RETINOBLASTOMA

Retinoblastoma

Giorgio Attin, Annalisa Arlotta

DEFINIZIONE ED INCIDENZA
Il retinoblastoma il pi comune tumore intraoculare in et pediatrica.
Rappresenta circa il 4% dei tumori infantili e tra lo 0,01% e lo 0,04%
di tutte le patologie oculari e risulta responsabile del 5% di tutti i casi
di cecit.
Lincidenza di 1/15000-20000 nati vivi e la fascia di et pi colpita
compresa tra la nascita e i 2 anni. Nel 70% dei casi lesordio unilaterale,
generalmente sporadico e con unet mediana alla diagnosi di 24 mesi;
nel 30% dei casi il tumore bilaterale allesordio, ereditario e con unet
media alla diagnosi di 12 mesi.
Meno del 2% dei casi sono diagnosticati dopo i 5 anni (si parla in questo caso di retinoblastoma tardivo); tuttavia sono stati riportati casi di
retinoblastoma anche nelladulto.
EZIOPATOGENESI E FISIOPATOLOGIA
Secondo lipotesi genetica corrente, tutte le forme di retinoblastoma sono
leffetto di unalterazione del gene RB1 situato nel braccio lungo del cromosoma 13, nella regione 13q14.114.2. Il gene RB1 un gene oncosoppressore: il prodotto normale si lega al DNA e controlla il ciclo cellulare
nella fase di transizione da G1a S. La malattia si sviluppa soltanto quando
entrambe le copie del gene perdono la loro funzione. per tale motivo che
il gene RB1, viene anche definito gene recessivo per il cancro. Questa
definizione, tuttavia, pu indurre ad equivoco ove si consideri la natura
ereditaria del retinoblastoma. Infatti, nella forma ereditaria della malattia,
un cromosoma contenente la forma mutante del gene RB1 viene trasmesso
alla progenie con una modalit mendeliana autosomica dominante con
penetranza incompleta ma elevata. In questo caso, tutte le cellule dellorganismo che ha ereditato il gene mutato possiedono una sola copia normale
del gene in questione. Il retinoblastoma si svilupper quando questa copia
normale sar inattivata o perduta mediante il processo definito perdita di
eterozigosi (LOH = Loss of Heterozygosity, degli Autori anglosassoni).
Secondo il modello del doppio colpo (two-hit) enunciato da Knudson
nel 1971 (prima della identificazione del gene RB1), linsorgenza

della malattia sarebbe secondaria al succedersi di due eventi mutageni.

Secondo tale teoria, il primo evento a carico della cellula germinale
(retinoblastoma ereditario), per cui tutte le cellule somatiche del feto
ne risultano colpite, con conseguente aumento delle probabilit che il
secondo evento si possa verificare e non solo a carico dei retinoblasti.
Si spiega in tal modo la maggiore precocit dei retinoblastomi ereditari,
come pure il pi frequente interessamento di entrambi gli occhi e la
maggior tendenza, propria di questi soggetti, a sviluppare un secondo
tumore non oculare. Al contrario, nel caso in cui sia il primo che il
secondo evento si verificano a carico del retinoblasto, senza coinvolgimento delle cellule germinali, si spiega perch, nel retinoblastoma
sporadico vi sia una maggior tendenza allinteressamento di un solo
occhio, let di insorgenza sia pi tardiva e vi sia una minor tendenza
a sviluppare un secondo tumore non oculare.
CARATTERISTICHE CLINICHE
Il retinoblastoma origina dalle cellule neuroepiteliali della retina: ha
unaggressivit inizialmente loco-regionale con invasione della retina
e della cavit vitreale e distruzione progressiva dellorbita se non precocemente trattato. Il tumore pu accrescersi in maniera esofitica, in
maniera endofitica o in maniera mista; pu inoltre indurre una reazione
infiammatoria delle strutture circostanti.
Il retinoblastoma esofitico cresce dalla superficie esterna della retina
verso la coroide, dapprima sollevando la retina e successivamente distaccandola. La proliferazione neoplastica soprattutto indirizzata verso
lesterno: liquido sottoretinico, epitelio pigmentato retinico e coroide. Da
qui linfiltrazione lungo i nervi e i vasi ciliari pu giungere allorbita e
alla congiuntiva dando luogo ad una metastatizzazione diffusa.
Il retinoblastoma endofitico cresce dalla superficie interna della retina
verso il vitreo. Questa forma ha crescita rapida, e le cellule neoplastiche
si disperdono nel vitreo (seeding vitreale). Le cellule neoplastiche del
vitreo possono diffondere verso il segmento anteriore depositandosi
ovunque fino al quadro di uno pseudoipopion.
Il primo segno rivelatore del retinoblastoma nella maggior parte dei casi
la leucocoria, ossia il riflesso bianco della pupilla (detto anche riflesso
amaurotico del gatto); tale segno spesso incostante inizialmente e pu
essere messo bene in evidenza nelle foto eseguite col flash.
Il secondo segno in ordine di frequenza lo strabismo, che a differenza
dello strabismo di accomodazione fisiologico del lattante, fisso. Non
raro scoprire, dopo unaccurata anamnesi clinica, che lo strabismo era
comparso alcuni mesi prima della leucocoria. Sintomi meno frequenti

