kelenjar pineal, sebuah kelenjar yang berukuran sekitar 1 cm, terletak pada
midline, melekat pada ujung posterior dari third ventricledi otak. Secara
8

histologis, kelenjar pineal tersusun oleh pinealocytes dan sel-sel glial.


Melatonin disintesis dari tryptophan melalui 5-hidoksilasi oleh tryptophan-5hydroxylase

menjadi

5-hydroxytryptophan,

kemudian

mengalami

dekarboksilasi oleh aromatic amino acid decarboxylase menjadi 5hydroxytryptamine (serotonin). Di kelenjar pineal, serotonin mengalami Nasetilasi

oleh

N-acetyltransferase

(NAT)

menjadi

N-acetylserotonin,

kemudian mengalami O-metilasi oleh hydoxyindole-O-methyl transferase


(HIOMT) menjadi melatonin (N-acetyl-5-methoxytryptamine). Melatonin
disekresikan langsung ke dalam sirkulasi dan didistribusikan ke seluruh
tubuh. Melatonin juga disekresikan ke dalam cairan cerebrospinal melalui
pineal recess, mencapai konsentrasi yang lebih tinggi dibandingkan melatonin
pada serum.
Sleep-wake cyclepada manusiamengikuti ritmesirkadian yang diatur
oleh suprachiasmatic nucleus (SCN) yang terletak di hipotalamus anterior
pada otak. SCN sering disebut sebagai master circadian clock of the body
karena perannya dalam mengatur semua fungsi tubuh yang berhubungan
dengan ritme sirkadian termasuk core body temperature, sekresi hormon,
fungsi kardio-pulmoner, ginjal, gastrointestinal, dan fungsi neurobehavioral.
Mekanisme molekuler dasar dimana neuron pada SCN mengatur dan
mempertahankan ritmenya adalah melalui autoregulatory feedback loop yang
mengatur produk gen sirkadian melalui proses transkripsi, translasi, dan post
translasi yang kompleks. Penyesuaian antara ritme sirkadian internal 24 jam
dengan kondisi lingkungan dipengaruhi oleh beberapa faktor, terutama
cahaya, aktivitas fisik,dan sekresi hormon melatonin oleh kelenjar pineal.
Fotoreseptor pada retina yang terlibat dalam ritme sirkadian berbeda
dengan fotoreseptor yang berfungsi dalam pengelihatan (rod dan cone).
Secara spesifik, suprachiasmatic nucleus (SCN) menerima input dari sel
ganglion pada retina yang mengandung fotopigmen yang disebut melanopsin
melalui retino-hypothalamic pathway (RH tract) dan beberapa melalui lateral
geniculatenucleus. Sinyal tersebut kemudian melewati para ventricular
nucleus (PVN), hindbrain, spinal cord, dan superior cervical ganglion(SCG)
menuju ke reseptor noradrenergic (NA) pada kelenjar pineal. Aktivitas yang
9

dipengaruhi oleh sinyal ini adalah N-acetyltransferase (NAT) yang


merupakan enzim yang mengatur sintesis melatonin dari serotonin (Gambar
1), dimana aktivitas NAT akan meningkat 30-70 kali dalam keadaan tidak
adanya cahaya.
Sekresi melatonin mulai meningkat pada malam hari, sekitar 2 jam
sebelum jam tidur normal, kemudian terus meningkat selama malam hari dan
mencapai puncak antara pukul 02.00-04.00 pagi. Setelah itu, sekresi
melatonin akan menurun secara gradual pada pagi hari dan mencapai level
yang sangat rendah pada siang hari.

Sepanjang hari, supra chiasmatic nucleus (SCN) secara aktif


memproduksi

arousal

signal

yang

mempertahankan

kesadaran

dan

menghambat dorongan untuk tidur. Pada malam hari, sebagai respon pada
keadaan gelap, terjadi feedback loop pada SCN yang diawali dengan
pengiriman sinyal untuk memicu produksi hormon melatonin yang
menghambat aktivitas SCN. Melatonin dapat memicu tidur dengan cara
menekan wake-promoting signal atau neuronal firing pada SCN. Di samping
itu, melatonin dapat mengatur wake-sleep cycle melalui mekanisme
termoregulator dengan menurunkan core body temperature.
Efek yang paling dapat dijelaskan dari peranan melatonin dalam
mengatur mekasnisme tidur adalah menurunkan sleep onset latency melalui
sleep-switch model.
10

