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QUINOLINA E ISOQUINOLINA

CAP 3. HETEROCICLOS PI-DEFICIENTES


QUINOLINA E ISOQUINOLINA
INTRODUCCION
REACTIVIDAD
R. DE SUSTITUCION ELECTROFILA
R. CON OXIDANTES
R. DE SUSTITUCION NUCLEOFILA
R. DE METALACION
R. CON REDUCTORES
OTROS PROCESOS
DERIVADOS
SINTESIS
SINTESIS DE PRODUCTOS FARMACEUTICOS
20031001

QUINOLINA E ISOQUINOLINA
5

7
8

N
1

3
N2

7
8

CH3

CH3
HO
H

HN

Cl

COOH
N

HN
Ciprofloxacino

MeO
N
OMe

20031001

CH3

N
Cloroquina

Quinina

Papaverina

MeO

Isoquinolina

Quinolina

CH3

Tambien alcaloides como emetina, morfina etc

OMe

QUINOLINAS E ISOQUINOLINAS

Sustitucin electrfila sobre N


Protonacin
R3

R3
R2
R1

H
N

R2
R1

N+

X -

N
pKa = 4,94

N
pKa = 5,4

Todos los procesos son similares a los de la piridina

20031001

QUINOLINAS E ISOQUINOLINAS
H

1. Intercambio de proton

+
cidos fuertes +
H

isoquinolina igual

N +
H H

N +
H

N +
H
N +
H
Iluro

Acidos mas dbiles

Para isoquinolina, sustitucin en C-1

2. Nitracin
HNO3/H2SO4 c
OC

NO2

N
NO2

20031001

HNO3/H2SO4 c

80% (9:1)

NO2

QUINOLINAS E ISOQUINOLINAS
3. Sulfonacin

30% oleum
90C

>250C
N
SO3H 54%
(tambin C-5)

30% oleum
90C
N

SO3H
>250C

HO3S
N

4. Halogenacin

Br
Br2
N

+
N

H2SO4

Br

Br
Br2
N
20031001

HO3S

AlCl3

Ataque del bromo


a la sal de azinio
5

QUINOLINAS E ISOQUINOLINAS
4. Halogenacin en el anillo nitrogenado
Br

Br

Br

a)HCl
N

b) Br2
PhNO2
Br

N
+ H
_

N
+ H

Br

Br

Br

Br

40%

N
20031001

Br

Br

b) Br2/ PhNO2

a)HCl
N+
H

45%
6

QUINOLINAS E ISOQUINOLINAS
Reacciones con oxidantes
1. En el anillo
a)KMnO4/OH
b)H2O

_
HOOC
HOOC

a)KMnO4/OH
b)H2O
N

HOOC
N

N
Descarboxila con un
intermedio tipo iluro
O

_
HOOC
HOOC

2. En el N: Formacin de N-xidos
H2O2/cido
N

N+
O

20031001

QUINOLINAS E ISOQUINOLINAS
Reacciones de SN
1. Con desplazamiento de hidruro
Ph
PhLi
Ph

Et2O
RT

H2O

Ph
N
H

Li
Los compuestos dihidro son estables
y pueden ser aislados
Requieren oxidantes para aromatizarse

150C
H

200C

H2O

EtMgBr

PhNO2
Ph
45%

PhNO2
N

MgBr

Et

200C
Et

Et

Aminacin

KNH2/NH3
N

-10C
H

20031001

NH2

25C
N

H2

NH2

12 %

QUINOLINAS E ISOQUINOLINAS
Aminacin

-45C

KNH2
N
-

-65C

NH2
H

NH2

N
-

KMnO4

KMnO4

-65C

-40C
NH2

N
Hidroxilacin

_
-H -H+

240C
K+
KOH
N

Se hidroxilan directamente con KOH a altas temperaturas.