sono la comparsa di rossore e dolore allocchio, un glaucoma secondario,

la presenza di pseudoipopion o ipoema, lesoftalmia.
Le metastasi a distanza sono rare: interessano principalmente il sistema
nervoso centrale, i tessuti molli periorbitari, i linfonodi cervicali, losso
e il midollo osseo.
La metastatizzazione avviene secondo quattro modalit: infiltrazione
diretta (dal nervo ottico sino allencefalo e/o dalla coroide direttamente
attraverso i canali sclerali o dopo linvasione sclerale massiva, i tessuti
molli orbitali e da qui allosso), dispersione (alle leptomeningi e di qui
alla circolazione liquorale e allencefalo), disseminazione ematogena
(possibile dopo linvasione extraoculare; diretta a polmoni, ossa, cervello e altri organi) e linfatica (dopo linvasione del segmento anteriore
attraverso i linfatici della congiuntiva e delle palpebre; non vi sono vasi
linfatici nellorbita).
Con il termine di retinoblastoma trilaterale si descrive lassociazione
tra il retinoblastoma bilaterale e i tumori cerebrali della linea mediana,
principalmente a carico della ghiandola pineale (pinealoblastoma), che
rappresentano un ulteriore punto di origine del retinoblastoma multicentrico piuttosto che un secondo tumore primario.
I soggetti affetti da retinoblastoma ereditario hanno un rischio maggiore
di sviluppare un secondo tumore, valutato pari al 4% nei primi 10 anni
di follow-up, 18% entro 20 anni e 26% entro 30 anni. Tale rischio
ulteriormente aumentato dalleventuale trattamento radioterapico.
Si tratta pi comunemente di sarcomi osteogenici che possono insorgere
sia nellambito che fuori dellorbita irradiata (il pi frequente il sarcoma
del femore), ma anche di altre variet di neoplasie maligne (melanoma,
feocromocitroma, seminoma, rabdomiosarcoma, tumori epiteliali maligni).
Attualmente, grazie alla diagnosi precoce, la prognosi dei soggetti affetti
da retinoblastoma non metastatico buona, con una sopravvivenza a 5
anni intorno al 90%; nelle forme con esteso coinvolgimento del nervo
ottico e nelle forme metastatiche, invece, nonostante i progressi del
trattamento, la mortalit arriva fino all80%.
DIAGNOSI
La diagnosi di retinoblastoma essenzialmente basata sul sospetto clinico
e sui dati oftalmoscopici.
A volte la diagnosi di retinoblastoma pu essere casuale durante un
esame del fundus eseguito sistematicamente nei soggetti con familiarit
per retinoblastoma o affetti da sindromi polimalformative.
Di fondamentale importanza unaccurata anamnesi; talora una storia
familiare di retinoblastoma non viene riferita perch i genitori ignorano