Secara anatomi dan fisiologis ditemukan adanya inhibisi mutual pada


aktivitas pemicu tidur pada hypothalamic ventrolateral preoptic nucleus dan
aktivitas pemicu terjaga pada locus coeruleus, dorsal raphe, dan
tuberomammillary nuclei, sistem yang dapat mengatur sleep switching. SCN
dapat mempengaruhi kedua subsistem ini melalui ventral sub paraventricular
zone menuju ke hypothalamic dorsomedial nucleus, dimana berbagai fungsi
sirkadian diregulasi. Proyeksi dari dorsomedial nucleus menuju ventrolateral
preoptic nucleus dapat memicu tidur, sedangkan proyeksi menuju lateral
hypothalamus berhubungan dengan aktivitas yang terjadi dalam keadaan
terjaga. Melatonin dapat mempengaruhi switching mechanism ini dan
mempercepat sleep onset melalui reseptor-reseptor yang banyak terdapat pada
SCN. Sedangkan peranan melatonin dalam sleep maintenance tergantung
pada durasi dan tingkat desensitisasireseptor serta ketersediaan melatonin
dalam sirkulasi selama sleep period.
2. Mekanisme Kerja Melatonin dan Melatonin Reseptor Agonis
Melatonin bekerja pada reseptor membran yang disebut MT 1, MT 2,
dan MT 3 Yang tersebar di seluruh tubuh. Reseptor MT 1 dan MT 2 tersebar
di berbagai bagian pada otak, namun paling banyak ditemukan di supra
chiasmatic nucleus (SCN). MT 1 menimbulkan efek hipnotik dengan cara
menekan neural firing pada SCN, sedangkan MT 2 Memiliki efek
chronobiotic yaitu mengatur ulang ritme sirkadian.
Efek selular yang ditimbulkan meliputi aktivasi phospolopase-C pada
MT 2, dan pengaturan inward rectifier K+ channel, dengan efek sekunder
padavoltage-gated Ca2+ Channel oleh MT 1. Berbeda dengan obat-obat
hipnotik lain seperti benzodiazepine receptor agonist (BzRA) yang
menyebabkan penekanan sistem saraf pusat menyeluruh melalui reseptor
Gamma aminobutyric acid(GABA), melatonin menimbulkan efek hipnotik
melalui Penekanan neuronal firing dan berperan dalam memicu tidur melalui
hipothalamic sleep switch. Karena itu penggunaan melatonin tidak akan
menimbulkan efek sedative seperti yang terjadi pada pemberian BzRA.

11

Secara fisiologis, melatonin memiliki waktu paruh yang pendek dalam


sirkulasi, yaitu sekitar 20-30 menit, karena metabolisme 6-hidroksilasi di hati
yang sangat cepat oleh sitokrom P450. Melatonin dikonjugasi dan
diekskresikan dalam bentuk 6-hidroksimelatonin yang tidak menimbulkan
efek pada tidur. Karena waktu paruh yang pendek tersebut, walaupun
pemberian melatonin eksogen mampu menurunkan sleep latency, tidak ada
perbaikan signifikan yang terlihat pada sleep maintenance dan total sleep
time. Salah satu alternatif dalam mengatasi masalah ini adalah dengan
menggunakan prolonged-release melatonin (PR-melatonin) atau melatonin
receptor agonist seperti Ramelteon. Pada prolonged-release melatonin (PRmelatonin), waktu eliminasi tidak jauh berbeda dari melatonin konvensional
yaitu sekitar 40-50 menit. Pemberian PR-melatonin eksogen dalam dosis
terapi yang direkomendasikan (2 mg) dapat memperpanjang durasi kenaikan
level melatonin pada serum hingga sekitar 5-7 jam, setara dengan efek yang
ditimbulkan oleh melatonin pada dosis fisiologis (0,1-0,3 mg). Hal ini terjadi
karena

adanya

siklus

enterohepatik

yang

mengakibatkan

lebih

tingginyamelatonin yang diabsorpsi dari saluran gastrointestinal sebagai


respon posprandial.
Ramelteon merupakan analog sintetik dari melatonin dengan nama
kimia(S)-N-[2-(1,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethyl]
propionamide.
Obat ini telah diakui oleh FDA pada Juli 2005 untuk terapi insomnia.
Berbeda dengan melatonin, Ramelteon merupakan agonis spesifik yang
bekerja secara eksklusif pada reseptor MT 1 dan MT 2 yang memiliki efek
dalam pengaturan tidur, dan tidak bekerja secara signifikan pada reseptorreseptor lain termasuk MT 3. Ramelteon tidak memiliki afinitas yang relevan
pada kompleks reseptor GABA ataupun reseptor lain yang mengikat
dopamine, norepinephrine, acetylcoline, opiates, atau neuro peptida, serta
memiliki afinitas yang sangat rendah pada reseptor serotonin sehingga tidak
akan menimbulkan interaksi dengan serotoninergic system.