KOH

NH2

N
_

H2O

H
OH

N
H

O
70%

H2O
NH

200C
O

20031001

O K+

75%

QUINOLINAS E ISOQUINOLINAS

2. SN con desplazamiento de haluro

H2O
120C

Cl

OH
Cl

N
H

OH

OEt

N
H

EtONa
EtOH

OEt
Cl

N
H

Cl

Cl

MeONa
N
Cl

20031001

MeOH
Reflujo

N
50%
OMe

Cl
N

OMe

MeONa

MeOH, DMSO

100C

10

87%

QUINOLINAS E ISOQUINOLINAS

3. Reacciones de quinolina e isoquinolina C-metaladas, con E+

O
Li

Br

BuLi
N

20031001

Et2O
-70C

CH3 LiO
N
H
CH

CH3
N

CH3

N
BuLi

70%

11

QUINOLINAS E ISOQUINOLINAS
Reacciones con agentes reductores
Hidrogenacin cataltica Se puede lograr la reduccion selectiva de uno u otro anillo
H2/Pt
N

HCl 12M, RT

H2/Pt
MeOH, RT

70%

N
H

87%

Con hidruros
H+

a) LiAlH4
N

b) H2O

H
N
H

N
H

+
N

En medio cido
desproporcionan
(o)
H+

H H

NaBH4
N
medio prtico
+ CH3

20031001

CH3

CH3

N
72%

12

CH3

QUINOLINAS E ISOQUINOLINAS
Sistemas derivados de quinolina e isoquinolina
1. Hidroxiderivados

OH

N
H

N+
H

OH

NH
amarillo

O
OH

NH

NH

OH

20031001

N
+H

incoloro

N
H

OH

13

QUINOLINAS E ISOQUINOLINAS

SE en quinolonas e isoquinolonas Depende del pH

+
NO2

O
HNO3c

N
H
O

N
H

20031001

95C

HNO3
H2SO4
OC

O
NO2

NO2

N
H

N
H
+
NO2

60%
+

OH

OH

O2N

O2N
N
H

N
H

N
H

14

92%

QUINOLINAS E ISOQUINOLINAS

Aminoderivados Todos existen como tautmero amino y se protonan en el N-endocclico


+

NH2

NH2

NH2
H+

N
H

N
H

N
pKa=9,2

NH2
NH2

NH2
N

NH2

NH2

N
Esta es la menos bsica

Se protonan en los dos


nitrgenos

H+ H2N

H2N

H2N
NH

NH

pKa=7,2

20031001

15

QUINOLINAS E ISOQUINOLINAS
Sales de quinolinio e isoquinolinio
1. Reacciones con Nu
Con mucha facilidad. En C1 en isoquinolina y en 2 y 4 (control termodinmico) para quinolina
Necesitan oxidantes para aromatizarse
I2/EtOH

