Anda di halaman 1dari 3

METOTREKSAT

Metotreksat kini dianggap sebagai DMARD pertama pilihan dalam pengobatan rheumatoid
arthritis dan digunakan dalam hingga 60 % dari pasien. Hal ini aktif dalam kondisi ini pada
dosis yang jauh lebih rendah daripada yang diperlukan dalam kemoterapi kanker (lihat Bab
55 : Kanker Kemoterapi).
Mekanisme Aksi
Mekanisme utama methotrexate ini aksi pada dosis rendah yang digunakan dalam penyakit
rematik mungkin berhubungan dengan penghambatan aminoimidazolecarboxamide (Aicar)
transformylase

dan

timidilat

sintetase,

dengan

efek

sekunder

pada

kemotaksis

polimorfonuklear. Sementara ada beberapa efek pada dihidrofolat reduktase dan limfosit efek
dan fungsi makrofag lebih mungkin efeknya pada Aicar transformylase yang menyumbang
porsi themajor dari aksinya pada penyakit autoimun.
Farmakokinetik
Obat ini sekitar 70 % diserap setelah pemberian oral (lihat Bab 55 : Kanker Kemoterapi) .
Hal ini dimetabolisme menjadi metabolit dihidroksilasi kurang aktif, dan kedua senyawa
induk dan metabolit yang polyglutamated dalam sel, di mana mereka tinggal untuk waktu
yang lama. Serum paruh metotreksat adalah biasanya hanya 6-9 jam, meskipun mungkin
selama 24 jam pada beberapa individu. Konsentrasi metotreksat ini meningkat dengan adanya
hydroxychloroquine. Obat ini diekskresikan terutama di urin, tetapi sampai 30 % dapat
diekskresikan dalam empedu.
Indikasi
Meskipun methotrexate yang paling umum dosis rejimen untuk pengobatan rheumatoid
arthritis adalah 15 atau 17,5 mg mingguan, ada efek peningkatan hingga 30 atau 35 mg setiap
minggu. Obat menurunkan tingkat penampilan erosi baru. Bukti mendukung penggunaannya
dalam arthritis kronis remaja, dan telah digunakan pada psoriasis, psoriasis arthritis,
polymyositis, dermatomiositis, Wegener granulomatosis, arteritis sel raksasa, subakut lupus
eritematosus, dan vaskulitis.
Reaksi yang Tidak Diinginkan (ADRs)

Mual dan mukosa bisul adalah toksisitas yang paling umum. Hepatotoksisitas terkait dosis
progresif dalam bentuk peningkatan enzim sering terjadi, tapi sirosis jarang (< 1%).
Toksisitas hati tidak berhubungan dengan konsentrasi metotreksat, dan biopsi hati tindak
lanjut hanya disarankan setiap 5 tahun. Sebuah langka "hipersensitivitas" reaksi paru akut
dengan sesak napas didokumentasikan, seperti reaksi pseudolymphomatous. Insiden kelainan
tes pencernaan dan fungsi hati dapat dikurangi dengan penggunaan leucovorin 24 jam setelah
setiap dosis mingguan atau dengan menggunakan asam folat setiap hari. Obat ini
kontraindikasi pada kehamilan. (Katzung 825)
METOTREKSAT
Methotrexate (MTX) merupakan antagonis asam folat yang mengikat ke situs
katalitik aktif dihidrofolat reduktase (DHFR), mengganggu sintesis dari bentuk berkurang
yang menerima unit satu karbon. Kurangnya kofaktor ini mengganggu sintesis timidilat,
nukleotida purin, dan asam amino serin dan metionin, sehingga mengganggu pembentukan
DNA, RNA, dan protein. Enzim mengikat methotrexate dengan afinitas tinggi, dan pada pH
6,0, hampir tidak ada disosiasi kompleks enzim-inhibitor terjadi (penghambatan konstan
sekitar 1 nmol / L). Pada pH fisiologis, kinetika kompetitif reversibel terjadi (penghambatan
konstan sekitar 1 mol / L). Pembentukan intraseluler derivatif poliglutamat tampaknya
penting dalam aksi terapi methotrexate. The polyglutamates metotreksat secara selektif
dipertahankan dalam sel kanker dan telah meningkatkan efek penghambatan pada enzim yang
terlibat dalam metabolisme folat, membuat mereka penentu penting dari durasi aksi
metotreksat.
Perbedaan Struktur Acide Folique & Methotrexate

Resistensi obat
Resistensi sel tumor ke metotreksat telah dikaitkan dengan :
a) Menurun transportasi obat;
b) Penurunan pembentukan poliglutamat;
c) Sintesis peningkatan kadar DHFR melalui amplifikasi gen;
d) Diubah DHFR dengan mengurangi afinitas untuk methotrexate. Penelitian terbaru
juga menunjukkan bahwa penurunan akumulasi obat melalui aktivasi MDR P170
glikoprotein transport juga dapat mengakibatkan resistensi obat.
Dosis & Keracunan
Methotrexate dikelola oleh intravena, intratekal, atau oral. Hingga 90 % dari dosis oral
diekskresikan dalam urin dalam waktu 12 jam. Obat ini tidak tunduk pada metabolisme, dan
tingkat serum karena itu sebanding dengan dosis selama fungsi ginjal dan status hidrasi yang
memadai. Dosis dan efek toksik yang tercantum dalam Tabel 55-3. Efek dari methotrexate
dapat dibalik dengan pemberian leucovorin (faktor citrovorum). Leucovorin penyelamatan
telah digunakan dengan overdosis atau eksperimen bersama dengan terapi metotreksat dosis
tinggi dalam protokol dimaksudkan untuk menyelamatkan sel-sel normal sementara masih
meninggalkan sel-sel tumor dikenakan tindakan sitotoksik nya.
Aplikasi lainnya
Metotreksat juga digunakan dalam pengobatan rheumatoid arthritis (Bab 36 : nonsteroid
antiinflamasi Obat, Penyakit - Memodifikasi antirematik Obat, nonopioid Analgesik, & Obat
Digunakan dalam Gout) dan psoriasis.

(Katzung 1290-1292)