12

MekanismeRamelteon dalam pengaturan tidur melalui reseptor MT 1


dan MT 2 pada supra chiasmatic nucleus (SCN) sama dengan mekanisme
yang terjadi pada melatonin.
Umumnya Ramelteon diadministrasikan secara oral dengan dosis
terapi 8 mg, 30 menit sebelum waktu tidur. Obat diabsorpsi dengan cepat dan
mencapai konsentrasi Puncak dalam 0,5-1,5 jam. Dalam serum, 82%
Ramelteon berikatan dengan protein plasma, dan 70% diantaranya berikatan
dengan albumin. Absorpsi dari Ramelteon yang dikonsumsi secara oral
mencapai 84% namun bioavailabilitas absolutnya hanya sekitar 1,8%, karena
adanya first-pass metobalism yang sangat tinggi di hati dan adanya uptake ke
dalam jaringan.
Dibandingkan dengan melatonin yang dapat memasuki jaringan
dengan mudah, Ramelteon memiliki sifat lipofilik yang lebih tinggi sehingga
penyerapannya ke jaringan bahkan lebih mudah dari melatonin. Waktu paruh
Ramelteon dalam sirkulasi adalah sekitar 1 - 2 jam. Meskipun melatonin
maupun Ramelteon sama-sama dimetabolisme dihati oleh sitokrom P450,
lokasi oksidasi pada Ramelteon berbeda dengan melatonin sehingga
menghasilkan metabolit yang berbeda pula. Empat metabolit ramelteon yang
sudah teridentifkasi disebut dengan M-I, M-II, M-III, dan M-IV. Salah satu
metabolit yang berperan dalam efek farmakologis ramelteon adalah M-II,
yang walaupun afinitasnya terhadap reseptor MT 1 dan MT 2 hanya 10% dari
Ramelteon, namun memiliki waktu paruh 2-5 jam lebih panjang dan dapat
mencapai konsentrasi 20-100 kali lebih tinggi. Ramelteon diekskresikan 84%
melalui urine dan 4% melalui feses. Eliminasi total membutuhkan waktu 96
jam. Ramelteon mampu menurunkan sleep latency dan meningkatkan total
sleep time mulai penggunaan selama 1 minggu hingga 5 minggu, tanpa terjadi
efek samping berupa rebound insomnia ataupun withdrawal symptom.
Pada sebuah penelitian yang dilakukan tahun 2009 pada sampel usia
18 tahun di Amerika Serikat, Eropa, Rusia,dan Australia, dilaporkan
penggunaan Ramelteon jangka panjang (6 bulan) dapat menurunkan sleep
latency secara signifikan tanpa efek residual pada pagi hari ataupun rebound
insomnia dan withdrawal symptom. Ramelteon baik untuk dikonsumsi oleh
13

pasien usia lanjut yang rentan mengalami efek samping berhubungan dengan
penekanan fungsi sistem saraf pusat seperti fungsi memori dan pengaturan
fungsi pernafasan karena mekanisme kerjanya yang sangat spesifik pada
reseptor MT 1 dan MT 2 di supra chiasmatic nucleus (SCN). 3 obat-obatan
yang menghambat kerja enzim CYP1A2 seperti fluvoxamine, ciprofloxacin,
dan norfloxacin dapat meningkatkan konsentrasi dan efek Ramelteon dalam
tubuh. Peningkatan level Ramelteon juga terjadi pada kombinasi dengan
CYP2C9 inhibitor seperti fluconazole dan CYP3A4 inhibitor seperti
ketoconazole. Sedangkan CYP inducer seperti rifampicin dapat menurunkan
konsentrasi Ramelteon dan metabolit M-II.
Beberapa efek samping dari penggunaan Ramelteon yang dilaporkan
oleh FDA dan beberapa publikasi lain diantaranya adalah sakit kepala,
somnolence, dizziness dan sakit tenggorokan serta kelelahan. Efek samping
yang lebih parah seperti penurunan libido, galactorrhea, amenorrhea, mual,
dan depresi sangat jarang terjadi pada penggunaan Ramelteon sesuai dosis
terapi yang dianjurkan. Ramelteon juga dilaporkan tidak memiliki efek
karsinogenik maupun mutagenik. Melatonin tidak hanya bekerja pada SCN,
tetapi juga menimbulkan efek padasistem imun, pembuluh darah, dan sistem
gastrointestinal. Karena itu, melatonin maupun ramelteon sebaiknya tidak
diberikan pada pasien dengan penyakit autoimun karena memiliki efek
imunomodulator stimulan.
Kontraindikasi absolut untuk penggunaan Ramelteon adalah pada
pasien dengan penyakit Parkinson. Penggunaan prolonged-release melatonin
sebaiknya dihindari pada defisiensi laktase dan malabsorpsi glukosagalaktosa, sedangkan Ramelteon sangat tidak dianjurkan pada pasien dengan
gangguan fungsi hati atau ginjal, dan sebaiknya tidak dikonsumsi bersamaan
dengan makanan tinggi lemak atau alkohol.
Melatonin dan Ramelteon diduga memiliki interaksi dengan hormonhormon reproduksi, sehingga penggunaannya sebaiknya dihindari pada
wanita usia prapubertas dan wanita hamil.
C. Serotonin
1. Mekanisme Kerja 5-HT
14