LiAlH4
N

N+
CH3

NaOH aq
RT

N+
CH3

CH3
70%

K3Fe(CN)6
N
H

OH

N
CH3

CH3

O
CN
H

KCN
N +
CH3

20031001

RT

N
98%

CH3

CN
I2/EtOH
N +
88% CH
3

16

QUINOLINAS E ISOQUINOLINAS

Compuestos de Reissert

Sobre todo para isoquinolina


Muy utiles para introducir E+ en C1

PhCOCl
N

Base

KCN

O
NC

NaH

NC

88%
Compuesto de Reissert

Ph

Cl

N
CN

NaOH
_

OH

N
CN

O
OH
81%

20031001

17

QUINOLINAS E ISOQUINOLINAS

Alquilderivados de sales de quinolinio

N+
CH3
CH3

N
CH2

Se deprotonan con mucha facilidad


A veces no necesitan ni base

E+

+
CH3

N
CH2

CH3

Igual para 2 y 4 alquilquinolinas

20031001

18

CH3

QUINOLINAS E ISOQUINOLINAS

Sintesis de quinolinas

Combes
Conrad-Limpach-Knorr
Skraup

Solo se diferencian en el 1, 3 dielectrfilo

N
20031001

Friedlnder

19

QUINOLINAS E ISOQUINOLINAS

NH2
OMe

Me
HO

OMe

OMe

Me

OMe

N
H

20031001

+N
H

O H2O

-H2O

N
23%

OMe

Me

-H+

OMe

O HO
H

95C

N
H

c H2SO4

calor

Me

OMe

OMe

Sintesis de Combes

OMe

N
H

OMe

N
H

20

QUINOLINAS E ISOQUINOLINAS
Sintesis de Conrad- Limpach-Knorr

Utiliza como 1,3-dicarbonilo un -cetoester


y conduce a quinolonas

EtO
OEt

rt

O
NH2

250C

N
H

N
H

N
H

70%

OH

140C

250C
N
H

20031001

EtO OH

N
H

N
H

21

O
50%

QUINOLINAS E ISOQUINOLINAS

Sintesis de Skraup

+
N

OH

O
acroleina
c H2SO4

PhNO2
130C

N
H

N
H

N
H
Oxid.

OH
NH2 HO

20031001

OH

22

85%

QUINOLINAS E ISOQUINOLINAS
Sintesis de Friedlnder

+
N-

NH2

Para cetonas asimtricas

O
NH2

KOH aq.
EtOH
O

0C

enolato
menos impedido

c H2SO4 (cat)
AcOH

O
NH2

20031001

HO
enol mas
estable

OH

OH
Et

N
H

N O
H2

reflujo

N O
H2

Et

71%

OH
Me

OH Me
Me

Et

N
H

Me

Me
N
88%

23

Me

QUINOLINAS E ISOQUINOLINAS
Sintesis de isoquinolinas

Pomeranz-Fritsch
O
-

H
N

EtO OEt

<>

H
NH2

NH2

a) Formacin aldimina por condensacin


b) Se aromatiza en medio cido

OEt
H

H
O

H+
O

EtO

EtO OEt

H
N

NH2

OH

H
No permite acceder a isoquinolinas sustituidas en 1: Como variante
EtO

EtO OEt
NH2

OEt
H

20031001

dietilacetal de glioxal

24

QUINOLINAS E ISOQUINOLINAS
Sintesis de isoquinolinas

N
R

NH
+ - 2

NH2
X

Bischler-Napieralski
Pictet-Gams
Picket-Spengler

R
Bischler-Napieralski
Cl

NH2

P4O10
tetralina
reflujo

base

CH3

95%

Pd/C
100C
N

NH

93%

CH3

83%

CH3

CH3

Pictet-Gams
POCl3
CHCl3
reflujo

OH

OH
Cl
NH2

base
O

CH3

OH

NH
CH3

CH3

77% CH3

Pictet- Spengler
HO
H
HO

20031001

H2O
pH 6

NH2

HO
HO

Ar

HO
H

20C
Ar

HO

HO
H

NH
Ar

NH

HO
84%

25

QUINOLINAS E ISOQUINOLINAS
SINTESIS DE MEFLOQUINA (ANTIMALARICO, ROCHE, 1977)

20031001

Ohnmacht, C.J. et al.: J. Med. Chem. (JMCMAR) 14, 926 (1971).


DOS 2 806 909 (Roche; appl. 17.2.1978; USA-prior. 17.2.1977).

26

QUINOLINAS E ISOQUINOLINAS
SINTESIS DE OXIQUINOLINA (ANTISEPTICO)

DRP 14 976 (Z. H. Skraup; 1881).

20031001

27

QUINOLINAS E ISOQUINOLINAS
SINTESIS DE DIMOXILINA (VASODILATADOR, ANTIESPASMODICO, ELY LILLY, 1955)

US 2 728 769 (Eli Lilly; 1955; prior. 1949).

20031001

28

QUINOLINAS E ISOQUINOLINAS
SINTESIS DE TRETOQUINOL (BRONCODILATADOR, TANABE, 1966)

GB 1 114 660 (Tanabe Seiyaku; appl. 5.12.1966; I-prior. 8.12.1965, 9.6.1966, 22.7.1966).

20031001

29