ISTEM PENGHANTARAN OBAT BARU DENGAN PELEPASAN TERKONTROL LANGSUNG KE TARGET Dr. Teti Indrawati Apt ABSTRAK Sistem Penghantaran obat baru dengan pelepasan terkontrol_merupakan suatu pengembangan dari sistem penghantaran obat dari sediaan konvensional yang dirancang. dengan menggunakan polimer tertentu sehingga pelepasan obat dapat dikontrol untuk meningkatkan efektifitas obat. Efektifitas obat selain dapat ditingkatkan juga keamanannya dapat ditingkatkan dengan menggunakan sistem penghantaran obat dengan pelepasan terkontrol di tempat kerja. Sistem ini hamper mendekati sistem penghantaran obat yang ideal, yaitusuatu sistem yang penghantaran obat yang dirancang sedemikian rupa untuk mendapatkan efek farmakologi sedini mungkin dan memiliki durasi selama mungkin dengan aman di tempat kerja. Sistem penghantaran menggunakan carrier yang memiliki ligan target sesuai fujuan. Obat akan memberikan efek setelah dilepaskan di site action oleh cartier, sehingga efek obat yang tidak diinginkan tidak akan muncul. Sistem ini biasanya digunakan untuk pengobatan kanker dan kekurangan enzim. JUDUL, Acara Nama Tanggal Tempat Sistem Penghantaran Obat Peroral Dengan Pelepasan Terkontro! Langsung ke Target Seminar Nasional ” Pemanfaatan Stem Sei dan Bahan Alam Sebagai Obat Kanker Serta Sistem Penghantaran Obat Baru” : Dr. Teti Indrawati Apt. : 10 Desember 2009 : JakartaPendahuluan Selama tiga puluh tahun terakhir berbagai_modifikasi bentuk sediaan obat telah dikembangkan dari bentuk sediaan konvensional menjadi bentuk sediaan dengan sistim penghantaran obat baru (New Drug Delivery Sistim = NDDS) yaitu suatu sistim penghantaran obat dengan pelepasan obat yang dimodifikasi . Ada empat alasan untuk pengembangan sistem penghantaran obat baru ini, yaitu adanya kemungkinan untuk mempatekan kembali obat-obat yang telah berhasil dipasarkan dengan mengguniakan sistim penghantaran obat baru ; sistim baru dapat dirancang untuk sampai ke tempat kerjanya (site action ) ; dapat dilakukan untuk pengobatan penyakit kekurangan enzim dan terapi kanker dengan sasaran yang lebih baik ; serta efektifitas dan keamanannya lebih balk dan lebih khusus dibandingkan dengan sediaan konvensional (Schniich, dkk., 2000) Sistem penghantaran obat yang ideal sampai saat ini belum dapat dlbuat, saat ini baru berhasil dibuat sistem penghantaran yang mendekat| ideal. Salah satu sistem tersebut adalah yang, saat ini sedang banyak ditlit terutama untuk terapi kanker dan kekurangan enzim, yaitu suatu sistem yang akan membawa obat sampai ke tempat kerjanya dan obat tersebut baru dilepaskan secara terkontrol dan bekerja setelah berada di tempat Kerjanya. Sistem penghantaran obat seperti infah yang akan dikemukakan saat in, Karena dimasa yang akan datang para pakar farmasi hharus sudah dapat memahaminya, ‘Sistem Penghantaran Dengan Pelepasan Obat Terkontrol Pada sistem penghantaran obat dikenal beberapa termnologi model pelepasan obat, yaitu : controlled release, sustain release, delayed release, continous release, prolong release, depot, gradual release, long term release, programe release, proportionate release protacted release, repository, retrad, slow relase. Dimana profil kadar obat dalam darah dari bentuk sediaan dengan berbagai macam pelepasan obat seperti terlihat pada gambar 1.Walaupun demikian banyaknya terminologi pelepasan obat hanya dua yang yang tercantum pada Farmakope Indonesia, yaitu lepas tunda ( salut enteric / delayed release) dan lepas lambat (extended release/sustained release ). Gambar 1. (a).immediate release, (b) delayed release, (c) repeated (gradual) release, (d) prolonged release (e) extended release (f) controlled release Sistim penghanteran obat yang ideal adalah sistem yang jka diberikan dalam dosis tungeat dapat menghantarkan obat sedini mungkin (memiliki waktu laten pendek], memberikan efek farmakologi selama mungkin (durasi panjang) dan menghantarkan obat langsung pada tempat kerjanya (sasaran target) dengan