Serotonin menempel ke reseptor 5ht-2a yang berada di korteks otak


manusia yang menjadi abnormal pada skizoprenia, sama dengan 5ht-1a
reseptor 5ht-2a juga terhubung dengan protein G sebagai eksitatori dan akan
menstimulasi fosforilase c dimana akan meningkatkan pembentukan DAG
dan IP3, fosforilase A2 juga teraktifasi dan melepaskan asam arkhidonat,
peningkatan DAG dan IP3 meningkatkan konsentrasi Ca 2+ dan mengaktifasi
protein kinase, setelah itu K+ dan Cl berjalan dengan normal, respon dari
peningkatan kalsium (Ca2+) calmodulin masuk ke neuron untuk mengikat Ca2+
dan mengakibatkan efluks potasium dari sel menurun, sehingga impuls
berjalan lebih lancar.
Reseptor serotonin nama lainnya adalah 5-hydroxytriptamine (5HT3). Sedangkan serotonin merupakan neurotransmitter monoamin yang
terlibat dalam berbagai penyakit yang cukup luas cakupannya, meliputi
penyakit psikiatrik: depresi, kecemasan, skizoprenia, dan gangguan obsesif
konfulsif; sampai migrain. Serotonin dijumpai di jaringan kardiovaskuler,
sistem saraf perifer, sel darah, dan SSP.
Serotonin disintesis dari prekursornya triptofan dengan bantuan enzim
triptofan hidroksilase dan asam amino aromatik dekaroksilase. Serotonin
yang terbentuk akan disimpan di dalam vesikel penyimpanan prasinaptik
dengan bantuan transporter monoamine vesicular (VMAT = vesicular
monoamine transporter). Selanjutnya, jika ada picuan maka serotonin akan
dilepaskan menuju celah sinaptik.

15

Serotonin yang terlepas dapat mengalami beberapa peristiwa antara


lain:
1. Berdifusi menjauh dari sinaps
2. Dimetabolisme oleh MAO (monoamine oksidase)
3. Mengaktivasi reseptor presinaptik (reseptor 5-HT1A dan 5-HT1D, suatu
autoreseptor
4. Mengaktivasireseptor post-sinaptik
5. Mengalami re-uptake dengan bantuan transporter serotonin presinaptik
(SERT = serotonin transporter).
Pengambilan kembali serotonin ke dalam ujung pre-sinaptik oleh
SERT (peristiwa re-uptake) merupakan mekanisme utama penghentian
transmisi signal serotonin. Karena itu, obat yang dapat mengikat SERT dan
menghambat re-uptake serotonin dapat memperpanjang aksi serotonin.
Penyakit tertentu di mana kekurangan neurotransmitter serotonin, seperti
depresi dapat diatasi dengan meningkatkan ketersediaan serotonin di tempat
aksinya dengan cara menghambat re-uptake-nya.

16

Obat yang dimaksud tak lain adalah obat antidepresan golongan SSRI
(selective serotonin re-uptake inhibitor). Fluoxetin masuk golongan obat ini,
disamping fluvoksamin, paroksetin, dan sertralin. Ada juga sih obat
anidepresan lain yang kerjanya hambat re-uptake serotonin, tapi kerjanya
tidak selektif, dia juga menghambat re-uptake nor-epinefrin. Contoh obatnya
yaitu golongan TCA (tricyclic antidepresan: amitriptriptilin, imipramin,
nortriptilin, dan despiramin). ( Ikawati,2005 )
Serotonin disekresikan oleh nukleus yang berasal dari rafe medial
batang otak dan berproyeksi di sebahagian besar daerah otak, khususnya yang
menuju radiks dorsalis medula spinalis dan menuju hipotalamus. Serotonin
bekerja sebagai bahan penghambat jaras rasa sakit dalam medula spinalis, dan
kerjanya di daerah sistem syaraf yang lebih tinggi diduga untuk membantu
pengaturan kehendak seseorang, bahkan mungkin juga menyebabkan tidur
(Guyton 1997: 714).
Serotonin

berasal

dari

dekarboksilasi

triptofan,

merupakan

vasokontriksi kuat dan perangsang kontraksi otak polos. Produksi serotonin


sangat meningkat pada karsinoid ganas penyakit yang ditandai sel-sel tumor
penghasil serotonin yang tersebar luas didalam jaringan argentafin rongga
abdomen (Martin,David .1987:364)

2. Penggolongan Serotonin
Buspiron
Suatu agonis parsial 5HT1A, mempunyai aksi ansiolitik pada
manusia, kemungkinan dengan bekerja sebagai antagonis pada lokasi
5HT1A pascasinaps dalam hipokampus (dimana jumlah simpanan reseptor
sedikit). Buspiron tidak bersifat sedative dan tidak menyebabkan
ketergantungan. Sayangnya buspiron hanya bersifat ansiolitik setelah
pemberian selama 2 minggu dan indikasinya tidak jelas. Resorpsi di usus
cepat dan tuntas tetapi BA-nya hanya 5% akibat FPE yang tinggi. PP-nya
k.l 95%, t-nya antara 2-3 jam. Dalam hati dirombak oleh enzim
CYP3A4 menjadi metabolit aktifnya pirimidinil-piperazin.
17