la natura ereditaria della malattia o perch la perdita di un occhio nellinfanzia pu essere giustificata come il risultato di un trauma e non di una
patologia tumorale.
Lesame fondamentale lesame del fundus da eseguire in anestesia
generale: il tumore appare come una massa biancastra con dilatazione
dei vasi. Tale esame permette di determinare le dimensioni e la localizzazione di tutti i focolai tumorali, i rapporti con la papilla ottica e la
macula, leventuale invasione del vitreo ed altre eventuali alterazioni
(presenza di distacco di retina, emorragie). Di estrema importanza sono
il disegno del fundus e la documentazione fotografica, soprattutto per il
follow-up del paziente.
Lesame del segmento anteriore deve mirare alla ricerca di segni di
disseminazione iridea o in camera anteriore: neovascolarizzazione,
pseudoipopion e ipoema.
Il controllo della pressione intraoculare importante in quanto non raro
un glaucoma secondario in casi di retinoblastomi voluminosi ed avanzati.
Lecografia, eseguita durate lesame del fundus in narcosi, essenziale
per valutare le dimensioni del tumore e per monitorizzare la risposta
durante il trattamento.
La TAC permette di studiare lentit dellinteressamento orbitario ed
molto sensibile nellevidenziare le calcificazioni, presenti nel 90%
dei casi e considerate patognomoniche, ma spesso non in grado di
differenziare il tumore dallessudato sottoretinico e non sensibile nella
valutazione di uneventuale estensione al nervo ottico.
La RM invece in grado di differenziare il tumore dallessudato sottoretinico (iperintenso) ed ha una sensibilit superiore nello studio dei nervi
ottici e del versate intracranico.
La ricerca di metastasi a distanza (TAC torace, scintigrafia ossea, rachicentesi, aspirato midollare) deve essere limitata alle forme a rischio.
Una paracentesi diagnostica della camera anteriore con dosaggio dellenolasi pu essere richiesta in alcuni casi particolari, come nei casi di
retinoblastoma infiltrante diffuso, in cui non esiste una massa vera e
propria ed i segni tipici sono sostituiti da quelli di tipo infiammatorio
quali cheratocongiutivite o pseudouveite con ipopion, endoftalmite (fino
a casi estremi di tisi del bulbo) e cellulite orbitaria.
Le attuali metodiche consentono la valutazione genetica di tutti i soggetti
affetti e dei componenti della famiglia.
Nella stadiazione del retinoblastoma post-enucleazione deve essere sempre
valutata e quantificata accuratamente linfiltrazione delle seguenti strutture:
coroide, sclera (iniziale, focale, a tutto spessore, diffusa), corpo ciliare,
camera anteriore ed iride; ma soprattutto linfiltrazione del nervo ottico: assente, limitata alla porzione prelaminare, estesa alla lamina o oltre la lamina
cribrosa: prima o a livello del piano di sezione chirurgica del nervo ottico.

58. Retinoblastoma

609

Per quanto riguarda la diagnosi differenziale, vanno tenute in consizione la malattia

di Coats,
linfezione
oculare
da Toxacara
canis, liperderazione
la malattia
di Coats,
linfezione
oculare
da Toxacara
canis,
plasia
persistente
primaria
del
vitreo,
alcune
forme
di
uveite,
retinoma
liperplasia persistente primaria del vitreo, alcune forme diil uveite,
il
(tumore retinico
retinoma
(tumorebenigno).
retinico benigno).
STADIAZIONE
Valutazione del tumore (classificazione di Reese e/o ABC)
Sono state proposte diverse classificazioni per il RB.
La stadiazione pi comunemente in uso quella di Reese ed Ellsworth la quale tuttavia
basata sulla valutazione oftalmoscopica dellestensione tumorale.
CLASSIFICAZIONE DI REESE-ELLSWORTH, 1963
Gruppo I - Molto favorevole
a. Tumore unico, di grandezza < 4 diametri papillari, posto a livello o dietro lequatore del
bulbo.
b. Tumori multipli, di dimensioni < 4 diametri papillari, posti a livello o dietro lequatore
del bulbo.
Gruppo II - Favorevole
a. Tumore unico, di grandezza da 4 a 10 diametri papillari posto a livello o dietro lequatore del bulbo.
b. Tumori multipli, di grandezza da 4 a 10 diametri papillari, posti dietro lequatore del
bulbo.
Gruppo III - Dubbio
a. Ogni tumore posto davanti lequatore del bulbo.
b. Tumore unico, di grandezza > 10 diametri papillari, posti dietro lequatore del bulbo.
Gruppo IV - Sfavorevole
a. Tumori multipli, qualcuno di grandezza > 10 diametri papillari.
b. Ogni tumore che si estenda al davanti dellora serrata.
Gruppo V - Molto sfavorevole
a. Tumori massivi invadenti pi di met retina.
b. Disseminazione vitreale.
Un diametro papillare corrisponde ad 1.5 mm

INTERNATIONAL CLASSIFICATION OF RETINOBLASTOMA R-E

Group A very low risk
Eyes with small discrete tumors away from critical
structures
Group B low risk
Eyes with no vitreous or subretinal seeding and discrete retinal tumor of any size
or location

Tumors 3 mm or smaller Confined to the

retina.
>3 mm from the foveola.
>1.5 mm from the optic nerve. No vitreous
or subretinal seeding.

Ia
Ib
IIIa
IVb

Tumors not in group A.

No vitreous or subretinal seeding.
Subretinal fluid >5 mm from the base of the
tumor.