aman. leh Karena itu, berbagai upaya telah dilakukan untuk mencapal tujuan tersebut. Sediaan obat dirancang sedemikian rupa sehingga_mempunyai karakteristik melepaskan obat dengan waktu dan atau fokasi sesual dari yang direncanakan, untuk ‘mencapai sasaran pengobatan yang diinginkan (Schniich, dkk., 2000) ‘Ada beberapa keuntungan sistim penghantaran obat baru bila dibandingkan dengan sediaan im ini dapat (Schniich, dk. , 2000}: mengurangi frekuensi pemberian obat, konvensional , yaitu mengurangi jumlah total obat yang dibutuhkan untuk mendapatkan respon terapeutik yang diinginkan, dapat mempertahankan kadar terapeutik obat dalam plasma yang konstan, mengurangi efek yang tidak diinginkan, mengurangi jumlah total obat dan mengurangi strain resistant mikroba. ‘Melalui penggunaan sistem penghantaran obat dengan pelepasan obat yang terkontrol ini dinarapkan dapat memberikan aksi obat dipertahankan pada satu level obat dalam darah darah 3dengan meminimalkan efek samping, Kemudian aksi obat dlokalisasi dengan sitem pelepasan terkontrol_dan aksiobat di tempat kerja (drug targetting) menggunakan carier / turunannya utk membawa obat ke sasaran. sistem penghantaran obat dirancang dengan cara mengontrol pelepasan bat dari bentuk sediaannya, mengonteol absorpsi obat, dan dengan sistem targeting, Oleh karena itu sistem penghantaran obat ini sangat ditentukan oleh faktor rute pemberian, pembawal carier) ddan sasaran (target) yang dituju. Rute pemberian obat sangat penting dalam merancang sistem penghantaran obat , karena akan menentukan pembawa apa yang dapat digunakan untuk sampai ke target. Sistem Penghantaran Obat Langsung ke Target (Drug Targetting) Sistem penghantaran obat langsung ke target banyak digunakan untuk penyakit kekurangan enzim dan kanker. Pada sistem ini obat dapat berjalan —jalan i dalam tubuh tanpa memberikan efek farmakologi, tetapi apabila sistem ini bertemu dan masuk di targetnya baru obat tersebut dilepas oleh cariemya dan kemudian memberikan efek. Pada terapi kanker dengan sistem ini efek samping yang biasa muncul jika diberikan obat kanker diharapkan tidak akan muncul. Berbagai macam carrier dapat digunakan seperti micelles, liposom, vesicle, polimer denritic, liquid kristal, nanokapsul, dan nanospheres ( gambar 1 dan 2) Hysropitis neat sn8FFea,, 3 i se iiipaaisesstes™ Vyrophetie mt < see dG Gambar 1. Skema liposome yang dibentuk oleh phospholipids dalam larutan air (8), multilamelarwe = ake 1 rete TR Gambar 2, Pembawa (carrier) obat "Missile drugs” merupakan sistem penghantaran yang menggunakan carrier yang merupakan kombinasi ligan, seperti antibod, peptida, rantai gula, dan sebagainya. Sistem ini ‘yang memiliki molekul spesifik untuk dikenal, sehingga dapat menemukan molekul target set tertentu di jaringan target. Konsep liposom-obat merupakan salah satu pendekatan secara kimia yang banyak digunakan. Liposom merupakan mikropartikulate dengan ukuran antara 0.03 mm to 10 mm, te dari suatu lapisan bilayer dari phospholipid yang terencapsulasi dalam suatu ruang aqueous. Obat dapat berada pada bagian hidrofilik dapat juga pada bagian hidrofobnya tergantung dari sifat fisik kimia obatnya, Untuk mendapatkan suatu penghantaran site-spesifit perlu liposom yang memiliki suatu ikatan figan targeting pada permukaan untuk mencapei target site ( gambar 3 dan 4). Ada bermacam-macam targeting ligan yang dapat digunakan, + anti tumor monoklonal antibodi (MAb), karbohidrat, vitamin dan transport proteinLiposome for Drug Delivery seg ipeisgent ReeSoEm, Serine Gambar 3. Skema letak obat dalam liposom ‘fC RGR GY. Fabia 2 Fab" Q-0p =O (MPB-PE Vesicle Fab‘Vesicle . Gambar 4 llustrasi kompling antara antibody/Iiposomisis wn Pe Gambar 5. Skema molekular suatu modifikasi permukaan sistem penghantaran obat liposom utk intravaskular targeting. (A).Permukaan liposom terdiri dr lapisan i selektif receptive targeting. (B).Model_molekular injukan oleh permukaan terhidrasi glikolipid