Efek samping: dapat berupa pusing, mual, nervositas dan eksitasi, pada
dosis lebih tinggi juga sedasi, perasaan tidak nyaman dan peningkatan
kadar prolactin dan GH dalam darah. Pada penggunaan serentak
dengan ketokonazol, eritromisin, protease-inhibitor atau zat penghambat
CYP3A4 lainnya dianjurkan untuk menurunkan dosis buspiron karena
jika digunakan bersama obat yang dirombak pula oleh CYP3A4 kadar
buspiron bias meningkat kuat oleh sebab itu dosis buspiron harus
diturunkan. Kombinasi dengan sari grape fruit harus dielakkan, karena
merintangai enzim CYP tersebut.
Dosis : permulaan sehari tiga kali 5 mg, bila perlu dinaikkan tiap 2-3 hari
dengan 5 mg, maks 50 mg sehari.
Kloralhidrat
Dibentuk dengan menambahkan satu molekul air pada gugus
karbonil kloral (2,2,2-trikloro-asetaldehid). Secara kimiawi zat ini terikat
dengan air dan membentuk trikloroetanol yang merupakan obat tidur
yang efektif bagi pasien yang gelisah, juga sebagai obat pereda pada
penyakit saraf hysteria. Behubung cepat terjadinya toleransi dan
ketergantungan fisik dan psikis (serupa barbital), obat ini hanya
digunakan untuk waktu singkat (1-2 minggu). Kloralhidrat cepat
direduksi menjadi aktif yaitu trikloroetanol (CCl 3 CH2OH), sebagian
besar oleh alcohol dehydrogenase di hati; setelah pemberian oral,tidak
ditemukan jumlah kloralhidrat yang signifikan dalam darah. Oleh karena
itu, efek farmakologisnya mungkin disebabkan oleh trikloroetanol.
Senyawa trikloroetanol memang dapat menimbulkan efek mirip
barbiturat pada saluran reseptor GABAA in vitro (Lovinger et al., 1993).
Trikloroetanol terutama berkonjugasi dengan asan glukuronat, dan
hasilnya (asam urokloralat) diekskresi sebagian besar kedalam urin.
Resorpsinya di usus cepat, mulai kerjanya pesat dan bertahan agak
singkat, k.l 5-6 jam. Dalam darah dan hati, zat ini diubah oleh enzim
alkoholdehidrogenase

menjadi

trikloroetanol

aktif.

Metabolit

ini

berkhasiat hipnotis panjang (t1/2= 8 jam) dan akhirnya dirombak dalam


18

hati dan ginjal menjadi trikloroasetan inaktif dan siekskresikan melalui


ginjal sebagai glukuronida. (alkohol dehidrogenase adalah enzim yang
memegang peranan pada perombakan alcohol menjadi asetaldehida)
Efek samping: ringan seperti reaksi kulit, alergi, ataxia dan eksitasi.
Hamper tidak merintangi tidur REM dan tidak menimbulkan REMrebound, juga efek sisa pada keesokan harinya tidak parah. Keberatannya
adalah sifat merangsang terhadap mukosa saluran cerna serta rasanya
yang sangat buruk.
Dosis : oral 0,25-1 g sebelum tidur sebagai larutan atau rektal dalam
basis hidrofil (misalnya Carbowax). Sebagai sedativum sehari tiga kali
250 mg.
Zopiclon (Imovlane)
Derivate cyclopyrrolon ini adalah hipnotikum yang berkhasiat
anksiolitis, antiagregasi, antikonvulsif dan merelaksasi otot. Zat ini
terikat

pada

reseptor

benzodiazepine

dengan

memperlancar

neurotransmisi oleh GABA, tetapi mekanisme kerjanya berlainan dengan


benzodiazepine. Praktis tidak mempengaruhi tidur REM atau kedalaman
tidur. Plasma t1/2-nya singkat, k.l 5 jam.
Efek samping: yang paling serius berupa sejumlah reaksi neuropsikiatris
yang agak hebat (halusinasi, hilang ingatan dan gangguan perilaku).
Resiko akan amnesia lebih ringan daripada benzodiazepine.
Dosis : 7,5 mg malam hari, maks 15 mg.
Prometazin (Phenergen)
Antihistaminikum ini memiliki khasiat sedative dan seringkali
digunakan sebagai pereda bagi anak-anak yang gelisah dan batuk.
Efek samping: mulut kering dan penglihatan kabur.
Dosis: 15-20 mg untuk anak-anak 1-5 tahun.
Meprobamat
Sifat farmakologis meprobamat menyerupai benzodiazepine dalam
beberapa hal. Seperti benzodiazepine, meprobamat dapat membebaskan
19

perilaku tertekan pada hewan percobaan pada dosis yang dapat


menyebabkan sedikit gangguan aktivitas lokomotor, dan walaupun dapat
menyebabkan depresi SSP yang menyebar, obat ini tidak dapat
menghasilkan anastesia. Tidak seperti benzodiazepine, penggunaan
meprobamat saja dengan dosis tinggi dapat menyebabkan depresi
pernapasan, hipotensi, syok dan gagal jantung yang parah atau bahkan
fatal. Meprobabamat diabsorpsi dengan baik jika diberikan secara oral.
Sebagian besar obat ini mengalami metabolosme di hati, terutama
menjadi turunan hidroksi rantai samping dan glukuronida; kinetika
eliminasi obat ini kemungkinan tergantung pada dosis. Waktu paruh
meprobamat dapat diperpanjang pada pemberian jangka panjang,
walaupun obat ini dapat menginduksi beberapa enzim microsomal
hepatik.
Efek samping: ketergantungan, serta koma pada overdose, sehingga
tidak lagi banyak digunakan.
D. Benzodiazepin
Benzodiazepin adalah sekelompok obat golongan psikotropika yang
mempunyai efek antiansietas atau dikenal sebagai minor tranquilizer (obatobat penenang golongan benzodiazepine yang lebih dikenal masyarakat
sebagai obat tidur) dan psikoleptika (menekan atau menghambat fungsifungsi tertentu dari sistem saraf pusat seperti hipnotika, sedativa dan
tranquillizers, dan antipsikotika). Benzodiazepin memiliki lima efekyaitu
hipnosis, sedasi, relaksasi otot, ansiolitik dan antikonvulsi dengan potensi
yang berbeda-beda.
1. Penggolongan Benzodiazepin
Berdasarkan kecepatan metabolismenya dapat dibedakan menjadi 3
kelompok yaitu short acting, long acting, ultra short acting.
1. Long acting
Obat-obat ini dirombak dengan jalan demetilasi dan hidroksilasi
menjadi metabolit aktif (sehingga memperpanjang waktu kerja) yang
kemudian dirombak kembali menjadi oksazepam yang dikonjugasi
20