Ia,Ib
IIa,IIb
IIIa,IIIb
IVa,IVb
(segue)

58. Retinoblastoma

610
Group C moderate risk
Eyes with only focal vitreous or subretinal seeding and
discrete retinal tumors of any
size and location

Seeding local, fine and limited. Treatable

with a radioactive plaque.
Tumors discrete and of any size and location.
Up to one quadrant of subretinal fluid.

IVa
IVb
Va
Vb

Group D high risk

Eyes with diffuse vitreous or
subretinal seeding and/or
massive, nondiscrete endophytic or exophytic disease. Eyes with more extensive seeding than Group C

Massive and/or diffuse intraocular disseminated disease. More than one quadrant of
retinal detachment.
Fine greasy vitreous seeding or avascular
masses.
Subretinal seeding, plaque-like.

IVa
IVb
Va
Vb

Group E very high risk

eyes Eyes that have been
destroyed anatomically or
functionally by the tumor.
Eyes with one or more than
the following:

Irreversible neovascular glaucoma.

Massive intraocular hemorrhage. Aseptic
orbital cellulitis.
Tumor anterior to anterior vitreous face.
Tumor touching the lens. Diffuse infiltrating retinoblastoma.
Phthisis or prephthisis.

IVa
IVb
Va
Vb

TRATTAMENTO
TRATTAMENTO
Nel trattamento del retinoblastoma si possono identificare 3 obiettivi: il
Nel
trattamento
del retinoblastoma
si possono
obiettivi:
primo
chiaramente
quello di salvare
la vita alidentificare
paziente; il3secondo

ilquello
primodisalvare
chiaramente
quello
di
salvare
la
vita
al
paziente;
il
secondo
locchio ed il terzo di assicurare la miglior vista
possibile.
quello di salvare locchio ed il terzo di assicurare la miglior vista
possibile.
La scelta del pi adatto programma terapeutico dipende da diversi fattori,
La
pi
adatto
programma
fattori,
tra scelta
cui la del
sede
e le
dimensioni
dellaterapeutico
neoplasia, ildipende
numerodadidiversi
focolai,
let
tra
la sedelae unilateralit
le dimensioni
della neoplasia,
il numero linteressamendi focolai, let
delcui
paziente,
o bilateralit
della neoplasia,
del
paziente,
la unilateralit
o bilateralit
dellasottoretinica,
neoplasia, linteressamento focale
o diffuso
del vitreo,
la diffusione
la familiarit,
to
focale o diffuso
la diffusione sottoretinica, la familiarit,
leventuale
presenzadel
di vitreo,
metastasi.
leventuale
metastasi.iniziale richiede, come gi sottolineato,
Un corretto presenza
approcciodi
terapeutico
Un
corretto
approccio
terapeutico
iniziale
come
sottolineato,
unaccurata stadiazione della malattia.
Lerichiede,
stadiazioni
pigi
comunemente
unaccurata
stadiazione
della
malattia.
Le
stadiazioni
pi
comunemente
in uso sono quella di Reese ed Ellsworth e la pi recente International
in
uso sono quella
di Reese ed Ellsworth
Classification
of Retinoblastoma
(ICRB). e la pi recente International
Classification
Lenucleazioneof Retinoblastoma
stata per decenni(ICRB).
la terapia pi efficace, ed ha permesso
Lenucleazione
stata per vite
decenni
la terapia
pi efficace,
ed ha permesso
di salvare numerosissime
umane,
trasformando
il retinoblastoma
da
di
salvare
numerosissime
viteaumane,
tumore
diffusivo
e incurabile
malattiatrasformando
guaribile. il retinoblastoma da
Per i tumori
piccoli
(gruppo 1) aattualmente
lorientamento quello di pretumore
diffusivo
e incurabile
malattia guaribile.
diligere
le terapie
quali fotocoagulazione,
crioterapia,
Per
i tumori
piccoliconservative,
(gruppo 1) attualmente
lorientamento
quelloradi
dioterapia con
placcheconservative,
episclerali, termoterapia,
che sembranocrioterapia,
permettere
prediligere
le terapie
quali fotocoagulazione,
di salvare lacon
vitaplacche
al paziente,
preservando
allo stesso
locchio
ed
radioterapia
episclerali,
termoterapia,
che tempo
sembrano
permetuna di
visione
residua
tere
salvare
la vitasoddisfacente.
al paziente, preservando allo stesso tempo locchio
Neluna
caso
di tumori
pisoddisfacente.
grandi (gruppi 2 e 3) tali metodiche di terapia
ed
visione
residua
locale
conservativa
possono
essere
precedute
alcuni
cicli (2-6)
cheNel caso di tumori pi grandi
(gruppi
2 e 3)datali
metodiche
di di
terapia
locale conservativa possono essere precedute da alcuni cicli (2-6) di