dr bilayer fofpolipid (a) suatu peptida RGD yg couple dg liposom mell suatu spacer polietilen oksid. (b), dan suatu Koagulaso hypothetical factor VII peptide for targeting endothelial TF (c). Secara garis besar ada dua macam sistem penghantaran obat langsung ke target, yaitu tipe pasif dan tipe aktif. Pada tipe pasif akan menggunakan sifat fisikokimia carier untuk mengontrol obat didalam badan, seperti ukuran partikel, hidrofilik, dsb. Berbeda dengan tipe aktif, pada tipe ini ada mekanisme tambahan dari tipe pasif untuk mengontrol secara langsung, ke jaringan target. Gambar 6 menunjukkan skema pelepasan obat dari liposom dan gambar 7 menunjukkan diagram targeting aktifeegae abae Gambar6, Skema diagram Multivasculer liposom dan mekanisme pelepasan obat yang terenkapsulasi sugar chain. rotein / egg vascbier endothatiat well Or diseased tlesue Gambar 7. Diagram targeting akti Gambar § dan 9 memperlihatkan kemungkinan mekanisme penghantaran intraseluler araC dengan liposom yang sensitif pH, FR-targeted,kationik, basis lipid. Pertama, liposom folate-derivatisasi dimasukan kedim sel dg diikatkan pd FRs pd membran plasma dan FRmediated endocytosis. Ini diikuti dengan asidifikasi endosome, yang dihasilkan dim protonasi komponen lipid anionik dan generasi suatu permukaan liposom bermuatan positif .‘Akhimya interaksi antara membran Tiposomal dan endosomal menghasilkanpenghantara fusion bilayer dan cytosolic Gambar 8, Skema masuknyé liposom ke sel target kemudian terjadi pelepasan obat oe Gambar 9. Skema pagositosis partikulat carrier oleh macrophage Eheeter, J. Conti Reh, 78, 2110, 2002oe carrier Molecule Monoclonal antibody Antigen Binding Sites | [Binding Sites Removed| ‘Antigen Binding Site antineoplastic Agent Rackoisotope. of Toxin ‘Gambar 10. Monoklonal antibody generasi kedua from Dong Tepes, Medical Economies Co, funy (Reprinted with permission LYRE Tabel 1 menunjukkan produk terapeutik intravena dengan basis liposom lengkap dengan statusnya. rac sade Jed ‘ses pte ues tel tn Sats eter Stes ae S-ape rte Snes rte Snes rte Sires rte Stes Tele Sus of insaveneus Liposome Based Therapie Products in Cea Ths rote: Deas Tete Bowe Decor Ge ‘re Liscsome Corgan bserser ane Lypnowecrvesar Dorean Sweet Ensrentl pose Terra Upesomd tren Caer TreLonsore Camas, “ako Hi Muon ipertceses. Cara and CbaGeigy Psicyetarclane i amatoeren 3 Syvenic nga MD cers Faso! Amabseran 3 Syrenicngal Sqatb ee Lassere rete Geraicn Sanasgaie —Telpsore Cerpary Danan caret ver reo Sacer ite es Bet Fea sms Frases |, ae Frags Pa cel onsen 1 Pui Ps Aakers Goro eset Seay et Begitu banyak penetitian yang telah dilakukan dan pada prin penghantaran obat nya. suatu sistem ka akan diberikan pada pasien harus memenubi kriteria kualitas atau ‘mutu dari sediaan obat tersebut. Kriteria tersebut mencakup identitas, kemumnian, kekuatan, stabilitas, performance bentuk sedi keamanan. in, bioavailabilitas dan biockivalen, efeet ifitas danKesimpulan Sistem penghantaran obat dengan pelepasan terkontrol langsung ke target merupakan suatu sistem penghantaran obat yang memerlukan pembawa yang memiliki targeting ligan untuk dapat masuk ke sel target dan sesampainya di sel target obat akan dilepaskan secara terkontrol sistem ini selain dapat meningkatkan efektitas obat juga dapat menurunkan efek samping yang tidak diinginkan. Sistem ini memerlukan pembawa yang mengandung ligan untuk mencapai sel target dan masuk ke dalamnya, seperti seperti : anti tumor monoklonal antibodi (MAb), karbohidrat, vitamin dan transport protein dan lain-lain Daftar Pustaka. 1. Gregory Gregoriadis, Liposome Preparation and Related Techniques, Liposome ‘Technology, Third Edition, Volume I, 2007. 2. Melgardt M.de Villiers, Pornanong Aramwit, Glen § Kwon, Nano Technology in drug Delivery System, Spinger, 2009 3. Williams RO Ill, Teft D.R, McConville JT. Advanced Drug Formulation Design to ‘Optimize Therapeutic Outcome, Informa Healthcare USA, Inc. New York, 2008 n