menjadi glukoronida tak aktif. Metabolit aktif desmetil biasanya bersifat


anxiolitas. Sehingga biasanya, zat long acting lebih banyak digunakan
sebagai obat tidur walaupun efek induknya yang paling menonjol adalah
sedative-hipnotik.
2. Short acting
Obat-obat ini dimetabolisme tanpa menghasilkan zat aktif.
Sehingga waktu kerjanya tidak diperpanjang. Obat-obat ini jarang
menghasilkan efek sisa karena tidak terakumulasi pada penggunaan
berulang.
3. Ultra short acting
Lama kerjanya sangat kurang dari short acting. Hanya kurang dari
5,5 jam. Efek abstinensia lebih besar terjadi pada obat-obatan jenis ini.
Selain sisa metabolit aktif menentukan untuk perpanjangan waktu
kerja, afinitas terhadap reseptor juga sangant menentukan lamanya efek yang
terjadi saat penggunaan. Semakin kuat zat berikatan pada reseptornya,
semakin lama juga waktu kerjanya.

2. Mekanisme Kerja dan Tempat Kerja pada Sistem Saraf


Pengikatan GABA (asam gamma aminobutirat) ke reseptornya pada
membrane sel akan membuka saluran klorida, meningkatkan efek konduksi
klorida. Aliran ion klorida yang masuk menyebabkan hiperpolarisasi lemah
menurunkan potensi postsinaptik dari ambang letup dan meniadakan
pembentukan kerja potensial. Benzodiazepin terikat pada sisi spesifik dan
berafinifitas tinggi dari membran sel, yang terpisah tetapi dekat reseptor
GABA. Reseptor benzodiazepine terdapat hanya pada SSP dan lokasinya
sejajar dengan neuron GABA. Pengikatan benzodiazepine memacu afinitas
reseptor GABA untuk neurotransmitter yang bersangkutan, sehingga saluran
klorida yang berdekatan lebih sering terbuka keadaan tersebut akan memacu
hiperpolarisasi dan menghambat letupan neuron. Efek klinis berbagai
benzodiazepine tergantung pada afinitas ikatan obat masing-masing pada
kompleks saluran ion, yaitu GABA pada reseptor dan ion klorida.

21

Mekanisme Kerja Benzodiazepin-GABA-Saluran ion Chlorida (Mycek M.J.,


Harvey R.A., Champe P.C. 2001. p 93)
3. Golongan Obat Benzodiazepin

22

Midazolam
Midazolam merupakan suatu benzodiazepine yang larut dalam air.
Obat ini memiliki cincin midazole pada strukturnya, dan hal tersebut
berkontribusi dalam menghasilkan stabilitas obat dalam cairan akua serta
menyebabkn

metabolisme

yang

cepat.

Benzodiazepine

ini

telah

menggantikan penggunaan diazepam sebagai medikasi pre-operatif dan


sedasi. Jika dibandingkan dengan diazepam, midazolam memiliki potensi
sekitar dua hingga tiga kali lebih besar. Midazolam memiliki afinitas
ikatan dengan reseptor benzodiazepine sekitar dua kali lebih besar dari
diazepam. Jika dibandingkan dengan benzodiazepine lainnya, midazolam
memiliki efek amnesiak yang jauh lebih besar dari efek sedasinya .
sehingga pasien bisa saja siuman ketika diberikan midazolam, namun tetap
amnestik terhadap kejadian dan percakapan selama beberapa jam.
Diazepam
Diazepam merupakan benzodiazepine yang sangat larut dalam
lemak,

dan

memiliki

masa

kerja

yang

lebih

panjang

dari

midazolam.Diazepam tidak dapat larut dalam air, hanya pelarut organik


(propylene glycol, natrium benzoate) yang dapat melarutkannya.
Larutannya mudah melekat, dengan kadar pH 6.6 hingga 6.9. Pengenceran
dengan menggunakan air atau larutan salin dapat menimbulkan gambaran
berawan pada larutan namun tidak mempengaruhi potensi obat. Injeksi
melalui rute intramuskuler atau intravena dapat menimbulkan rasa nyeri.
Ada sediaan diazepam yang berada dalam formulasi kacang kedelai yang
dapat digunakan dalam rute intravena. Formulasi seperti itu dapat
menurunkan rasa nyeri yang timbul saat injeksi.
Lorazepam
Lorazepam memiliki stuktur yang menyerupai oxazepam, yang
membedakannya hanya keberadaan sebuah atom klorida tambahan pada
posisi ortho di molekul 5-phenyl moiety. Lorazepam memiliki efek sedatif
dan amnesik yang jauh lebih besar dari midazolam dan diazepam,
23

sedangkan efek ventilasi, sistem kardiovaskuler, dan pengaruhnya pada


otot rangka, menyerupai benzodiazepine lainnya.