chemioterapia (chemioriduzione) con lobiettivo di ridurre la massa

tumorale e renderla appunto accessibile al trattamento conservatore e di
preservare il pi possibile la macula e la papilla.
I farmaci maggiormente utilizzati sono il carboplatino, letoposide e la
vincristina.
Le indicazioni tuttora rimaste allenucleazione sono le seguenti: bulbo
con glaucoma secondario; bulbo in ftisi; persistenza di recidiva di malattia dopo ogni tentativo conservativo; retinoblastoma unilaterale con
massivo interessamento della retina (>50%) e senza alcuna possibilit
di anche minimo residuo visivo; retinoblastoma unilaterale con massivo
seeding vitreale e/o sottoretinico; interessamento della camera anteriore
(gruppo 4 e 5).
Lenucleazione va eseguita facendo attenzione a evitare la rottura del
globo oculare e sezionando il nervo ottico il pi posteriormente possibile
per assicurare i margini liberi da malattia.Va inoltre inserito un impianto orbitario sia per ragioni cosmetiche, sia come stimolo alla crescita
dellorbita anoftalmica.
Una volta eseguita lenucleazione va eseguito lesame istologico per
valutare i fattori di rischio e decidere il trattamento successivo; la chemioterapia adiuvante (4-6 cicli di carboplatino-etoposide il protocollo
pi utilizzato) deve essere eseguita in caso di interessamento della coroide
a tutto spessore, della sclera, della camera anteriore, delliride, dei corpi
ciliari o dellinvasione del nervo ottico oltre la lamina cribrosa, ma con
margini di resezione liberi. Se si ha una invasione della sclera a tutto
spessore, delle arterie penetranti o una infiltrazione del nervo ottico con
margini di resezione interessati da malattia, oltre alla chemioterapia
adiuvante necessario un trattamento radioterapico dellorbita.
La radioterapia, pur molto efficace, limitata a questa indicazione, essendo gravata da effetti collaterali importanti (estetici, oculari, endocrini)
e dallaumentato rischio di secondo tumore, gi importante nei soggetti
con mutazione ereditaria del gene RB1.
Nelle forme bilaterali lindicazione alla enucleazione dellocchio
maggiormente colpito ed al trattamento conservativo nellocchio meno
interessato dalla malattia, anche se attualmente c la tendenza a tentare
il trattamento conservativo in entrambi gli occhi.
Per le forme metastatiche, non esiste tuttora un trattamento chemioterapico standard, e non si hanno ancora risultati definitivi sul ruolo della
chemioterapia ad alte dosi con reinfusione di cellule staminali periferiche.
Nel follow-up dei pazienti affetti da retinoblastoma, un ruolo fondamentale naturalmente costituito dal controllo del fundus accompagnato da un
esame oculistico completo per valutare lacuit visiva residua. I controlli
vanno eseguiti ad intervalli regolari prima mensili poi trimestrali fino
ai 4-5 anni di vita. Vanno inoltre sorvegliate le possibili sequele legate

al trattamento chemio o radioterapico (retinopatia, cataratta, deficit di

accrescimento, deficit ormonali) e non va mai trascurato il rischio di
insorgenza di un secondo tumore.
inoltre molto importante il counseling genetico per i familiari del paziente e per i pazienti adulti guariti dal retinoblastoma, al fine di chiarire
i rischi di trasmissione di una predisposizione al retinoblastoma,
Un soggetto affetto da retinoblastoma con mutazione germinale del gene
RB1 ha il 50% di probabilit di trasmettere ai propri figli una mutazione
costituzionale e quindi una predisposizione al retinoblastoma. Il rischio
per i fratelli o le sorelle di un soggetto affetto da retinoblastoma di avere
la predisposizione alla malattia del 50% se esiste una familiarit (almeno
2 casi in famiglia), del 5% se manca la familiarit ma il soggetto affetto
presenta un retinoblastoma bilaterale, dello 0,5% se manca la familiarit
ed il soggetto affetto presenta un retinoblastoma unilaterale.
La probabilit che in un soggetto con predisposizione al retinoblastoma
(ossia con una mutazione germinale) una seconda mutazione abbia luogo,
almeno in uno dei due occhi, e si verifichi quindi la malattia di circa
il 90 per cento.
Bibliografia essenziale
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2014;101:380-7.
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Opin Ophthalmol. 2014;25:374-85.
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- Brown L. Recognising retinoblastoma: what health visitors need to know.
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