Oxazepam
Oxazepam merupakan salah satu metabolit aktif diazepam yang tersedia
secara komersial. Durasi kerja obat ini sedikit lebih singkat jika dibandingkan
dengan diazepam karena oxazepam dikonversi menjadi metabolit yang tidak aktif
secara farmakologis dengan mengkonjugasikannya dengan asam glucoronic.
Waktu paruh eliminasi obat ini adalah sekitar 5 hingga 15 jam. Seperti lorazepam,
durasi aksi oxazepam tidak dipengaruhi oleh disfungsi hati atau pun pemberian
cimetidine.

Absorpsi oral oxazepam relatif lebih lambat. Sehingga obat ini


tidak bisa digunakan untuk mengatasi insomnia yang manifestasinya
berupa kesulitan tidur. Sebaliknya, oxazepam dapat digunakan untuk
mengatasi insomnia yang manifestasinya berupa sering bangun tengah
malam atau pemendekan durasi tidur.

Alprazolam
Alprazolam memiliki efek anti-anxietas yang sangat signifikan,
terutama pada pasien yang mengalami anxietas primer dan serangan panik.
Karena efek ini maka alprazolam dapat menjadi alternatif midazolam
dalam medikasi preoperatif. Obat ini memiliki efek inhibisi hormon
adrenokortikotropik yang jauh lebih besar bila dibandingkan dengan
golongan benzodiazepine lainnya.

E. Golongan Hipnotika Baru


1. Eszopiclone
Dosis
Gunakan dosis efektif terendah untuk pasien.
- Dosis Pada Dewasa
Dosis awal yang dianjurkan adalah 1 mg. Dosis dapat ditingkatkan
sampai 2 mg atau 3 mg jika terindikasi secara klinis. Total dosis
Eszopiclone tidak boleh melebihi 3 mg, sekali sehari segera
sebelum tidur.
Indikasi
Eszopiclone diindikasikan untukpengobatan insomnia. Dalam studi
laboratorium rawat jalan dan tidur dikontrol, Eszopiklon diberikan
24

pada waktu tidur berkurang latensi tidur dan pemeliharaan tidur


ditingkatkan.
Kontraindikasi
Dalam uji klinis dengan Eszopiclone, satu kasus overdosis sampai 36
mg eszopiclone dilaporkan di mana subjek sepenuhnya pulih. Sejak
pemasaran komersial mulai, kasus spontan overdosis eszopiclone
hingga 270 mg (90 kali maksimum dosis yang dianjurkan
eszopiclone) telah dilaporkan, di mana pasien telah pulih. Kematian
terkait dengan overdosis Lunesta dilaporkan hanya dalam kombinasi
dengan obat SSP lainnya atau alkohol.
Struktur Kimia
Eszopiclone adalah agen hipnotis nonbenzodiazepine yang merupakan
turunan

pyrrolopyrazine

kelas

cyclopyrrolone.

Nama

kimia

eszopiclone adalah (+) - (5S) -6- (5-chloropyridin-2-yl) -7-oxo-6,7dihidro-5H-pyrrolo [3,4-b] pyrazin-5- yl

4-methylpiperazine-1-

karboksilat. Berat molekul adalah 388,81, dan rumus empiris adalah


C17H17ClN6O3. Eszopiclone memiliki pusat kiral tunggal dengan (S)
-Konfigurasi. Ini memiliki struktur kimia berikut:

2. Zaleplon
Dosis
Dosis Zaleplon harus individual. Dosis yang dianjurkan dari Zaleplon
untuk kebanyakan orang dewasa adalah 10 mg. Bagi individu berat
badan rendah tertentu, 5 mg mungkin dosis yang cukup. Meskipun
risiko efek samping tertentu yang terkait dengan penggunaan Zaleplon
tampaknya tergantung dosis, dosis 20 mg telah terbukti dapat
ditoleransi secara memadai dan dapat dipertimbangkan untuk pasien
25

sesekali yang tidak mendapat manfaat dari percobaan dari dosis yang
lebih rendah. Dosis di atas 20 mg belum dievaluasi secara memadai
dan tidak dianjurkan.
Indikasi
Zaleplon diindikasikan untuk pengobatan jangka pendek insomnia.
Zaleplon telah terbukti mengurangi waktu tidur onset sampai 30 hari
dalam studi klinis terkontrol. Ini belum terbukti meningkatkan waktu
tidur total atau mengurangi jumlah terbangun.
Struktur Kimia
Zaleplon
adalah
nonbenzodiazepine
hipnotis

dari

kelas

pyrazolopyrimidine. Nama kimia dari zaleplon adalah N- [3- (3cyanopyrazolo [1,5-a] pyrimidin-7-il) fenil] N-ethylacetamide. Rumus
empiris adalah C17H15N5O, dan berat molekul adalah 305,34.
Struktur

formula

ditampilkan

di

bawah.

3. Zolpidem
Dosis
- Dosis Pada Dewasa
Gunakan dosis efektif terendah untuk pasien. Dosis awal yang
dianjurkan adalah 5 mg untuk wanita dan baik 5 atau 10 mg untuk
pria, yang diambil hanya sekali per malam segera sebelum tidur.
Jika dosis 5 mg tidak efektif, dosis dapat ditingkatkan sampai 10
mg. Total dosis Ambien tidak boleh melebihi 10 mg sekali sehari
-

segera sebelum tidur.


Dosis pada pasien tua atau lemah

26

Dosis yang dianjurkan dari Ambien di kedua populasi pasien ini


adalah 5 mg sekali sehari segera sebelum tidur.
Indikasi
Zolpidem diindikasikan untuk pengobatan jangka pendek insomnia
yang ditandai oleh kesulitan dengan inisiasi tidur. Ambien telah
terbukti menurunkan latensi tidur hingga 35 hari dalam studi klinis
terkontrol. Uji klinis yang dilakukan dalam mendukung keberhasilan
4-5 minggu dalam durasi dengan penilaian formal akhir latensi tidur
dilakukan pada akhir pengobatan.
Struktur kimia
Zolpidem adalah asam gamma-aminobutyric(GABA) A agonis kelas
imidazopiridin dan tersedia dalam 5 mg dan 10 mg tablet kekuatan
untuk pemberian oral. Struktur kimia Zolpidem adalah N, N, 6trimetil-2-p-tolylimidazo [1,2-a] piridin-3-asetamida L-(+) -tartrat(2:
1). Ini memilikistruktur sebagai berikut:

Sediaan
Pemerian: serbuk putih, serbuk kristal putih yang sedikit larut dalam
air, alkohol, dan propilen glikol. Memiliki berat molekul 764,88.
Biasanya tablet Zolpidem dikombinasikan dengan beberapa bahan
aktif yang lainnya, yaitu: hidroksi propel metil selulosa, laktosa,
magnesium stearat, mikro-kristal selulosa, polietilen glikol, natrium
patiglikolat, dan titanium dioksida. Tablet 5 mg juga mengandung FD
& C Red No.40, besi oksida pewarna, dan polisorbat 80.

27

BAB III
PENUTUP

Barbiturat merupakan derivat asam barbiturat( 2, 4, 6 trioksaheksa hidro pirimidin). Asam barbiturat sendiri tidak
menyebabkan depresi susunan saraf pusat, efek hipnotik sedatif
dan efek lainnya ditimbulkan bila posisi S ada gugusan-alkil atau
aril. Disamping sebagai golongan hipnotik sedatif, golongan
barbiturat efektif sebagai obat antikonvulsi dan yang biasa
digunakan adalah barbiturat. Kerja lama (long acting) barbiturat
yaitu fenobarbital dan pirimidin yang struktur kimianya mirip
barbiturat.
Melatonin merupakan hormon yang memiliki peran penting
dalam mekanisme tidur.Agonis melatoninmemicu inisiasi tidur
dan

menormalkan

irama

sirkadian

sehingga

memudahkan

mempertahankan tidur. Kekurangan melatonin untuk membantu


mempertahankan

tidurpada

insomnia

primer

adalah waktu

paruhnya yang sangat pendek.


Agonis 5HT1 cukupdiperhitungkan dalam pengobatan serangan migren
akut.Agonis 5HT1 (golongantriptan) bekerja pada reseptor 5HT (serotonin)
1B/1D oleh karena itu kadang disebut agonis reseptor 5HT

1B/1D

Agonis 5HT1

untuk mengatasi migren di antaranya almotriptan, eletriptan, frovatriptan,


naratriptan, rizatriptan, sumatriptan, dan zolmitriptan. Sumatriptan digunakan
pada anak danjuga dapat digunakan pada cluster headache.
Benzodiazepin adalah sekelompok obat golongan psikotropika
yang mempunyai efek antiansietas atau dikenal sebagai minor
tranquilizer (obat-obat penenang golongan benzodiazepine yang
lebih dikenal masyarakat sebagai obat tidur) dan psikoleptika
(menekan atau menghambat fungsi-fungsi tertentu dari sistem
saraf pusat seperti hipnotika, sedativa dan tranquillizers, dan
antipsikotika). Benzodiazepin memiliki lima efekyaitu hipnosis,
sedasi, relaksasi otot, ansiolitik dan antikonvulsi dengan potensi
yang berbeda-beda.
28

29

DAFTAR PUSTAKA

Goodman and Gilman, 2001, Pharmacological Basis of Therapeutics, 10 th

Ed. The MxGraw-Hill Companies, Inc


Syarif Amir. Farmakologi dan Terapi. Edisi IV. Fakultas

Kedokteran. Universitas Indonesia


RudigerHardeland. New Approach in The Management of Insomnia:
Weighing The Advantages of Prolong-Release Melatonin and Synthetic
Melatoninergic Agonist. Neuropsychiatric Disease and Treatment. 2009;

5:341-354.
Devi V dan Shankar PK. Ramelteon: A Melatonin Receptor Agonist for
The Treatment of Insomnia. J Postgrad Med. 2008; 54;45-48.

30